Связь антиаритмической эффективности амиодарона с действием препарата на функцию щитовидной железы у больных с нарушениями ритма сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Сердюк, Светлана Евгеньевна

• Сердюк, Светлана Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сердюк, Светлана Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Ю

1.1 Применение амиодарона в кардиологической практике. Ю

1.1.1. История создания амиодарона Ю

1.1.2. Фармакокинетика амиодарона

1.1.3. Фармакологические эффекты амиодарона

1.1.4. Эффективность амиодарона в лечении различных видов аритмий

1.1.5. Нежелательные эффекты применения амиодарона

1.1.6. Связь антиаритмической эффективности амиодарона с действием препарата 18 на функцию щитовидной железы

1.2. Действие амиодарона на функцию щитовидной железы

1.2.1. Цитотоксическое действие амиодарона на щитовидную железу

1.2.2. Влияние амиодарона на аутоиммунные процессы в щитовидной железе

1.2.3. Амиодарон-ассоциированные дисфункции щитовидной железы

1.2.4. Амиодарон-ассоциированный гипотиреоз

1.2.5. Лечение амиодарон-ассоциированного гипотиреоза

1.2.6. Амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз

1.2.7. Лечение амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь антиаритмической эффективности амиодарона с действием препарата на функцию щитовидной железы у больных с нарушениями ритма сердца»

Актуальность работы

Накопленный к началу 90-х гг. опыт заставил пересмотреть подходы к длительной антиаритмической терапии у пациентов с жизнеугрожающими и прогностически неблагоприятными нарушениями ритма сердца. Результаты исследований CAST-1 и CAST-2 показали, что антиаритмические препараты 1С класса, эффективно подавляющие желудочковую эктопическую активность, у постинфарктных больных не только не улучшают жизненный прогноз, но и наоборот, уменьшают продолжительность жизни больных, что заставило пересмотреть подходы к длительной антиаритмической терапии у пациентов с потенциально злокачественными нарушениями ритма сердца [141,47]. В то же время, результаты применения амиодарона в ряде крупных исследований пробудили новый интерес к этому препарату, который известен уже более 40 лет, а в практике лечения нарушений ритма сердца используется более 30 лет. В настоящее время амиодарон занимает первое место по частоте применения у больных с нарушениями ритма сердца, что обусловлено высокой антиаритмической эффективностью данного препарата, при минимальных показателях аритмогенности, в сравнении с другими средствами [40]. Длительное применение амиодарона после электрической кардиоверсии у больных с мерцательной аритмией, по свидетельству ряда исследований, позволяет сохранять синусовый ритм почти в 80% случаев при сроках наблюдения 15-27 месяцев [105]. Эффективность препарата в подавлении желудочковой экстрасистолии приближается к 90% [130]. Как высоко эффективное средство вторичной профилактики внезапной смерти, препарат наиболее ярко проявил себя в исследовании CASCADE. Было показано, что амиодарон, назначаемый больным, пережившим внезапную смерть, вызванную злокачественными желудочковыми аритмиями, эффективнее предупреждает рецидивы желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, чем три препарата I класса, а именно хинидин, прокаинамид и флекаинид. Показатели эффективности составили 41% для амиодарона и 20% (суммарная эффективность) для препаратов I класса [142]. Амиодарон, который относится к Ш классу антарктических препаратов, в той или иной мере обладает электрофизиологическими свойствами всех четырех классов антиаритмических средств. Основным электрофизиологическим свойством амиодарона, как препарата III класса является способность инаюгивировать калиевые каналы, в результате чего происходит удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в клетках синоатриально узла, миокарда предсердий, атриовентрикулярного узла, в системе Гиса-Пуркинье, миокарда желудочков и дополнительных путях проведения. Кроме того амиодарону свойственно инактивировать быстрые натриевые каналы в мембране кардиомиоцитов, неконкурентно ингибировать а-и Р-адренорецепторы, ему присущи качества антагонистов кальция, периферических вазодилятаторов. Уникальность этих свойств делает его применение эффективным при лечении больных с наджелудочковыми и желудочковыми нарушениями ритма сердца, резистентных к назначению других препаратов [131]. Амиодарон является препаратом выбора для лечения жизнеугорожающих аритмий. В основе ряда электрофизиологических эффектов амиодарона может лежать в том числе и его действие на щитовидную железу, т.е. способность путем подавления периферической конверсии Т4 в ТЗ блокировать действие ТЗ на сердечную мышцу, ингибирование связывания ТЗ с нуклеарными рецепторами кардиомиоцитов, прямое цитотоксическое действие препарата на щитовидную железу [69]. В настоящее время является очевидным, что изменения, возникающие в тиреоидном статусе пациентов, длительное время получающих амиодарон, вызваны как действием йода входящим в состав препарата, так и структурным сходством амиодарона с гормонами щитовидной железы. Препарат способен не только снижать, но и усиливать продукцию тиреоидных гормонов, т.е. может приводить к развитию как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза [90]. Большое значение имеет проблема ранней диагностики нарушений функции щитовидной железы, развивающихся на фоне приема амиодарона. Патогенез индуцированных амиодароном нарушений функции щитовидной железы является недостаточно изученным, в связи, с чем не разработаны схемы наблюдения за такими больными и при необходимости их лечения. До настоящего времени не проводились исследования, в которых изучалась бы связь между развитием амиодарон-ассоциированных дисфункций щитовидной железы и противоаритмическими свойствами амиодарона. Актуальным остается определение показаний к продолжению приема препарата на фоне развития этих состояний. Особый интерес исследователей привлекает изучение липидного обмена у больных с гипофункцией щитовидной железы и динамики его показателей под влиянием заместительной терапии L-тироксином, что связано с более высокой частотой развития атеросклероза у этой категории пациентов. Гипотиреоз и тиреотоксикоз, которые могут наблюдаться у части пациентов при использовании амиодарона, порой становятся проблемой, заставляющей необоснованно отказываться от назначения амиодарона, что может быть просто опасно в тех случаях, когда препарат назначается по жизненным показаниям. Цель исследования

Изучить связь антиаритмической эффективности амиодарона с действием препарата на функцию щитовидной железы Задачи исследования

1. Провести анализ частоты развития нарушений функции щитовидной железы, возникающих при регулярном, длительном приеме амиодарона (в течение 1 года);

2. Провести поиск возможных предикторов развития амиодарон-ассоциированного гипотиреоза и тиреотоксикоза

3. Оценить эффективность применения различных схем ведения пациентов с амиодарон-ассоциированными дисфункциями щитовидной железы, на фоне продолжающегося приема препарата;

4. Изучить влияние амиодарон-ассоциированных дисфункций щитовидной железы на антиаритмическую эффективность амиодарона;

5. Изучить состояние липидного спектра крови у больных с амиодарон-ассоциированным гипотиреозом и динамику его показателей под влиянием заместительной терапии L-тироксином.

Научная новизна

В результате исследования впервые были выявлены предикторы, развития дисфункций щитовидной железы у больных с нарушениями ритма сердца, длительное время получающих терапию амиодароном. Впервые дана оценка влияния дисфункции щитовидной железы, ассоциированных с приемом амиодарона на характер течения нарушений ритма сердца и эффективность этого препарата. Получены принципиально новые данные об эффективности различных схем лечения амиодарон-ассоциированных дисфункций щитовидной железы на фоне продолжающегося приема препарата. Продемонстрирована связь повышенного уровня ТТГ с изменением показателей липидного обмена у больных с амиодарон-ассоциированным гипотиреозом и динамика этих показателей под влиянием заместительной терапии L-тироксином. Практическая значимость

Разработаны рекомендации по контролю за состоянием функции щитовидной железы у пациентов, длительное время получающих терапию амиодароном. Сформулированы схемы ведения и лечения, больных с амиодарон-ассоциированными дисфункциями щитовидной железы. Продемонстрированы возможности медикаментозной коррекции гипотиреоза и тиреотоксикоза в условиях продолжающегося приема препарата у больных с жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца и резистентностью к другим антиаритмическим средствам. Показано, что повышение уровня атерогенных липопротеидов крови, выявляющееся у больных с амиодарон-ассоциированным гипотиреозом, подвергается регрессии под влиянием заместительной терапии L-тироксином, однако в ряде случаев такая тактика является недостаточной и требует присоединения к лечению гиполипидемических средств. По результатам работы подготовлено пособие для врачей «Кардиальные и эндокринные аспекты применения амиодарона в современной практике лечения нарушений ритма сердца».

10

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сердюк, Светлана Евгеньевна

выводы

1. Амиодарон-ассоциированные дисфункции щитовидной железы при приеме препарата в течение 1 года, наблюдались у 25% пациентов, проживающих в регионах легкого и среднего йодного дефицита (Москва и Московская область) Ведущим в структуре амиодарон-ассоциированных дисфункций щитовидной железы являлся гипотиреоз (19,2%). Развитие амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза при приеме амиодарона в течение 1 года наблюдалось у 5,8% пациентов.

2. Признаками, сопряженными с развитием амиодарон-ассоциированного гипотиреоза, являются степень недостаточности кровообращения, тяжесть органического поражения сердца, отражаемая такими показателями, как фракция выброса левого желудочка, наличие аневризмы левого желудочка. Развитие амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза чаще наблюдается в группе более молодых пациентов, преимущественно мужского пола.

3. Проведение заместительной терапии L-тироксином показано менее чем половине (47,6%) больных с субклинической формой гипотиреоза, а тиреостатической терапии — во всех случаях развития амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза.

4. Развитие амиодарон-ассоциированного гипотиреоза и эутиреоидной гипертироксинемии не сопровождается утратой антиаритмической эффективности амиодарона. Развитие амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза сопряжено с потерей, а его коррекция с восстановлением антиаритмической эффективности амиодарона.

5. Коррекция дисфункций щитовидной железы (гипотиреоза и тиреотоксикоза) позволяет достичь нормализация тиреоидного статуса и продолжить эффективное лечение амиодароном у 96% пациентов. б. У больных с амиодарон-ассоциированным гипотиреозом обнаруживаются повышенные уровни общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов сыворотки крови. Проведение заместительной терапии L-тироксином пациентам с амиодарон-ассоциированным гипотиреозом позволяет снизить уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, не достигая, в большинстве случаев, целевых значений этих показателей, что обусловлено, по-видимому, первичными нарушениями липидного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным, которым планируется назначение терапии амиодароном необходимо определение уровня ТТГ, свободного ТЗ, свободного Т4, проведение УЗИ щитовидной железы, а также определение уровня антител к ТПО и ТТ. Динамическая оценка функции щитовидной железы должна проводиться не реже 1 раза в полгода. У лиц с органической патологией щитовидной железы по данным УЗИ и повышенным уровнем антител к ткани щитовидной железы определение уровня тиреоидных гормонов и ТТГ должно проводиться с периодичностью 1 раз в 3 месяца. В случае появления у пациентов клинических симптомов гипотиреоза или тиреотоксикоза, а также при рецидивировании имеющихся у больных нарушений ритма сердца на фоне продолжающегося приема амиодарона необходимо внеочередное определение уровня тиреоидных гормонов и ТТГ.

2. Заместительная терапия L-тироксином должна проводиться всем больным с клинической формой гипотиреоза или при сочетании субклинической формы гипотиреоза с одним из трех признаков: 1) уровнь ТТГ более 10 мЕ/л; 2) диффузное увеличение щитовидной железы по данным УЗИ; 3) гиперлипидемия. При отсутствии этих показаний необходимо наблюдение с контролем уровня свободного ТЗ, свободного Т4 и ТТГ 1 раз в 6 месяцев. У больных с органической патологией сердца терапия L-тироксином должна начинаться с минимальных доз (12,5 мкг) с последующим повышением до минимально-эффективной дозы. Конечной целью заместительной терапии является снижение уровня ТТГ до верхней границы нормы.

3. Тиреотоксикоз, развившийся на фоне приема амиодарона, является абсолютным показанием к назначению тиреостатической терапии. При отсутствии положительной динамики в тиреоидном статусе через 1 месяц проводимой терапии рекомендовано присоединение к лечению преднизолона. Продолжительность тиреостатической терапии должна составлять не менее 2 лет. С целью проведения дифференциальной диагностики между двумя типами амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза и выбора правильной тактики лечения показано проведение УЗИ щитовидной железы и определение уровня антител к ТПО и ТГ.

4. У пациентов с жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца или рефрактерностыо к другим антиаритмическим средствам компенсация амиодарон-ассоциированного тиреотоксикоза и гипотиреоза. должна проводиться на фоне продолжающейся терапии амиодароном.

5. У пациентов с ишемической болезнью сердца и амиодарон-ассоциированным гипотиреозом, а также нарушениями липидного обмена, сохраняющимися после коррекции тиреоидного статуса, показано дополнительное назначение гиполипидемических средств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сердюк, Светлана Евгеньевна, 2004 год

1. Голицын С.П., Соколов С.Ф. Внутрисердечное электрофизиологическое исследование в диагностике и лечении нарушений ритма и проводимости сердца. Методические рекомендации МЗ СССР 1993 г.

2. Дедов И.И., Свириденко Н.Ю. Стратегия ликвидации йод-дефицитных заболеваний в РФ. Проблемы эндокринологии 2001 ;47:6:1-10

3. Фадеев В.В., Левченко И.А. Субклинический гипотиреоз. Проблемы эндокринологии 2002-2

4. Aanderaud S., Sundsljord J., Aarbokke J. Amiodarone inhibits the conversion of thyroxine to triiodothyronine in isolated rat hepatocytes. Endocrinology 1984;115:1605-1608

5. Albert S.G., Alves L.E., Rose E.P. Thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. J Am Coll Cardiol 1987;9:175-183

6. Althaus B.U., Staub J.J., Ryff De Leche A. LDL/HDL-changes in subclinical hypothyroidism: possible risk factors for coronary heart disease. Clin Endocrinol Oxf 1988; 28, 2: 157-163.

7. Andreasen P., Agrback H., Bjerregaard P Pharmacokinetics of amiodarone after intravenous and oral administration. Eur J Clin Pharmacol 1981; 19: 293-299

8. Arem R, Escalante DA, Arem N. Effect of L-thyroxine therapy on lipoprotein fractions in overt and subclinical hypothyroidism, with special reference to lipoprotein(a). Metabolism 1995; 44:1559-1563

9. Arem R, Patsch W. Lipoprotein and apolipoprotein levels in subclinical hypothyroidism. Effect of levothyroxine therapy. Arch Intern Med 1990; 150:2097-2100

10. Arem R., Escalante D.A., Arem N. Effect of L-thyroxine therapy on lipoprotein fractions in overt and subclinical hypothyroidism, with special reference to lipoprotein(a). Metabolism 1995,44:1559

11. Bargout R, Jankov A, Dincer E. Amiodarone induces apoptosis of human and rat alveolar epithelial cells in vitro. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000; 278(5): 1039-44.

12. Bartalena L, Brogioni S, Grasso L. Increased serum interleukin-6 concentration in patients with subacute thyroiditis: relationship with concomitant changes in serum T4-binding globulin concentration. J Endocrinol Invest 1993; 16:213-218

13. Bartalena L, Grasso L, Brogioni S. Serum interleukin-6 in amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:423-427

14. Bartalena L., Brogioni S., Grasso L. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 29302933.

15. Bastenie P.A., Vanhaelst B.L., Neve P. Coronary heart disease in hypothyroidism. Observations in preclinical myxoedema. Lancet 1967; 2: 1221-1222.

16. Beddows S.A. Page S.R., Taylor A.H. Cytotoxic effects of amiodarone and desethylamiodarone on human thyrocytes. Biochem Pharmacol 1989;38:4397-4403

17. Binah, О., I. Rubinstein, E. Gilat. Effects of thyroid hormone on the action potential and membrane currents of guinea pig ventricular myocytes. Pflilgers Arch. 1987; 409: 214-216.

18. Bindels A. J., Westendorp R.G., Frolich M. The prevalence of subclinical hypothyroidism at different total plasma cholesterol levels in middle aged men and women: a need for case-finding? Clin Endocrinol 1999; 50: 217-220

19. Binz K., Burger A. Amiodarone and the thyroid function clinical implications Schweiz Med Wachenschr 1998; 128(26):1051-8

20. Blossey HC, Peitsch W. Indication for subtotal thyroidectomy in patients with amiodarone-(iodine-)related hyperthyroidism. Wiener Med Wochenschr 1988; 18: 444-447

21. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S. Desethylamiodarone antagonizes the effect of Тз at the molecular level. J Endocrinol Invest 1998; 21 :93

22. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S. Color flow doppler sonography rapidly differentiates type I and type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Thyroid 1997 ; 7:541-545

23. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Color flow doppler sonography of the thyroid. In: Baskin HJ (ed) Thyroid Ultrasound and Ultrasound-Guided FNA Biopsy. Kluwer Academic Publisher, Boston, 2000; 215-238

24. Bogazzi F., Bartalena L. Thyroid various effects of amiodarone on thyroid function Thyroid 2001; 11:5,2001

25. Borowski G.D., Garofano C.D., Rose L.I. Effect of long-term amiodarone therapy on thyroid hormone levels and thyroid function. Am J Med 1985; 78: 443-450

26. Bosch, R Gaspo, S Nattel. Electrophysiologic effects of chronic amiodarone therapy and hypothyroidism, alone and in combination, on guinea pig ventricular myocytes J Pharmacol andExpTher 1999; 289(1): 156-165

27. Braverman L.E., Ingbar S.H., Vagenakis A.G. Enhanced susceptibility to iodide myxedema in patients with Hashimoto's disease. J Clin Endocrinol 1971; 32: 515-521

28. Brennan M.D., Erickson D.Z., Carney J.A. Nongoitrous amiodarone-associated thyrotoxicosis: evidence of follicular disruption in vitro and in vivo. Thyroid 1995;5:177-183

29. Brennan M.D., van Heerden J.A., Carney J.A. Amiodarone-associated thyrotoxicosis (AAT): experience with surgical management. Surgery 1987;102:1062-1067

30. Burger A., Dinichert D., Nico D. Effect amiodarone on serum triiodothyronine, reverse triiodothyronine, thyroxin and thyrotropin J Clin Invest 58: 255- 258, 1986

31. Cairns J.A., Connolly S.J., Roberts R. Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarization's: CAMIAT. Lancet, 1997; 349: 675-682.

32. Canada A.T., Lesdo L.J., Haffajee C.I. Disposition of amiodarone in patients with tachyarrhythmias. CurrTherRes 1981;30:968-974

33. Charlier R., Deltour G., Baudine A. Pharmacology of amiodarone , an antianginal drug with a new biological profile. Arzneim Forsch 1968;18:1408

34. Charlier R., Deltour G., Tondeur R. Recherche dans la serie des benzofurannes. VII. Etude pharmacologique preliminaire du butyl-2 (diiodo 3' 5'-beta-N-die&ylamino-ethoxy-4'benzoyl)-3 benzofurannes. Arch Int Pharmacodyn 1962;139:255

35. Chiovato L, Martino E, Tonacchera M. Studies on the in vitro cytotoxic effect of amiodarone Endocrinology. 1994 May; 134(5):2277-82.

36. Chiovato L., Martino E., Tonacchera M., Santini F., Lapi P., Mammoli C., Braverman L.E., Pinchera A. Studies on the in vitro cytotoxic effect of amiodarone. Endocrinology 1994;134:2277-2282

37. Connolly S.J. Evidence-based analysis of amiodarone efficacy and safety. Circulation 1999; 100: 2025-2034

38. Conolly S.J., Gupta R.N., Hoffert D. Concentration response relationship of amiodarone and desethylamiodarone. Am Heart J 1988; 115: 1208-1213

39. Cushing G. W. Subclinical hypothyroidism. Understanding is the key to decision making. Postgrad Med. 1993; 1: 95 97.

40. DiCarlo L.A., Morady F., de Buitleir M. Effects of chronic amiodarone therapy on ventricular tachycardia induced by programmed ventricular stimulation. Am Heart J 1987; 113:57-64

41. Disatnik M.H., Shainberg A. Regulation of beta-adrenoceptors by thyroid hormone and amiodarone in rat myocardiac cells in culture. Biochem Pharmacol 1991;41:1039-1044

42. Dohan 0.,de la Vieja A., Paroder V. The Sodium/Iodide Symporter (NIS): Characterization, Regulation, and Medical Significance Endocr. Rev 2003; 24(1): 48-77.

43. Doval H., Null D. Randomized trial of low-dose amiodarone in severe heart failure. Lancet 1994; 344: 493-498

44. Duane PG, Rice KL, Charboneau DE. Amiodaronc-induccd endothelial injury is associated with phospholipase C-mediated hydrolysis of membrane phospholipids. J Lab Clin Med. 1992 Dec;120(6):955-63

45. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. N Engl J Med. 1992; ;327(4):227-33

46. Faire J., Romero J., Rubio J.M. Amiodarone and «primary» prevention of sudden death: critical review of a decade of clinical trials/ Am J Cardiol 1999; 83: 55D-63D

47. Farwell AP, Abend SL, Huang SKS. Thyroidectomy for amiodarone induced thyrotoxicosis. JAMA 1990 263:1526-1528

48. Figge J., Dluhy R.G. Amiodarone-induced elevation of thyroid stimulating hormone in patients receiving levothyroxine for primary hypothyroidism. Ann Intern Med 1990; 113: 553-555

49. Flanagan R., Storey G., Holt D. Identification and measurement of desethylamiodarone in blood plasma specimens from amiodarone-treated patients. J Pharm Pharmacol 1982; 34: 638

50. Folder J. Risk/benefit of thyroid hormone treatment in subclinical hypothyroidism. Thyroid tissues: Merck European Thyroid Symposium, Strasburg, February 3-5, 1994 Schatauer, Stuttgart, 1994; 201-213

51. Foresti V., Pepe R., Parisio E. Antithyroid antibodies during amiodarone treatment. Acta Endocrinol 1989; 121: 203-206

52. Franklyn J.A., Davis J.R., Gammage M.D. Amiodarone and thyroid hormone function.' Clin Endocrinol 1985;22:257-264

53. Hilleman D., Miller M. Optimal management of amiodarone therapy: efficacy and side effects Pharmacotherapy 1998 Nov-Dec,18:138-145

54. Franklyn JA, Daykin J, Betteridge J. Thyroxine replacement therapy and circulating lipid concentrations. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 38: 453-459

55. Fredlund, В. O., S. B. Olsson. Long Q-T interval and ventricular tachycardia of "torsade de pointe" type in hypothyroidism. Acta Med. Scand. 1993; 213: 231-235.

56. Friedman M., Byers S.O., Rosenman N.H. Changes in excretion of intestinal cholesterol and sterol digitonides in hypo- and hyperthyroidism. Circulation 1952; 5:657

57. Graboys T.B., Lown В., Podrid P.J. Long-term survival of patients with malignant ventricular arrhythmia treated with antiarrhythmic drugs. Am J Cardiol 1982; 50:437-447

58. Gross, SA, Bandyopadhyay S, Klanning JE. Amiodarone and desethylamiodarone toxicity in isolated hepatocytes in culture. Proc Soc Exp Biol Med 190: 163-170,1989

59. Hack A.E., Pols H.A., Visser T.J. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women; the Rotterdam Study Ann Intern Med 2000; 132: 4: 270

60. Hamer A.W.F., Mandel W.L., Zaher C.A. The electrophysiologic basis for the use of amiodarone for the treatment of cardiac arrhythmias. Pacin Clin Electriphysiol 1983; 6: 784-794

61. Haqai K.J., Licata A.A. Amiodarone-induced hyperthyroidism: a case series and brief review of literature. Pacing Clin Electrophysiol 1996; 19:1548-1554

62. Haijai K.J., Licata A.A. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997;126:63-73

63. Hawthorne G.C., Campbell N.P.S., Geddes J.S. Amiodarone-induced hypothyroidism: a common complication of prolonged therapy. A report of eight cases. Arch Intern Med 1985; 145: 1016-1019

64. Hawthorne G.C., Campbell N.P.S., Geddes J.S. Amiodarone-induced hypothyroidism: a common complication of prolonged therapy. A report of eight cases. Arch Intern Med 1985; 145: 1016-1019

65. Hazzard W.R., Bierman E.L. Aggravation of broad beta disease type 3 hyperlipoproteinemia by hypothyroidism. Arch Intern Med 1972; 130:822

66. Heimberg M, Olubadewo JO, Wilcox HG. Plasma lipoproteins and regulation of hepatic metabolism of fatty acids in altered thyroid states. Endocr Rev 1985 6:590-607

67. Hersliman J.M., Nademanee K., Sugawara M. Thyroxine and triiodothyronine kinetics in cardiac patients taking amiodarone. Acta Endocrinol 1986;111:193-199

68. Holt D.W., Tucker G.T., Jackson P.R. Amiodarone pharmacokinetics. Am Heart J 1983; 106: 840-847

69. Hoogerbrugge N., Jansen H., Staels B. Growth hormone normalizes low-density lipoprotein receptor gene expression in hypothyroid rats. Metabolism 1996; 45: 680

70. Iudica-Souza C., Burch H.B. Amiodarone-induced thyroid dysfunction. The Endocrinologist 1999;9:216-227

71. Jonckheer M.H. Amiodarone and the thyroid gland: a review. Acta Cardiol 1981; 36: 199-205

72. Kannan R., Miller S., Singh B.N. A sensitive HPLC method for the measurement of amiodarone and desethylamiodarone in serum and tissues and its application to disposition studies. J Chromatog 1987; 385:225

73. Kannan R., Nademanee K., Hendrickson J. Amiodarone kinetics after oral doses. Clin Pharmacol Ther 1982; 31: 438-444

74. Keating F.R. Jr, Parking T.W., Selby J.B. Treatment of heart disease associated with myxedema. Prog Cardiovasc Dis 1961;3:364-381

75. Keh-Chuan Loh Amiodarone-induced thyroid disorders: a clinical review Postgrad Med J 2000;76:133-140

76. Kerin N.Z., Blevins R.D., Benaderet D. Relation of serum reverse T3 to amiodarone antiarrhythmic efficacy and toxicity. Am J Cardiol 1986; 57:128

77. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med. 2001; 344: 501-509

78. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone: targeting the heart. Endocrinology. 2001; 142: 11-12.

79. Kung AW, Pang RW, Lauder I Changes in serum lipoprotein(a) and lipids during treatment of hyperthyroidism. Clin Chem 1995; 41:226-231

80. Kutty K.M, Biyant D.G., Farid N.R. Serum lipids in hypothyroidism ~ a reevaluation. J Clin Endocrinol Metab 1978; 46: 55-56

81. Ladenson P.W., Meinert C.L., Powe N.R. Clinical review 115: effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2993

82. Lambert C, Halpert JR, Rouleau J. Effect of congestive heart failure on the intrinsic metabolic capacity of the liver in the dog. Drug Metab Dispos. 1991;19(5):985-9

83. Lee J.-K., Hayashi Y., Miwa K. Genomic Induction of cardiac hypothyroidism: a novel approach to prevent life-threatening arrhythmias AHA 2001, Abstracts on disc 159

84. Levine H.D. Compromise therapy in patients with angina pectoris and hypothyroidism: a clinical assessment Am J Med 1980; 69: 411-418

85. Lithel H., Boberg J., Hellsing K. Serum lipoprotein and apolipoprotein concentration and tissue lipoprotein lipase activity in overt and subclinical hypothyroidism: the effects of substitution therapy. Eur J Clin Invest 1981; 11:3

86. Liu P, Fei L, Wu W. Effects of hypothyroidism on the vulnerability to ventricular fibrillation in dogs: A comparative study with amiodarone. Cardiovasc Drugs Ther 1996; 10: 369-378

87. Lombardi A., Martino E., Braverman L.E. Amiodarone and the thyroid. Thyroid Today 1990;13:1-7

88. Loviselli A., Bartalena L., Balzano S. Absence of serum thyroid hormone autoantibodies in patients chronically treated with amiodarone. J Endocrinol Invest 1988; 11: 323-325

89. Mahmarian J.J., Smart E.W., Moye L.E. Exploring the minimal dose of amiodarone with antiarrhythmic and hemodinamic activity. Am J Cardiol 1994; 74: 681-686

90. Manninen V., Elo M.O., Frick M.H. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA 1988; 260: 641-651

91. Mariotti S., Loviselli A., Murenu S. High prevalence of thyroid dysfunction in adult patients with B-thalassemia major submitted to amiodarone treatment. J Endocrinol Invest 1999;22:55-63

92. Martino E, Aghini-Lombardi F, Lippi F. Twenty-four hour radioactive iodine uptake in 35 patients with amiodarone associated thyrotoxicosis. JNucl Med 1985; 26:1402-1407

93. Martino E, Aghini-Lombardi F, Mariotti S. Treatment of amiodarone associated thyrotoxicosis by simultaneous administration of potassium perchlorate and methimazole. J Endocrinol Invest 1986; 9:201-207

94. Martino E, Bartalena L, Mariotti S. Radioactive iodine uptake in patients with amiodarone-iodine-induced thyroid dysfunction. Acta Endocrinol (Copenh) 1988; 119:167-173

95. Martino E, Macchia E, Aghini-Lombardi F. Is humoral thyroid autoimmunity relevant in amiodarone iodine-induced thyrotoxicosis (AIIT)? Clin Endocrinol (Oxf) 1986; 24: 627-633

96. Martino E., Aghini-Lombardi F., Mariotti S. Amiodarone: a common source of iodine-induced thyrotoxicosis. HormRes 1987; 26:158-171

97. Martino E., Aghini-Lombardi F., Mariotti S. Amiodarone iodine-induced hypothyroidism: risk factors and follow-up in 28 cases. Clin Endocrinol 1987; 26: 227-237

98. Martino E., Safran M, Aghini-Lombardi F. Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. Ann Intern Med 1984;101:28-34

99. Massie В., Fisher S., Radford M. Effect of amiodarone on clinical status and left ventricular function in patients with congestive heart failure. Circulation 1996; 93: 21282134

100. Meier С, Staub J.J., Roth C.B. TSH-Controlled L- in Subclinical Hypothyroidism: A Double Blind, Placebo-Controlled Trial (Thyroxine Therapy Reduces Cholesterol Levels and Clinical Symptoms Basel Thyroid Study)

101. Meurisse M., Hamoir E., D'Silva M. Amiodarone-induced thyrotoxicosis: is there a place for surgery? World J Surg 1993;17:622-627

102. Middlekauf H.R. Weiner I. Stevenson W.G. Low-dose Amiodarone for atrial fibrillation Am J Cardiol 1993; 72:75F-81F

103. Mitcell L.B., Wyse G., Gillis A.M. Electropharmacology of amiodarone therapy initiation. Circulation 1989; 80: 34-42

104. Monteiro E, Galvao-Teles , Santos M.L. Antithyroid antibodies as an early marker for thyroid disease induced by amiodarone. Br Med J Clinical Research Edition 1986; 292: 227-228

105. Newman C.M., Price A., Davies D.W. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management of thyroid. Postgard Med J 2001; 66:123-150

106. Newnham H.H., Topliss D.J., Le Grand B.A. Amiodarone-induced hyperthyroidism: assessment of the predictive value of biochemical testing and response to combined therapy with propylthiouracil and potassium perchlorate. Aust NZ J Med 1988;18:37-44

107. Nikkila E., Kekki M. Plasma triglyceride metabolism in thyroid disease. J Clin Invest 1973;51:73

108. O'Brien Т., Dinneen S.F. Hyperlipidemia in patients with primary and secondary hypothyroidism. Mayo Clin Proc 1993; 68: 860

109. Ohyama K., Nakajima M., Suzuki M. Inhibitory effects of amiodarone and its N-deethylated metabolite on human cytochrome P450 activities: prediction of in vivo drug interactions. J Clin Pharmacol 2000; 49; 244-253

110. Pearce E.N., Lewis F. Subclinical hyperthyroidism. Thyroid Intern 2001; 5

111. Peters, A., Ehlers, M., Blank, B. Excess Triiodothyronine as a Risk Factor of Coronary Events. Arch Intern Med 2000; 160: 1993-1999

112. Pitsivas V., Smerdely P., Boyages S.C. Amiodarone induces a different pattern of ultrastructural change in the thyroid to iodine excess alone in the both the BB/W rat and the Wistarrat Eur J Endocrinol 1997;137:89-98

113. Ponte E., Ursu H.I. Overt and subclinical hypothyroidism and atherosclerotic arteriopathy of the lower limbs (clinical and subclinical) Rom J Endocrinol 1993; 31: P. 71 79

114. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom-Lundqvist C. Task force on sudden cardiac death of the European society of cardiology. Eur Heart J 2001; 22, 1374-1450.

115. Rabinowe S.L., Larsen P.R., Antman E.M. Amiodarone therapy and autoimmune thyroid disease. Increase in a new monoclonal antibody-defined T cell subset. Am J Med 1986;81:53-57

116. Rao R.IL, McReady V.R., Spathis G.S. Iodine kinetic studies during amiodarone treatment. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 563-567

117. Rappersberger K., Hanigsmann H. Photosensitivity and hyperpigmentation in amiodarone treated patients: incidence, time course and recovery J Invest Dermatol 1989 Aug; 93(2):201-9

118. Reichert LJM, de Rooy H. A.M. Treatment of amiodarone induced hyperthyroidism with potassium perchlorate and methimazole during amiodarone treatment. Br Med J 1989; 298:1547-1548

119. Ritter M.C., Kannan C.R., Bagdade J.D. The effects of hypothyroidism and replacement therapy on cholesterol ester transfer. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 797

120. Safran M., Martino E., Aghini-Lombardi F. Effect of amiodarone on circulating antithyroid antibodies. Br Med J 1988; 297: 456-457

121. Sanmarti A., Permanyer-Miralda G. Chronic administration of amiodarone and thyroid function: a follow-up study. Am Heart J 1984; 108: 1262-1268

122. Sato K, Yamazaki K, Kanaji Y. Amiodarone-induced thyrotoxicosis associated with thyrotropin receptor antibody. Thyroid 1998; 8:1123-1126

123. Shiga Т., Wakaumi M., Shoda M. Amiodarone-induced dysfunction and ventricular tachyarrhythmias during long term therapy in Japan. Jpn Circ J 2001; 65: 958-960.

124. Singer P.A., Cooper D.S., Levy E.G. Treatment guidelines for patients with hyper- and hypothyroidism. Standards of Care Committee, American Thyroid Association JAMA 1995; 273: 808-812

125. Singh B. Control of cardiac arrhythmias by lengthing repolarisation- 1988, Futura Publishing Company, Inc.

126. Singh В., Jewitt D., Downey J. Effects of amiodarone and L8040, novel antianginal and antiarrhythmic drugs, on cardiac and coronary hemodynamics and on cardiac intracellular potentials. Clin Exp Pharmacol Physiol 1976; 3:426

127. Singh B.N. Amiodarone: historical development and pharmacologic profile. Am Heart J 1983; 106: 788-797.

128. Singh B.N., Vaugham Williams E.M. The effect of amiodarone, a new anti-anginal drug, on cardiac muscle. Br J Pharmacol 10970; 39: 657-667

129. Singh S., Fletcher R., Fisher S. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med 1995; 333: 77-82

130. Smyrk T.C., Goellner J.R., Brennan M.D. Pathology of the thyroid in amiodarone-associated thyrotoxicosis. Am J Surg Pathol

131. Sogol P.P., Hershman J.M., Rees A.W. The effects of amiodarone on serum thyroid hormones and hepatic 5'-deiodinase. Endocrinology 1983; 113:1464-1469

132. Staubli M, Studer H Amiodarone-treated patients with suppressed TSH test are at risk of thyrotoxicosis. Klin Wochenschr 1985; 63:168-175

133. Staubli M., Bircher J, Galeazzi RL. Serum concentrations of amiodarone during long term therapy: relation of dose, efficacy and toxicity. Eur Clin Pharmacol 24; 485,1983

134. Storey C.G.A., Holt D.W., Holt P. High perfomance liquid hromatographic measurement of amiodarone and its desethyl metabolite: methodology and preliminary observation. Therapeut Drug Monitoring 1983

135. Sun Z-Q, Ojamaa K, Coetzee WA. Effects of thyroid hormone on action potential and repolarizing currents in rat ventricular myocytes. Am J Physiol. 2000;278:E3022-E3027.

136. Talajic, M., S. Nattel, M. Davies. Attenuation of class 1П and sinus node effects of amiodarone by experimental hypothyroidism J. Cardiovasc. Pharmacol. 1989;13: 447-450.

137. Tanis ВС, Westendorp RGJ, Smelt AHM. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism: a reanalysis of intervention studies. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44:643-649

138. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med 1989; 321:406-412

139. The CASCADE investigators. Randomized antiarrhythmic drug therapy in survivors of cardiac arrest. AM J Cardiol, 1993; 72:280-287

140. Thompson G.R. What targets should lipid-lowering therapy achieve to optimize the prevention of coronary heart disease? Atherosclerosis 1997; 131:1-5

141. Thorne SA, Barnes I, Cullinan P. Amiodarone-associated thyroid dysfunction. Risk factors in adults with congenital heart disease. Circulation 1999; 149-154

142. Tieche M., Lupi G.A., Gutzwiller F. Borderline low thyroid function and thyroid autoimmunity. Risk factors for coronary artery disease? Br Heart J 1981; 46: 202

143. Tisdale J., Fallin S. «Risk factors for the development of special noncardiovascular adverse effects associated with amiodarone» J Clin Pharmacol 1995 Apr; 35(4):351-6

144. Torres V. QT prolongation and the antiarrhythmic efficacy of amiodarone. J Am Coll Cardiol. 1986;7(1): 142-7.

145. Touboul P. A decade of clinical trials: CAST to AVID. Eur Heart J 1999, C2-C10

146. Trip M.D. Wiersinga W.M., Plomp T.A. Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Am J Med 1991; 1: 507-511 Trotter WR The relative toxicity of antithyroid drugs. J New Drugs 1962; 2:333-343

147. Vagenakis A.G, Downs P., Braverman L.E. Control of thyroid hormone secretion in normal subjects receiving iodides. J Clin Invest 1973;52:528-532

148. Vandergheyust F., Lirnart F. Amiodarone et dysthyroidies etude prospective et revue de la litteratura. Rev Med Brux 1999 Oct; 20(5):411-7

149. Vaugham Williams E.M. Classification of antiarrhythmic drugs. In: Symposium of on cardiac arrhythmias. E. Sandoe et al. Sodertajie (Sweden), AB Astra, 1970; 440:449

150. Venkatesh N., Lynch J., Uprichard A.C. Hypothyroidism renders protection against lethal ventricular arrhythmias in a conscious canine model of sudden death. J Cardiovasc Phamiacol 1991;18(5):703-10

151. Venkatesh N., Lynch J.J., Uprichard A.C. Hypothyroidism renders protection against lethal ventricular arrhythmias in a conscious canine model of sudden death. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18(5):703-10

152. Venkatesh N., Somani P., Bersohn M. Electropharmacology of amiodarone: absence of relationship to serum, myocardial and cardiac sarcolemmal membrane drug concentration. Am Heart J 112:5,916,1986

153. Verdugo C, Perrot L, Ponsin G. Time-course of alterations of high density lipoproteins (HDL) during thyroxine administration to hypothyroid women. Eur J Clin Invest 1987; 17:313-316

154. Visual functions and adverse effectsin patients with amiodarone medication Acta Ophtalmol Scand 2002 Feb; 80: 59-63

155. Weetman A.P., Bhandal S.K., Burrin J.M. Amiodarone and thyroid autoimmunity in the United Kingdom. Br Med J 1988; 297: 33-36

156. Weintraub M, Grosskopf I, Trostanesky Y. Thyroxine replacement therapy enhances clearance of chylomicron remnants in patients with hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:2532-2536

157. Wenzel KW, Lente JR. Similar effects of thionamide drugs and perchlorate on thyroid stimulating immunoglobulins in Graves' disease: evidence against immunosuppressive action of thionamide drugs. J Clin Endocrinol Metab 1984; 58:62-69

158. Wiersinga W.M., Trip M.D. Amiodarone and thyroid hormone metabolism. Postgrad Med J 1986; 62:909-914

159. Wiersinga WM Amiodarone and the thyroid. In: Weetman AP, Grossman A Pharmacotherapeutics of the Thyroid Gland. Springer Verlag, Berlin, 1997; 225-287

160. Wimpfheimer C, Staubli M, Schadelin J. Prednisone in amiodarone-induced thyrotoxicosis. Br Med J 1982; 284:1835-1836

161. Woeber KA. Thyrotoxicosis and the heart. N Engl J Med 1992;327:94-98.

162. Wolff J. Iodide goiter and the pharmacologic "effects of excess iodide. Am J Med 1969;47:101-105

163. Wolff J. Perchlorate and the thyroid gland. Pharmacol Rev 1998; 50: 89-105

164. Wolff J., Chaikoff I.L., Goldberg R.C. The temporary nature of the inhibition action of excess iodide on organic iodine synthesis in the normal thyroid. Endocrinology 1949; 45: 504-513

165. Wood D., Backer G.D., Faergeman O. Prevention of coronaiy heart disease in clinical practice: Recommendation of the Second Joint Task Force of European and other Societies of Coronary Prevention. Atherosclerosis 1998; 140:199-270

166. Yasuda SU, Sausville EA, Hutchins JB. Amiodarone-induced lymphocyte toxicity and mitochondrial function. J Cardiovasc Pharmacol. 1996 Jul;28(l):94-100.

167. Zipes D.P., Prystowsky E.N., Heger J.J. Amiodarone: Electrophysiologic actions, pharmacokinetics and clinical effects. J Amer Coll Cardiol 3:1059-1062, 1984

168. Chatelian P., Laruel R. Amiodarone partitioning with phospholipid bilayers and erythrocyte membranes. J Pharm Sci 1985; 74: 783-784