Закономерности изменений процессов перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и гормональной регуляции в различные периоды становления репродуктивной системы у больных сахарным диабетом 1 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Даренская, Марина Александровна

• Даренская, Марина Александровна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Даренская, Марина Александровна

Список условных сокращений.

Введение.

Глава 1. Современные представления о состоянии метаболических и гормональных систем в норме и при СД 1 типа. Обзор литературы.

1.1. Процессы ПОЛ-АОЗ в норме и при патологии.

1.2. Современные представления о сахарном диабете 1 типа.

1.3. Процессы ПОЛ-АОЗ при СД 1 типа.

1.4. Особенности нейроэндокринной регуляции в процессе становления репродуктивной системы у здоровых и при СД 1 типа.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика групп практически здоровых и больных СД 1 типа девочек, девушек и женщин.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Закономерности изменений показателей процесса ПОЛ-АОЗ у практически здоровых в различные периоды

Ш становления репродуктивной системы.

3.2. Закономерности изменений системы ПОЛ-АОЗ у больных СД 1 типа в различные периоды становления репродуктивной системы

3.3. Особенности гормональной регуляции в группах больных СД 1 типа с учетом периодов становления репродуктивной функции.

3.4. Сравнительный анализ изменений функциональных (# связей показателей ПОЛ-АОЗ и гормональной систем у практически здоровых и больных СД 1 типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности изменений процессов перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и гормональной регуляции в различные периоды становления репродуктивной системы у больных сахарным диабетом 1 типа»

Сахарный диабет 1 типа (СД1) вследствие высокой распространенности, ранней инвалидизации и уменьшения продолжительности жизни больных является одной из важнейших проблем современности. По данным ВОЗ ежегодный прирост составляет 5-9% от общего числа больных, причем каждые 15 лет число больных сахарным диабетом удваивается. В Российской Федерации официально зарегистрировано более 2 млн. больных сахарным диабетом, из них более 300 тысяч приходится на больных СД1 (И.И. Дедов, М.В. Шестакова, 2003). Манифестация и развитие СД1 зачастую происходят во время становления репродуктивной системы, что несомненно оказывает отрицательное влияние на формирующийся организм (И.П. Мешкова, O.P. Григорян, Л.Л. Болотская и др., 2000).

В настоящее время в патогенезе СД1 и диабетических ангиопатий немаловажную роль отводят свободнорадикальному окислению, в том числе перекисному окислению липидов (ПОЛ) (М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, 2000; Т.Н. Субботина, Н.М. Титова, A.A. Савченко, 2002).

ПОЛ является универсальным метаболическим процессом, представленным во всех органах и тканях. Обладая способностью модифицировать структуру и функции клеточных мембран, реакции перекисного окисления липидов могут определять характер межклеточных и межорганных взаимоотношений в рамках определенной функциональной системы (Г.А. Суханова, В.Ю. Серебров, 2000), о чем свидетельствуют данные о непосредственном участии ПОЛ в метаболизме ксенобиотиков, в регуляции иммунного ответа, клеточной пролиферации, сосудистой проницаемости, рецепторной чувствительности и т.д. (Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова, 2001). В физиологических условиях реакции ПОЛ могут информировать о характере адаптационно-приспособительных реакций на уровне организма (Г.И. Бишарова, Л.И. Колесникова, В.В. Малышев, 1998; С.Н.

Суплотов, 2003; Т.Д. Журавлева, С.Н. Суплотов, Н.С. Киянюк и др., 2003; Е.А. Meagher, О.Р. Barry, J.A. Lawson et.al, 2004).

Вместе с тем, интенсификация ПОЛ лежит в основе патогенеза многих заболеваний, к числу которых относится и СД1.

При этом проводимая в исследованиях оценка состояния ПОЛ-АОЗ системы часто осуществляется без учета физиологических возрастных периодов обследуемых и их пола, что не всегда является методологически оправданным. Кроме того, является актуальной оценка гормонального статуса больных СД1, так как общеизвестно негативное влияние этого заболевания на становление репродуктивной функции. Практически нет данных о взаимосвязи гормональных и ПОЛ - АОЗ изменений при данной патологии.

Недостаточная изученность гормонально - метаболических аспектов патогенеза сахарного диабета 1 типа в различные периоды становления репродуктивной системы определили необходимость дальнейших исследований.

Цель исследования - выявить закономерности изменений процессов перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты, гормональной регуляции и их взаимосвязей у больных СД 1 типа в различные периоды становления репродуктивной системы.

Задачи исследования:

1. Выявить закономерности изменений показателей системы ПОЛ-АОЗ у практически здоровых девочек, девушек и женщин в различные периоды становления репродуктивной системы.

2. Исследовать состояние ПОЛ-АОЗ и гормональной систем у девочек, девушек и женщин, больных СД 1 типа с учетом этапов становления репродуктивной системы.

3. Провести анализ функциональных связей ПОЛ-АОЗ и гормональной систем у практически здоровых и больных СД 1 типа на различных этапах становления репродуктивной системы.

4. Оценить состояние физического и полового развития, а также менструальной функции у больных СД 1 типа в зависимости от активности системы АОЗ.

Научная новизна исследования

Впервые в работе показаны закономерности изменений ПОЛ-АОЗ системы у практически здоровых девочек, девушек и женщин в различные периоды становления репродуктивной системы, которые носят согласованный характер на каждом из этапов.

Впервые показана патогенетическая последовательность неспецифических нарушений при СД1, заключающаяся в том, что: у девушек, больных СД1 к подростковому периоду при высоких концентрациях первичных продуктов липопероксидации отмечается снижение активности неферментативного звена антиоксидантной системы; к юношескому периоду происходит увеличение вторичных и конечных продуктов ПОЛ без изменений в системе антиоксидантной защиты; к началу репродуктивного периода отмечается низкий диапазон изменений продуктов ПОЛ, при повышении уровня ретинола.

Новыми являются данные о патогенетической значимости антиоксидантной недостаточности при нарушениях становления репродуктивной системы у больных СД1 в определенные возрастные периоды. Установлено, что в группе больных СД1 для каждого периода становления репродуктивной системы характерны определенные взаимосвязи между ПОЛ-АОЗ и гормональной системами.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты позволили выявить закономерности в изменении показателей ПОЛ-АОЗ и гормональной систем при СД1 в зависимости от периодов становления репродуктивной системы. Выявленная несостоятельность механизмов адаптивной регуляции при СД1 позволяет рекомендовать проведение на каждом из этапов становления репродуктивной функции исследования определенных показателей системы ПОЛ - АОЗ, а также включение в комплексную терапию больных антиоксидантных препаратов с учетом выявленных изменений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У практически здоровых происходят согласованные изменения в процессах ПОЛ-АОЗ, характерные для каждого периода становления репродуктивной системы.

2. Закономерности изменений в системе ПОЛ-АОЗ при СД 1 типа в различные периоды становления репродуктивной системы заключаются в том, что: а) к 14-15 годам на фоне увеличения первичных продуктов липопероксидации имеет место угнетение неферментативного звена системы АОЗ; б) к 16-18 годам наблюдается усиление процессов пероксидации липидов на конечных этапах при отсутствии изменений показателей антиоксидантной системы; в) репродуктивный период характеризуется низким диапазоном изменений продуктов перекисного окисления липидов, при повышении уровня ретинола.

3. У больных СД1 к подростковому периоду не происходит достаточной активации гонадотропной функции гипофиза, что выражается в отсутствии повышения лютеинизирующего гормона.

4. У больных СД1 метаболическими маркерами нарушений физического и полового развития в подростковый период является высокая активность супероксиддисмутазы, в юношеский период - низкие концентрации ретинола и восстановленного глутатиона, в репродуктивный период - снижение а-токоферола, ретинола, GSH и возрастание GSSG.

Апробация результатов исследования проведена на расширенном заседании Ученого совета Института педиатрии и репродукции человека ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.

Основные материалы диссертации представлены на:

XI научно-практической конференции ГИДУВа «Актуальные проблемы клинической медицины» (г. Иркутск, 2001)

Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (г. Иркутск, 2004)

Х11-Й научно-практической конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа «Актуальные проблемы клинической медицины» (г. Иркутск, 2004)

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Даренская, Марина Александровна

выводы.

1. У здоровых девушек к 14-15 годам отмечается активация процессов липопероксидации (увеличение концентрации малонового диальдегида (в 1,4 раза)), а также возрастание уровня ретинола (в 1,3 раза), по сравнению с показателями в группе девочек 8-13 лет.

2. У здоровых девушек к 16-18 годам увеличивается содержание вторичных продуктов пероксидации липидов - кетодиенов (в 2,6 раз), при снижении уровня конечного продукта - малонового диальдегида (в 1,5 раза); в репродуктивный период отмечается уменьшение концентрации кетодиенов и сопряженных триенов (в 2,3 раза).

3. В группе девушек больных СД 1 типа к 14-15 годам на фоне низких уровней се-токоферола и ретинола, происходит увеличение содержания двойных связей (в 1,4 раза) и диеновых конъюгат (в 1,8 раз).

4. У больных СД 1 типа к 16-18 годам наблюдается увеличение содержания кетодиенов (в 2,7 раза) и малонового диальдегида (в 1,6 раза), при отсутствии изменений показателей системы антиоксидантной защиты; к началу репродуктивного периода выявляется повышение уровня ретинола (в 1,7 раз), при уменьшении диапазона изменений ДК, КД и СТ и МДА.

5. У больных СД 1 типа по сравнению со здоровыми во все возрастные периоды отмечается изменение силы и направленности гормональных и межсистемных взаимоотношений, а также рассогласование связей между компонентами системы ПОЛ-АОЗ, что свидетельствует о снижении адаптационных возможностей организма.

6. У девушек-подростков больных СД 1 типа отсутствует значимое повышение концентрации лютеинизирующего гормона к подростковому периоду, в то время как у здоровых девушек данная тенденция наблюдается уже к 14-15 годам.

7. У девушек-подростков с сахарным диабетом 1 типа при низкой активности СОД частота встречаемости лиц с нормальным уровнем физического и полового развития была больше (в 3,3 раза), чем при высокой активности СОД.

8. В юношеский период у девушек больных СД 1 типа частота выраженных отклонений в физическом и половом развитии была значимо выше при дефиците ретинола (в 4,9 раз) и восстановленного глутатиона (5,59 раз).

9. В репродуктивный период частота нарушений менструального цикла повышалась при низком содержании а-токоферола (в 4,6 раз), ретинола (в 5,5 раз), восстановленного глутатиона (в 3,9 раз) и увеличении 0880 (в 4,58 раз).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

СД1 занимает ведущее место среди эндокринной патологии детского и юношеского возраста и в течение последних 20 лет имеет стойкую тенденцию к прогрессированию. Данное заболевание представляет собой клинически гетерогенную и этиологически мультифакторную патологию. В настоящее время большинство исследователей сходится во мнении, что в патогенезе сахарного диабета 1 типа важная роль принадлежит активации процессов свободно-радикального окисления, а также дисбалансу между прооксидантами и антиокислителями, приводящему к избытку свободных радикалов и накоплению высокотоксичных продуктов (окислительный стресс) (М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, 2000; Т.Н. Субботина, Н.М. Титова, A.A. Савченко, 2002).

Возможность оценки состояния окислительного метаболизма, его выраженности на различных этапах становления репродуктивной системы является актуальной для разработки диагностических и прогностических критериев, а также для назначения антиоксидантной терапии в соответствии с полученными нарушениями.

В процессе работы обследовано 75 девочек, девушек и женщин, больных сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 8 до 40 лет. Группа практически здоровых состояла из 72 девочек, девушек и женщин в том же возрастном диапазоне.

В соответствии с классификацией основных периодов формирования репродуктивной системы женщины (В.И. Кулаков, Е.В. Уварова, 2004) как в группе практически здоровых, так и в группе больных СД1 были сформированы 4 подгруппы: 1-подгруппа - 8 лет - менархе (13 лет) (препубертатный период), 2 подгруппа - 14-15 лет (1 фаза пубертатного периода - подростковый период), 3 подгруппа - 16-18 лет (2 фаза пубертатного периода - юношеский период) и 4 группа - с 19 лет (репродуктивный период).

Проведенное исследование включало в себя несколько этапов. На первом были рассмотрены изменения параметров "ПОЛ - антиоксидантная защита" в группе практически здоровых девочек, девушек и женщин в различные периоды становления репродуктивной системы. Проведенный анализ показал наличие определенных закономерностей изменений показателей ПОЛ - АОЗ и гормональной систем.

В пубертатный период в организме ребенка происходят серьезные гормональные перестройки, влекущие за собой интенсификацию метаболических процессов, в частности, активацию процесса пероксидации липидов. Нами было выявлено, что в возрасте 14-15 лет, по сравнению с препубертатным периодом имеет место увеличение конечных продуктов ПОЛ на фоне низких значений первичных продуктов, что скорей всего обусловлено быстрым переходом ДК и его метаболитов в МДА. Активация липопероксидации по всей вероятности служит проявлением компенсаторно -приспособительных реакций организма ребенка, направленных на обеспечение адекватных метаболических процессов (изменения активности мембраносвязанных ферментов, ионного транспорта, энергетического статуса клетки, генерации биологически активных соединений и др.). При этом в данный период отмечается повышение содержания ретинола. Можно предположить, что в данном случае ретинол выполняет роль как самостоятельного антиоксиданта, обеспечивающего сохранение функциональной стабильности клеточных мембран и блокаду процессов перекисного окисления мембранных липидов, так и синергиста основного жирорастворимого антиоксиданта - а-токоферола. Известно также участие ретинола в синтезе кортикостероидных и половых гормонов (при его недостатке может отмечаться задержка полового развития или половые дисфункции) (В.В. Абрамченко, 2001). Кроме того, были отмечена более низкая вариабельность изменений супероксиддисмутазы у больных 14-15 лет, обладающей, как известно, высокой субстратной специфичностью по отношению к супероксидному аниону, что может характеризовать снижение ее активности у части здоровых девушек 14-15 лет.

Возраст 16-18 лет характеризовался увеличением вторичных продуктов пероксидации липидов - КД и CT, при низких значениях МДА (по отношению к периоду 14 - 15 лет). Кроме того, был выявлен более низкий диапазон изменений общей АО А, что уменьшение ее активности у части здоровых, а также более широкий диапазон изменений ретинола по отношению к возрасту 8 - 13 лет.

Наличие низких концентраций продуктов ПОЛ в репродуктивный период по отношению к юношескому может свидетельствовать о более замедленных окислительных процессах в данном возрасте.

Необходимо отметить, что активация процессов липопероксидации на каждом из этапов имеет место на фоне адекватных реакций со стороны организма. Наши результаты согласуются с данными ряда исследователей о состоянии процессов ПОЛ-АОЗ в физиологических условиях (С.Н. Суплотов, 2003; Т.Д. Журавлева, С.Н. Суплотов, Н.С. Киянюк и др., 2003; Е.А. Meagher, О.Р. Barry, J.A. Läwson et.al., 2004).

Несомненно, наличие сахарного диабета отражается на процессах липопероксидации и в данном случае на состояние системы ПОЛ-АОЗ влияют как возрастные изменения, так и наличие тяжелого патологического процесса.

Было установлено, что манифестация СД1 у большинства девушек 14-15 и 16-18 лет произошла в препубертатный период. В возрасте 14-15 лет доля больных с длительностью СД1 от 1 года до 5 лет была значимо выше, чем больных со стажем заболевания до года и более 5 лет.,По степени компенсации и тяжести заболевания все возрастные группы были сопоставимы. Количество больных СД1 с осложнениями возрастало к репродуктивному периоду.

На втором этапе нами было проведено исследование состояния систем ПОЛ - АОЗ и гормональной регуляции в группе больных СД1.

К 14-15 годам у больных СД1 девушек отмечается увеличение двойных связей и ДК по сравнению с периодом 8-13 лет, при снижении уровней си-токоферола и ретинола.

У больных СД1 девушек к 16-18 годам по сравнению с периодом 14-15 лет регистрируется увеличение КД и СТ, МДА, при отсутствии изменений показателей системы антиоксидантной защиты.

У женщин репродуктивного возраста отмечается более низкий диапазон изменений ДК, КД и СТ, МДА и 0880, при достоверном увеличении ретинола.

В условиях хронического действия патологических факторов создаются реальные предпосылки для чрезмерной активации реакций пероксидации, которые на определенном этапе могут лимитировать адаптационные возможности организма. Накопление продуктов свободно-радикального окисления вызывает множество патологических процессов: нарушение функции митохондрий и, следовательно, внутриклеточный энергетический дефицит, изменение свойств мембран, эндотелиальную дисфункцию, изменения в синтезе ненасыщенных жирных кислот и простагландинов, гиперкоагуляцию. Происходит агрегация тромбоцитов, обусловленная как ингибированием простациклина малоновым диальдегидом, так и непосредственным влиянием на них гликозилированных липопротеинов низкой плотности. Кроме того, показано, что отокоферол принимает активное участие в ингибировании микроальбуминурии при СД1 (Е. Ннпегоуа, В. Кга1ш1ес, Ь. ЗйгЬоуа, 2004). Все это отягощает течение сахарного диабета.

Таким образом, в динамике становления репродуктивной системы у больных СД1 прослеживается четкая тенденция в сторону увеличения активности процессов липопероксидации и снижения неферментативного звена антиоксидантной защиты (снижение концентраций «-токоферола и ретинола к репродуктивному периоду).

Нарушение в одном из звеньев АОЗ, обусловленное низким уровнем или недостаточной активностью одного или нескольких компонентов может привести к существенному нарушению системности ингибирования и усилению процессов липопероксидации, которые оказывают повреждающее действие на всех уровнях организации биосистемы: от клеточного до целостного организма. Нами было обнаружено, что в подростковый период в условиях содержания СОД в пределах нормы доля больных с отклонениями в физическом и половом развитии была больше. По данным литературы, истощение механизмов АОЗ характерно для состояния хронической гипоксии (Б.Т. Величковский, 2001). Первая реакция на гипоксию - повышение активности ферментов АОЗ, но в условиях длительного гипоксического воздействия происходит их перерасход. Вследствие этого, в юношеский период мы обнаруживаем, что недостаток ретинола и низкие значения восстановленной формы глутатиона ассоциируются с выраженными отклонениями в физическом и половом развитии. В репродуктивный период нарушения менструальной функции имели место при недостатке а-токоферола, ретинола, С8Н, и повышенных значениях 0880. Половое и физическое созревание характеризуется этапностью, связанной с динамикой развития репродуктивной системы подростков. На динамику пубертатных перестроек не может не оказывать существенного влияния дефицит инсулина - основного метаболического гормона, что, по данным литературы, может проявляться в замедлении или ускорении темпа полового созревания в сравнении со средним популяционным уровнем (М.И. Мартынова, Л.Н. Лапченко, Г. А. Лузьянина, 1996). Для пубертатного периода в целом характерно повышенное напряжение функциональных систем, отражающее адаптацию организма к новому физиологическому состоянию. Функциональное напряжение системы гипоталамус - гипофиз - периферические эндокринные железы, свойственное периоду полового созревания, при действии на организм неблагоприятных факторов может трансформироваться в стойкие нарушения эндокринного статуса. Нами было отмечено, что в группе больных СД1 имеет место отсутствие значимого повышения концентрации лютеинизирующего гормона гипофиза к подростковому периоду, в то время как у практически здоровых девушек данная тенденция наблюдается уже к 14-15 годам.

С целью выяснения механизмов взаимоотношений в системах "ПОЛ -антиоксиданты" и гормональной, а также между ними в группах практически здоровых и больных СД1, нами был проведен корреляционный анализ.

Проведенные исследования показали наличие в группе практически здоровых девочек препубертатного периода 9 статистически значимых корреляционных связей (4 отрицательных и 5 положительных), в группе больных СД1 того же периода число связей равнялось 10, из которых 4 были положительной направленности, а 6 - отрицательной.

В группе девочек, больных СД1 8-13 лет по сравнению с группой практически здоровых того же периода отмечалось увеличение корреляционных связей внутри системы ПОЛ - АОЗ, некоторые из них свидетельствовали об интенсификации процессов пероксидации липидов: ДВ.СВ. - ДК, КД и СТ - ОБН. При этом регистрировалось усиление активности неферментативного звена системы АОЗ, направленной на предотвращение токсичного влияния продуктов данного процесса (взаимосвязи ретинола с МДА и а-токоферола с ретинолом). В группе больных СД1 связи, характерные для группы здоровых были утрачены, при этом была выявлена закономерная обратная связь тиреотропного гормона с тироксином, что может свидетельствовать о стабильном функционировании гипофизарно - тиреоидной системы в данный возрастной период. Межсистемные зависимости также претерпевали значительные изменения. В группе больных имели место связи как положительной (АОА с тироксином), так и отрицательной (АОА с ФСГ и с трийодтиронином, а также а-токоферола с ТЗ и с ФСГ) направленности. Показано, что тиреоидные гормоны в физиологических условиях проявляют антиоксидантные свойства, и, вероятно, в условиях патологии происходят изменения в данных взаимоотношениях. Необходимо также отметить, что корреляционные связи в группе больных СД1 становятся менее сильными, нежели в группе здоровых в данный период, что, вероятно обусловлено наличием заболевания.

Таким образом, в группе больных СД1 8-13 лет по отношению к группе практически здоровых, увеличивается количество связей внутри системы ПОЛ-АОЗ, причем в ответ на повышение значений показателей ПОЛ наблюдается адекватное реагирование компонентов системы АОЗ; меняются взаимосвязи в гормональной системе; межсистемные связи приобретают по большему счету отрицательную направленность, что может свидетельствовать о прооксидантном действии гормонов.

Корреляционный анализ в группе практически здоровых девочек 14-15 лет показал наличие 8 статистически значимых связей (2 отрицательных и 6 положительных), в группе больных СД1 того же периода количество функциональных взаимосвязей равнялось 10, из которых 4 были отрицательными, а 6 - положительными.

В подростковый период в группе больных СД1 по отношению к группе практически здоровых девушек того же возраста корреляционные связи в системе ПОЛ-АОЗ полностью перестраиваются и меняют направленность на отрицательную, что свидетельствуе о дисбалансе в данной системе: СОД -ДВ.СВ., СОД и КД и СТ, МДА - се-токоферол. Наличие отрицательных функциональных связей супероксиддисмутазы с компонентами системы ПОЛ может свидетельствовать о нарушениях в процессе дисмутации супероксидного аниона, то есть начальных этапах патологических изменений на уровне мембран. Корреляция конечного продукта пероксидации липидов с а-токоферолом - может свидетельствовать о неспособности данного жирорастворимого антиоксиданта влиять на процессы гиперпероксидации, характеризующихся накоплением высокотоксичного МДА. Взаимосвязь КД и СТ с МДА может характеризовать процесс усиления процессов липопероксидации на конечных этапах. В гормональной системе число зависимостей уменьшалось до 1 (ФСГ - ТТГ). В группе больных 14-15 лет также происходила замена межсистемных зависимостей. Были зафиксированы связи между ДК и Т4, ретинолом и ТЗ, ретинолом и ЛГ, МДА и ФСГ. Корреляции показателей системы ПОЛ-АОЗ с тиреоидными гормонами можно объяснить тем, что в условиях измененной функции щитовидной железы, которая зачастую сопровождает СД1, происходит гиперактивация процессов липопероксидации (Т.И. Родионова, М.А. Костенко, 2003).

Таким образом, в 14-15 лет в группе больных СД1 связи внутри системы "ПОЛ-антиоксиданты" становятся отрицательными, что свидетельствует о дисбалансе в данной системе; уменьшается количество зависимостей в гормональной системе, имеет место перестройка межсистемных взаимосвязей. Необходимо также отметить, что связи из сильных становятся средней силы.

В юношеский период в группе практически здоровых было отмечено 8 статистически значимых корреляционных связей (4 положительных, 4 отрицательных). В группе больных СД1 того же периода было выявлено 12 взаимозависимостей, из которых 7 имели отрицательную направленность.

В группе больных СД1 юношеского периода по сравнению с группой практически здоровых количество статистически значимых корреляционных взаимосвязей в системе ПОЛ - АОЗ значительно увеличивалось. Были зарегистрированы закономерные зависимости: ДВ.СВ. и ДК, КД и СТ и МДА. Многочисленные отрицательные связи между компонентами процесса липопероксидации и системой АОЗ характеризуют усиление оксидативных реакций на клеточном уровне. Причем ослабление антиоксидантной защиты происходит на разных этапах процесса перекисного окисления липидов: ДВ.СВ. - ретинол, ДК - СОД, МДА - ОЭН. В группе больных имели место взаимосвязи тиреотропного гормона с пролактином и ФСГ, ПРЛ с ФСГ, чего не наблюдалось в группе практически здоровых. Данные корреляции могут характеризовать взаимоотношения на уровне гипофиза. В группе больных СД1 юношеского периода происходит потеря всех межсистемных зависимостей, зарегистрированных в группе практически здоровых. Имеют место корреляции пролактина с ДК и ретинолом, которые могут свидетельствовать о его про- и антиоксидантных свойствах, кроме этого была зафиксирована связь а-токоферола с ТТГ.

Таким образом, характерной особенностью юношеского периода у больных СД1 является увеличение отрицательных связей в системе ПОЛ - АОЗ, а также снижение их силы, что свидетельствует о дискоординации в системе антиперекисной защиты, и, следовательно, усилении ПОЛ биомембран.

В репродуктивный период в группе практически здоровых было отмечено 8 статистически значимых корреляционных связей (6 положительных, 2 отрицательных). В группе больных СД1 того же периода было выявлено 7 взаимозависимостей, из которых 5 имели отрицательную направленность, 2 -положительную.

В условиях патологии при сравнении с группой практически здоровых положительные корреляции в системе "ПОЛ - антиоксиданты" имеют место на этапе вторичных продуктов (КД и СТ - GSH). Далее происходит рассогласование связей в данной системе, которое выражается появлением отрицательных связей между вторичными продуктами ПОЛ - КД и СТ и а-токоферолом, а также между конечными продуктами - МДА и активностью общей АОА. Взаимоотношения между компонентами системы АОЗ в группе практически здоровых женщин сохраняются и в группе больных СД1. В гормональной системе в группе больных корреляционных связей выявлено не было. При патологии отмечаются отрицательные зависимости между лютеинизирующим гормоном и системой АОЗ. Можно предположить, что в условиях недостаточной концентрации ЛГ имеет место и недостаточная активность различных звеньев системы АОЗ.

Таким образом, в группах больных СД1 по сравнению со здоровыми во все возрастные периоды выявляются функциональные изменения в гормональных и межсистемных взаимоотношениях, а также рассогласование связей между компонентами системы ПОЛ-АОЗ, что свидетельствует о снижении адаптационных реакций организма при патологии.

Корреляционные связи между параметрами, характеризующими систему ПОЛ-АОЗ имели свои отличия от корреляций при физиологических условиях, заключавшиеся, прежде всего, в изменении характера направленности и силы зависимостей.

В заключение, резюмируя полученные результаты, а также литературные данные, нами предлагается следующая схема ПОЛ - АОЗ и гормональных изменений, которые могут являться патогенетическими звеньями нарушений физического, полового развития и менструальной функции у девочек, девушек и женщин в различные периоды становления репродуктивной системы.

В организме в результате воздействия различных патологических факторов нарушается тонко сбалансированное взаимодействие клеточных компонентов. Возникает расстройство установившихся соотношений между количеством субстратов окисления, концентрациями кислорода, свободных радикалов, антиоксидантов, продуктов переокисления, дыхательных и иных ферментов, что находит выражение в установлении значительно отличающихся от нормы интенсивностей отдельных процессов (Л.П. Мальчикова, Т.И. Витенко, Д.И. Бенедиктов, 1989). При достаточно чувствительном "ударе" регуляторные механизмы клетки не в состоянии восстановить исходный гомеостаз, и клетка переходит в другое устойчивое состояние. Это состояние, возникающее в других случаях самостоятельно как промежуточный этап и преходящее явление, в условиях патологии закрепляется благодаря функционированию цикла с положительной обратной связью по воспроизводству токсических продуктов переокисления (Рис.1).

ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫЕ БОЛЬНЫЕ СД I ТИПА

ПРЕПУБЕРТАТНЫЙШШОД (С-13 ЛЕТ) < ДВ .СВДЕС, КД и СТ, ЩА, АО А, С ОД, 05Н, (35 Б С, охггасоферол, рянноп)

ПОДРОСТКОВЫЙ ПЕРИОД (14-15 ЛЕТ) снининие першннык и уЕежыеый конечных продуктов ПОЛ 4 повысшние актнносш Нбфериастгшшого ЗЕНЙ. сиспыы АОЗ аюиващш готдогролнои^ 1ц>01Вкшн4рпнеалй и шпофюфно-шфеоидной актет

Баланс £ снстбпе ПОЛ - антноксндаты норшальнае физическое разите н сооттетствующая возрасту степень развития вторичных по лввых угеганение пбржнных тфогукгаЕ ПОЛ угнетений нгферменгашшого зеой. системы АОЗ 4 апугстк аюнЕадии гонздоарапной функдан гштофгсз!

Нарушенге структурно-функциональной организации мембран 4 у 70'Ко - откл)1еннл I фнзшескяч нполовомразвнгнн

ЮНОШЕСКИЙ ПЕРИОД (16-18 ЛЕТ) угелЕиение вгорнгаак, СМЕКИШЙ шшш щюдгткго! ПОЛ

I дисперсии АОА, | дЕгсгкршкретинола. аюиЕЩЕш гонздлропши, тфозшлинбрпяеасой и птофшфно-пфеоидксй систем

Баланс б снстекв ПОЛ - антиоксидангы нормально физическое развнпв н соотгетствующая возрасту степень развитая: вторичных полных признаков уветнениа Егоришшки конеиныктфоДгКРОЕ ПОЛ угнетение НефермеНГШШЮГО звена. системы АОЗ дгогбатанс б сштеме нейрсендокринной регуляции

V 1 V

Нарушен» структурно-функцтнальной организации эвмйран ч 1 у 76,47% - отклонения в физическом и полоюмразвнтин

РЕПРОДУКТИВНЫМ ПЕРИОД (10-40 ЛЕТ) ншкии уровень Егорянш: прогукгоЕ ПОЛ нет изменении е столик АОЗ жшЕщиггонздсарогошн^ хфозиЕоннерпиесюшн Ш1Ш)ф1135рНО-ШфеОИДИОЙ акик дисперсии ПрОДтЕГОЕ ПОЛ

Отсутствге нарушений оварналыо-ыенпруальнш функции

ПОЕЬШбНИн ЗЮИЕНОСШ неферментазиБного 314на. системы АОЗ дисбаланс е системе

НОфОЭНДСИфИННСЯ регутшшн у 53,33'Ко - нарушения оварнально-иенструальной фуикцнк

Рис. 1. Схема гормонально-метаболических изменений в группах практически здоровых и больных СД1 в различные периоды становления репродуктивной системы. и?

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Даренская, Марина Александровна, 2005 год

1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества / Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксенгендлер. Л.: Наука, 1985. - 280 с.

2. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве и гинекологии / В.В. Абрамченко. Спб.: Деан, 2001. - С. 62.

3. Алимова И.Л. Нарушения клеточной энергетики при сахарном диабете 1 типа у детей / И.Л. Алимова, B.C. Сухоруков, Л.В. Козлова // Росс. Вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - №4. - С. 35-39.

4. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали / A.C. Аметов // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48, №3.-С. 31-37.

5. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития / И.А. Аршавский. М.: Наука, 1982. - 270 с.

6. Бабичев В.Н. Витамины и их роль в функционировании репродуктивной системы / В.Н. Бабичев, Т.В. Ельцева // Проблемы эндокринологии. 1995. -Т. 39, №2. -С. 51-55.

7. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. -672 с.

8. Балаболкин М.И. Новая классификация, критерии диагностики и показатели компенсации сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская // Терапев. Архив. 2000. - Т.72, №10. - С. 5-10.

9. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция) / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.46, №6. - С. 29-34.

10. Ю.Балаболкин М.И. Сахарный диабет / М.И. Балаболкин. М.Медицина, 1994. - 384 с.

11. П.Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А. Барабой / Успехи современной биологии. 1991. - Т. 111, вып.6. - С. 923-932.

12. Бердыклычева A.A. Репродуктивная функция у женщин, больных сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. .канд.мед.наук. М., 1995. - 22 с.

13. Бишарова Г.И. Здоровье детей Читинской области: экологические и этнические особенности // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 1998. - №2(8). -С.36-40.

14. Бобырева Л.Е. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий / Л.Е. Бобырева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т.61, №1. - С. 74-80.

15. Бондарь И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов, И.А. Поршенников // Сахарный диабет. 1999. - №4. - С. 16-20.

16. Бурлакова Е.Б. Перекисное окисление липидов и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи биол. химии. 1985. - Т.54, №9. - С. 1540-1548.

17. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, O.A. Терсенов. -Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. 378 с.

18. Вахрушева Л.Л. Оценка тяжести течения сахарного диабета у девушек в период полового созревания / Л.Л. Вахрушева, В.А. Беспалова, Н.П. Кирбасова // Педиатрия. 1994. - №5. - С. 91-92.

19. Величко А.Я. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) при сахарном диабете / А .Я. Величко, О.Г. Яворский // Проблемы патологии в эксперименте и клинике / Львовский мед.институт. 1987. - №9. - С. 123.

20. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева. -М.: Медицинское информационное агентство, 1997. 768 с.

21. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и незапрограммированная смерть клетки / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. -2000. Т.6, №9. - С. 30 - 37.

22. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - №7. - С.43-51.

23. Возрастные особенности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в эритроцитах здоровых людей / Т.Д. Журавлева, С.Н. Суплотов, Н.С. Киянюк и др. // Клин. лаб. диагностика. 2003. - №8. -С. 17-18.

24. Волеводз H.H. СТГ и ИФР-1 при сахарном диабете: роль в патогенезе микрососудистых осложнений / H.H. Волеводз, А.К. Тощевикова // Сахарный диабет. 2000. - №1. - С. 53-60.

25. Волчегорский И.А. Содержание продуктов ПОЛ, а-токоферола, и церулоплазмина в крови больных с сосудистыми осложнениями инсулинзависимого сахарного диабета / И.А. Волчегорский, Н.В. Харченкова // Клин. лаб. диагностика. 2003. - №4. - С. 13-15.

26. Выраженность процессов перекисного окисления липидов и состояние механизмов антиоксидантной защиты / И.С. Сидорова, В.А. Барсель, А.Б. Эдокова и др. // Проблемы репродукции. 1999. - №5. - С. 23-27.

27. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопр. мед. химии: 1987. -№1. - С. 118-122.

28. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаборат. Дело. 1983. - №3. - С. 33-36.

29. Галкина С.И. Влияние различных форм витамина А и его сочетания с витамином Е на перекисное окисление липидов / С.И. Галкина // Вопросы мед. химии. 1984. - Т.30, Вып.4. - С. 91-94.

30. Генотипы HLA класса в русской популяции при инсулинзависимом сахарном диабете / A.B. Зилов, Л.П. Алексеев, М.Н. Болдырева и др. // Сахарный диабет. 1999. - №1. - С. 31-33.

31. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету / Д.А Чистяков, К.В. Савостьянов, Р.И. Туракулов и др. // Сахарный диабет. -2000.-№1.-С. 12-14.

32. Глутатион и глутатионзависимые ферменты эритроцитов у больных с кровоточащей гастродуоденальной язвой / А.Е. Аталиев, А.Р. Мавлянов, Г.Д.

33. Наврузов и др. // Бюллетень ассоциации врачей Узбекистана. 1999. - №2. -С. 40-43.

34. Громнацкий Н.И. Диабетология / Н.И. Громнацкий. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. - 256 с.

35. Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. -М.:«Универсум паблишинг», 2003. 456 с.

36. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. -М.: Медицина, 2000. 632 с.

37. Диабетическая полинейропатия у детей и подростков: клиника, диагностика / Г.И. Сивоус, И.А. Строков, И.В. Галеев и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т.49, №6. - С. 3-8.

38. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков // Справочник / Под. ред. проф. Н.П. Шабалова. М.: МЕД - пресс - информ, 2003. - 544 с.

39. Доборджгинидзе JIM. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов / JI.M. Доборджгинидзе, H.A. Грацианский // Проблемы эндокринологии. 2001. - Т.47, №5. - С. 35-40.

40. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т.47, Вып. 6. - С. 561581.

41. Ержанова Ш.А. Влияние антиоксидантной терапии на показатели перекисного окисления липидов, ферменты антиоксидантной защиты у больных инсулинзависимым сахарным диабетом: Метод, рекомендации / Ш.А. Ержанова, М.И. Балаболкин. -М.: Медицина, 1999. 7с.

42. Жук Е. А. Особенности синдрома вторичного иммунодефицита при инсулинзависимом сахарном диабете / Е. А. Жук, В.А. Козлов, В.А. Галенок // Иммунология. 1999. - №1. - С. 48-51.

43. Зайчик А.Ш. Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. Спб.: Элби, 2001. - С. 255.

44. Защитное действие убихинона (коэнзима Q10) при ишемии и реперфузии сердца / В.Л. Лакомкин, О.В. Коркина, В.Г. Цыпленкова и др. // Кардиология. 2002. - №42 (12). - С. 51-55.

45. Идентификация генетических маркеров, сцепленных с сахарным диабетом типа 1 / В.В. Носиков, Ю.А. Серегин, Е.В. Титович и др. // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48, №4. - С. 10-13.

46. Инсулинсвязывающая активность иммунокомпетентных клеток у детей с сахарным диабетом / Г.Д. Жумагалиева, Э.Г. Скрябина, В.В. Смирнов и др. // Проблемы эндокринологии. 1997. - №1. - С. 9-11.

47. Смирнова О.М. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей / О.М. Смирнова, Т.В. Никонова, И.И. Дедов. М., 2003. - 40с.

48. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей / Э.П. Касаткина. М.: Медицина, 1991.-249с.

49. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков / Э.П. Касаткина. 2-изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1996. - 240с.

50. Киреев P.A. Влияние препарата танакан на свободнорадикальные процессы в мембранах эритроцитов у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом /

51. P.A. Киреев, H.A. Курмачева, С.Б. Иванова // Сахарный диабет. 2000. - №1. -С. 16-19.

52. Киреев P.A. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и содержание 2,3-дифосфоглицерата у детей, больных сахарным диабетом 1 типа / P.A. Киреев, H.A. Курмачева, В.В. Игнатов // Сахарный диабет. 2001. -№1.-С. 21-24.

53. Климов А.Н. Липиды, липопро-теиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. Спб.: Питер. - 1995. - 297 с.

54. Клиническая иммунология. Учебник для студентов мед. вузов / Под. ред. A.B. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство. - 1999. -604с.

55. Ковалев И.Е. Система цитохрома р-450 и Сахарный диабет / И.Е. Ковалев / Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.46, №2. - С. 16-21.

56. Колесникова Л.И. Роль процессов перекисного окисления липидов в патогенезе осложнений беременности: Автореф. дис. . .докт.мед.наук: 14.00.01 / ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН. Иркутск, 1993. - 39 с.

57. Кольман Я. Наглядная биохимия: Пер. с нем. / Я. Кольман, К.Г. Рем. М.: Мир, 2000. - 469 с.

58. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы / В.К. Кольтовер // Успехи геронтологии. 1998. -Т.2. - С. 37-42.

59. Кондратьева Е.И. Гены синтаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета и его осложнений / Е.И. Кондратьева, Т.В. Косянкова // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48, №2. - С. 33-38.

60. Коноплева Т.Н. Значение врожденной коксаки-вирусной инфекции в этиологии инсулинзависимого сахарного диабета у детей / Т.Н. Коноплева, JI.C. Лозовская // Проблемы эндокринологии. 1992. - Т.38, №4. - С. 29-30.

61. Крестьянская Т.В. Влияние функции щитовидной железы на диабетическую полинейропатию: дисс. .канд.мед.наук: 14.00.03 /РМА. М., 2000 - 19 с.

62. Кулинский В.И. Биологическая роль глутатиона / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко//Успехи совр. биологии. 1990. - Т.110, вып.1(4). - С. 20-33.

63. Кулинский В.И. Обмен глутатиона / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи современной биологии. 1990. - Т.31. - С. 157-179.

64. Кулинский В.И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи совр. биологии. 1993. - Т.113, вып.1. - С. 107-122.

65. Кэттайл В.М. Патофизиология эндокринной системы / В.М. Кэттайл, P.A. Арки / Пер. с англ. Спб. - М.: Невский диалект - Изд-во БИНОМ, 2001. -336 с.

66. Лавин Н. Эндокринология / Н. Лавин. М.: Практика, 1999. - 1128 с.

67. Липопероксидация и проницаемость эритроцитарных мембран у детей и подростков с инсулинзависимым сахарным диабетом / Т.Н. Субботина, Н.М. Титова, A.A. Савченко и др. // Сибирский медицинский журнал. 2002. - №6. -С. 33-38.

68. Ляйфер А.И. Система перекисное окисление липидов антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий / А.И. Ляйфер, М.Н.Солун // Проблемы эндокринологии. - 1993. - Т.39, №1. -С. 57-60.

69. Мазо B.K. Свободнорадикальное окисление и антиоксиданты пищи при аллергических реакциях / В.К. Мазо, Л.И. Ширина // Физиология и биохимия питания. 2000. - №3. - С. 12-17.

70. Мальцев Г.Ю. Методы определения содержания глутатиона и активности глутатионпероксидазы в эритроцитах / Г.Ю. Мальцев, Н.В. Тышко // Гигиена и санитария. 2002. - №2. - С. 69-72.

71. Мартынова М.И. Синдром физического и полового инфантилизма при тяжелых формах сахарного диабета у детей / М.И. Мартынова, Л.Н. Лапченко, Г. А. Лузьянина // Вопрсы охраны материнства и детства. 1996. -№8. - С. 3-6.

72. Матвеева Л.С. Репродуктивная функция у женщин с инсулинзависимым сахарным диабетом / Л.С. Матвеева, A.A. Бердыклычева, О.Д. Стеколыцикова // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т.40, №1. - С. 52-56.

73. Матыцина Л.А. Вульвовагиниты у девушек подростков с задержкой полового развития / Л.А. Матыцина, М.Ю. Сергиенко // Вестник рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - №3. - С. 90-92.

74. Меерсон Ф.З. Защитные эффекты адаптации и некоторые перспективы развития адаптационной медицины / Ф.З. Меерсон // Успехи физиологических наук. 1991. - Т.22, №2. - С. 52-89.

75. Меныцикова Е.Б. Свободнорадикальное окисление как универсальный компенсаторно-приспособительный механизм / Е.Б. Меныцикова, Н.К.

76. Зенков // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всероссийской конференции, 4-6 ноября 2002 г. Новосибирск, 2002. - С. 304-305.

77. Миленькая Т.М. Ретинопатия у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.М. Миленькая, Е.Г. Бессмертная, Л.Л. Болотская // Сахарный диабет. 2000. -№1. - С. 15-20.

78. Митрофанова О.В. Содержание продуктов перекисного окисления липидов и активность ферментов антирадикальной защиты в крови больных болезнью Бехтерева / О.В. Митрофанова, В.В. Багирова, С.И. Красиков // Тер. архив. 2002. - №5. - С. 66-69.

79. Мохорт Т.В. Апоптоз роль в развитии сахарного диабета типа 1 / Т.В. Мохорт, С.Б. Мельнов, В.А. Горанов // Проблемы эндокринологии. - 2000. -Т.46,№2.-С. 8-13.

80. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет / В.И. Один. СПб.: ВМедА, 2003. - 344 с.

81. Окислительный стресс при сахарном диабете и его коррекция тиоктовой кислотой / Л.Д. Сидорова, И.А. Бондарь, В.В. Климонтов и др. // Бюллетень СО РАМН. 2000. - №1(95). - С. 94-98.

82. Осложнения сахарного диабета у детей и подростков: современная концепция патогенеза, функциональной диагностики и терапии / М.И. Мартынова, Л.Ф. Марченко, A.B. Картелишев и др. // Педиатрия. 2003. -№5. - С. 90-95.

83. Особенности клеточного иммунитета у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, Л.А. Чугунова, О.М. Смирнова и др. // Проблемы эндокринологии. 1994. - Т.40, №1. - С. 17-19.

84. Особенности овариально менструальной функции у девушек, больных сахарным диабетом (СД) 1-го типа / И.П. Мешкова, О.Р. Григорян, Л.Л. Болотская, М.Б. Анциферов // Международный Медицинский журнал. -2000.-№1.-С. 43-48.

85. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов / Г.И. Клебанов, И.В. Бабенкова, Ю.О. Теселкин и др. // Лабораторное дело. 1988. - № 5. - С. 59-62.

86. Некоторые патогенетические аспекты овариальной недостаточности у девушек I С.О. Павлова, Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова и др. // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докадов. -М.- 1999.-С.238.

87. Панков Ю.А. Молекулярные исследования диабета на 4 европейском эндокринологическом конгрессе / Ю.А. Панков // Биохимия. 1999. - Т.64, №L - С. 117-120.

88. Папышева О.В. Физическое развитие детей больных сахарным диабетом 1 типа / О.В. Папышева // Сахарный диабет. 2000. - №3(8). - С. 37-43.

89. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин, Ю.Б. Кудряшов. Спб.: Наука. - 1992. - 148 с.

90. Перекисное окисление липидов / JI.K. Старосельцева, Е.С. Косилова, Т.Ф. Смуроваи др. //Проблемы эндокринологии. 1986. - Т.32, №1. - С. 19-22.

91. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом / Т.С. Балашова, E.H. Голега, И.А. Рудько и др. // Терапевтический архив. 1993. - Т.65, №10. - С. 23-27.

92. Перекисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / A.A. Нелаева, А.Ш. Бышевский, H.A. Трошина и др. // Проблемы эндокринологии. 1998. - №5. - Т.44. - С. 10-14.

93. Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / О.Н. Никифоров, О.В. Сазонова, Л.Я. Суханова и др. // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т.43, № 5. - С. 16-19.

94. Перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом / Т.А. Алиев, P.M. Мамедгасанов, С.А. Рахмани и др. // Азерб. мед. журнал. 1988. -№5.-С. 31-32.

95. Показатели перекисного окисления и ненасыщенности липидов сыворотки крови при сахарном диабете у детей / Т.Н. Туркина, Л.Ф. Марченко, А.Е. Зезерова и др. // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т.37, №4.-С. 13-15.

96. Полетаев А.Б. Аутоантитела к инсулину, сахарный диабет 1 типа и диабетическая нефропатия /А.Б. Полетаев, Т.С. Будыкина, С.Г. Морозов // Сахарный диабет. 2000. - №4. - С. 18-25.

97. Приступюк A.M. Клиническая оценка показателей перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом / A.M. Приступюк, П.Н. Боднар // Врачебное дело. 1983. - №10. - С. 79-81.

98. Рахимова Р.Ю. Особенности пубертатного периода и состояние репродуктивной системы у девочек, страдающих СД: Автореф. дис. .канд.мед.наук: 14.00.01. М., 1990. - 23 с.

99. Репродуктивная эндокринология / Под. ред. C.C.K. Йена, Р.Б. Джаффе. -В 2тт. М.: Медицина, 1998. - Т.1. - С. 422.

100. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эфективность / В.А. Рогинский. М.: Наука, 1988. - 150 с.

101. Родионова Т.И. Изменение перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности плазмы у больных с тяжелой формой диффузного токсического зоба / Т.И. Родионова, М.А. Костенко // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т.49, №5. - С. 42-45.

102. Русаков С.Ю. Антиоксидантная система крови у новорожденных детей в норме и при патологии / С.Ю. Русаков, В.И. Токарь // Вопросы охраны материнства и детства. 1988. - №7. - С. 55-59.

103. Самородинова JI.A. Особенности становления гипофизарно-гонадных отношений у девушек, родившихся с крупной массой тела / JI.A. Самородинова, М.Е. Уквальберг, А.Ф. Романов // Акушерство и гинекология. 2001. - №1. - С. 26-29.

104. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова и др. // Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 2003.-391 с.

105. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, В.Ю. Бутылин и др. Киев: Морион, 2004. - 160 с.

106. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма / В.П. Скулачев // Биохимия. 1999. - № 64 (12). - С. 1679-1688.

107. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович // Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2000. - 592 с.

108. Смирнова О.М. Особенности дебюта сахарного диабета типа 1 развитие ремиссии / О.М. Смирнова, В.А. Горелышева, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. - 2000. - Т.46, №2. - С. 14-16.

109. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем и лазеро-терапевтическая коррекция его сдвигов при рецидивирующем обструктивном бронхите у детей / К.А. Барабадзе, Т.А. Чурадзе, М.Б. Цулукидзе и др. // Педиатрия. 2001. - №5. - С. 15-19.

110. Состояние перекисного окисления липидов и функциональная активность системы антиоксидантной защиты у женщин, перенесших гестоз / Л.И. Колесникова, Н.В. Протопопова, Д.А. Горбатенко и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2003. - №6. - С. 10-12.

111. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития / Под. ред. академика РАМН, проф. В.И. Кулакова, проф. Е.В. Уваровой., М.: Триада-Х, 2004. 136 с.

112. Структурно-фукциональные изменения биомембран при осложнениях сахарного диабета и их фармакологическая коррекция / Л.В. Татьяненко,

113. Г.Н. Богданов, В.Н. Варфоломеев и др. // Вопросы медицинской химии. -1998.-№6.-С. 551-558.

114. Суплотов С.Н. Возрастная оценка содержания эндогенных нитритов и активности перекисного окисления липидов в эритроцитах у здоровых людей / С.Н. Суплотов // Экология человека. 2003. - №4. - С. 16-17.

115. Сутурина JT.B. Основные патогенетические механизмы и методы коррекции репродуктивных нарушений у больных с гипоталамическим синдромом / JI.B. Сутурина, Л.И. Колесникова. Новосибирск: Наука, 2001.- 134 с.

116. Суханова Г.А. Биохимия клетки / Г.А. Суханова, В.Ю. Серебров / Томск.: Чародей, 2000. 154 с.

117. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен / Пер. с англ. В.И. Кандрора. М.: Мир, 1989.- 653 с.

118. Урманова Ю.М. Нейроэндокринные нарушения и состояние центральной нервной системы у детей и подростков с сахарным диабетом / Ю.М. Урманова // Сахарный диабет. 2001. - №1. - С. 11-15.

119. Ушкалова В.Н. Контроль ПОЛ / В.Н. Ушкалова, М.В. Иоанидис, Г.Д. Кадочникова. Новосибирск.: Нов. Госунивер, 1993. - 181с.

120. Флеров М.А. Перекисное окисление белков плазмы крови больных сахарным диабетом типа 1 / М.А. Флеров, H.H. Смирнова, З.В. Светлова // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.49, №4. - С. 3-4.

121. Черняускене Р.Ч. Одновременное определение концентраций витаминов Е и А в сыворотке крови / Р.Ч. Черняускене, 3.3. Варшкявичене, П.С. Грибаускас // Лаб. дело. 1984. - №6. - С. 362-365.

122. Четвертый всероссийский конгресс эндокринологов / Г.А. Мельниченко, М.И. Балаболкин, В.А. Петеркова и др. // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т.48, №4. - С. 6-9.

123. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России / М.В. Шестакова, Ю.И. Сунцов, Н.И. Дедов // Сахарный диабет. -2001.-№3.-С. 2-6.

124. Шестакова М.В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению / М.В. Шестакова, О. Ю. Брескина // Consilium medicum. 2002. - TA, №10. - С. 523-544.

125. Юсубова A.M. Содержание глутатиона в крови у детей с ожирением и сахарным диабетом / A.M. Юсубова // Педиатрия. 1984. - №5. - С. 54-58.

126. Юшков П.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете / П.В. Юшков, К.В. Опаленов // Сахарный диабет. 2001. - №1. - С. 21-24.

127. A review of the recent epidemiological data on the worldwide incidence of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus / M. Karvonen, J. Toumilehto, I. Libman et. al. // Diabetologia. 1993. - Vol. 36. - P. 883-892.

128. Abbassi V. Growth and Normal Puberty / V. Abbassi // Pediatrics. 1998. -Vol.102, №2.-P. 507-511.

129. Agarwal S. Aging and proteolysis of oxidized proteins / S. Agarwal, R.S. Sohal // Arch. Biochem. andBiophys. 1994. - Vol.309. - P. 24-28.

130. Age-depenent increases in oxidative damage to DNA, lipids, and proteins in human skeletal muscle / P. Mecocci, G. Fano, S. Fulle et.al. // Free Radical Biol. Med. 1999. - Vol.26. - P. 303-308.

131. Ahmed M.L. Pubertal growth in IDDM is determined by Hbalc levels, sex, and bone age / M.L. Ahmed, M.D. Connors, N.M.Drayer // Diabetes care. 1998. -Vol.21, №5.-P. 831-835.

132. Antioxidant effects of alpha-, gamma- and succinate-tocopherols in guinea pig retina during ischemia-reperfusion injury / O. Aydemira, M. Naziroglub, S. gelebic et.al. // Pathophysiology. 2004. - Vol.11, №3. - P. 167-171.

133. Beta-carotene, vitamin C and vitamin E and cardiovascular diseases / G.R. Dagenais, R. Marchioli, S. Yusuf et.al. // Curr. Cardiol. Rep. 2000. - Vol.2(4). -P. 293-299.

134. Block G. Factors associated with oxidative stress in human populations / G. Block // Am. J. Epidemiology. 2002. - Vol.156, №3. - P. 274-285.

135. Cadenas E. Mechanisms of oxygen activation and reactive oxygen species detoxification / E. Cadenas // Oxidative stress and antioxidant defenses in biology. 1995.-P. 1-61.

136. Carpentier I.L. Insulin receptor internalization: molecular mechanisms and physiopatological implications / I.L. Carpentier // Diabetologia. 1994. - Vol.37, Suppl.2. - P. 117-124.

137. Curzio M. Interaction between neutrophils and 4-hydroxyalkenals and consequences on neutrophil motility / M. Curzio // Free Radical Res. Commun. -1988.-Vol.5.-P. 55-66.

138. Davi G. Lipid peroxidation in diabetes mellitus / G. Davi, A. Falco, C. Patrono // Antioxid. Redox. Signal. 2005. - Vol.7, №1-2. - P. 256-268.

139. Davis T. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents / T. Davis, K. E. Choo // The New England Journal of Medicine. 2004. -№351(11).-P. 1146-1148.

140. Diabetic angiopathy in children / T. Danne, O. Kordonouri, H. Huyener et.al. // Diabetic Med. 1997. - №14. - P. 1012-1025.

141. Dunger D.B. Diabetes and the endocrine changes of puberty / D. B. Dunger, J. A. Edge // Practical Diabetes International. 1995. - Vol.12, №2. - P. 63-66.

142. Eckl P.M. Genotoxic properties of 4-hydroxyalkenals and analogous aldehydes / P.M. Eckl, A. Ortner, H. Esterbauer // Mutat. Res. 1993. - Vol.290. -P. 183-192.

143. Effect of systemic vitamin C on free fatty acid-induced lipid peroxidation / M. Bayerle-Eder, J. Pleiner, F. Mittermayer et.al. // Diabetes Metab. 2004. -Vol.30(5). -P. 433-439.

144. Effect of vitamin E supplementation on microalbuminuria, lipid peroxidation and blood prostaglandins in diabetic patients / E. Hirnerova, B. Krahulec, L. Strbova et.al. //Bratisl. Lek. Listy. 2004. - Vol.l05(12). - P. 408-413.

145. Effects of high monounsaturated and polyunsaturated fat diets on plasma lipoproteins and lipid peroxidation in type 2 diabetes mellitus / V.J. Parfitt, K. Desomeaux, C.H. Bolton etal. // Diabet Med. 1994. - Vol. 11. - P. 85-91.

146. Effects of vitamin E on lipid peroxidation in healthy persons / E.A. Meagher, O.P. Barry, J.A. Lawson, et.al. // JAMA. 2004. - Vol.285. - P. 1178-1182.

147. Effects of vitamin E supplementation on intracellular antioxidant enzyme production in adolescents with type 1 diabetes and early microangiopathy / F. Chiarelli, F. Santilli, G. Sabatino et.al. // Pediatr. Res. 2004. - Vol.56(5). - P. 720-725.

148. Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease / G.S. Eisenbarth//New Engl. J. Med. 1986. - Vol.314. - P. 1360-1368.

149. Esterbauer H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malondialdehyde and related aldehydes / H. Esterbauer, R.I. Schaur, H. Zollner // Free radical Biol, and Med. 1991. - Vol.11. - P. 81-128.

150. Free radicals toxicity in islet cells / V. Burkard, T. Koike, H.H. Brenner et.al. // Diabetologia. 1992. - Vol. 35. - P. 1028-1034.

151. Fridovich I. Superoxide dismutases / I. Fridovich // J. Biol. Chem. 1989. -Vol.264.-P. 7761-7764.

152. Glucose induces lipid peroxidation and inactivation of membrane-associated ion-transport enzymes in human erythrocytes in vivo and in vitro / P. Rajeswari, R. Natarajan, J. L. Nadler et.al. // J. Cell Physiol. 1991. - Vol.49. - P. 100-109.

153. Grodum E. Dopaminergic inhibition of pulsatile luteinizing hormone secretion in abnormal in (women regularty menstruating) with IDDM / E. Grodum, J. Hangaard, L. Christensen//Fertil. Steril. 1995. - Vol.64. - P. 279-284.

154. Hormonal regulation of superoxide dismutase, catalase, and glutatione peroxidase activities in rat macrophages / B. Pereira, L.F.B.P. Costa Rosa, D. A. Safi et.al. // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol.50. - P. 2093-2098.

155. Immunology of IDDM / N. Noorchasm, W. Kwok, A. Rabinovitch et.al. // Diabetologia. 1997. - Vol.40. - P. 50-57.

156. Indications that maternal coxsackie B virus infection during pregnancy is a risk factor for childhood onset IDDM / G. Dahlquist, G. Frisk, S.A. Ivarsson et.al. // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38. - P. 1371-1373.

157. Influence of two hydroxyalkenals on monocyte immune phagocytosis / D. Roccatello, C. Rollino, M. Curzio et.al. // IRCS Med. Sci. 1985. - Vol.13. - P. 135-136.

158. Inhibition by reactive aldehydes of superoxide anion radical production in stimulated human neurophils / G. Witz, N.I. Lawrie, M.A. Amoruso et.al. // Chem. Biol. Int. 1985. - Vol.53. - P. 13-53.

159. Inhibition of Glucose-Induced Insulin Secretion by 4-Hydroxy-2-Nonenal and Other Lipid Peroxidation Products / I. Miwa, N. Ichimura, M. Sugiura et.al. // Endocrinology. 2000. - Vol.141, No.8. - P.2767-2772.

160. Jain S.K. Hyperketonemia can increase lipid peroxidation and lower glutathione levels in human erythrocytes in vitro and in type 1 diabetic patients. / S.K. Jain, R. McVie // Diabetes. 1999. - Vol. 48. - P. 1850-1855.

161. Jovanovic-Peterson L. Hormone replacement therapy and diabetes / L. Jovanovic-Peterson // Clin. Diabet. 1996. - Vol. 142. - P. 146-151.

162. Kelly G.S. Insulin resistance: lifestyle and nutritional interventions / G.S. Kelly // Altem.Med.Rev. 2000. - Vol.5(2). - P. 109-132.

163. Kritharides L. The use of antioxidant supplements in coronary heart disease / L. Kritharides, R. Stocker // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 164(2). - P. 211-219.

164. Lernmark A. Rapid-Onset Type 1 Diabetes with Pancreatic Exocrine Dysfunction / A. Lernmark // New Engl. J. Med. 2000. - Vol.342. - P. 344-345.

165. Limaa V. Relationship between the action of reactive oxygen and nitrogen species on bilayer membranes and antioxidants / V. Limaa, M. Morfima, A. Teixeiraa // Chemistry and Physics of Lipids. 2004. - Vol.132. - P. 197-208.

166. Lounamaa R. Epidemiology of childhood onset IDDM / R. Lounamaa // Bailliures clinical Paediatrics, Childhood Diabetes. - 1996. - Vol.4. - P. 609-626.

167. Madndrup-Poulsen T. The role of interleukin-1 in pathogenesis of IDDM / T. Madndrup-Poulsen // Diabetologia. 1996. - Vol.39. - P. 1005-1029.

168. Menstrual characteristics of women suffering from Insulin-Dependent Diabetes Mellitus / A. Yeshaya , R. Orviero, D. Dicker et.al. // Int. J. Fertil. 1995. - Vol.40 (5).-P. 269-273.

169. Menstrual irregularitis are more common in adolescents with type 1 diabetes: association with poor glycamic control and weight gain / C.J. Andcock, L.A. Perry, D.R. Lindsell et.al. // Diabet Med. 1994. - Vol.5, №11. - P. 465-470.

170. Misra H.P. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase / H.P. Misra, I. Fridovich // J. Biol. Chem. 1972. - Vol. 247. - P. 3170-3175.

171. Okamoto H. Islet B-cell regeneration and red genes. In: H. Rifkin, J. Colwell, S. Taylor (eds.) Diabetes, elsevier Science. - Amsterdam. - 1991. - P. 268-270.

172. On the pathogenesis of IDDM / I. Nerup, T. Madndrup-Poulsen, T. Helqvist et.al. //Diabetologia. 1994. - Vol.37. - P. 1005-1029.

173. Oxidative stress and antioxidant status in type 1 diabetes mellitus / J. Vessby, S. Basu, R. Mohsten et.al. / J. Intern. Med. 2002. - Vol.251. - №1. - P. 69-76.

174. Oxy-radical metabolism and control of tumor growth / T. Galeotti, L. Masotti, S. Borello et.al. //Xenobiotica. 1991. - Vol. 21. - P. 1041-1052.

175. Pennathur S. Mechanisms of oxidative stress in diabetes: implications for the pathogenesis of vascular disease and antioxidant therapy // S. Pennathur, J.W. Heinecke // Front. Biosci. 2004. - Vol.9. - P. 565-574.

176. Pry or W.A. Beta carotene: from biochemistry to clinical trials / W.A. Pry or, W. Stahl, C.L. Rock // Nutr. Rev. 2000. - Vol.58. - P. 39-53.

177. Pubertal growth, sexual maturation and final height in children with IDDM / M. Salerno, A. Argenziano, S. Dimaio et. al. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. -P. 721.-724.

178. Redmond G. Diabetes and women's Health / G. Redmond // Semin. Reprod. Endocrinol. 1996. - Vol.14. - P. 35-43.

179. Relative efficacies of indole antioxidants in reducing autoxidation and iron-induced lipid peroxidation in hamster testes / M. Karbownik, E. Gitto, A. Lewinski et.al. // J. Cell Biochem. 2001. - Vol.81. - P. 693-699.

180. Sahin E. Alterations in brain antioxidant status, protein oxidation and lipid peroxidation in response to different stress models / E. Sahin, S. Gumulii // Behavioural Brain Research. 2004. - Vol.155. - P. 241-248.

181. Santiago I.V. Diabetes in childhood and adolescence / I.V. Santiago, N.H. White // International Texbook of Diabetes Mellitus. 2nd edn, 1997. 250 p.

182. Serum antioxidant capacity in healthy and diabetic subjects as determined by enhanced chemiluminescence / P. Pinzani, E. Petruzzi, C. Orlando et.al. // J.Biolumin.Chemilumin. 1998. - Vol.13. - P. 321-325.

183. Sies H. Ebselen, a selenoorganic compound as glutathione peroxidase mimic / H. Sies // Free Radical Biol. Med. 1993. - Vol.14. - P. 313-323.

184. Sies H. Glutathione and its role in cellular functions / H. Sies // Free Radicals Biol. Med. 1999. - Vol.27. - P. 916-921.

185. Steger R.W. The effect of diabetes mellitus on endocrine and reproductive function / R.W. Steger, M.B. Rabe // Proc. Soc. Biol. Med. 1997. - Vol.214. - P. 1-11.

186. Susceptibility of plasma lipids to peroxidation / Y. Yoshida, N. Ito, S. Shimakawa et.al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2003. Vol.305. - P. 747-753.

187. Szabo C. Endogenous peroxynitrite is involved in the inhibition of mitochondrial respiration in immuno-stimulated J774.2 macrophages / C. Szabo, F.L. Salzman // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol.209. - P. 739-743.

188. Todd J.A. Genetic analysis of type 1 diabetes using whole genome approaches / J.A. Todd // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol.92. - P. 8560-8565.

189. Zamora R. Feed-back inhibition of oxidative stress by oxidized lipid/amino asid reaction products / R. Zamora, M. Alaiz, F.L Hidalgo // Biochemistry. 1997. -Vol.36.-P. 15765-15771.

190. Zhou Y.C. Phenolic compounds and an analog as superoxide anion scavengers and antioxidants / Y.C. Zhou, R.L. Zheng // Biochem. Pharmacol. 1991. -Vol.42.-P. 1177-1179.

191. Zoric L. Parameters of oxidative stress in the lens, aqueous humor and blood in patients with diabetes and senile cataracts / L. Zoric // Srp. Arh. Celok. Lek. -2003. Vol.131. - P. 137-142.