Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система у больных сахарным диабетом I типа разного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Гнусина, Светлана Васильевна

• Гнусина, Светлана Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гнусина, Светлана Васильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ

ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА (обзор литературы)

1.1. Патогенез сахарного диабета 1 типа.

1.2. Роль процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе сахарного диабета 1 типа.

1.3. Половые и возрастные особенности процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Состояние процессов перекисного окисления-липидов И' антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом

1 типа в зависимости от возраста.'.

3.1.1.Состояние процессов перекисного окисления липидов и? антиоксидантной системы у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа.

3.1.2.Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у взрослых, больных сахарным диабетом 1 типа.

3.2. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от пола.

3.3. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом

1 типа в зависимости от длительности заболевания.

3.4. Сравнительная оценка информативности показателей метаболизма свободнорадикального окисления у больных сахарным диабетом 1 типа

3.5. Состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы и клиническая характеристика детей, родившихся у родителей, больных сахарным диабетом 1 типа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система у больных сахарным диабетом I типа разного возраста»

Актуальность проблемы.

По заключению экспертов Организации Объединенных Наций сахарный диабет (СД) занимает четвертое место среди всех заболеваний и является важнейшей не только медицинской, но и социальной проблемой. Это обусловлено широкой распространенностью заболевания; ранним выходом на инвалидность лиц молодого, трудоспособного возраста, ростом смертности, а также большими экономическими затратами, связанными с заболеванием. В настоящее время в мире насчитывается около 135 млн. больных СД, к 2025 году их число достигнет 300 млн. человек (McCarty D., Zimmet P., 1994; WHO, 1997). В России количество больных достигло 8 млн. и их число прогрессивно растет (Сунцов Ю.И. с соавт., 2002). СД 1 типа составляет около 10 - 15% в структуре диабета и представляет наиболее тяжелую форму заболевания с высоким риском наследования (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003).

Рост заболеваемости СД происходит независимо от успехов, достигнутых в изучении разных аспектов развития заболевания, разработки новых методов диагностики и лечения (Балаболкин М.И. с соавт., 2000; Миленькая Т.М. с соавт., 2000; Смирнова О.М., 2000; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2003). Накопленные клинические и экспериментальные данные о механизмах развития заболевания и его осложнений свидетельствуют о важной роли гипергликемии, способствующей аутоокислению глюкозы с генерацией активных форм кислорода и развитием оксидативного стресса (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2000; Корчин В.И., 2000; Бондарь И.А., Климонтов В.В;, 2002; Дедов И:И., 2003; Ceriello А., 1999; Baynes J.W., Thorpe S.R., 2000; Droge W., 2002).

В последнее время важная роль в механизмах развития СД и его осложнений отводится активации процессов перекисного окисления липидов и состоянию антиоксидантной системы (Балаболкин М.И., 1999; Смирнова

О.М. с соавт., 2003; Rema М. et aL, 1995; На Н., Kim К.Н., 1999; Vessby J. et al., 2002; Chung S.S.M. et al., 2003; Martin-Gallan P. et aL, 2003). Вместе с тем недостаточно изучены закономерности изменений свободнорадикальных процессов и особенности функционирования различных компонентов антиоксидантной защиты у больных СД 1 типа в разные возрастные периоды. Перспективным в этом отношении представляется определение наиболее информативных, прогностических, метаболических показателей при сахарном диабете 1 типа. Исследование состояния системы «ПОЛ — АОЗ» у детей, родившихся у больных СД 1 типа, может иметь значение для оценки риска развития заболевания и способствовать познанию некоторых патогенетических механизмов развития сахарного диабета.

Соответственно, целью настоящего исследования явилась оценка состояния процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста, пола, длительности заболевания и у детей, родившихся у родителей с СД 1 типа.

Задачи исследования:

1. Установить закономерности процессов перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста, пола и продолжительности заболевания.

2. Определить особенности антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста, пола и длительности заболевания.

3. На основании1 выявленных закономерностей изменений в системе «ПОЛ - АОЗ» выделить информативные, прогностические показатели течения сахарного диабета 1 типа.

4. Провести анализ состояния системы «ПОЛ — АОЗ» с клинической характеристикой у детей, родившихся у родителей, больных сахарным диабетом 1 типа, в сравнении со здоровыми детьми.

Научная новизна:

Новыми являются данные о том, что у взрослых, больных СД 1 типа, наиболее выражена активация процессов ПОЛ, усиливающаяся при длительном течении заболевания.

У мужчин с СД 1 типа установлено усиление липопероксидации с накоплением субстратов с сопряженными двойными связями, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида с повышением окисленной и снижением восстановленной форм глутатиона. У женщин, больных СД 1 типа, не отмечено достоверной разницы в показателях ПОЛ на фоне активации антиоксидантной защиты по сравнению с контрольной группой.

Методом дискриминантного анализа выделены информативные, прогностические признаки (возраст, содержание диеновых конъюгатов, уровень общих липидов и показатель общей антиокислительной активности крови), на основании чего предложен новый способ прогнозирования течения СД 1 типа (заявка № 2006124937/14, решение о выдаче патента на изобретение от 03.07.2007 г.).

Впервые при изучении закономерностей процессов ПОЛ - АОЗ у детей, родившихся у родителей, больных СД 1 типа, установлено повышение содержания кетодиенов и сопряженных триенов с разнонаправленными изменениями концентраций окисленного и восстановленного глутатиона.

Научно-практическая значимость работы:

Полученные данные дополняют современные представления о закономерностях изменений процессов ПОЛ - АОЗ у больных СД 1 типа. Это дает возможность патогенетически обоснованно применять антиоксидантную терапию у больных СД 1 типа. На основании установленных наиболее информативных признаков предложен способ прогнозирования течения СД 1 типа. Результаты по исследованию состояния системы «ПОЛ - АОЗ» у детей, родившихся у родителей, больных СД 1 типа, могут быть полезны при изучении и формировании групп риска по развитию СД 1 типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У взрослых, больных СД 1 типа, система «ПОЛ - АОЗ» наиболее активирована по сравнению с контрольной группой: повышены уровни субстратов с сопряженными двойными связями, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, общей антиокислительной активности; снижены содержание ретинола и восстановленного глутатиона, активность супероксиддисмутазы. Для мужчин с СД 1 типа характерно усиление процессов ПОЛ с повышением окисленной и снижением восстановленной форм глутатиона. У больных СД 1' типа с длительностью заболевания более 10 лет усилены процессы ПОЛ за счет накопления! кетодиенов и сопряженных триенов относительно больных с длительностью1 диабета до 5 лет и активирована, система «ПОЛ - АОЗ» (повышены уровни субстратов с сопряженными двойными связями, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, общей антиокислительной активности, а- токоферола) относительно контрольной группы.

2. При СД 1 типа информативными, прогностическими факторами риска раннего- развития микрососудистых осложнений являются- возраст, содержание диеновых конъюгатов, общих липидов и уровень общей антиокислительной активности крови.

3. У детей, родившихся у больных с СД 1 типа, дисбаланс в системе «ПОЛ - АОЗ» характеризуется накоплением кетодиенов и сопряженных триенов с повышением окисленной и снижением восстановленной форм глутатиона без изменений тиреоидного статуса относительно контрольной группы.

Апробация материалов диссертации:

Материалы работы представлены на научно - практической конференции "Здоровье населения Иркутской области: проблемы и пути решения" (г. Иркутск, 2003), Всероссийской конференции "Человек и здоровье" (г. Иркутск, 2004), конференции, посвященной 25 - летию

Иркутского ГИУВа (г. Иркутск, 2004), конференции "Сибздравоохранение" (г. Иркутск, 2004), региональной научно - практической конференции "Актуальные проблемы диабетологии", (г. Иркутск, 2005), конференции, посвященной 30-летию ГУ НИИ ККПГПЗ СО РАМН (г. Новокузнецк, 2006), on First International EASD Postgraduate Course in Clinical Diabetes (St. Petersburg, 2007), на заседаниях ассоциаций врачей - терапевтов и эндокринологов (г. Иркутск, 2005, 2006 и г. Улан-Удэ, 2005, 2007).

Публикации: Основные положения диссертации опубликованы в 12 печатных работах, в том числе - 5 в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ и патент (заявка № 2006124937/14, решение о выдаче патента на изобретение от 03.07.2007 г.).

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав: обзор литературы, клиническая характеристика обследованных групп и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, внедрения результатов исследования в практику и списка литературы. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 15 рисунками. Список литературы содержит 262 источника, из которых 150 — принадлежат иностранным авторам.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Гнусина, Светлана Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Состояние системы «ПОЛ - АОЗ» у детей, больных СД 1 типа, характеризуется повышением уровня МДА на 40%, общей АОА на 40% и снижением содержания а-токоферола на 30% относительно контрольной группы; у подростков с СД 1 типа - повышением ДК на 100%, общей АОА на 35%, уровня а-токоферола на 50% и снижением содержания GSSG на 19% по сравнению с контрольной группой; у взрослых, больных СД 1 типа,- -повышением уровней субстратов с сопряжненными Дв.св. на 44%, ДК на 72%, МДА на 25%, общей АОА на 25% и снижением содержания GSH, ретинола, активности СОД в сравнении с контрольной группой.

2. Для мужчин с СД 1 типа характерна активация системы «ПОЛ — АОЗ» с повышением уровней субстратов с сопряжненными Дв.св. на 78%, ДК на 85%, МДА на 35%, окисленной формы глутатиона на 29% и снижением концентрации восстановленной формы глутатиона на 20% сравнительно с контрольной группой. У женщин, больных СД 1 типа, процессы ПОЛ не отличаются от контрольной группы; АОЗ характеризуется ростом общей АОА крови на 35%, снижением активности СОД и уровня ретинола на 20% относительно контрольной группы.

3. Состояние системы «ПОЛ - АОЗ» у больных СД 1 типа с длительностью заболевания менее 5 лет характеризуется увеличением содержания субстратов с сопряжненными Дв.св. на 35%, ДК на 57%, МДА на 26%, снижением концентрации ретинола на 26%, GSH на 14% и активности СОД на 10% относительно контрольной группы; у больных с длительностью диабета более 10 лет — повышением уровней субстратов с сопряжненными Дв.св. на 45%, ДК на 57%, МДА на 27%, общей АОА на 30% и а-токоферола на 28% относительно контрольной группы.

4. У больных СД 1 типа с длительностью заболевания более 10 лет усиление процессов ПОЛ проявляется повышением содержания КД и CT на 93% в сравнении с больными с длительностью диабета менее 5 лет.

5. Прогностическими факторами риска раннего развития микрососудистых осложнений у больных СД 1 типа являются возраст и метаболические показатели (содержание ДК, уровень общих липидов и показатель АОА).

6. У детей, родившихся у родителей с СД 1 типа, задержка психомоторного развития в возрасте до 1 года наблюдается в 22% случаев; избыточный вес - в 21% случаев; атопический дерматит и бронхиальная астма - в 14% случаев; антитела к глутаматдекарбоксилазе - в 25% случаев; физическое развитие в 7% случаев выше среднего, в 7% случаев - ниже среднего, в 86% - соответствует среднему, уровни тиреотропного гормона и св. Т4 не отличаются от контрольной группы.

7. У детей, родившихся у родителей с СД 1 типа, отмечается дисбаланс в системе «ПОЛ - АОЗ» с повышением уровня КД и СТ на 105% на фоне увеличения содержания окисленной формы на 16% и снижения -восстановленной формы глутатиона на 15% относительно контрольной группы.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Материалы исследования внедрены в работу эндокринологических отделений Городской клинической больницы № 8 и клиники ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН». Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ГОУ ДПО Иркутского ГИУВа, в работе лаборатории эндокринологии ГУ «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН». Материалы работы рекомендуются для внедрения в работу профильных лечебных учреждений и педагогический процесс ВУЗов.

Заключение

Сахарный диабет является одной из самых актуальных медицинских и социальных проблем, что обусловлено угрожающими масштабами распространенности данного заболевания, тяжестью осложнений, преждевременной инвалидизацией и высокой смертностью (Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И, Шестакова М.В., 2003; С. Ronald Kahn et al., 2005).

В изучении механизмов развития СД 1 типа достигнуты определенные успехи. Установлены основные провоцирующие факторы и патогенетические механизмы, клинические симптомы болезни, разработаны рациональные алгоритмы диагностики и лечения больных сахарным диабетом (Балаболкин М.И. с соавт., 2000; Миленькая Т.М. с соавт., 2000; Смирнова О.М., 2000; Дедов И.И., Балаболкин М.И., 2003). Предложены методы возможного прогнозирования развития заболевания у лиц с высокой генетической предрасположенностью к СД 1 типа, разрабатывается тактика превентивной терапии (Титович Е.В., Кураева-Т.Л, 2004; Knip М., 1998).

По современным данным в основе поздних сосудистых осложнений диабета лежит хроническая гипергликемия и аутоокислительное гликозилирование белков, дислипидемия и развивающийся на этом фоне окислительный стресс (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., 2000; Корчин В.И., 2000; Бондарь И.А., Климонтов В.В., 2002; Дедов И.И., 2003; Ceriello А., 1999; Baynes J.W., Thorpe S.R., 2000; Droge W., 2002).

Целью работы явилось: изучить состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста, пола и длительности заболевания и у детей, родившихся у родителей с СД 1 типа.

Исследование проводилось на базе отделения эндокринологии городской клинической больницы № 8 (главный врач: к.м.н. Есева Ж.В.) и отделения эндокринологии клиники Института педиатрии и репродукции человека ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН (главный врач: д.м.н., профессор Долгих В.В.).

Обследовано 98 больных СД 1 типа (12 детей, 27 подростков, 59 пациентов взрослого возраста). Контрольная группа включала 13 детей, 20 подростков и 36 взрослых аналогичного больным возраста. Группа взрослых, больных СД 1 типа, была разделена на подгруппы в зависимости от пола и длительности заболевания. Кроме этого, обследовано 14 детей, родившихся у родителей, больных СД 1 типа.

У всех больных СД 1 типа тяжесть заболевания соответствовала тяжелой степени, в основном, в стадии декомпенсации. Все больные СД 1 типа получали заместительную инсулинотерапию по интенсифицированной схеме.

Гликемический профиль проводился . больным регулярно. Критериями нормализации углеводного обмена считались: отсутствие клинических симптомов заболевания, нормогликемия натощак и постпрандиальная гликемия не более 8 ммоль/л (ВОЗ, 1999). Следует отметить, что компенсация углеводного обмена была достигнута не у всех больных. Частыми причинами, из-за которых не достигалась стойкая компенсация углеводного обмена, были погрешности в диете, плохой самоконтроль, нарушения режимных мероприятий.

В качестве материала для исследований использовалась сыворотка1 крови и гемолизат, приготовленный из эритроцитов. Забор венозной крови проводили утром натощак с 8 до 9 часов.

Исследование процессов ПОЛ включало определение в сыворотке крови первичных продуктов - диеновых конъюгатов, вторичных -кетодиенов и сопряженных триенов, конечных продуктов липидной пероксидации - малонового диальдегида и субстратов с сопряженными двойными связями. Оценка состояния антиоксидантной системы включала определение содержания а-токоферола и ретинола в сыворотке крови, общей антиокислительной активности крови, активности супероксиддисмутазы в эритроцитах, концентраций восстановленного и окисленного глутатиона в эритроцитах. Детям, родившимся у родителей, больных СД 1 типа, проводился анализ иммунологических маркеров СД 1 типа: определяли антитела к островковым клеткам и антитела к глутаматдекарбоксилазе.

Установлены сложные изменения в системе ПОЛ-АОС у больных СД 1 типа в зависимости от возраста, пола и длительности заболевания.

У всех больных СД 1 типа выявлена активация процессов ПОЛ. Так, в группе детей, больных СД 1 типа, установлена активация липопероксидации с существенным повышением малонового диальдегида на 40% по сравнению с показателем контрольной группы (р<0,01). Интенсификация процессов ПОЛ у детей с СД 1 типа отмечалась на фоне достоверного повышения уровня общих липидов на 42% относительно контрольной группы (р<0,05).

Состояние системы антиоксидантной защиты у детей с СД I1 типа характеризовалось значительным снижением на 30% содержания а-токоферола относительно контрольной группы, что может способствовать, снижению устойчивости клеток к оксидативному стрессу. Известно, что токоферолы являются основными мембранными* антиоксидантами (Зенков*. Н.К. с соавт., 2001). Наряду с дефицитом а-токоферола у детей с СД 1 типа существенно повышена общая антиокислительная активность крови в 1,4 раза относительно контрольной группы (р<0,05). Повышение АОА у детей с СД 1 типа можно рассматривать как компенсаторную реакцию в ответ на усиливающуюся генерацию наиболее токсичных продуктов ПОЛ.

Следовательно, у детей, больных СД 1 типа, против отрицательного воздействия активных форм кислорода направлено неферментативное звено антиоксидантной защиты.

Известно, что избыточная генерация свободных радикалов способствует дисфункции эндотелия, окислению липопротеидов, гиперкоагуляции, а следовательно развитию и прогрессированию сосудистых осложнений (Клебанова Е.М., 2004).

У подростков, больных СД 1 типа, также установлена интенсификация процессов ПОЛ с существенным повышением диеновых конъюгатов в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Избыточное образование продуктов ПОЛ оказывает цитотоксическое действие, которое связано с накоплением перекисей липидов в липопротеидах. Сами диеновые конъюгаты с повышенной свободнорадикальной активностью также могут участвовать в патогенезе микроангиопатий. Очевидно, важную роль играет неферментативное гликозилирование белков на фоне избытка глюкозы, что согласуется с данными В.И. Корчина (2000г.).

У подростков, болеющих СД 1 типа, в ответ на липопероксидацию существенно активизировалась антиоксидантная зашита. Так, у подростков с СД 1 типа наблюдалось повышение общей антиокислительной активности! на 35% и концентрации а-токоферола на 50% относительно аналогичных показателей контрольной группы (р<0,05). Повышение антиокислительной активности и уровня эндогенного а-токоферола у подростков, больных СД:1 типа, может рассматриваться как защитная реакция, направленная против окислительного стресса. Известно, что а-токоферол снижает активность мембранных фосфолипаз, стабилизирует клеточные мембраны, нормализует тканевое дыхание, ингибирует процессы липопероксидации и снижает генерацию активных форм кислорода.

Между тем, у подростков, больных СД 1 типа, наблюдалось снижение окисленного глутатиона на 19% относительно аналогичного показателя контрольной группы (р<0,05). Снижение содержания СБЗО способно косвенно отражать состояние редокс-системы глутатиона и может свидетельствовать о напряжении механизмов антиоксидантной защиты у подростков с СД 1 типа.

Таким образом, у подростков, больных СД 1 типа, в сравнении с контрольной группой наблюдалась активация процессов липопероксидации с накоплением первичных продуктов ПОЛ на фоне включения как неферментативных, так и ферментативных механизмов АОЗ, включающих систему глутатиона.

Проведенный сравнительный анализ процессов ПОЛ между группой детей с СД 1 типа и группой подростков, больных СД 1 типа, установил отсутствие существенных различий между ними в накоплении основных продуктов липопероксидации (р>0,05).

Между тем, у подростков, больных СД 1 типа, отмечалось достоверное повышение концентрации а-токоферола на 51% относительно аналогичного показателя детей с СД 1 типа. Однако, у детей, болеющих СД 1 типа, наблюдалось существенное повышение содержания вЗБв на 19% относительно группы подростков, болеющих СД 1 типа (р<0,05). Повышение содержания а-токоферола у подростков с СД 1 типа может характеризовать высокий уровень системы антиоксидантной защиты, скорее всего, компенсаторного характера.

Следовательно, в группах детей и подростков, больных СД 1 типа, механизмы защиты от активных форм кислорода отличаются: у детей с СД 1 типа включалась внутриклеточная глутатионовая система, а у подростков — повышалось содержание а-токоферола. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода в. использовании антиоксидантов в лечении детей и подростков, больных СД 1 типа.

Для уточнения зависимости характера изменений в системе ПОЛ-АОС от возраста дополнительно проведен сравнительный анализ показателей ПОЛ-АОС в общей группе детей и подростков, больных СД 1 типа, с соответствующими показателями в контрольной группе детей и подростков. Установлено, что в общей группе детей и подростков с СД 1 типа активация липопероксидации характеризовалась достоверным увеличением как первичных (ДК на 87%), так и конечных продуктов (МДА на 23%) относительно данных контрольной группы (р<0,05). Следует отметить, что активация липопероксидации в общей группе детей и подростков с СД 1 типа наблюдалась на фоне отсутствия повышения уровня общих липидов относительно контрольной группы. Функционирование АОЗ в группе детей и подростков, больных СД 1 типа, заключалось в достоверном усилении на 27% общей АОА относительно контрольной группы- (р<0,05). Возможно, реализация процессов адаптации происходит через приспособительное изменение метаболизма и поддержание такого его уровня, который соответствует и наиболее адекватен определенным возрастным критериям.

Сравнительный анализ процессов свободнорадикального окисления липидов у взрослых, больных СД 1 типа, обнаружил достоверное повышение широкого спектра продуктов липопероксидации: Дв. св. в 1,44 раза (р<0,01), ДК в 1,72 раза (р<0,01) и конечных продуктов окислительного метаболизма - МДА в 1,25 раза (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Кроме этого, у взрослых с СД 1 типа содержание общих липидов« было в 1,36- раза выше, чем в контрольной группе (р<0,001). Вместе с тем, проведенный анализ липидного спектра у взрослых, больных СД 1 типа, выявил атерогенный характер дислипидемии с повышеним общего^ холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов по сравнению с данными референтных значений.

Известно, что инсулинотропная активность жирных кислот повышается со степенью их насыщенности (McGarry J.D., Dobbins R.L., 1999); Выраженная интенсификация свободнорадикальных реакций у взрослых с СД 1 типа приводит к повреждению липидных и белковых компонентов клеток, способствует образованию и накоплению высокотоксичных липоперекисных соединений, усиливающих процессы дестабилизации клеточных мембран и субклеточных структур, следовательно, может оказывать негативное влияние на течение диабета. Имеющиеся многочисленные данные позволяют считать, что интенсивность окислительного стресса при сахарном диабете влияет на развитие заболевания и прогрессирование сосудистых осложнений (Балаболкин М.И., 1999).

Гиперактивация процессов ПОЛ у взрослых, больных СД 1 типа, сопровождалась достоверным повышением общей АОА на 25%, снижением концентрации ретинола в 1,2 раза и существенным снижением активности СОД в сравнении с контрольной группой (р<0,05). Н.К. Зенковым с соавт. (2001) СОД рассматривается в качестве фермента, выполняющего не только защитную, но и регуляторную функцию, являясь ключевым звеном системы регуляции стационарной концентрации супероксидного анион — радикала. Наши результаты согласуются с данными Нелаевой A.A. с соавт. (1998), которые также установили снижение активности СОД у больных СД 1 типа. Существует мнение, что удаление супероксидного анион - радикала необходимо для защиты от окисления внутриклеточного глутатиона. Возможно поэтому, у взрослых с СД 1 типа отмечено достоверное снижение в 1,13 раза уровня восстановленного глутатиона относительно контрольной группы (р<0,05). Известно, что все свои основные функции глутатион выполняет в восстановленной форме, выступая эффективной ловушкой радикалов (Munday R., Winterboume С.С., 1989).

По данным F. Mercuri с соавт. (2000) общая способность плазмы связывать свободные радикалы позволяет получить более надежную информацию об антиоксидантной емкости, чем оценка активности каждого из присутствующих в ней антиоксидантов.

Установленные изменения отражают общеприспособительные механизмы в развитии заболевания и способствуют адаптации больных СД 1 типа к отрицательному влиянию активных форм кислорода.

Таким образом, у взрослых, больных СД 1 типа, по сравнению с контрольной группой, наблюдается гиперактивация процессов ПОЛ с включением разных механизмов антиоксидантной защиты, как ферментативных, так и неферменативных.

Следовательно, у больных сахарным диабетом 1 типа разного возраста установлена активация процессов ПОЛ и особенности функционирования антиоксидантной защиты в зависимости от возраста пациентов в сравнении с разновозрастными контрольными группами.

Кроме этого, сравнительный анализ свободнорадикальных процессов в зависимости от возраста проведен между общей группой детей и подростков с СД 1 типа и группой взрослых, болеющих СД 1 типа.

Проведенный анализ состояния процессов ПОЛ показал, что в общей группе детей и подростков, больных СД 1 типа, интенсивность липопероксидации по накоплению изучаемых продуктов была на уровне показателей взрослых с СД 1 типа (р>0,05). При сравнительном анализе показателей АОС в зависимости от возраста установлено достоверное снижение концентрации а-токоферола (р<0,01) и ретинола (р<0,05) в общей группе детей и подростков с СД 1 типа по сравнению со взрослыми, больными СД 1 типа.

Таким образом, дефицит неферментативных компонентов/ АОС наблюдается в общей группе детей и подростков с СД 1 типа относительно взрослых, больных СД 1 типа.

Анализ окислительных процессов у пациентов с СД 1 типа старше 18-летнего возраста проведен в зависимости от пола. По мнению АугеБ Б. (1998), антиоксидантный эффект эстрогенов реализуется через их способность ингибировать генерацию супероксид-радикала и предотвращать дальнейшие цепные реакции перекисного окисления липидов.

У мужчин, больных СД 1 типа, установлено достоверное повышение уровней ДК на 85%, МДА на 35%, Дв. св. на 78% относительно контрольной группы. Активация антиоксидантной защиты у мужчин, болеющих СД 1 типа, характеризовалась существенным повышением содержания ОЭЭО на 29%, снижением ОЗН на 25% относительно показателей контрольной группы (р<0,01).

Повышение концентрации ОЭЗО у мужчин с СД 1 типа может свидетельствовать о недостаточном функционировании глутатионредуктазы и снижении его многочисленных протективных функций, в том числе в механизмах антиоксидантной защиты (Иванов А.Ю. и соавт., 2000). НаШ\уе11 В. (1990) считает, что уровень содержания в организме окисленного глутатиона выступает в качестве наиболее раннего показателя усиления окислительных процессов. Обнаруженный дисбаланс в системе глутатиона может способствовать более тяжелому течению заболевания с формированием осложнений у больных СД 1 типа мужского пола. Известно, что наиболее токсичны для клеток малые концентрации перекиси водорода, против которых и функционирует система глутатиона (Багуагу Е. е1 а1., 1998).

Сравнительный анализ показателей ПОЛ у женщин, больных СД 1 типа, относительно контрольной группы не выявил в показателях ПОЛ существенных различий (р>0,05). Однако, необходимо отметить, что у женщин, больных СД 1 типа, отмечено достоверное повышение уровня ОЛ по сравнению с контрольной группой (р<0,001). У пациенток с СД 1 типа установлено также существенное снижение супероксиддисмутазной активности (1,50±0,04 усл. ед. и 1,61±0,03 усл. ед. соответственно) (р<0,05) и значительное снижение на 20% концентрации ретинола (р<0,05) на фоне выраженного повышения на 35% общей антиокислительной активности (р<0,05) в сравнении с контрольной группой.

Следует отметить, что активация антиоксидантной защиты у женщин с СД 1 типа в сравнении с контрольной группой наблюдалась «досрочно» на фоне стабильных процессов пероксидации липидов.

Установленная закономерность отсутствия интенсификации ПОЛ у женщин с СД 1 типа сравнительно с контрольной группой, вероятно, обусловлена антиоксидантными свойствами эстрогенов.

Такое положительное соотношение прооксидантных и антиоксидантных свойств, возможно, будет оказывать позитивное влияние на течение заболевания у больных СД 1 типа женского пола. Как известно, генетическая предрасположенность для детей при СД 1 типа выше, когда диабетом страдают отцы, а не матери.

Продолжительность заболевания влияет на формирование поздних сосудистых осложнений при СД 1 типа и сказывается на прогнозе заболевания. По литературным данным, процессы ПОЛ играют важную роль в патогенезе поздних сосудистых осложнений диабета (Балаболкин М.И., 2000; Jennings Р.Е. et al., 1987).

Проведен анализ структуры поздних сосудистых осложнений у больных СД 1 типа. Диабетическая полинейропатия выявлена у 33 больных СД 1 типа (55,9%), диабетическая нефропатия в стадии микроальбуминурии и протеинурии - у 22 больных (37,3%), диабетическая ретинопатия (непролиферативная и препролиферативная стадии) зарегистрирована у 25 пациентов с СД 1 типа (42,4%).

У взрослых, болеющих СД 1 типа более 10 лет, установлено" достоверное увеличение вторичных продуктов ПОЛ - кетодиенов и сопряженных триенов (КД и СТ) почти в 2 раза (на 93%) по сравнению с аналогичным показателем взрослых, больных СД 1 типа с продолжительностью заболевания до 5 лет. Между тем, установленная гиперлипопероксидация у больных с СД 1 типа и длительностью заболевания более 10 лет не приводила к активации антиоксидантной защиты. Так, показатели АОС у больных СД 1 типа с длительностью заболевания до 5 лет не отличались от соответствующих показателей больных с длительностью диабета более 10 лет (р>0,05).

Таким образом, у взрослых, больных СД 1 типа, установлена зависимость процессов ПОЛ от длительности заболевания, которая выражается в активации процессов липопероксидации у больных СД 1 типа с длительностью заболевания более 10 лет в сравнении с больными с длительностью диабета до 5 лет.

У больных СД 1 типа с длительностью заболевания до 5 лет установлено достоверное накопление как первичных, так и вторичных продуктов пероксидации липидов (ДК на 57%, МДА на 26% и Дв. св. на 35%) относительно данных контрольной группы. У больных СД 1 типа с длительностью заболевания более 10 лет также обнаружено накопление ДК на 57%, МДА на 27% и Дв. св. на 45% в сравнении с контрольной группой.

Следовательно, в группах взрослых, больных СД 1 типа с длительностью заболевания до 5 лет и более 10 лет, относительно данных контрольной группы, процессы ПОЛ не отличались как по интенсивности, так и по спектру накапливаемых продуктов. В свою очередь, следует отметить, что уровень общих липидов у больных СД 1 типа с длительностью заболевания до 5 лет был на 22% выше показателя контрольной группы, а у больных СД 1 типа с длительностью заболевания более 10 лет — на 49% выше аналогичного показателя контрольной группы.

Усиление процессов ПОЛ у больных СД 1 типа с длительностью заболевания до 5 лет сопровождалось снижением супероксиддисмутазной активности на 11%, дефицитом ретинола (на 26%) и уменьшением содержания ОЗН на 14% в сравнении с контрольной группой. В свою очередь, у больных СД 1 типа с длительностью заболевания более 10 лет состояние АОС выражалось усилением общей антиокислительной активности крови на 30% и повышением концентрации а-токоферола на 28% относительно контрольной группы.

Таким образом, у взрослых, больных СД 1 типа, установлены особенности функционирования АОЗ в зависимости от длительности заболевания. Так, у больных СД 1 типа с длительностью заболевания более 10 лет в антиоксидантной защите принимали участие только неферментативные механизмы без включения внутриклеточной протекции. Такое смещенйе антиоксидантной защиты у взрослых, больных СД' 1 типа с длительностью заболевания- более 10 лет, возможно, способствует прогрессированию заболевания с развитием осложнений.

Кроме этого, для выявления соотношений связей показателей в группах больных СД 1 типа проведен кластерный анализ состояния системы ПОЛ-АОС, который позволил установить что, для детей, больных СД 1 типа, показателями, характеризующими особенности формирования заболевания, являются соотношения МДА, вЭЭС, АО А, а-токоферола и ОЛ. Для подростков, больных СД 1 типа, установлены несколько другие соотношения показателей, характеризующие особенности формирования заболевания - ДК, вЭЭС, АОА, СОД и а-токоферол. Показано, что у взрослых, больных СД 1 типа, показатели, характеризующие особенности формирования заболевания, менее взаимосвязаны (ДК, Дв. св., КД и СТ, ОЛ, СОД и АОА).

Таким образом, у больных СД 1 типа разного возраста определяются разные прооксидантные и антиоксидантные механизмы, которые определяют механизмы развития заболевания с формированием осложнений.

При сравнительной характеристике метаболических показателей у больных СД 1 типа был использован дискриминантный анализ, с помощью1 которого выделены информативные показатели, которые были использованы для разработки способа прогнозирования течения заболевания с высокими риском раннего развития микрососудистых осложнений.

Предложенный способ прогнозирования характера течения сахарного диабета 1 типа достигается тем, что больному проводится клиническое обследование, а также определение биохимических показателей крови и установление прогностических факторов риска (ФР): возраста, уровня антиокислительной активности, содержания общих липидов, концентрации диеновых конъюгатов. Оценка информативности признаков оценивалась по Б-критерию Фишера. С помощью метода к - средних (итерактивного метода группировки) выделены 4-ре группы больных СД 1 типа в зависимости от длительности заболевания. После обследования пациента определяются количественные значения признаков, включенных в линейные классификационные функции (ЛКФ), рассчитываются эти функции, после чего полученные величины сравнивают между собой.

Линейные классификационные функции Р1, ¥2, БЗ, Р4 вычисляют по формулам:

Р1= - 21,84 + 1,33*а1 + 0,59*а2 + 0,14*аЗ - 0,94*а4.

2 = - 49,72 + 2,04*а1 + 1,64*а2 + 0,44*аЗ - 1,19*а4. ¥3 = - 8,06 + 0,75*а1 + 1,61*а2 - 0,22*аЗ - 0,26*а4. ¥4 = - 6,82 + 0,64*а1 - 0,85*а2 + 0,30*а3 - 0,37*а4, где а1, а2, аЗ, а4 - градации ФР: а1 - количество полных лет; а2 - антиокислительная активность (усл. ед); аЗ - содержание общих липидов (г/л); а4 - концентрация диеновых конъюгатов (мкмоль/л).

Представленные ЛКФ дали нам возможность по условию шах (1=1,4) проверить принадлежность обследуемых пациентов к той или иной группе и установить точность классификации (без учета контрольных групп).

Установлено, что при-Р1 > ¥2, БЗ , Б4 и ¥2 > Б1, БЗ, ¥4 - прогнозируют высокий риск раннего развития микрососудистых осложнений, а при БЗ > Б1, ¥2, ¥4 и ¥4 > Р1, БЗ, ¥2 - прогнозируют развитие микрососудистых осложнений, соответствующих длительности заболевания.

Оценка эффективности предлагаемого способа' описания прогнозирования проводилась по контрольной выборке. В" контрольной группе точность прогнозирования течения заболевания с разным риском развития микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 1 типа составила 88,9 %.

При определении группы для обследуемого больного сахарным диабетом 1 типа по формулам возможно прогнозирование неблагоприятного течения заболевания с высоким риском раннего развития микрососудистых осложнений.

Предложенный способ прост в применении и может использоваться врачами в условиях поликлиник и стационаров.

Обследованы дети, родившиеся у родителей, болеющих СД 1 типа, в возрасте от 6 до 11 лет. У всех детей только один из родителей болел диабетом. Так, у троих детей (21,4%) СД 1 типа был болен отец и у одиннадцати детей (78,6%) СД 1 типа страдала мать. Заболеваемость СД 1 типа у мужчин и женщин одинакова, но более высокая частота СД 1 типа наблюдается у потомков больных отцов по сравнению с потомками больных диабетом матерей.

У детей, родившихся у родителей, больных СД 1 типа, установлено, что показатели тиреотропного гормона и св. Т4 не отличались от соответствующих показателей контрольной группы детей; задержка психомоторного развития в возрасте до 1 года наблюдалась в 22 % случаев; избыточный вес - в 21 % случаев; физическое развитие в 7 % случаев выше среднего, в 7 % случаев — ниже среднего, в 86 % - соответствовало среднему уровню физического развития.

Сравнительный анализ процессов ПОЛ у детей, родившихся у родителей с СД 1 типа показал усиление липоперокидации с достоверным накоплением КД и СТ до 0,39±0,08 усл. ед. относительно показателя контрольной группы - 0,19±0,04 усл.ед. (р<0,05).

Активация липопероксидации у детей, родившихся у родителей, больных СД 1 типа, сопровождалась дисбалансом в системе глутатиона относительно контрольной группы. Так, у детей, родившихся у родителей, больных СД 1 типа, установлены разнонаправленные изменения содержания форм глутатиона: существенное повышение на 16% окисленного глутатиона и значимое снижение на 15% восстановленного глутатиона относительно контрольной группы (р<0,05).

По мнению J.D. Adams с соавт. (1984) в окислительные процессы в первую очередь вовлекаются ненасыщенные липиды и SH-содержащие соединения, окисление которых приводит к снижению содержания восстановленных и повышению - окисленных SH-rpynn.

Таким образом, у детей, родившихся у родителей, болеющих СД 1 типа, установлено повышение активности процессов ПОЛ, которые сопровождаются напряжением глутатионового статуса по сравнению с контрольной группой.

Как известно, у детей с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 1 типа выше риск развития заболеваний, в том числе аутоиммунного характера. Другие аутоиммунные заболевания (бронхиальная астма и атопический дерматит) выявлены в 14 % случаев.

У детей, родившихся у родителей, болеющих СД 1 типа, проведены иммунологические исследования с определением антител к островковым клеткам (ICA) и антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD). Согласно литературным данным антитела к ICA выявляются у 5 — 8% родственников первой степени родства и являются достаточно чувствительным маркером заболевания (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003). Кроме этого, с целью прогнозирования сахарного диабета 1 типа используются антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD).*

Проведенные исследования показали, что у всех детей, родившихся у родителей, больных СД 1 типа, антитела к ICA не обнаружены. Однако антитела к GAD выявлены у 4-х детей (25%). Как известно, изучаемые антитела могут регистрироваться уже за 10 и более лет до манифестации СД 1 типа. Определение положительных антител к GAD у детей, родившихся у родителей, больных СД 1 типа, позволяет отнести их к группе повышенного иммунологического риска.

Таким образом, на развитие СД 1 типа важную роль оказывают генетические и иммунологические факторы, но нельзя не учитывать и влияние характера метаболических процессов на формирование процессов адаптации, особенно в детском возрасте. Исследование характера свободнорадикальных процессов в комплексе с генетическими и иммунологическими исследованиями у детей, родившихся у больных сахарным диабетом, может иметь важное значение для оценки риска развития заболевания, а также может способствовать познанию некоторых патогенетических механизмов развития сахарного диабета.

Полученные данные позволяют уточнить механизмы развития СД 1 типа, могут быть использованы для прогнозировании течения заболевания, а также при выборе дифференцированного подхода в назначении антиоксидантной терапии у больных СД 1 типа разных возрастных групп.

96

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гнусина, Светлана Васильевна, 2007 год

1. Агишева К.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы у больных с системной красной волчанкой / К.Н. Агишева, И.Г. Салихов // Клин, медицина. 1990. - № 4. - С.99 -102.

2. Аметов A.C. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии / A.C. Аметов, И.А. Строков, P.P. Самигуллин // Рус. мед. журн. 2005. -Т.13,№ 6. - С.339 - 343.

3. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали / A.C. Аметов // Проблемы эндокринологии. -2002.-Т.48,№>3.-С.31 -37.

4. Балаболкин М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 2000. - 672с.

5. Балаболкин М.И. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин // Сахарный диабет. 1999. - № 1. - С.2 - 9.

6. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.46,№ 6. - С.29 - 34.

7. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами а-липоевой кислоты / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2000. - № 3. - С.22 - 33.

8. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов / В.А. Барабой // Успехи современ. биологии. 1991. - Т.11Г,Вып.6. - С. 923 - 932.

9. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. -М.: Медицина, 1989. 368с.

10. Биохимические основы патологических процессов / Под ред. Е.С. Северина.- М,: Медицина, 2000.- 304с.

11. Биохимия / Под ред. Е.С. Северина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 784с.

12. Бобырев Л.Е. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий / Л.Е. Бобырев // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. - Т.61,№ 1. - С.74 - 80.

13. Бобырев Л.Е. Свободно-радикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии / Л.Е. Бобырев // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т.42,№ 6. - С. 14 - 20.

14. Бондарь И.А. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Сахарный диабет. 2001. - № 1.-С.47-53.

15. Бондарь И.А. Окислительный стресс при сахарном диабете / И.А. Бондарь, В.В. Климонтов // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: Материалы Всерос. конф., 4-6 ноября 2002 г. Новосибирск, 2002. - С. 128 - 129.

16. Боровиков В. 81айзйса: искусство анализа данных на компьютере: Для-профессионалов / В.Боровиков. — СПб: Питер, 2001. 656с.

17. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б.Т. Величковский // Вестн. РАМН. 2001. - № 6. - С.45 - 52.

18. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Сорос, образоват. журн. 2000. - № 12. - С. 13 - 19.

19. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестн. РАМН. 1998. - № 7.- С.43 - 51.

20. Влияние антиоксидантов на состояние ПОЛ и функцию (3-клеток у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов и др. // Проблемы эндокринологии. 1995. - Т.41,№ 5. - С. 16-20.

21. Влияние арбидола на перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом / Н.И. Фадеева и др. // Сахарный диабет. 2000. -№ 1.-С.8-9.

22. Внутренняя картина болезни при сахарном диабете типа 1. / П.И. Сидоров и др. // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т.48,№ 1. - С.913.

23. Возрастные особенности свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в эритроцитах здоровых людей / Т.Д. Журавлева и др. // Клин. лаб. диагностика. 2003. - № 8. - С. 17 - 18.

24. Волчегорский И.А. Содержание продуктов ПОЛ; а-токоферола, и церулоплазмина в крови больных с сосудистыми осложнениями» инсулинзависимого сахарного диабета / И.А. Волчегорский, Н.В. Харченкова // Клинич. лаб. диагностика. 2003. - № 4. - С. 13 - 15.

25. Выраженность процессов перекисного окисления липидов и состояние механизмов антиоксидантной защиты / И.С. Сидорова и др. // Проблемы репродукции. 1999. - № 5. - С.23 - 27.

26. Галенок В.А. Маркеры аутоиммунного процесса при инсулинзависимом сахарном диабете / В.А. Галенок, Е.А. Жук //Проблемы эндокринологии. 1997. - Т.43,№ 3. - С.13 - 16.

27. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету / Д.А Чистяков и др. // Сахарный диабет. 2000. - № 1. - С. 1214.

28. Гольдштейн Н. Активные формы кислорода как жизненно необходимые компоненты воздушной среды / Н. Гольдштейн // Биохимия. 2002. - Т.67,Вып.2. - С. 194 - 204.

29. Горелышева В. А. Использование никотинамида при лечении инсулинзависимого сахарного диабета в дебюте заболевания / В.А. Горелышева, О.М. Смирнова, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. -1996. Т.42,№ 6. - С.26 - 30.

30. Горелышева В.А. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантных ферментов у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом: Автореф. дис. .канд. мед. наук: 14.00.03 / ЭНЦ РАМН. М., 1994. - 23с.

31. ДевисДж. С. Статистический анализ данных в геологии / Дж. С. Девис. М.: «Недра», 1990. - Т. 1. - 319с.

32. Дедов И.И. Введение в диабетологию: Рук. для врачей / И.И. Дедов, . В.В. Фадеев. М.: Медицина, 1998. - 470с.

33. Дедов И.И. Детская эндокринология / И.И. Дедов, В.А. Петеркова: -М.: Универсум паблишинг, 2006. 595с.

34. Дедов И.И. Новые возможности компенсации сахарного диабета типа 1 и профилактики его сосудистых осложенений: Пособие для врачей / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин. М.: ИМА-Пресс, 2003. - 36с.

35. Дедов И.И. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная ферментная защита у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, В.А. Горелышева // Проблемы эндокринологии. 1992. - Т.38,№ 6. - С.32 - 33.

36. Дедов И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М.: «Универсум паблишинг», 2003. - 456с.

37. Дедов И.И. Свободно радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей / И.И. Дедов.- М., 2003.-40с.

38. Дедов И.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. -М.: «Лиггерра», 2006. С.274 - 284.

39. Ержанова Ш.А. Влияние антиоксидантной терапии на показатели перекисного окисления липидов, ферменты антиоксидантной защиты у больных инсулинзависимым сахарным диабетом: Метод, рекомендации / Ш.А. Ержанова, М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 1999. - 7с.

40. Жуков A.A. Механизм оксигеназных реакций: основные, промежуточные и побочные продукты оксигеназного цикла' / A.A. Жуков, Г.Ф. Жирнов // Вестн. АМН СССР. 1988. - № 1. - С.ЗЗ - 43.

41. Занозина О.В. Роль свободнорадикально опосредованного окислительного стресса в развитии диабетической полинейропатии / О.В. Занозина, Г.П. Рунов, K.M. Беляков // Сахарный диабет. 2004. -№3. -С.22-26.

42. Зборовская И.А. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты/ И.А. Зборовская, М.В. Банникова // Вестн. РАМН. 1995. - № 6. - С.53 - 56.

43. Зенков Н.К. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз / Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова // Успехи современ. биологии. 1999. - Т. 119, Вып.5. - С.440 - 450.

44. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика / Н.К. Зенков, Е.Б. Меныцикова, С.М. Шергин -Новосибирск: СО РАМН, 1993. 181с.

45. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Менщикова. М.: Майк "Наука/Интерпериодика", 2001. - 343 с.

46. Злобина E.H. Аутоиммунные аспекты развития инсулинзависимого сахарного диабета: Дис. .д-рамед. наук.- М., 1991.- 281 с.

47. Ионов В.А. Активность перекисного окисления липидов и протеолиза в оценке стабильности течения и прогноза ишемической болезни сердца убольных хроническим брпонхитом / В. А. Ионов, A.A. Сюрин // Терапевт, архив. 1992. - Т.64,№ 3. - С.41 - 44.

48. Калуев A.B. К вопросу о регуляторной роли активных форм кислорода в клетке / A.B. Калуев // Биохимия. 1998. - Т.63,Вып.9. - С.1303 - 1306.

49. Кения М.В. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе / М.В. Кения, А.И. Лукаш, Е.П. Гуськов // Успехи современ. биологии. 1993. - № 4. - С.456 - 470.

50. Киреев P.A. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и содержание 2,3-дифосфоглицерата у детей, больных сахарным диабетом 1 типа / P.A. Киреев, H.A. Курмачева, В.В. Игнатов // Сахарный диабет. -2001.-№ 1.-С.6-9.

51. Клебанова Е.М. Функциональная активность ß-клеток, инсулинорезистентности, перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 2 типа: Дис. .канд. мед. наук: 14.00.03 / ЭНЦРАМН. М., 2004. - 105с.

52. Колосова М.В. Состав липидов1 мембран эритроцитов и их биофизические характеристики у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом в процессе терапии / М.В. Колосова, В.В. Новицкий, Е.А Степовая // Клин. лаб. диагностика. 2001. - № 1. - С. 10 - 12.

53. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы / В.К. Кольтовер // Успехи геронтологии. -1998. Т.2. - С.37 - 42.

54. Корчин В.И. Перекисное окисление липидов и его роль в патогенезе сахарного диабета / В.И. Корчин // Материалы Всерос. науч. практ. конф. - Сургут, 2000. - С.251.

55. Корязова Л.К. Модификация структуры и функции липидов крови и биомембран при сахарном диабете / Л.К. Корязова, А.К. Гулевский // Итоги науки и техники: Физиология человека и животных. 1990. - Т. 14. - С.70 - 79.

56. Кулинский В.И. Биологическая роль глутатиона / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи соврем, биологии. 1990. - Т.110,№ 1/4. - С.20 -33.

57. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред, защита / В.И. Кулинский // Сорос, образов, журн. 1999. - № 1. - С.2 - 7.

58. Кураева Т.Л. Популяционно-генетические и иммунологические аспекты риска развития инсулинзависимого сахарного диабета: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук: 14.00.03 / ЭНЦ РАМН. -М., 1998. 39с.

59. Кураева Т.Л. Последние достижения и перспективы профилактики сахарного диабета 1 типа / Т.Л. Кураева, Е.В. Титович, В.А. Петеркова // Сахарный диабет. 2000. - № 1. - С.26 - 33.

60. Лавин Н. Эндокринология / Н. Лавин. М.: Практика, 1999. - С.764 -765.

61. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Беленков.- М.: РКНПК МЗ РФ, 2001. 78с.

62. Ляйфер А.И. Система перекисное окисление липидов антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий / А.И. Ляйфер, М.Н. Солун // Проблемы эндокринологии. 1993. - Т.39,№1. - С.57 - 60.

63. Меныцикова Е.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов./ Е.Б. Меныцикова, Н.К. Зенков // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т.113,№ 4. - С.442 - 455.

64. Миленькая Т.М. Ретинопатия у больных сахарным диабетом 1 типа / Т.М. Миленькая, Е.Г. Бессмертная, Л.Л. Болотская // Сахарный диабет.- 2000. № 1.-С.11 - 14.

65. Митрофанова О.В. Содержание продуктов перекисного окисления липидов и активность ферментов антирадикальной защиты в кровибольных болезнью Бехтерева / О.В. Митрофанова, В.В. Багирова, С.И. Красиков // Терапевт, архив. 2002. - № 5. - С.66 - 69.

66. Мохорт Т.В. Апоптоз роль в развитии сахарного диабета типа 1 / Т.В. Мохорт, С.Б. Мельнов, В.А. Горанов // Проблемы эндокринологии. -2000. - Т.46,№ 2. - С.8 - 13.

67. Нелаева A.A. Состояние перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов у больных ИЗСД при кетоацидозе и коррекция витаминами-антиоксидантами/ A.A. Нелаева, И.А. Трошина // Сахарный диабет. 1999. - № 3. - С.25 - 29.

68. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет / В.И. Один. СПб.: ВМедА, 2003. - 344с.

69. Окислительный стресс / Е.Б. Меньщикова и др. М.: Слово, 2006. -553с.

70. Окислительный стресс при сахарном диабете и его коррекция тиоктовой !" кислотой / Л.Д. Сидорова и др. // Бюл. СО РАМН. 2000. - № 1(95). - С.94 98.

71. Оковитый C.B. Клиническая фармакология антиоксидантов / C.B. Оковитый // ФАРМ-индекс-Практик. 2003. - Вып.5. - С.85 - 111.

72. Определение аутоантител к антигенам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом типа 1 и детей из группы риска/ H.JI. Вартанян и др. // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т.46,№ 3. - С.З -7.

73. Осложнения сахарного диабета у детей и подростков: современная концепция патогенеза, функциональной диагностики и терапии / М.И. Мартынова и др. // Педиатрия. 2003. - № 5. - С.90 - 95.

74. Остапова В.В. Сахарный диабет / В.В. Остапова. М., 1994. - 96с.

75. Перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты у больных ИЗСД / О.Н. Никифоров и др. // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43,№ 5. - С. 16 - 19:

76. Перекисное. окисление липидов у больных сахарным диабетом / Т.А. Алиев и др. // Азерб. мед. журнал. 1988. - № 5. - С.31 - 32.

77. Показатели компенсаторно-адаптационных механизмов детей в условиях информационного стресса / Е.В. Осипова и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2003. - № 3. - С.69 - 72.

78. Полетаев А.Б. Аутоантитела к инсулину, сахарный диабет 1 типа и диабетическая нефропатия / А.Б. Полетаев, Т.С. Будыкина, С.Г. Морозов // Сахарный диабет. 2000. - № 4. - С. 18 - 25. .,

79. Реброва Т.Ю. Стимуляция р.- и 5-опиатных рецепторов и устойчивость изолированного сердца к окислительному стрессу: роль ЫО-ситазы / Т.Ю. Реброва, Л.Н. Маслов, А.Ю. Лишманов // Биохимия. 2001. - Т. 66,Вып.4.- С.520 - 528.

80. Сальникова Л.А. Активность антиокислительных ферментов и перекисное окисление липидов в эритроцитах детей, больных сахарным диабетом / Л.А. Сальникова, Н.В. Мусатова, Н.И. Лопатина // Вопр. мед. химии. 1990. - № 1. - С.39 - 41.

81. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов и др.. М.: Универсум паблишинг, 2002.- 392с.

82. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. / В.К. Казимирко и др.. Киев: Морион, 2004. - 160с.

83. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло / В.П. Скулачев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. -Т.9,№ 1. - С.12 - 18.

84. Смирнова О.М. Характеристика фазы ремиссии при впервые выявленном инсулинзависимом сахарном диабете / О.М. Смирнова, В.А. Горелышева, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 1999. - № 1. - С.9 -12.

85. Смирнова О.М. Показатели перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте инсулинзависимого сахарного диабета / О.М. Смирнова, В.А. Горелышева // Сахарный диабет. 1999. - № 2. - С.З - 4.

86. Смирнова О.М. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: Пособие для врачей / О.М. Смирнова, Т.В. Никонова, И.И. Дедов. М., 2003. - 40с.

87. Смирнова О.М. Перспективы лечения и профилактики сахарного диабета 1 типа / О.М. Смирнова // Сахарный диабет. 2000. - № 2. - С.13 -17.

88. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальноевоздействие (Обзор) / B.B. Соколовский // Вопр. мед. химии. 1988. - № 6.-С.2-11.

89. Состояние оксидантной и антиоксидантной систем и лазеро-терапевтическая коррекция его сдвигов при рецидивирующем обструктивном бронхите у детей / К.А. Барабадзе и др. // Педиатрия. -2001. № 5. - С.15 - 19.

90. Состояние перекисного окисления липидов и функциональная активность системы антиоксидантной защиты у женщин, перенесших гестоз / Л.И. Колесникова и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2003. - № 6. -С.10-12.

91. Сравнительная эффективность антиоксидантов при защите бактериальной плазматической мембраны от активных форм кислорода / А.Ю. Иванов и др. // Биофизика. 2000. - Т.45, вып.4. - С.660 - 665.

92. Субботина Т.Н. Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы крови у детей и подростков с инсулинзависимым сахарным диабетом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Тюмень, 2003. - 26с.

93. Сунцов Ю.И. Государственный регистр больных сахарным диабетом — основная информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный диабет и их прогнозирование / Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов // Сахарный диабет. 2005. - № 2. - С.2 - 5.

94. Сунцов Ю.И. Значение государственного регистра больных сахарным диабетом в развитии диабетологической службы / Ю.И. Сунцов, C.B. Кудрякова, JLJL Болотская // Сахарный диабет. 2002. - № 1. - С.28 -31.

95. Суплотов С.Н. Возрастная оценка содержания эндогенных нитритов и активности перекисного окисления липидов в эритроцитах у здоровых людей / С.Н, Суплотов // Экология человека. 2003. - № 4. - С. 16 - 17.

96. Сутурина JI.B. Основные патогенетические механизмы и методы коррекции репродуктивных нарушений у больных с гипоталамическим синдромом / JLB. Сутурина, Л.И. Колесникова. Новосибирск: Наука, 2001. - 134с.

97. Тарусов Б.Н. Физико-химические механизмы биологического действия ионизирующих излучений./ Б.Н, Тарусов.// Успехи соврем, биол. 1957. -Т. 44, вып. 2.- С. 171-185.

98. Титович Е.В. Иммунологические маркеры в диагностике и прогнозировании сахарного диабета 1 типа / Е.В. Титович, Т.Л. Кураева // Сахарный диабет. 2004. - № 3. - С.52 - 56.

99. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов / К.Т. Турпаев // Биохимия. 2002. - Т.67,Вып.З. - С.339 - 352.

100. Филиппов И.К. Состояние процессов перекисного окисления липидов и компонентов циклазной системы в лимфоцитах и плазме крови детей, больных апластической анемией / И.К. Филиппов, BlH. Жаров, М.И. Ваканов // Педиатрия. 1992. - № 2. - С. 13 -16.

101. Флеров М.А. Перекисное окисление белков плазмы крови больных сахарным диабетом типа 1 / М.А. Флеров, H.H. Смирнова, З.В. Светлова // Проблемы эндокринологии. 2003. - Т.49,№ 4. - С.З - 4.

102. Хоробрых О.Ю. Антиоксидантная защита при сахарном диабете: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.04. Уфа, 1998. - 22с.

103. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials / A.A.F. Sima et al. // Diabetes Care. -2005.-Vol.28.-P.96-101.

104. Acute hyperglycemia induces an oxidative stress in healthy subjects. (Letter) / R. Marfella et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol.107. - P.624 - 628.

105. Anderson M.E. Enzymatic and chemical methods for the determination of glutathione / M.E. Anderson // Glutathione. 1989. - P.339 - 365.

106. Antioxidant status in newborns and infants suffering from congenital heart defect / W. Pokicki et al. // Wid. Lec. 2003. - Vol.56. - P.337 - 340.

107. Anwar M.M. Oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats: effects of garlic oil and melatonin /М.М. Anwar, A.R. Meki // Сотр. Biochem. Physiol, a Mol. Integr. Physiol. 2003. - Vol. 135,№4. - P.539 - 547.

108. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and beta.-cell dysfunction? / J.L. Evans [et al.] // Diabetes. 2003. -Vol.52.-P.l-8.

109. Autoantibodies and genetic factors associated with the development of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in first degree relatives of diabetic patients / C. Thivolet et al. // Diabetologia. 1991. - Vol.34- P.186 - 191.

110. Autoantibodies associated with type 1 diabetes mellitus persist after diagnoses in children / K. Salova et al. // Diabetologia. 1998. - Vol.41,№11. - P.1293 - 1298.

111. Autoantibodies in newly diagnosed diabetic children immunoprecipitate human pancreatic islet cell proteins / S. Baekkeskov et al. // Nature. 1982. -Vol.298. - P. 167- 169.

112. Babior B.M. Biological defense mechanisms. The production by leukocytes of superoxide, a potential bactericidal agent / B.M. Babior, R.S. Kipnes, J.T. Carnutte // J. Clin. Invest. 1973. - Vol.52. - P.741 - 744.

113. Baekkeskov S. Autoantibodies to a 64-kilodalton islet cell protein precede the onset of spontaneous diabetes in the BB rat / S. Baekkeskov, T. Dyrberg, A. Lernmark // Science. 1984. - Vol.224. - P.1348 - 1350.

114. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes / J.W. Baynes // Diabetes. 1991. - Vol.40. - P.405 - 411.

115. Baynes J.W. Oxidative stress in diabetes / J.W. Baynes, S.R. Thorpe // Antioxidants in diabetes management.- Ed.: L.Packer, N.Y. M.Dekker Inc, 2000. P.77 - 92.

116. Biomarkers of diabetes-associated oxidative stress and antioxidant status in yang diabetic patients with or without subclinical complications / P. Martin-Gallan et al. // Free Radic. Biol. Med. 2003. - Vol.34,№12. - P.1563 -1574.

117. Boden G. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and (3 cell dysfunction / G. Boden, G. Shulman // Eur. J Clin. Invest. - 2002. - P. 14 - 23.

118. Bonnefont-Rousselot D. Consequences of the diabetic status on the oxidant/antioxidant balance // D. Bonnefont-Rousselot, J.P. Bastard, M.C. Jaudon // Diabetic Metab. 2000. - Vol. 1/26,№3. - P. 163 - 176.

119. Botazzo G.F. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies / G.F. Botazzo, A. Florin-Christensen, D. Doniach // Lancet. 1974. - Vol.2. - P.241 - 249.

120. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications / M. Brownlee // Nature. 2001. - Vol.414. - P.813 - 820.

121. Cederberg J. Increased rate of lipid peroxidation and protein carbonylation in experimental diabetic pregnancy / J: Cederberg, S. Basu, UJ. Eriksson // Diabetologia. 2001. - Vol.144,№6. - P.766 - 774.

122. Ceriello A. Hyperglycaemia: the bridge between non-enzymatic glycation and oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complications // Diabetes Nutr. Metab. 1999. - Vol. 12(1). - P.42 -6.

123. Ceriello A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a "causal" antioxidant therapy / A. Ceriello // Diabetes Care. 2003. -Vol.26.-P. 1589- 1596.

124. Ceriello A. Angiotensin-receptor blockers, type 2 diabetes, and renoprotection / A. Ceriello, E. Motz //N. Engl. J. Med. 2002. - Vol.346. - P. 705 - 707.

125. Childhood Diabetes in Finland Study Group. IA-2 antibodies a sensitive marker of IDDM with clinical onset in childhood and adolescences / K. Salova et al. // Diabetologia. - 1998. - Vol.41,№4. - P.424 - 430.

126. Complementary action of antioxidant enzymes in the protection of bioengineered insulin-producing RINm5F cells against the toxicity of reactiveoxygen.species / M. Tiedge et al. // Diabetes. 1998. - Vol.47. - P. 1578 -1585.

127. Contribution of adenoviral-mediated superoxide dismutase gene transfer to the reduction in nitric oxide-induced cytotoxicity on human islets and INS-1 insulin-secreting cells / C. Moriscot et. al. // Diabetologia. 2000. - Vol.43. -P.625 - 631.

128. Contribution of polyol pathway in diabetes-induced oxidative stress./ S.S.M. Chung et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol.14. - P.233 - 236.

129. Coronary artery disease in IDDM. Gender differences in risk factors but not risk / C.E. Lloyd et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 1996.-Vol.16.-P.720-726.

130. Das B'.S. Increased plasma lipid peroxidation in riboflavin-deficient, malariainfected children / B.S. Das, D.J. Thurnham, J.K. Patnaik // Am. J. Clin. Nutr. 1990. - Vol.51,№5. - P.859 - 863.

131. Davi G. Lipid peroxidation in diabetes mellitus / G. Davi, A. Falco, C. Patrono // Antioxid. Redox. Signal. 2005. - Vol.7,№l-2. - P.256 - 268:

132. Defective plasma antioxidant defenses and enhanced susceptibility to lipid peroxidation in uncomplicated IDDM insulin-dependent diabetes mellitus / S.A. Santini et al. // Diabetes. - 1997. - Vol.46. - P.1853 - 1858.

133. Deskamps-Latscha B. Oxidative stress in chronic renal failure and hemodialisis / B. Deskamps-Latscha, V. Witro-Sarsat // Nephrologie. 2003. -Vol.24. - P.377 - 379.

134. Di Mascio P. Antioxidant defense systems: the role of carotenoids, tocopherols and thiols / P. Di. Mascio, M.E. Murphy, H. Sies // Am. J. Clinical Nutrition. 1991. - Vol.53. - P. 194 - 200.

135. Diabetes-induced activation of nuclear transcriptional factor in the retina, and its inhibition by antioxidants / R.A. Kowluru et al. // Free Radic. Res. -2003.-Vol.37,№11.-P. 1169- 1180.

136. Does oxidant stress play a role in diabetic retinopathy? / M. Rema et al. // Indian J. Ophthalmol. 1995. - Vol.43. - P.17 - 21.

137. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Droge // Physiological Reviews. 2002. - Vol.82. - P.47 - 95.

138. Early diabetes-induced changes in lipid peroxidation and anti-oxidative defense in rat renal cortex: effect of DL-alpha.-lipoic acid / I.G. Obrosova [et al.] //Diabetes. 2000. - Vol.26,№2 . - P. 125 - 131.

139. Early increase of oxidative stress and reduced antioxidant defenses in patients with uncomplicated type 1 diabetes: a case for gender difference / G. Marra et al. // Diabetes Care. 2002. - Vol.25,№2. - P.370 - 375.

140. Effect of Atorvastatin and Irbesartan, Alone and in Combination, on Postprandial Endothelial Dysfunction, Oxidative Stress, and Inflammation in Type 2 Diabetic Patients / A. Ceriello et al. // Circulation. 2005. - Vol. 111.- P.2518 2524.

141. Effect of omega-3 fatty acids on lipid peroxidation and antioxidant enzyme status in type 2 diabetic patients / M.M. Kesavulu et al. // Diabetes Metab. -2002. Vol.28,№l. - p.20 - 26.

142. Effect of sex hormones on lipid peroxidation in women with polycystic ovary syndrome; healthy women, and men Y. Dincer et al. Endoer. Res. 2001. Vol.27,№3. P.309 - 6.

143. Effects of irbesartan on intracellular antioxidant enzyme expression and activity in adolescents and young adults with early diabetic angiopathy / F. Chiarelli et al. //Diabetes Care. 2005. - Vol.28,№7. - P.1690 - 1697.

144. Effects of vitamin E on lipid peroxidation in healthy persons / E.A. Meagher et.al. // JAMA. 2004. - Vol.285. - P.l 178 - 1182.

145. Effects of vitamin E supplementation on intracellular antioxidant enzyme production in adolescents with' type 1 diabetes mellitus and early microangiopathy / F. Chiarelli et al. // Pediatr. Res. 2004. - Vol.56. - P.720 -725.

146. Enhanced expression of glutathione peroxidase protects islet beta cells from hypoxia-reoxygenation / D.A. Lepore et al. // J. Xenotransplantation. 2004.- Vol.11.-P.53 -59.

147. Estrogen and Tamoxifen metabolites protect smooth muscle cell membrane phospholipids against peroxidation and inhibit cell growth / R.K. Dubey et al. // Circulation Research. 1999. - Vol.84. - P.229 - 239.

148. Exercise, free radicals, and lipid peroxidation in type 1 diabetes mellitus / G.W. Davison et al. // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol.33,№11. - P. 1543 - 1551.

149. Female rats are protected against oxidative stress during copper deficiency /1. Bureau et all. // Journal of the American College of Nutrition. 2003. - Vol. 22,№ 3. - P.239 - 246.

150. Forman H.J: Oxygen and living processes: An interdisciplinary approach / H.J. Forman, A.B. Fisher // Ed. D.L. Gilbert.- N.Y.: Springer, 1981T- P.235 -249.

151. Glutathione infusion potentiates glucose-induced insulin secretion in aged patients with impaired glucose tolerance / G. Paolisso et al. // Diabetes Care. 1992. - Vol.15. - P.l - 7.

152. Glutathione reverses systemic hemodynamic changes induced by acute hyperglycemia in healthy subjects / R. Marfella et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.268,№6. - P.l 167 - 1173.

153. Glycoxidation-modified macrophages and lipid peroxidation products are associated with the progression of human diabetic nephropathy / N. Uesugi et al. //Am. J. Kidney. Dis. 2001. - Vol.38,№5. - P.1016 - 1025.

154. Goldstein BJ. Redox paradox. Insulin action is facilitated by insulin-stimulated reactive oxygen species with multiple potential signaling targets / BJ. Goldstein, K. Mahadev, X. Wu // Diabetes. 2005. - Vol.54. - P.311 -321.

155. Green K. Prevention of mitochondrial oxidative damage as a therapeutic strategy in diabetes / K. Green, M.D. Brand, M.P. Murphy // Diabetes. 2004. - Vol.53,№1.-P. 110 - 118.

156. Hirayama K. Effect of oxidative stress on interorgan metabolism of glutathione / K. Hirayama, A. Yasutake, M. Inoue // Medical, Biochemical and Chemical Aspects of Free Radicals. Amsterdam: Elsevier, 1989. - P. 559 - 562.

157. Hoidal J.R. Reactive oxygen species and cell signaling / J.R. Hoidal// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - Vol.25. - P.661 - 663.

158. HOPE Study Investigators: Ramipril and the development of diabetes / S. Yusufiet al. H JAMA. 2001. - Vol.286. - P.1882 - 1885.

159. Immunology of IDDM / N. Noorchasm et al. // Diabetologia. 1997. - Vol. 40.-P.50-57.

160. Improvement of the mitochondrial antioxidant defense status prevents cytokine-induced nuclear factor-KB activation in insulin- producing cells / A.K. Azevedo-Martins et al. // Diabetes. 2003. - Vol.52. - P.93 - 101.

161. Imura H. Diabetes: Current perspectives / H. Imura // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol.342.-P. 1533.

162. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy / L. Androne et al.// In Vivo. 2000. - Vol. 14,№2. - P.327 - 330.

163. Indications that maternal coxsackie B virus infection during pregnancy is a risk factor for childhood-onset IDDM / G. Dahlquist et al. // Diabetologia. -1995.-Vol.38.-P.1371 1373.

164. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress / K. Esposito et al. // Circulation. 2002. -Vol.106.-P.2067-2072.

165. Inhibition of glucose-induced insulin secretion by 4-hydroxy-2-nonenal and other lipid peroxidation products / I. Miwa et al. // Endocrinology. 2000. -Vol.141.-P.2767-2772.

166. Jain S.K. Vitamin E supplementation restores glutathione and malondialdehyde to normal concentrations in erythrocytes of type 1 diabetic children / S.K. Jain, R. McVie; T. Smith // Diabetes Care. 2000. - Vol.23, №9.-P.1389- 1394.

167. Jostins Diabetes Mellitus / C. Ronald Kahn et al. // Lippincott Williams & Wilkins.-2005.-P.328.

168. Kajanachumpol S. Plasma lipid peroxide and antioxidant levels in diabetic patients / S. Kajanachumpol, S. Komindr, A. Mahaisiriyodom // J. Med. Assoc. Thai. 1997. - Vol.80. - P.372 - 377.

169. Kharb S. Plasma lipoperoxides: a preliminary reference range / S. Kharb, V.S. Ghalaut // Indian J. Med. Sci. 2003. - Vol.57,№3. - P.105 - 107.

170. Knip M. Prediction and prevention of type 1 diabetes / M. Knip // Acta Pediatr. Supl. 1998. - Vol.425. - P.54 - 62.

171. Kolb H. Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus and nitric oxide / H. Kolb, V. Kolb-Bachofen // Diabetologia. 1992. - Vol.35. - P.796 - 797.

172. Kowluru R.A. Diabetes-induced elevations in retinal oxidative stress, protein kinase C and nitric oxide are interrelated / R.A. Kowluru // Acta Diabetol. 2001. - Vol.38. - P.179 - 185.

173. Lenzen S. Low antioxidant enzyme gene expression in pancreatic islets compared with various other mouse tissues / S. Lenzen, J. Drinkgern, M. Tiedge // Free Radic. Biol. Med. 1996. - Vol.20. - P.463 - 406.

174. Li C. Reactive species mechanisms of cellular hypoxiareoxygenation injury / C. Li, R.M. Jackson // Am. J; Physiol. Cell. Physiol. 2002. - Vol.282. - P. 227 - 241.

175. LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial' against atenolol / B. Dahlof et al. // Lancet. 2002. - Vol. 359.-P.995- 1003.

176. Lipid hydroperoxide and markers of renal disease susceptibility in African and Caucasian subjects with type 2 diabetes / S. Mehrotra et al. // Diabet Med.-2001.-Vol.18.-P.109- 115.

177. Lipid peroxidation and diabetic retinopathy / R.S. Kumar et al. // Indian J. Med. Sci. 2001. - Vol.55,№3. - P.133 - 138.

178. Livingston J.N. Insulin-like effects of polyamines in fat cells: mediation by H202 formation / J.N. Livingston, P.A. Gurny, D.H. Lockwood // J. Biol. Chem. 1977. - Vol.252. - P.560 - 562.

179. Lortz S. Sequential inactivation of reactive oxygen species by combined overexpression of SOD'isoforms and catalase iminsulin-producing cells / S. Lortz, M; Tiedge // Free Radic. Biol. Med. 2003. - Vol.34.- P.683 - 688.

180. Low P.A. The roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy / P.A. Low, K.K. Nickander, H.J. Tritschler // Diabetes. 1997. - Vol.46,№2. - P.38 - 42.

181. Maechler P. Hydrogen peroxide alters mitochondrial activation and insulin secretion in pancreatic beta cells / P. Maechler, L. Jornot, C.B. Wollheim // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274. - P.27905 - 27913.

182. Mandrup-Poulsen T. The role of interleukin-1 in pathogenesis of IDDM / T. Mandrup-Poulsen //Diabetologia. 1996. - Vol.39. - P.1005 - 1029.

183. Mandrup-Poulsen T. What are the types and cellular sources of free radicals in the pathogenesis of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus? / T. Mandrup-Poulsen, J.A. Corbett, M.L. McDaniel // Diabetologia. 1993. - Vol. 36.-P.470-473.

184. Margeiter R. Cytomegalovirus (CMV)-pancreatitis: a rare complication after pancreas transplantation / R. Margeiter // Transplant. Ptoc. 1991. - P. 1619 -1622.

185. Matteucci E. Oxidative stress in families of type 1 diabetic patients / E. Matteucci, O. Giampietro // Diabetes Care. 2000. - Vol.23.- P. 1182 - 1186.

186. May J.M. Insulin-stimulated intracellular hydrogen peroxide production in rat epididymal fat cells / J.M. May, C. de Haen // J. Biol.Chem. 1979. - Vol. 254.-P.2214-2220.

187. May J.M. The insulin-like effect of hydrogen peroxide on pathways of lipid synthesis in rat adipocytes / J.M. May, C. de Haen // J. Biol.Chem.,- 1979. -Vol.254. -P.9017- 9021.

188. McCarty D. Diabetes. Global Estimates and Projections 1994 to 2010'/ D. McCarty, P. Zimmet // International Diabetes Institute. 1994.

189. McCord J.M. The biology and pathology of oxygen radicals / J.M. McCord, I. Fridovich // Phisiologist. 1983. - Vol.26,№3. - P.156 - 158.

190. Mc Garry J.D. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion/ J.D. McGarry, R.L. Dobbins // Diabetologia.-1999.-Vol.42.-P. 128-138.

191. Mechanisms involved in the protective effect of estradiol-17 on lipid peroxidation and DNA damage / S. Ayres et al. // Am. J'. Physiol. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol.274,№6. - P. 1002 - 1008.

192. Mercuri F. Oxidative stress evaluation in diabetes / F. Mercuri, L. Quagliaro, A. Ceriello // Diabetes Technol Ther. 2000. - Vol. 10,№.2-3. - P. 157 - 167.

193. Met-enkephalin modulates lipid peroxidation and total sialic acid level in CBA mice in age- and sex-dependent manners / V. Sverko et al. // Exp. Gerontol. 2002. - Vol.37,№12. - P.1413 - 1421.

194. Mitochondrial reactive oxygen species reduce insulin secretion by pancreatic beta-cells / K. Sakai et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. -Vol.300.-P.216-222.

195. Modulation of potassium currents by angiotensin and oxidative stress in cardiac cells from the diabetic rat / Y. Shimoni et al. // J. Physiol. 2005. -Vol.567,№l. -P.177 - 190.

196. Mukherjee S.P. Endogenous hydrogen peroxide and peroxidative metabolism in adipocytes in response to insulin and sulfhydryl reagents / S.P. Mukherjee, R.H. Lane, W.S. Lynn // Biochem. Pharmacol. 1978. - Vol.27. -P.2589 - 2594.

197. Munday R. Reduced glutathione in combination with superoxide dismutase as an important biological antioxidant defense mechanism / R. Munday, C.C. Winterboume // Biochem. Pharmacol. 1989. - Vol.38. - P.4349 - 4352.

198. Miinzel T. Are ACE inhibitors a "magic bullet" against oxidative stress? / T. Munzel, J.F. Keaney // Circulation. 2001. - Vol.104. - P. 1571 - 1579.

199. Nagamatsu M. Lipoic acid improves nerve blood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve conduction in experimental diabetic neuropathy / M. Nagamatsu et al. // Diabetes Care. 1995. - Vol.18. - P. 1160- 1167.

200. Nickander K.K. alpha.-Lipoic acid: antioxidant potency against lipid peroxidation of neural tissues in vitro, and implications for diabetic neuropathy / K.K. Nickander, P.A. Low, H. Tritschler // J. Free Radic. Biol. Med. 1996.-Vol.21.-P.631 -639.

201. Nicotinamide, a poly ADF ribose synthetase inhibitor, promotes regeneration of pancreatic |3-cells / Y. Jnone et al. // Diabetologia. 1992. - Vol.35,№1.-P.115.

202. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage / T. Nishikawa et al. // Nature. 2000. - Vol.404. -P.787 - 790.

203. Orrenius S. Mechanisms of oxidant-induced cell damage / S. Orrenius, D.J. McConkey, P. Nicoreta // Oxy-Radicals in Molecular Biology and Pathology. -N.Y.: Liss, 1988. P.327 - 339.

204. Overexpression of glutathione peroxidase with two isoforms of superoxide dismutase protects mouse islets from oxidative injury and improves islet graft function / T.B. Mysore et al. // Diabetes. 2005. - Vol.54,№7. - P.2109 -2116.

205. Oxidative stress and antioxidant status in type 1 diabetes mellitus / J. Vessby et al. // J. Int. Med. 2002. - Vol.251,№1. - P.69 - 76.

206. Oxidative stress and insulin requirements in patients with recent onset type 1 diabetes / R.D. Hoeldtke et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88. - P.1624 - 1628.

207. Oxidative stress and nitric oxide synthase in rat diabetic nephropathy: effects of ACEI and ARB / M.L. Onozato et al. // Kidney Int. 2002. - Vol.61. - P. 186- 194.

208. Oxidative stress and stress activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes / J.L. Evans et al. // Endokr. Rev. 2002. - Vol. 23. - P.599 - 622.

209. Oxidative stress at onset and in early stages of type 1 diabetes in children and adolescents / C. Domínguez et al. // Diabetes Care. 1998. - Vol.21. - P. 1736- 1742.

210. Oxidative stress in hypertensive, diabetic, and diabetic hypertensive rats / J. Friedman et al. // Am. J. Hypertens. 2003. - Vol. 16,№12. - P. 1049 - 1052.

211. Oxidative stress indices in IDDM subjects with and without long-term diabetic complications / D.J. VanderJagt et al. // Clin. Biochem. 2001. -Vol.34,№4. - P.265 - 270.

212. Ozbay B. Lipid peroxidation and antioxidant enzymes in Turkish population: relation to age, gender, exercise, and smoking / B. Ozbay, H. Dulger // Tohoku J. Exp. Med. 2002. - Vol. 197,№2. - P. 119 - 124.

213. Packer L. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant / L. Packer, E.H. Witt, H. Tritschler // Free Radic Biol Med. 1995. - Vol.19. - P.227 - 250.

214. Palmer J.F. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetes before insulin treatment / J.F. Palmer et al. // Science. 1983. - Vol.222. - P.1337 - 1339.

215. Pennathur S. Response: acute hyperglycemia induces an oxidative stress in healthy subjects / S. Pennathur, J.W. Heinecke // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108,№4. - P.635 - 636.

216. Phenolic A ring requirement for the neuroprotective effects of steroids / P.S. Green et al. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1997. - Vol.63. - P.229 -235.

217. Physiological oxidative stress model: Syrian hamster Harderian gland sex differences in antioxidant enzymes / A. Coto-Montes et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2001. - Vol.30,№7. - P.785 - 792.

218. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the-West of Scotland Coronary Prevention Study / D.J. Freeman et al. // Circulation. 2001. - Vol.103. - P.357 - 362.

219. Predicting insulin-dependent diabetes / A.C. Tarn et al. // Lancet. 1988. -Vol.1.-P.845-850.

220. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study / I.A. Strokov et al. // Acta diabetologica. 2003. - Vol.40,№2. - P.375 - 379.

221. Preservation of human islet cell functional mass by anti- oxidative action of a novel SOD mimic compound / R. Bottino et al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P.2561 - 2567.

222. Prohaska J. Biochemical changes in copper deficiency / J. Prohaska // J. Nutr. Biochem 1. 1990. - P.452 - 461.

223. Protective effect of estrogens against oxidative damage to heart and skeletal muscle in vivo and in vitro / A.M. Persky et al. // Proceedings of the Soc. for Exp. Biol, and Med. 2000. - Vol.223. - P.59 - 66.

224. Race-specific differences in antioxidant enzyme activity in patients with type 2 diabetes: a potential association with the risk of developing nephropathy / K. Zitouni et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol.28,№7. - P.1698 - 1703.

225. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidative defense status of insulin-producing cells / M. Tiedge et al. // Diabetes. -1997.-Vol.46.-P.1733 1742.

226. Richard C. Lipoperoxidation and vitamin E composition during adult respiratory distress syndrome / C. Richard, F. Lemonnier, H. Thibaut // Am. Rev. Resp. Dis. 1987. - Vol.135. - P.425.

227. Sarvary E. Diagnostic value of glutathione-S-transferase / E. Sarvary, A. Blazovics, M. Varga // Orv. Hetil. 1998. - Vol.139. - №25. - P.1531 - 1537.

228. Sex-dependent antioxidant enzyme activities and lipid peroxidation in ageing mouse brain / S. Sobocanec et al. // Free Radie. Res. 2003. - Vol.37,№7. -P.743 - 748.

229. Sies H. Oxidative Stress II: Oxidants and Antioxidants / H. Sies. London: Academic. Press, 1991. - P. 126.

230. Suppression of nitric oxide toxicity in islet cells by a-tocopherol / V. Burkart et al. // FEBS Lett. 1995. - Vol.364. - P.259 - 263.

231. Sugioka K. Estrogens as natural antioxidants of membrane phospholipid peroxidation / K. Sugioka, Y. Shimosegawa, M. Nakano // FEBS Lett. 1987. -Vol.210.-P.37-39.

232. Sumoski W. Oxygen free radical scavenger protect rat islet cells from damage by cytokines / W. Sumoski, H. Baquerizo, A. Rabinovich // Diabetologia. 1989. - Vol.32. - P.792 - 796.

233. Therapeutic potencial of glutathione / R. Exner et al. // Wien Klin Wochenschr. 2000. - Vol.112. - №14. - P.610 - 616.

234. The response of antioxidant genes to hyperglycemia is abnormal in patients with type 1 diabetes and diabetic nephropathy / A.D. Hodgkinson et al. // Diabetes. 2003. - Vol.52. - P.846 - 851.

235. Transgenic copper/zinc superoxide dismutase modulates susceptibility to type I diabetes / H.M. Kubisch et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). 1994. -Vol.91.-P:9956-9959.

236. Udupi V. Thiol compounds as protective agents in erythrocyte under oxidative stress / V. Udupi, C. Rice-Evans // Free Radie. Res. Commun. 1992. -Vol.16.-P.315-323.

237. West I.C. Radicals and oxidative stress in diabetes / I.C. West // Diabet. Med. 2000. - Vol.17. - P.171 - 180.

238. Winiarska K. Glutathione in therapy Article in Polish. / K. Winiarska, J. Drozak // Postery Hig Med Dosw. 2002. - Vol.56. - № 4. - P.521 - 536.

239. World Health Organization. The World Health Report: Conquering suffering, enriching humanity. Geneva: WHO, 1997.

240. Ziegler D. Oxidative stress and antioxidant defense in relation to the severity of diabetic polyneuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy

241. D. Ziegler, C.G.H. Sohr, J. Nourooz-Zadeh // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27,№ 9. - P.2178 - 2183.