Заместительная терапия первичного гипотиреоза: монотерапия L-тироксином и комбинированная терапия L-тироксином и трийодтиронином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Моргунова, Татьяна Борисовна

• Моргунова, Татьяна Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Моргунова, Татьяна Борисовна

Список принятых сокращений.

Глава 1. Введение.

1.1. Актуальность.

1.2. Цель и задачи исследования.

1.3. Научная новизна.

1.4. Практическая значимость.

1.5. Апробация работы.

1.6. Публикаци.

1.7. Объем и структура работы.

Глава 2. Обзор литературы.

2.1. Введение.

2.2. История заместительной терапии гипотиреоза.

2.3. Обмен тиреоидных гормонов.

2.4. Уровни ТТГ и тиреоидных гормонов на фоне заместительной терапии.

2.4. Уровни ТТГ и тиреоидных гормонов на фоне заместительной терапии.

2.5. Изменения органов и систем при гипотиреозе и при передозировке препаратов тиреоидных гормонов.

2.6. Данные клинической картины.

2.7. Компенсация гипотиреоза в клинической практике.

2.9. Исследования, сравнивающие разные варианты заместительной терапии.

2.9. Применение трийодтиронина в психиатрии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Заместительная терапия первичного гипотиреоза: монотерапия L-тироксином и комбинированная терапия L-тироксином и трийодтиронином»

Таким образом, актуальность представленной работы определяет значительная распространенность гипотиреоза, который занимает одно из ведущих мест в структуре эндокринной патологии; тот факт, что несмотря на простоту монотерапии L-T4 многие пациенты тем не менее декомпенсированы, что в какой-то мере может быть свидетельством несовершенства принятой на сегодняшний день заместительной терапии, и, кроме того, отсутствие однозначных данных о возможных преимуществах и недостатках комбинированной терапии L-T4+L-T3 по сравнению с монотерапией L-T4, позволили сформулировать цель и задачи данного исследования.

1.2. Цель и задачи исследования

Цель: Изучить особенности заместительной монотерапии L-тироксином по сравнению с комбинированной терапией препаратами трийодтиронина и Lтироксина у пациентов с первичным манифестным гипотиреозом.

Задачи:

1. Оценить качество компенсации гипотиреоза у пациентов, получающих монотерапию L-T4 и сопоставить уровни ТТГ и тиреоидных гормонов на фоне заместительной монотерапии L-T4 и комбинированной терапии L-T4+L-T3;

2. Оценить динамику показателей липидного спектра на фоне двух вариантов заместительной терапии;

3. Оценить и сопоставить показатели костного обмена и их динамику на фоне двух вариантов заместительной терапии;

4. Оценить безопасность применения физиологических доз L-T3 с позиции возможного влияния на показатели деятельности сердечно-сосудистой системы;

5. Оценить и сопоставить динамику психоэмоционального состояния пациентов на фоне двух вариантов заместительной терапии.

1.3. Научная новизна

1. Впервые проведено сравнительное исследование двух вариантов заместительной терапии первичного гипотиреоза: монотерапии L-T4 и комбинированной терапии L-T4+L-T3 с применением физиологических доз L-T3 с использованием перекрестного дизайна и рандомизацией при формировании групп.

2. В проведенной работе показано, что несмотря на проводимую адекватную L-T4 у пациентов нередко сохраняется атерогенная дислипидемия и продемонстрирована положительная динамика липидного спектра при переводе пациентов на комбинированную терапию L-T4+L-T3.

3. В работе продемонстрирована необходимость оценки периферических маркеров эффектов тиреоидных гормонов, в частности, показателей липидного спектра для комплексной оценки компенсации гипотиреоза.

4. В данной работе при оценке динамики уровня биохимических маркеров костного метаболизма выявлена более выраженная активация костной резорбции по сравнению с костеобразованием, и тем самым продемонстрирована необходимость исключения остеопении и остеопороза перед назначением больному комбинированной терапии L-T4+L-T3.

5. В проведенной работе доказано отсутствие отрицательного влияния физиологических доз препаратов L-T3 на состояние сердечнососудистой системы.

6. У части пациентов с сохраняющимися симптомами на фоне адекватной монотерапии L-T4 отмечена положительная динамика психоэмоционального состояния при переводе на комбинированную терапию L-T4+L-T3.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Моргунова, Татьяна Борисовна

Выводы

1. Заместительная монотерапия L-T4, при которой достигается нормализация уровня ТТГ, сопровождается циркуляцией нефизиологично высокого уровня fT4, при этом увеличение дозы L-T4, приводящее к снижению уровня ТТГ до низконормального уровня, не обеспечивает поддержание уровня fT3, аналогичного таковому у здоровых людей.

2. Однократный прием препаратов L-T3 в утренние часы не позволяет адекватно моделировать продукцию трийодтиронина щитовидной железой вследствие короткого периода полужизни препаратов L-T3.

3. На фоне заместительной монотерапии L-T4 у части пациентов с гипотиреозом сохраняется атерогенная дислипидемия, которая устраняется назначением комбинированной терапии препаратами L-T4 и L-T3.

4. Назначение комбинированной терапии L-T4+L-T3 сопровождается несколько большей активацией костной резорбцией по сравнению с монотерапией L-T4, что может сопровождаться снижением минеральной плотности костной ткани.

5. У части пациентов с гипотиреозом, несмотря на проводимую адекватную по данным гормонального исследования заместительную монотерапию L-T4, сохраняются какие-либо симптомы гипотиреоза, купирующиеся после перевода на комбинированную терапию L-T4+L-ТЗ.

Практические рекомендации

1. У пациентов, получающих заместительную терапию гипотиреоза, для комплексной оценки ее адекватности, наряду с определением уровня ТТГ и тиреоидных гормонов, целесообразно определение уровня маркеров периферических эффектов тиреоидных гормонов, таких как общий холестерин и другие показатели липидного спектра.

2. Заместительной терапией первого выбора является монотерапия препаратами L-тироксина, цель которой - поддержание нормального уровня ТТГ.

3. К группам больных с гипотиреозом, для которых будет наиболее целесообразен переход на комбинированную терапию L-T4+L-T3 относятся пациенты, у которых несмотря на компенсацию гипотиреоза на фоне терапии L-T4, сохраняется гиперхолестеринемия и атерогенные изменения липидного спектра, а также пациенты, у которых, несмотря на компенсацию гипотиреоза, сохраняются выраженные жалобы, характерные для декомпенсации последнего, после исключения других причин этих симптомов.

4. Перед переводом пациента на комбинированную терапию L-T4+L-T3 необходимо исключение факторов риска остеопении.

5. При переходе с монотерапии L-T4 на комбинированную терапию L-T4+L-T3 дозу L-тироксина целесообразно уменьшить на 25-50 мкг с добавлением к терапии 10-12,5 мкг L-T3.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Моргунова, Татьяна Борисовна, 2005 год

1. Балаболкин М.И. Состояние и перспективны изучения проблем физиологии и патологии щитовидной железы. // Тер. Архив. — 1997 -№10-С. 5- 11.

2. Березин Ф.Б., Мирошниченко М.П., Соколова Е.Д. Методика многостороннего исследования личности. М., Фолиум, 1994.

3. Воскобойников В.В., Ванушко В.Э., Артемова A.M., и др. Диагностика, тактика и хирургическое лечение больных с многоузловым эутиреоидным зобом. // Пробл. эндокринол. — 2001 №2 — С. 5 — 12.

4. Гончаров Н.П. Гормональный анализ в диагностике заболеваний щитовидной железы. // Пробл. Эндокринол. 1995 - № 3. - С. 31 - 35.

5. Дедов И.И., Герасимов Г.А., Александрова Г.Ф., Внотченко JI.B. Алгоритмы диагностики, профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы. М., 1994.

6. Долгов В.В., Титов В.Н., Творогова М.Г. и др./ Лабораторная диагностика нарушения обмена липидов. РМАПО, 1999

7. Кандрор В.И. Современные проблемы тиреоидологии. // Пробл. эндокринол. 1999 - №1 - С. 3 - 8.

8. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. М.: Медпрактика, 2000.

9. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В.// Субклинический гипотиреоз: проблемы лечения. Журнал "Врач" - 2002 — №7 - С. 41 - 43.

10. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб, МИА, 1995.

11. Петунина Н. А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике 2003 - т. 1 - N.4

12. Петунина Н.А., Герасимов Г.А. Аутоиммунный тиреоидит: современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении. // Пробл. эндокринол. 1997 - №4 - С. 30 - 35.

13. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз (практическое руководство для врачей). — М., «Издатель Мокеев», 2002

14. Старкова Н.Т. Структурные изменения щитовидной железы. Причины возникновения, постановка диагноза, методы лечения. // Пробл. эндокринол. 2002 - № 1 - С. 3 - 6.

15. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз (руководство для врачей). — М., «РКИ Северо пресс», 2002

16. Agarwal S.C., Hira H.S., Sibal S. // Electrocardiographic changes in patients with hypothyroidism // Endocrine abstracts Vol. 7 - P. 246

17. Aghini-Lombardi F., Antonangeli L., Martino E. et al. // The spectrum of thyroid disorders in an iodine-deficient community: the Pescopagano survey. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84, N 2. - P. 561-566.

18. Alevizaki M., Mantzou E., Cimponeriu A.T., et al. // Evidence for tissue hypothyroidism in treated hypothyroid patients with "euthyroid" TSH levels. // J. Endocrinol. Invest. 2002 - Vol. 25 - Suppl. to no.7 - P.083.

19. Appelhof B.C., Brouwer J.P., Richard van Dyck, et al. // Triiodothyronine addition to paroxetine in the treatment of major depressive disorder // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89, N 12. - P. 6271-6276.

20. Bakker O; Hudig F; Meijssen S; Wiersinga WM// Effects of triiodothyronine and amiodarone on the promoter of the human LDL receptor gene. // Biochemical and biophysical research communications 1998 - Vol. 249 -N.2-P. 517-2.

21. Braverman L.E., Ingbar S.H., Sterling K. // Conversion of thyroxine (T4) to triiodothyronine (T3) in athyreotic human subjects. // The Journal of clinical investigation. 1970. - Vol. 49, N 5. - P. 855-864.

22. Bunevicius R., Kazanavicius G., Zalinkevicius R., Prange A.J. // Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. // The New England Journal of Medicine. 1999. - Vol. 340, N6.-P. 424-429.

23. Bunevicius R., Jakubonien N., Cernicat J., Laas L., Prange A.J. // Thyroxine vs thyroxine plus triiodothyronine in treatment of hypothyroidism after thyroidectomy for Grave's disease. // Endocrine. 2002 - Vol. 18, N 2. - P. 129-134.

24. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. // The Colorado disease prevalence study // Arch Intern Med 2000 - Vol. 160 - P. 526-534

25. Canaris GJ; Steiner JF; Ridgway EC // Do traditional symptoms of hypothyroidism correlate with biochemical disease? // Journal of Internal Medicine 1997 - Vol. 12 - N. 9 - P. 544-550

26. Cassio A, Cacciari E., Cicognani A., Damiani G., et al. // Treatment for congenital hypothyroidism: thyroxine alone or thyroxine plus triiodothyronine? // Pediatrics 2003 - Vol. 111 - N. 5 - P. 1055-1060

27. Chait A, Bierman EL, Albers JJ // Regulatory role of triiodothyronine in the degradation of low density lipoprotein by cultured human skin fibroblasts. // J Clin Endocrinol Metab 1979 - Vol. 48 - P. 887-889

28. Clyde P.W.; Harari A. E.; Getka E. J.; Shakir К. M. // Combined Levothyroxine Plus Liothyronine Compared With Levothyroxine Alone in Primary Hypothyroidism. // JAMA 2003 - Vol. 290, N. 22 - P. 29522958.

29. Cappola A.R., Ladenson P.W. Hypothyroidism and Atherosclerosis. // J. Clin. Endocrinol. Metab 2003. - Vol. 88, N. 6 - p. 2438-2444.

30. Demet M.M., Ozmen В, Deveci A., Boyvada S., et al. // Depression and anxiety in hypothyroidism // West Indian Med J 2003 - Vol. 52- N. 3 - P. 223-227

31. Diekman M.J.M., Anghelescu N., Endert E., Bakker O., et al. // J Clin Endocrinol Metab 2000 - Vol. 85 -N.5 - P. 1857-1862

32. Evered D., Young E.T., Ormston B.J. et al. // Treatment of hypothyroidism: a reappraisal of thyroxine therapy. // British medical journal. 1973. - Vol. 3, N 5872. - P. 131-134.

33. Ferretti E., Persani L., Jaffrain-Rea M.L., et al. // Evaluation of the adequacy of levothyroxine replacement therapy in patients with central hypothyroidism. // J Clin Endocrinol Metab 1999 - Vol. 84 - N.3 - P. 924-932

34. Fommei E, Iervasi G. // The Role of Thyroid Hormone in Blood Pressure Homeostasis: Evidence from Short-Term Hypothyroidism in Humans // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002 - Vol. 87 - No.5 -P. 1996-2000

35. Glorieux J, Dussault JH, Letarte J, Guyda H, et al // J Pediatr 1983 - Vol. 102-N. 1 - P. 19-22

36. Gomberg-Maitland M., Frishman W.H. // Thyroid hormone and cardiovascular disease // Am Heart J 1998 - Vol. 135 - N. 2 - P. 718-724

37. Gordin A., Heinonen O.P., Saarinen P., Lamberg B.A. // Serum-thyrotrophin in symptomless autoimmune thyroiditis. // Lancet. 1972. - Vol. 1, N 7750. -P. 551-554.

38. Haggerty J.J., Prange A.J. // Borderline hypothyroidism and depression. // Annual review of medicine. 1995. - Vol. 46. - P. 37-46.

39. Helfand M., Crapo L.M. // Monitoring therapy in patients taking levothyroxine. // Annals of internal medicine. 1990. - Vol. 113, N 6. - P. 450-454.

40. Howland R.H. // Thyroid dysfunction in refractory depression: implications for pathophysiology and treatment. // The Journal of clinical psychiatry. -1993. Vol. 54, N 2. - P. 47-54.

41. Jackson I.M. // Does thyroid hormone have a role as adjunctive therapy in depression? // Thyroid. 1996. - Vol. 6, N 1. - P. 63-67.

42. Jackson IM; Cobb WE // Why does anyone still use desiccated thyroid USP? // American Journal of Medicine 1978 - Vol. 64 - N. 2 - P. 284-288

43. Joffe R.T., Levitt A.J. // Major depression and subclinical (grade 2) hypothyroidism. // Psychoneuroendocrinology. 1992. - Vol. 17, N 2-3. -P. 215-221.

44. Leese GP, Jung RT, Scott A et al. Long term follow-up of treated hyperthyroid and hypothyroid patients. // Health bulletin 1993 - Vol. 51, N.3 - p. 177-183

45. Levitt A., Silverberg J. // T4 plus T3 treatment for hypothyroidism: a double-blind comparison with usual T4.// 74th Annual Meeting of the American Thyroid Association. Los Angeles, California, October 10-13, 2002.

46. Lindsay R.S., Toft A.D. // Hypothyroidism. // Lancet. 1997. - Vol. 349, N 9049.-P. 413-417.

47. Mazzaferri E.L. // The New England Journal of Medicine. 1999. - Vol. 340, N 6. - P. 430.

48. Meier C., Trittibach P., Guglielmetti M., Staub JJ., et al. // Serum thyroid stimulating hormone in assessment of severity of tissue hypothyroidism in patients with overt primary thyroid failure: cross sectional survey // BMJ -2003-Vol. 326-P. 311-312

49. Mya M.M., Aronow W.S. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002. -Vol.57.-P. M658-M659

50. Nemeroff C.B. // Augmentation regimens for depression. // The Journal of clinical psychiatry. 1991. - Vol. 52 suppl. - P. 21-27.

51. Oppenheimer J.H., Braverman L.E., Toft A. et al. // A therapeutic controversy. Thyroid hormone treatment: when and what? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80, N 10. - P. 2873-2876.

52. Oppenheimer J.H., Koerner D., Schwartz H.L., Surks M.I. // Specific nuclear triiodothyronine binding sites in rat liver and kidney. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1972. - Vol. 35. - P. 330-333.

53. Park K.W., Dai H.B., Ojamaa K., Lowenstein E., et. al. // The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat skeletal muscle resistance arteries. // Anesthesia and analgesia. 1997 - Vol. 85, N. 4 - P. 734-738

54. Parle JV; Franklyn JA; Cross KW; Jones SC et al. // Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom.// Clinical Endocrinology 1991 - Vol. 34 - N.l - P. 7783

55. Pearce C.J., Himsworth R.L. // Total and free thyroid hormone concentrations in patients receiving maintenance replacement treatment with thyroxine. // British medical journal. 1984. - Vol. 288, N 6418. - P. 693695.

56. Peters A., Ehlers M., Blank В., Exler D., et al. // Excess triiodothyronine asa risk factor of coronary events // Arch Intern Med 2000 - Vol. 160- N. 13 -P. 1993-1999

57. Pies R.W. // The diagnosis and treatment of subclinical hypothyroid states in depressed patients. // General hospital psychiatry. 1997. - Vol. 19, N. 5. -P. 344-354.

58. Prange A.J.Jr., Wilson I.C., Rabon A.M. // Enhancement of imipramine antidepressant activity by thyroid hormone. // The American journal of psychiatry. 1969. - Vol. 126, N 4. - P. 457-469.

59. Rack S.K., Makela Eu. H. // Ann. of Pharmacother. 2000. - Vol. 34. - P. 1142-1145.

60. Rendell M., Salmon. // 'Chemical hyperthyroidism': the significance of elevated serum thyroxine levels in L-thyroxine treated individuals. // Clinical endocrinology. 1985. - Vol. 22, N 6. - P. 693-700.

61. Roberts Caroline, Ladenson P.W. // Hypothyroidism // The Lancet 2004 -Vol. 363-P. 793-803

62. Ross D.S. // Endocrinology and metabolism clinics of North America. -2001. Vol. 30, N 2. - P. 245-264.

63. Ross D.S., Ardisson LJ., Nussbaum S.R., Meskell MJ. // Serum osteocalcin in patients taking L-thyroxine who have subclinical hyperthyroidism // J Clin Endocrinol Metab- 1991 Vol. 72-N. 2-P. 507

64. Roti E., Minelli R., Gardini E., Braverman L.E. // The use and misuse of thyroid hormone. // Endocrine reviews. 1993. - Vol. 14, N 4. - P. 401-423.

65. Rovet JF, Ehrlich RM // J Pediatr 1995 - Vol. 126 - N. 3 - P. 380-386

66. Salmon D., Rendell M., Williams J. et al. // Chemical hyperthyroidism: serum triiodothyronine levels in clinically euthyroid individuals treated with levothyroxine. // Archives of internal medicine. — 1982. Vol. 142, N 3. - P. 571-573.

67. Saravanan P, Chau WF, Roberts N, et al //Psychological well-being in patients on 'adequate' doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-base questionnaire study. Clinical endocrinology - 2002 - Vol: 57, N.5 - p. 577-585

68. Seshadri MS, Samuel BU, Kanagasabapathy AS, Cherian AM // Clinical scoring system for hypothyroidism: is it useful? // J Gen Intern Med. 1989. - Vol.4 - P.490-492.

69. Schneider D.L., Barrett-Connor E.L., Morton D.J. // Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women. Effects of estrogen // JAMA -1994-Vol.271 -N. 16-P. 1245-1249

70. Silva J.E., Dick Т.Е., Larsen P.R. // The contribution of local tissue thyroxine monodeiodination to the nuclear 3,5,3'-triiodothyronine in pituitary, liver, and kidney of euthyroid rats. // Endocrinology. 1978. -Vol. 103, N4.-P. 1196-1207.

71. Smith R.N., Taylor S.A., Massey J.C. // Controlled clinical trial of combined triiodothyronine and thyroxine in the treatment of hypothyroidism. // British Medical Journal. 1970. - Vol. 4. - P. 145-148.

72. Staub JJ, Althaus BU, Engler H, Ryff AS, Trabucco P, Marquardt K, Burckhardt D, Girard J, Weintraub BD // Am J Med 1992 - Vol. 92 -P.631-642.

73. Stock J.M., Surks M.I., Oppenheimer J.H. // Replacement dosage of L-thyroxine in hypothyroidism. A re-evaluation. // N. Engl. J. Med. 1974. -Vol. 290.-P. 529-533.

74. Tigas S., Idiculla J., Beckett G., Toft A. Is excessive weight gain after ablative treatment of hyperthyroidism due to inadequate thyroid hormone therapy?//Thyroid.-2000.-Vol. 10, N 12.-P. 1107-1111.

75. Toft AD // Thyroxine therapy. // The New England journal of medicine. -1994. Vol. 331, N 3. - P. 174-180.

76. Toft A.D. // Thyroid hormone replacement—one hormone or two? // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 469-470.

77. Toft A.D., Beckett G.J. // Thyroid function tests and hypothyroidism // BMJ 2003 - Vol. 326- P. 295-296

78. Touati G, Leger J, Toublanc JE, Farriaux JP, et al A thyroxine dosage of 8 micro grams/kg per day is appropriate for the initial treatment of the majorityof infants with congenital hypothyroidism. // Eur J Pediatr 1997 - Vol. 156- N. 2 P. 94-98

79. Tunbridge WM; Evered DC; Hall R; et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey.// Clin.Endocrinology 1977 - Vol. 7 -N.6-P. 481 -493

80. Walsh J.P., Stuckey B.G.A. What is the optimal treatment for hypothyroidism? // Med. J. Aust. 2001. - Vol. 174. - P. 141-143.

81. Weetman A.P. // Hypothyroidism: screening and subclinical disease. // British medical journal. 1997.-Vol. 314.-P. 1175-1178.

82. Weinberg A.D., Brennan M.D., Gorman C.A. et al. // Outcome of anesthesia and surgery in hypothyroid patients. // Archives of internal medicine. — 1983. Vol. 143, N 5. - P. 893-897.

83. Wilson: Williams Textbook of Endocrinology, 9th ed., Copyright © 1998 W. B. Saunders Company

84. Woeber K.A. Levothyroxine therapy and serum free thyroxine and free triiodothyronine concentrations. // J Endocrinol. Invest. 2002. - Vol. 25. -P. 106-109.

85. Woeber K. A. // The Year in Review: The Thyroid // Ann Intern Med -1999-Vol. 131 P. 959-962

86. Wolter R, Noel P, De Cock P, Craen M, et al. Neuropsychological study in treated thyroid dysgenesis. // Acta Paediatr Scand (Suppl) 1979 - Vol. 277 -P. 41-46

87. Wiersinga W.M. // Adult Hypothyroidism (in The Thyroid and its Diseases)- 2002. — Ch.9.

88. Uzzan В, Campos J, Cucherat M, et al. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. // Journal Clin. Endocrinol. Metabolism 1996 - Vol. 81, N. 12 - p. 4278-4289.

89. Zulewski H, Muller В, Exer P, et al. // Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. // J Clin Endcrinol Metab. 1997 - Vol. 82 -P.771-776.