Особенности иммунноэндокринных взаимодействий при акромегалии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Дудина, Маргарита Андреевна

• Дудина, Маргарита Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дудина, Маргарита Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные этиопатогенетические аспекты акромегалии

1.2. Влияние СТГ и ИРФ-I на иммунную систему

1.3. Состояние иммунной системы при акромегалии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Верификация диагноза и контингент больных акромегалией, включенных в Красноярский краевой регистр

2.2. Клинические методы исследования

2.3. Иммунологические методы исследования

2.3.1. Исследование иммунного статуса

2.3.2. Количественное определение иммуноглобулинов в

t

сыворотке крови

2.3.3. Хемилюминесцентный анализ

2.3.4. Биолюминесцентное определение активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ

2.4. Статистические методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И PIX ОБСУЖДЕНИЕ. КЛИНИКО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ОБЪЕМОМ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА У БОЛЬНЫХ АКРОМЕГАЛИЕЙ

3.1. Клиническая характеристика больных акромегалией

3.2. Взаимосвязь между гормональными показателями активности заболевания и объемом опухоли гипофиза

у больных акромегалией

3.3. Сравнительный анализ эффективности ранее проведенного лечения акромегалии в свете современных критериев

ремиссии заболевания

4. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И УРОВЕНЬ НАД(Ф)-ЗАВИСИМЫХ ДЕГИДРОГЕНАЗ ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ АКТИВНОЙ АКРОМЕГАЛИЕЙ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ РЕМИССИЕЙ

4.1. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и уровень реактивности нейтрофильных гранулоцитов крови у больных активной акромегалией и

клинико-лабораторной ремиссией

4.2. Активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у больных активной акромегалией и клинико-лабораторной ремиссией

4.3. Взаимосвязь между клинико-иммунологическими показателями, уровнем НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов и концентрацией ростовых факторов в периферической крови у больных акромегалией в

зависимости от стадии активности заболевания

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунноэндокринных взаимодействий при акромегалии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, приводящим к ранней утрате работоспособности и преждевременной смерти пациентов. Причиной заболевания в подавляющем большинстве случаев является гормонально-активная опухоль гипофиза, продуцирующая сомато-тропный гормон (СТГ). К независимым предикторам летальности относятся: большая длительность активной стадии, кардиореспираторные нарушения, артериальная гипертензия, сахарный диабет, перенесенная лучевая терапия [93, 121, 141, 183]. Согласно эпидемиологическим данным смертность среди больных акромегалией в 10 раз выше, чем в общей популяции, и около половины пациентов, которым не оказана своевременная медицинская помощь, умирают, не дожив до 50 лет [21, 27, 40, 60, 99]. Более того, у больных с сохраняющейся, несмотря на проводимое лечение, активностью заболевания ожидаемая продолжительность жизни сокращается на 10 лет. Этому способствует формирование при акромегалии патологического комплекса прогрессирующих гормональных, метаболических и полиорганных нарушений, каждое из которых является независимым фактором риска преждевременной смерти [1, 71, 93, 139, 197]. Больные акромегалией имеют в 4 раза больший риск развития злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией, что объясняется не только митогенным и анти-апоптотическим действием СТГ и инсулиноподобного ростового фактора I типа (ИРФ-1), но и повышенной экспрессией клеточных рецепторов к этим лигандам [140, 214]. Доказана высокая заболеваемость больных акромегалией полипозом кишечника, колоректальным раком, раком щитовидной, предстательной и молочных желез. Нередко у больных наблюдаются множественные опухоли различных органов [43, 123, 204, 216]. К сожалению, клинико-гормональная ремиссия акромегалии не всегда сопровождается восстановлением нормальной деятельности всех органов и систем организма. Несмотря на очевидные успехи в диагностике, хирургическом лечении и методах медикаментозной коррекции СТГ-продуцирующей аденомы гипофиза, качество жизни достигших ремиссии боль-

ных остается ниже нормы, и степень его восстановления непропорциональна степени нормализации соматотропной функции [40]. Сохраняющаяся сложность лечения данной патологии обусловлена не только множественностью патоморфоло-гических вариантов СТГ-секретирующих аденом и преимущественным наличием осложненных форм заболевания, но и недостаточной изученностью патологического влияния гиперсекреции СТГ/ИРФ-1 на отдельные органы и системы организма, и, соответственно, отсутствием дифференцированного подхода к лечению осложнений данного заболевания [184, 216, 221, 224]. Ввиду высокого риска развития злокачественных новообразований при хронической гиперсекреции СТГ/ИРФ-1 особую актуальность в настоящее время приобретают исследования состояния иммунной системы больных акромегалией.

Исследование патологического влияния ростовых факторов на иммунную систему больных акромегалией является одной из фундаментальных проблем современной нейроэндокринологии. По современным представлениям ключевая роль иммунной системы в защите организма от злокачественных новообразований и нарушение соматотропной регуляции иммунологических процессов в условиях гиперпродукции ростовых факторов, несомненно, объясняют высокий риск смерти больных акромегалией от злокачественных новообразований [4, 13, 29]. Расстройство важнейших внутриклеточных биохимических процессов при акромегалии создает низкий противоопухолевый потенциал клеток иммунной системы и способствует развитию различных неопластических процессов, которые оказывают негативное влияние на качество и продолжительность жизни больных [57, 61,225].

Несмотря на огромное число фундаментальных исследований о влиянии соматотропной функции гипофиза на иммунную систему [46, 117, 138, 140, 146], до сих пор не проводилось проспективных исследований, направленных на комплексную оценку клинико-иммунологических показателей при акромегалии. На наш взгляд, в большинстве работ состояние иммунореактивности оценивалось на небольшой выборке больных и иммунологическими методами, фиксирующими преимущественно морфологические особенности клеток иммунной системы и, в

меньшей степени, их функциональную активность. В то же время в литературе отсутствуют данные, касающиеся изучения активности ферментов лимфоцитов крови у больных акромегалией, что не позволяет охарактеризовать в целом метаболическую ситуацию в клетках иммунной системы при данном заболевании.

Все эти аспекты, имеющие практическую значимость, к сожалению, остаются недостаточно изученными, что ограничивает разработку терапевтических путей коррекции иммунологических нарушений при акромегалии.

Цель исследования: установить особенности регуляторных влияний избытка СТГ и ИРФ-1 на иммунный статус и активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у больных акромегалией и оценить влияние лечения аналогами соматостатина на клинико-иммунологические показатели.

Задачи:

1. Установить особенности взаимосвязей между клинико-гормональными показателями активности заболевания и объемом опухоли гипофиза у больных акромегалией.

2. Провести сравнительный анализ эффективности ранее проведенного лечения аналогами соматостатина длительного действия в зависимости от объема опухоли согласно международным критериям ремиссии заболевания.

3. Изучить состояние иммунологических показателей и уровень хемилюми-несценции нейтрофильных гранулоцитов крови у больных акромегалией в зависимости от стадии активности заболевания.

4. Изучить состояние внутриклеточного метаболизма лимфоцитов у больных акромегалией в зависимости от стадии активности заболевания.

5. Выявить особенности регуляторных взаимосвязей между уровнем СТГ/ИРФ-1, иммунологическими показателями и активностью ферментов у больных акромегалией в зависимости от стадии активности заболевания.

Научная новизна. Доказана эффективность лечения акромегалии аналогами соматостатина длительного действия, с учетом современных целевых установок на скорейшее достижение предельно низких уровней СТГ/ИРФ-1.

Впервые определены изменения в клинико-иммунологических показателях больных акромегалией, включающие показатели иммунного статуса, функциональной активности нейтрофилов и метаболических параметров лимфоцитов крови у больных акромегалией.

Доказано иммунокоррегирующее влияние предельно низких уровней СТГ/ИРФ-1 у больных с клинико-лабораторной ремиссией заболевания, при лечении аналогами соматостатина.

Доказано, что активная стадия акромегалии характеризуется возрастанием основных субпопуляций лимфоцитов, накоплением пула зрелых Т-лимфоцитов и высокой способностью нейтрофильных гранулоцитов к фагоцитозу, а достижение клинико-лабораторной ремиссии акромегалии отличается появлением высокого уровня проапоптотических клеток и увеличением числа регуляторных Т-лимфоцитов.

Определено, что у больных активной акромегалией происходит значительное снижение внутриклеточного метаболизма лимфоцитов крови, характеризующееся угнетением энергетических и пластических процессов, активности глута-тионового комплекса, сохраняющихся и при клинико-лабораторной ремиссии заболевания.

Доказаны различия функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов крови в зависимости от стадии активности акромегалии.

Определены особенности взаимосвязей между показателями иммунного статуса и активностью НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови с уровнем СТГ/ИРФ-1 у больных акромегалией.

Разработана схема иммунопатогенеза механизма развития иммунной недостаточности у больных акромегалией, впервые учитывающая клинико-иммунологические показатели и интенсивность внутриклеточных метаболических реакций лимфоцитов.

Практическая значимость. Установлены взаимосвязи между основными гормональными показателями активности опухоли гипофиза и ее объемом, позво-

ляющие оценивать секреторную активность соматотропиномы гипофиза при акромегалии.

Доказана высокая результативность длительного использования аналогов соматостатина у больных акромегалией с микроаденомой гипофиза.

Осуществлена сравнительная оценка эффективности длительного применения аналогов соматостатина в комбинации с другими методами лечения у больных акромегалией в зависимости от объема опухоли.

Обоснована нецелесообразность длительной монотерапии аналогами соматостатина у больных акромегалией с макроаденомой гипофиза.

Показана целесообразность применение аналогов соматостатина у больных с клинико-лабораторной ремиссией акромегалии для увеличения СЭ95+-клеток, воспринимающих сигналы апоптоза и снижения антиапоптотического действия СТГ/ИРФ-1.

Определена необходимость скорейшего достижения ремиссии заболевания у больных с активной акромегалией с целью повышения количества ранних и поздних маркеров апоптоза и супрессии иммунных процессов, стимулированных высокими концентрациями СТГ/ИРФ-1.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных акромегалией содержание СТГ/ИРФ-1 взаимосвязано с объемом опухоли. При использовании аналогов соматостатина длительного действия у больных акромегалией снижается уровень СТГ/ИРФ-1 и происходит уменьшение объема опухоли, особенно при микроаденоме гипофиза.

2. Состояние иммунной системы при акромегалии зависит от уровня СТГ/ИРФ-1. При активной акромегалии повышается стимуляция клеточного звена иммунитета, усиливается экспрессия ранних и поздних активационных маркеров лимфоцитов, а также ряд показателей хемилюминесценции нейтрофильных гра-нулоцитов, отражающих высокую активность функциональных реакций. При нормализации уровня СТГ/ИРФ-1 у больных с клинико-лабораторной ремиссией заболевания увеличивается количество лимфоцитов, экспрессирующих проапоп-тотические С025- и С095-рецепторы.

3. При активной акромегалии наблюдаются изменения внутриклеточного метаболизма лимфоцитов, характеризующиеся снижением наработки интерме-диатов для реакций макромолекулярного синтеза, аэробных процессови функционирования глутатионового комплекса, низкой интенсивностью гликолиза, которые сохраняются и у больных с клинико-лабораторной ремиссией заболевания. Проявление взаимосвязей между содержанием СТГ/ИРФ-I и уровнем внутриклеточных метаболических ферментов определяется стадией активности акромегалии.

Внедрение результатов исследования в практику. Алгоритм применения октреотида длительного действия в зависимости от размеров опухоли гипофиза при акромегалии внедрен в практику эндокринологического отделения КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска. Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе кафедры внутренних болезней №2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России и лаборатории молекулярно-клеточной физиологии и патологии ФГБУ «НИИ медицинских проблем Севера» СО РАМН.

Апробация материалов диссертации. Основные положения и результаты проведенного исследования были доложены и обсуждены на краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы развития специализированной медицинской помощи в Республике Тыва», Кызыл, 2010; Всероссийском научном Форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2011; IX и X ежегодной научно-практической конференции молодых ученых НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири», Красноярск, 2011, 2012; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири», Абакан, 2011; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири», Иркутск, 2012; 13-th European Congress of Endocrinology, 27 April - 4 May, 2011, Rotterdam, Netherlands; 14-th European

and 15-th International Congress of Endocrinology, 5-9 May, 2012, Florence, Italy; VI Всероссийском конгрессе эндокринологов с международным участием «Современные технологии в эндокринологии», 27-31 мая, 2012, Москва; VII Сибирском физиологическом съезде, 27-29 июня, 2012, Красноярск; 15-th Congress of the NeuroEndocrine association, Vienna, Austria, 12-15 September, 2012; Всероссийской научно-образовательной конференции терапевтов «Достижения современной науки - в клиническую практику», посвященная 70-летию Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, 1-3 ноября 2012.

Публикации: по теме диссертации опубликованы 24 печатные работы. Из них: 5 в международной печати и 5 статей в журналах рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 18 рисунками, 13 таблицами. Библиографический список представлен 226 источниками, из них 34 отечественных и 192 иностранных.

11

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные этиопатогенетические аспекты акромегалии

Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, обусловленным хронической гиперпродукцией СТГ у лиц с завершенным физиологическим ростом и проявляется патологическим диспропорциональным периосталь-ным ростом костно-суставного аппарта, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма. Ведущей причиной заболевания (98% случаев) является формирование аденомы гипофиза с автономной гиперсекрецией СТГ - соматотропиномы. В 40-45% определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие помимо СТГ, пролак-тин, тиреотропный гормон, адренокортикотропный гормон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, альфа-субъединицу [17, 198]. Более чем в 95% случаев имеет место так называемая спорадическая акромегалия, связанная с хронической избыточной секрецией СТГ аденомой гипофиза без характерных черт генетического заболевания, ассоциированного с эндокринными опухолями. Нерегулируемая гиперсекреция опухолью СТГ, ститмулирует продукцию тканевых гормонов-посредников - ИРФI и II, а также местную продукцию других факторов роста и белков, связывающих ИРФ-1. Гиперпродукция СТГ/ИРФ-1 при акромегалии приводит к росту всех органов и тканей, что обусловливает появление главных клинических симптомов заболевания: постепенного изменения внешности, деформации скелета и суставов с возникновением остеоартритов, появления неврологических нарушений, миопатии, артериальной гипертензии, поражение сердечно-сосудистой системы вследствие кардиомегалии, нарушения углеводного, липидного, минерального обмена [98, 139, 222].

Одним из наследственных генетических заболеваний, при котором возможно развитие акромегалии является синдром множественной эндокринной неопла-зии 1 типа (МЭН-1) [38, 100]. Данное заболевание проявляется наличием эндок-

ринных опухолей паращитовидных желез, поджелудочной железы, кишечника, а также аденогипофиза. Редко (<2%) гиперсекреция соматотропина может быть вызвана СТГ-секретирующей опухолью внегипофизарной локализации, которая может быть обнаружена в глотке, поджелудочной железе, легких, яичниках, средостении. Менее чем в 3% всех случаев акромегалия возникает вследствие повышенной секреции соматолиберина, приводящей к гиперплазии соматотрофов с последующим формированием поликлональной аденомы гипофиза. Комплекс Карни -заболевание, обусловленное мутацией 1а - регулирующей субъединицы протеинкиназы А типа I, одним из проявлений которого может быть акромегалия [160, 178, 192]. Гиперпродукция СТГ с клиникой акромегалии в сочетании с эндокринными нарушениями, включающими преждевременное половое развитие, а также полиостотическую фиброзную дисплазию, кожную пигментацию цвета "кофе с молоком" наблюдается при синдроме Мак-Кьюн-Олбрайта. Наконец, предполагается существование безопухолевой гиперсекреции гипоталамусом соматолиберина вследствие воспалительных процессов ЦНС, как возможной причины акромегалии [83].

Развитие СТГ - продуцирующей аденомы гипофиза является многоступенчатым процессом, в котором первичные генетические изменения вызывают нерегулируемую моноклональную экспансию мутированных клеток [194]. Конечный фенотип опухоли гипофиза при акромегалии является результатом взаимодействия активизирующих и тормозящих генетических мутаций с локальными гипота-ламическими эндокринными и паракринными ростовыми факторами [54, 87, 157]. Большинство аденом гипофиза при акромегалии являются результатом внутриклеточной мутации соматотрофов, которая создает условия для бесконтрольной пролиферации преимущественно дефектных клеток [75, 80]. В 40% СТГ-продуцирующих аденом гипофиза была обнаружена мутация альфа-субъединицы в-белка [1, 120, 154, 166]. Это приводит к персистирующей ОБ-активации адени-латциклазы, которая имитирует постоянную активацию рецепторов соматолиберина, что вызывает автономную секрецию СТГ и гиперплазию соматотрофов. С меньшей частотой в соматотропиномах гипофиза обнаружена повышенная актив-

ность и других клеточных протоонкогенов, в частности, протеинкиназы С (РКС) -фермента семейства кальций - и фосфолипидзависимых белковых киназ [82, 88]. РКС, являясь важным энзимом в передаче клеточных сигналов в гипофизе, стимулирует форболовые эстеры, способствующие опухолевому развитию. Не исключена также роль в гипофизарном онкогенезе при акромегалии мутаций мощного онкогена - гена, трансформирующего опухоль гипофиза. Повышенная экспрессия данного онкогена приводит к нарушению разделения хромосом, ведущему к потере или появлению избыточной хромосомы [222].

Туморогенез соматотропиномы складывается из двух последовательных этапов: инициации и промоции [21, 87]. На стадии инициации существующие генетические изменения создают высокий пролиферативный потенциал в клетке. На втором этапе дополнительные генетические изменения, факторы роста, ангиоге-неза и определенные условия окружающей среды стимулируют опухолевый рост в гипофизе. К опухоль - супрессорным генам, с большой вероятностью играющих роль в генезе соматотропином, относятся ген МЭН-1, ген ретинобластомы и некоторые из генов семейства циклин-зависимых киназ. Инактивация опухоль-супрессорных генов и активация онкогенов — основные причины морфологического перерождения соматотрофных клеток аденогипофиза [100, 169]. Таким образом, интегрированное взаимодействие различных сигнальных молекул в совокупности с генетически детерминированным морфологическим статусом сомато-трофов диктуют дальнейшее гистологическое строение и агрессивность роста аденомы гипофиза при акромегалии [20, 170, 200].

Следует отметить, что выраженная фенотипическая вариабельность СТГ-продуцирующих аденом, а также наблюдаемые различия в их иммунологических и биологических проявлениях, свидетельствуют о том, что популяция соматотро-фов в аденогипофизе не является монолитной массой. Согласно современным представлениям инвазивность аденомы гипофиза при акромегалии определяется прежде всего иммуногистохимическим строением опухоли [60]. Помимо соматотрофных опухолей гипофиза, секретирующих только СТГ, встречаются смешанные опухоли, состоящие из двух различных клеточных типов: соматотрофов и

лактотрофов, продуцирующих соответственно СТГ и пролактин [90, 122, 164]. Как полагают, инвазивный характер роста такой биморфной опухолевой массы задается скорее редко гранулированными пролактотрофами, чем густо гранулированными соматотрофами [60, 80, 165]. Существует вариант стволовых ацидо-фильно-клеточных мономорфных опухолей, происходящих из общей маммосома-тотрофной стволовой клетки-предшественницы сомато- и лактотрофов, которая секретирует оба гормона. Такие опухоли отличаются ускоренным ростом с развитием признаков интракортикальной компрессии, а в клинической симптоматике превалирует гиперпролактинемический гипогонадизм [122, 155].

Другой отличительной особенностью СТГ-продуцирующих опухолей гипофиза является их значительный размер и тенденция к распространению за пределы турецкого седла на момент постановки диагноза акромегалия [109, 156]. Несмотря на то, что ведущие внешние клинические проявления акромегалии предполагают однозначный диагноз, однако, специализированная медицинская помощь носит явно запоздалый характер. В связи с этим, по мере увеличения латентного периода - срока от первых симптомов заболевания до его выявления, повышается количество обменных и системных осложнений акромегалии. Более того, только 25 % вновь выявленных соматотропином имеют размер менее 10 мм (микроаденомы) и локализуются в пределах турецкого седла. В большинстве случаев эти опухоли имеют размеры более 11-15 мм и проникают в супраселлярное пространство, кавернозные синусы или пазуху основной кости. Хотя аденомы гипофиза при акромегалии в большинстве случаев - доброкачественные образования, почти у 30% пациентов наблюдается инфильтрация окружающих тканей опухолевыми клетками, а у 2-14% возникает рецидив заболевания даже после полного удаления аденомы [17, 21].

Существуют многочисленные экспериментальные и клинические данные [69, 76, 135, 157, 170, 176, 191, 211], свидетельствующие о том, что патологические эффекты ростовых факторов при акромегалии связаны с одновременным воздействием СТГ и ИРФ-I на клетки, находящиеся на различных стадиях созревания. В соответствии с гипотезой "двойного эффекта", которую предложил Н.

Green с соавторами [108], СТГ первоначально напрямую инициирует дифферен-цировку различных клеток — предшественников, после чего ИРФ-I воздействует на рост клона этих клеток. Таким образом, стойкий патологический эффект избытка СТГ/ИРФ-1 при акромегалии способствует повышению клеточной массы и регулирует дифференцировку и большинство функций специализированных клеток.

1.2. Влияние СТГ и ИРФ-I на иммунную систему

На сегодняшний день не вызывает сомнений факт множественных влияний гормонально-гуморальной СТГ/ИРФ-1 оси на иммунные реакции в организме [46, 70, 72, 106, 108, 149, 181, 223]. В отличие от большинства других гипофизарных гормонов СТГ не имеет специфического органа-мишени, поскольку действует одновременно на множество тканей. Специфические рецепторы соматотропина идентифицированы на поверхности многих клеточных типов, поэтому как хронический избыток, так и хронический недостаток СТГимеют выраженный патологический эффект [86, 103, 126, 153, 188].

Нейроэндокринная и иммунная системы имеют тесные взаимосвязи, участвующие в регуляции системного гомеостаза посредством продукции идентичных регуляторных пептидов (пептидных гормонов, цитокинов, хемокинов, интегринов и других молекул). Становится очевидным, что механизм биологической регуляции человеческого организма основан на координированном функциональном взамодействии между эндокринной и иммунной системами [81, 89, 115, 169, 177].

В настоящее время убедительно доказано, что СТГ является регулятором гематопоэтических и иммунных процессов. Тесное взаимодействие между СТГ и лимфогематопоэтической системой подтверждается экспериментальными и клиническими данными [68, 102, 103, 110, 113, 159, 142]. Выявлено положительное влияние СТГ на эритропоэз, пролиферацию Т-клеток в тимусе, на ускорение ге-матопоэза, а также на торможение процессов лимфопролиферации при введении антител к гормону роста. Рецепторы к СТГ и ИРФ-I обнаружены в тимоцитах, Т и

В-лимфоцитах, моноцитах гранулоцитах. При введении СТГ и ИРФ-I отмечается повышение продукции тимоцитами интерлейкинов (IL-la, IL-ip, IL-6), усиливается фагоцитоз, увеличивается секреция нейтрофилами и макрофагами супероксидного аниона, обладающего выраженным бактерицидным действием [41]. Под воздействием СТГ существенно увеличивается созревание лимфоидных клеток и ускоряется их трансэндотелиальная миграция [37, 49, 113, 119, 121, 181, 209].

Кроме того, физиологические или патологические колебания уровней СТГ и ИРФ-I в крови моделируют эндокринную функцию тимуса. У больных акромегалией, а также у экспериментальных животных, длительно получающих высокие дозы гормона роста, отмечается гиперплазия тимуса, периферических лимфоузлов и селезенки, а после удаления гипофиза почти немедленно наступает регрессия тимуса, снижается количество лейкоцитов и продукция антител [119, 125, 193]. Наглядным примером влияния соматотропной активности гипофиза на иммунную систему могут быть карликовые мыши Снелл, имеющие мутацию гипо-физарно-специфичного транскрипционного фактора (Pitl) [85]. Врожденная мутация в гене Pitl у этих животных приводит к недоразвитию иммунной системы, прогрессирующей потере малых лимфоцитов в вилочковой железе и уменьшению количества иммунных клеток в периферической крови. Подтверждением участия СТГ в иммунных процессах является и сообщение о том, что у больных с нанизмом Ларона, у которых не функционируют рецепторы к СТГ, отмеченная высокая смертность может быть следствием низкой иммунологической защиты [159]. Введение этим больным препаратов рекомбинантного ИРФ-I стимулирует эритропо-эз, лимфопоэз и нормализует иммунный статус. Известно, что со старением у млекопитающих отмечается угнетение соматотропной функции гипофиза, приводящее к ухудшению иммунного ответа [153, 173]. Было доказано стимулирующее влияние СТГ на функциональную активность лимфоцитов, выделенных из селезенки и лимфатических узлов старых крыс [202]. Введение СТГ этим животным приводило к торможению инволютивных изменений иммунной системы, а в некоторых случаях и их обратному развитию, вплоть до приближения отдельных иммунологических показателей к таковым у молодых особей.

Следует отметить о существующих в литературе данных, свидетельствующих о возможности образования СТГ лимфоидными клетками. Показано, что ген СТГ экспрессируется в тканях иммунной системы: в селезенке, лимфатических узлах, тимусе [133, 148, 222]. В лабораторных условиях митоген-стимуляция человеческих мононуклеарных клеток приводит к транзиторному повышению СТГ в среде [81]. Многие авторы утверждают, что именно высокоспецифичное, сигнальное функционирование СТГ/ИРФ-I оси играет ведущую роль в модуляции иммунного ответа [58, 67, 70, 104, 150, 223].

В пользу локальных СТГ-зависимых механизмов регуляции функционирования иммуноцитов свидетельствует и гомологичность структуры рецептора СТГ лимфоцитов человека со структурой рецептора СТГ, экспрессированного на клетках печени [143, 146]. Заслуживает внимания исследование [103], посвященное идентификации рецепторов СТГ и соматостатина на клетках иммунной системы в разные фазы клеточного цикла. Установлено, что рецепторы к этим гормонам экспрессируются как на первичных эпителиальных клетках тимуса, так и на зрелых тимоцитах. Вероятно, рецепторы к СТГ экспрессируются на тимоцитах, как в ранний, синтетический период клеточного цикла, так и в более позднюю митоти-ческую фазу роста и деления клеток [98]. Такое высокоспецифичное взаимодействие между СТГ и системой иммунитета играет решающую роль не только в процессах дифференцировки иммуноцитов, но и в регуляции клеточного цикла, а также апоптоза [102, 104, 117, 154].

Существенную роль в системе контроля программированной клеточной гибели играют СТГ и ИРФ-1, осуществляющие регуляцию пролиферации клеток и выступающие на разных уровнях сигнальных путей в качестве мессенджеров апоптогенного стимула [53, 89, 98, 115]. В частности, изменение числа и спектра экспрессии CD95 сопряжены с аномальным апоптозом иммуноцитов. Активаци-онный апоптоз лимфоцитов развивается как естественное завершение активаци-онного (дифференцировочного) процесса, в ходе которого на поверхности лимфоцитов последовательно экспрессируются рецепторы CD25, CD71, HLA-DR и CD95. CD95 - маркер готовности лимфоцитов к запуску активационного апоптоза.

Система взаимодействующих рецепторов Fas (CD95) и FasL (CD 178) - важнейший механизм активационной элиминации лимфоцитов, благодаря включению которого удаляется большинство лимфоцитов после выполнения ими возложенных на них функций. Полагают, что СТГ, стимулируя рост и деление клеток иммунной системы, одновременно тормозит их апоптотическую гибель и, поэтому, является промотором опухолевого роста [106, 141, 150, 163]. Таким образом, два эффекта СТГ - стимуляция деления и ингибирование апоптоза, приводят к избирательному росту трансформированных клеток. Прежде всего, это положение объясняет причину возрастающего онкологического риска в условиях хронической гиперсекреции СТГ/ИРФ-1.

Феномен неблагоприятного воздействия на лимфоциты избытка ростовых факторов является ключевым в теории метаболической иммунодепрессии [7]. Идея о решающем значении СТГ не только в контроле пролиферации и диффе-ренцировки, но и в регуляции метаболизма клеток иммунной системы позволяет считать, что при акромегалии происходит искажение механизмов иммунологического ответа [134, 158, 186].

Центральное место среди механизмов регуляции иммунной реактивности занимает цитокиновая сеть. Цитокины контролируют процессы миграции в опухолевый очаг эффекторных клеток, активируют их функциональную активность и регулируют процесссы восстановления поврежденных тканей [33]. Ассоциированная с цитокинами функциональная пластичность нейтрофильных гранулоци-тов и макрофагов позволяет гибко реализовывать различные варианты противоопухолевой реактивности с одной стороны и адаптировать к ним развитие иммунного ответа - с другой [29, 114, 127, 161, 175]. Необходимо отметить, что и сами цитокины участвуют в регуляции секреции ростовых факторов. Например, макрофагальный фактор некроза опухоли-a регулирует продукцию ИРФ-I, коло-ний-стимулирующие факторы индуцируют экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) молекулы ИРФ-I, а уменьшение синтеза мРНК ИРФ-I зависит от секреции такого продуцирующегося Т-лимфоцитами цитокина, как у-интерферон [185].

Наиболее изученным действием СТГ является его стимулирующее воздействие на линейный рост особи и метаболические процессы в клетках. Благодаря выдающимся достижениям последних лет в изучении патофизиологических механизмов взаимодействия эндокринной и иммунной систем стало уделяться большое внимание влиянию соматотропной функции гипофиза не только на состояние неспецифического звена иммунной системы, но и на метаболическую активность клеток иммунной системы. Зависимость синтетических и энергетических процессов клетки от соматотропной функции гипофиза подтверждена многими авторами [27, 57, 103, 108, 171].

СТГ и подконтрольный ему ИРФ-I являются важнейшими модуляторами функциональной активности иммунных клеток, так как реализуют свое воздействие через рецепторный аппарат на систему внутриклеточного обмена и ряд важнейших биохимических процессов лимфоцитов [1,8, 111, 133, 148]. Уже не вызывает сомнений, что в основе функциональных проявлений лимфоцитов лежат их метаболические реакции. Особенно высокой метаболической значимостью обладают НАД- и НАДФ-зависимые дегидрогеназы. Это связано с тем, что, во-первых, оксидоредуктазы, являясь основными переносчиками электронов, определяют интенсивность всех энергетических процессов в клетках, а, во-вторых, дегидрогеназы занимают ключевые позиции в системе внутриклеточного метаболизма и, соответственно, влияют на адаптивные возможности клеток [12].

Лимфоциты - клетки, которые получают энергию путем гликолиза и окислительного фосфорилирования. В лимфоцитах происходит конвейерное производство иммуноглобулинов (Ig), поэтому особенностью их является мощный аппарат синтеза белков, превосходящий по активности не только все клетки крови, но многие клетки других органов и тканей [3]. В цитоплазме лимфоцитов присутствуют ферменты пентозофосфатного пути, на долю которого приходится утилизация около 2% глюкозы [25]. Основная функция этого метаболического пути -образование рибозо-5-фосфата, который является необходимым компонентом в процессе синтеза нуклеиновых кислот. В лимфоцитах обнаружены оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы и другие энзимы [28, 63, 206]. Ферменты, катализи-

руя процессы внутриклеточного обмена, определяют способность лимфоцитов обеспечивать их участие в иммунном ответе. По современным представлениям наиболее полноценную информацию о совокупности процессов внутриклеточного метаболизма дает изучение активности дегидрогеназ, участвующих в энергетических и синтетических процессах.

Значимость изменений уровней активности оксидоредуктаз для реализации эффекторных функций лимфоцитов подтверждена исследованиями структурно-метаболических параметров лимфоцитов при различных физиологических и патологических состояниях человека, отмечена взаимосвязь этих параметров с развитием иммунодефицита [5, 9, 11, 26, 29, 31, 63].

К числу наиболее информативно отражающих основные параметры внутриклеточного метаболизма относятся НАД(Ф)-зависимые дегидрогеназы, которые являются основными переносчиками электронов в клетках и участвуют в направленной координации сопряженных метаболических потоков, в значительной степени обусловливая адаптивные изменения клеточного обмена веществ [4, 15, 24, 134]. Кроме того, активность различных дегидрогеназ в лимфоцитах отражает такие важные метаболические процессы клетки, как гликолиз, цикл Кребса, обмен жиров и аминокислот, пентозофосфатный цикл, транспорт электронов [14]. Некоторые ферменты, имеющие большое значение для синтеза нуклеиновых кислот и пуринового обмена, оказывают влияние на дифференцировку лимфоцитов. Снижение активности дегидрогеназ отражает низкую антителообразующую функцию

лимфоцитов, что может служить одной из причин иммунодефицитного состояния »

[13].

Таким образом, метаболизм клеток иммунной системы определяет их функциональную активность, от которой практически полностью зависит реализация иммунного ответа организма.

1.3 Состояние иммунной системы при акромегалии

Учитывая важную роль СТГ и ИРФ-1 в регуляции энергетических и пластических процессов лимфоцитов, предполагается, что изменение метаболизма клеток иммунной системы играет определенное значение в обеспечении адаптационных механизмов, перестройки иммунитета, в том числе противоопухолевой резистентности организма при таком тяжелом заболевании, как акромегалия [2, 36, 46, 164, 195]. Однако механизмы, ответственные за нарушения функции иммунной системы при данном заболевании, в настоящее время полностью не определены.

Изучение иммунологической реактивности организма и взаимосвязи уровня иммунного ответа с гиперпродукцией СТГ и ИРФ-1 хорошо известно не только из экспериментальных данных, но и из современных клинических исследований по изучению цитотоксической активности гранулоцитарных клеток крови у больных акромегалией [51, 113]. В пользу изменений композиционного состава лимфоцитов при длительной гиперпродукции СТГ свидетельствуют результаты иммунно-гистохимического исследования биоптатов, взятых при колоноскопии из десяти точек слизистой оболочки толстого кишечника больных акромегалией [130]. Было установлено, что снижение количества В-лимфоцитов, натуральных киллеров (МК-клеток) и повышение уровня зрелых Т-лимфоцитов при акромегалии имеют взаимосвязь с активностью заболевания. Авторы объясняют механизм перерождения слизистой оболочки кишечника у этих больных снижением количества Т-хелперов и дефектами гуморального звена иммунитета, что приводит к недостаточному локальному синтезу ^ и низкой противоопухолевой защите. Следует отметить, что ухудшение функциональных способностей фагоцитирующих клеток связывают с непосредственной гиперпродукцией ИРФ-1 самой опухолью и у онкологических больных [43, 51, 92, 99, 213]. Было обнаружено, что рецептор для ИРФ-1 экспрессируется не только в нормальных эпителиоцитах кишечника, но и в клетках колоректальных аденом и карцином больных с нормальным уровнем СТГ в периферической крови. Одной из основных причин этого является стимулирующее влияние ИРФ-1 на продукцию низкомолекулярных факторов опухолевого происхождения, угнетающих хемотаксис и миграцию гранулоцитов [132].

В последующем, наблюдаемый прогрессивный рост опухолей, на фоне хронического избытка СТГ, стали связывать с такими эффектами ИРФ-I, как влияние на лимфо- и ангиогенез, участие в функционировании цитоскелета. Следует отметить, что изменение состояния мембранного цитоскелета может привести к нарушению клеточного деления, адаптации формы клетки ко внешним воздействиям, патологическому экзо- и эндоцитозу [55, 158, 163]. Также отмечено, что результатом взаимодействия гормон-рецепторного комплекса ИРФ-1-рецептор являются изменения в секреции противоопухолевых молекул, заключающиеся в инактивации фермента (З-гликоген-З-киназы и снижение миграционной, стабилизационной и транскрипционной активности (3-катенина. Ослабление клеточных контактов, которые обеспечивает Р-катенин, не только играет ключевую роль в инициации начальных стадий развития колоректального рака, бронхогенного карциноида, рака щитовидной железы, но и определяет начало и дальнейшее развитие метаста-зирования [147, 197]. В результате, СТГ и ИРФ-I начинают влиять на опухолевую ткань, активизировать митотическую и антиапоптотическую деятельность и создавать условия для активного роста клеток опухоли, даже в условиях воздействия естественной, генетически детерминированной, противоопухолевой защиты организма или медикаментозного воздействия. Помимо этого, с повышенной продукцией СТГ/ИРФ-1 связывают изменение внутриклеточного метаболизма лимфоцитов и высокую цитотоксическую активность гранулоцитарных клеток крови у больных акромегалией [113, 187].

Интересно отметить, что на мембране нейтрофилов выделют группу рецепторов к факторам роста и цитокинам, с помощью которых осуществляется регуляция функциональной активности и хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов со стороны клеточного микроокружения [127, 129, 145]. Высокая реактивность нейтрофилов, их способность к быстрой функциональной перестройке в ответ на гиперсекрецию СТГ позволяет рассматривать их как индикатор нарушений орга-низменного гомеостаза и один из наиболее чувствительных механизмов, принимающих участие в его восстановлении в условиях хронической гиперсекреции ростовых факторов. В этой связи, феномен цитотоксичности нейтрофильных гра-

нулоцитов в крови больных акромегалией связан со способностью СТГ и ИРФ-1 воздействовать на продукцию гранулоцитарно-макрофагальных предшественников посредством собственного рецепторного аппарата на кроветворных клетках или других активирующих факторов, природа которых пока не установлена [68,77].

Обсуждается и роль изменений цитокиновой сети в развитии неоплазий при гиперсекреции СТГ [145, 161]. Экспрессия таких цитокинов, обладающих хемо-таксической активностью, как интерлейкин-8, гранулоцитарный хемотаксический протеин-2, рост-ассоциированный онкоген, нейтрофил-активирующий пептид-2 и эпителиально-клеточный транспортер, находятся под контролем СТГ/ИРФ-I оси.

К настоящему моменту в литературе имеется описание множества потенциальных биологических механизмов [72, 101, 135, 171, 222], объясняющих ассоциацию акромегалии с колоректальным раком. Из них, прямое действие СТГ и ИРФ-1, гиперинсулинемия, видоизменения ИРФ-связывающих белков (ИРФСБ-2 и 3, нарушение секреции желчных кислот, увеличение длины и толщины кишечной трубки, также определена роль наследственной предрасположенности. Избыток СТГ/ИРФ-1 в крови ведет к таким расстройствам обмена веществ, как увеличение циркулирующих энтерогепатических желчных кислот, избыточное образование токсичной дезоксихолевой желчной кислоты в толстом кишечнике, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (ИР), которые в свою очередь определяют высокий риск развития рака различной локализации [138, 158, 219].

Соматотропная функция гипофиза находится в тесном взаимодействии с системой глюкозного гомеостаза, прежде всего за счет отрицательного влияния ИРФ-1 и ИРФСБ на тканевую чувствительность к инсулину [48, 52, 171, 174]. Инсулин действует не только через собственные рецепторы, но также через рецепторы ИРФ. Длительное воздействие высоких доз СТГ приводит к развитию стойкой _ *

ИР. Неслучайно ИР является одним из типичных клинических проявлений акромегалии. Согласно современным представлениям, ИР представляет собой провоцирующий фактор в предрасположенности к развитию ряда онкологических заболеваний [7, 38, 174].

Наглядной иллюстрацией к вышесказанному могут послужить результаты открытого проспективного исследования А. Со1ао и соавт. [207], анализируя результаты колоноскопии, проведенной 210 больным акромегалией, авторы делают вывод, что уровень иммунореактивного инсулина плазмы натощак является самым доказательным предиктором новообразований кишечника. По данным американских исследователей у женщин с ИР и высоким уровнем ИРФ-1 риск развития карциномы молочной железы возрастает в 2-3 раза, при этом риск развития опухоли не зависит от того какая изоформа ИРФ преобладает [99, 214]. В нескольких клинических исследованиях [36, 43, 54, 56, 186] было выявлено, что развитие карциномы щитовидной железы при акромегалии связано с высоким индексом массы тела (ИМТ), который в свою очередь ассоциирован с гиперинсулине-мией и ИР. В этой связи необходимо обратить внимание на антиапоптотическое действие ИРФ-1 и инсулина. Влияние инсулина на рост и репликацию клеток трудно отделить от аналогичных эффектов со стороны ИРФ-1. Благодаря сходству химической структуры, эти гормоны способны в какой-то степени перекрестно связываться с рецепторами, чем, возможно, и объясняется присущая им смешанная биологическая активность, которая осуществляется через митогенное и антиапоптотическое действие. О наличии последнего можно судить, рассмотрев взаимосвязь двух антагонистических процессов: клеточного обновления и клеточной гибели, которые согласованно регулируются ИРФ-1 и инсулином для достижения соответствующей ситуации клеточного ответа [138]. Можно заключить, что общность патогенетических механизмов развития ИР и канцерогенеза, а также их неразрывная связь с секрецией СТГ/ИРФ-1 формируют митогенную и метаболическую основу для ракового перерождения тканей.

Как указывалось выше, в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих участие СТГ и ИРФ-1 в торможении программированной клеточной смерти. Способность клеток иммунной системы контролировать выраженность апоптоза с одной стороны и антиапоптотическое действие ростовых факторов с другой стороны определяет сложные молекулярные механизмы нарушения акти-вационного апоптоза иммуноцитов в условиях гиперсекреции ростовых факторов

при акромегалии [78, 128, 137, 151, 189]. Именно этим объясняется склонность к раннему развитию множественных доброкачественных или злокачественных про-лиферативных процессов при акромегалии. Блокирование апоптоза под действием СТГ связано с повышенной экспрессией лиганда рецептора активатора фактора транскрипции Каппа В, а также со снижением синтеза проапоптотического белка Вах и гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РРАЯу) [115, 117, 141]. РРАЯу являются факторами транскрипции, селективно регулирующие дифференцирование и пролиферацию клеток, особенно в участках активного опухолевого роста. Было обнаружено, что секреция РРАЯу компенсаторно увеличивается в процессе деления эпителиоцитов в культуре клеток рака толстой кишки [130]. В связи с этим, возрастает интерес к использованию препаратов ли-гандов РРАЯу, из группы тиазолидиндионов или фибратов, с целью снижения ан-тиапоптотического действия СТГ у больных акромегалией, у которых отмечается высокая заболеваемость раком толстой кишки [116]. В рамках иммунной системы апоптоз рассматривается в настоящее время не только как механизм негативной селекции аутореактивных клонов в онтогенезе, но и как механизм регуляции иммунного ответа, а также ключевой механизм регуляции Т-клеточного гомеостаза

«

[34]. В этом плане интересны изменения популяционного состава лимфоцитов у больных активной акромегалией, характеризующиеся увеличением Т-клеточной активности наряду с подавлением дифференцировки В-лимфоцитов в плазмоциты и, соответственно, угнетением выработки иммуноглобулинов [162].

Таким образом, многочисленные фундаментальные и клинические исследования демонстрируют, что саморегулируемая соматотропная функция гипофиза играет ведущую роль в формировании, развитии и поддержании функциональной активности иммунной системы. Накопление и анализ большого фактического материала свидетельствует, что современные представления о возникновении различных неоплазий при акромегалии не могут формироваться без учета огромного и важного вклада иммунноэндокринных, структурно-функциональных связей. Хроническая гиперпродукция СТГ/ИРФ-1 сопряжена с такими реакциями иммунной системы, как аномальный апоптоз и изменение экспрессии СБ-рецепторов

иммуноцитов, активация цитотоксических Т-лимфоцитов, цитокинового статуса, которые создают благоприятные условия для развития неоплазий.

Вместе с этим в литературе отсутствует комплексная оценка композиционного состава и функционального состояния клеток иммунной системы, связанных с повышением активности гормонально-гуморальной СТГ/ИРФ-1 оси, что определяет необходимость более углубленного изучения данной проблемы. Однако, состояние иммунореактивности в большинстве изученных работ оценивается в основном иммунологическими методами, фиксирующими преимущественно морфологические особенности клеток иммунной системы и, в меньшей степени, их функциональную активность. В этой связи более расширенная оценка числа СБ-экспрессирующих лимфоцитов, изучение функциональной активности и внутриклеточных метаболических процессов в клетках иммунной системы при гиперпродукции СТГ и ИРФ-1, будет являться ценным дополнением к характеристике популяционной и субпопуляционной структуры, а также комплексной оценке иммунного статуса и представляться достаточно актуальной как в плане разработки фундаментальных аспектов иммунноэндокринных взаимодействий при акромегалии, так и иметь прогностическое значение.

27

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Дудина, Маргарита Андреевна

108 ВЫВОДЫ

1. У больных акромегалией в активной стадии определяется положительная взаимосвязь между базальным содержанием СТГ и объемом опухолевой ткани (г=+0,35), особенно в случае макроаденомы гипофиза.

2. Трехлетнее лечение акромегалии аналогами соматостатина в качестве первичной и адьювантной терапии эффективно снижает уровень СТГ/ИРФ-1, а также способствует клинически значимому уменьшению объема опухоли у 82,02% больных с макроаденомой, а при микроаденоме в 100% случаев.

3. Общей закономерностью изменений иммунологических показателей у больных активной акромегалией является увеличение на 80,0% относительного числа Т- (преимущественно за счет С08+-клеток) и в 1,8 раз - В-лимфоцитов, возрастание в 1,2 раза абсолютного числа ЫК-клеток, повышение более чем в 1,7 раза содержания С025+- и НЬА-011+-лимфоцитов, а также уменьшение в 4,4 раза концентрации ^М и увеличение в 1,3 раза ^А в сыворотке крови, снижение в 3 и более раз уровней относительного синтеза иммуноглобулинов. В стадии клинико-лабораторной ремиссии сохраняется повышенное содержание общих лимфоцитов, числа С08+- и №С-лимфоцитов, остаются пониженными иммуноглобулины и уровни их относительного синтеза, но, дополнительно, относительно исходного уровня, в 1,7 раз возрастает абсолютное число СВ25+-клеток и более чем в 1,3 раза относительное и абсолютное содержание проапоптотических С095+-клеток.

4. Нормализация уровней СТГ и ИРФ-1 в крови приводит к изменению патологических регуляторных взаимосвязей данных гормонов с Т-лимфоцитами (СБЗ+- и С04+-клетками) и к появлению сильных положительных связей СТГ с №С-клетками (г=+0,71) и В-лимфоцитами (г=+0,73), выполняющих цитотоксиче-ские функции и отражающих связь ростовых факторов с активностью гуморального звена иммунитета у больных с ремиссией заболевания.

5. У больных активной акромегалией имеется исходно повышенная хеми люминесцентная активность, о чем свидетельствует повышение в 3 и более раз площади под кривой спонтанной и индуцированной хемилюминесценции, при сокращении в 1,2 раза времени выхода на максимум. Характерной особенностью ремиссии акромегалии является сохранение высокой способности нейтрофильных гранулоцитов к фагоцитозу и восстановление параметров зимозан-индуцированной хемилюминесценции до значений контрольного диапазона.

6. Особенностью метаболической реакции лимфоцитов крови при активной акромегалии является отсутствие достоверных различий активности НАДФМДГ и НАДФГДГ, тогда как у больных с клинико-лабораторной ремиссией заболевания отмечается уменьшение в 120 раз активности НАДФМДГ и в 21,6 раз НАДФГДГ, что свидетельствует о низком субстратном взаимодействии между ЦТК и реакциями аминокислотного обмена. Независимо от стадии активности заболевания у больных акромегалией наблюдается снижение наработки интермедиатов для реакций макромолекулярного синтеза и аэробных процессов, низкая интенсивность гликолиза, метаболизма азота и угнетение активности глутатионового комплекса.

7. У больных активной акромегалией имеются положительные взаимосвязи между концентрацией ИРФ-1 и Г6ФДГ (г=+0,25), а также ИРФ-1 и ферментами азотного обмена (г=+0,34). Характерной особенностью активной стадии акромегалии является отрицательная связь СТГ и ключевого фермента малат-аспартатного шунта - НАДНМДГ (г=-0,23). Достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания отличается появлением положительной умеренной связи базального СТГ с активностью ГР (г=+0,59), что свидетельствует о стойком патологическом воздействии соматотропина на систему глутатиона и катаболизма ксенобиотиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении акромегалии аналогами соматостатина следует учитывать размеры опухоли. У больных акромегалией с микроаденомой применение АС длительного действия в качестве первичной терапии и в дополнении к другим методам лечения отличается более быстрым развитием эффекта препарата.

2. При наличии у пациента макроаденомы медикаментозное лечение АС длительного действия предполагает более медленное развитие антисекреторного и антипролиферативного эффектов, но может применяться с целью возможного уменьшения размеров опухоли и увеличения вероятности ее радикального удаления.

3. У больных акромегалией с микроаденомой гипофиза и отсутствием целевых снижений гормональных показателей (СТГ 0,5 - 1,0 нг/мл, ИРФ-1 > 50% от исходного) в течение первого года лечения октреотидом ЛАР необходимо решить вопрос о применение нейрохирургического/лучевого методов лечения.

4. В случае макроаденомы гипофиза для скорейшего развития клинико-лабораторной ремиссии акромегалии обязательным является применение комбинированной терапии.

5. У больных активной акромегалией для подавления антиапоптотического действия избытка СТГ/ИРФ-1 и снижения риска развития неопластических осложнений необходимо достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания, как облигатного условия для повышения количества клеток, экспрессирующих ранние и поздние активационные маркеры апоптоза.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АС - аналоги соматостатина

АТФ - аденозинтрифосфат

ГЗФДГ - глицерол-3-фосфатдегидрогеназа (НАД-зависимая)

Г6ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГР - глутатионредуктаза

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРФ-1 - инсулиноподобный ростовой фактор I типа

ИРФСБ - ИРФ-связывающий белок

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДГ - малатдегидрогеназа мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НАДГДГ - НАД-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДИЦДГ - НАД-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДН - никотинамиддинуклеотид восстановленный

НАДН-ГДГ - НАДН-зависимая реакция глутаматдегидрогеназы

НАДН-ЛДГ - НАДН-зависимая реакция ЛДГ (анаэробная)

НАДН-МДГ - НАДН-зависимая реакция МДГ

НАДФ+ - никотинамиддинуклеотидфосфат окисленный

НАДФГДГ - НАДФ-зависимая глутаматдегидрогеназа

НАДФИДГ - НАДФ-зависимая изоцитратдегидрогеназа

НАДФМДГ - НАДФ-зависимая декарбоксилирующая малатдегидрогеназа (малик-фермент)

НАДФН - никотинамиддинуклеотидфосфат восстановленный

НАДФН-ГДГ - НАДФН-зависимая реакция глутаматдегидрогеназы

ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест

СТГ - соматотропный гормон

СО - кластер дифференцировки

1§ А, М, в - иммуноглобулины А, М, в

1Ь-2 - интерлейкин-2

ЫК-клетки - натуральные клетки-киллеры

1тах - максимальное значение интенсивности

Ттах - время выхода на максимум интенсивности хемилюминесцентной кривой

РРАЯ-у - рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом

Б - площадь хемилюминесцентной кривой

Бинд./ Зспонт. - индекс активации

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дудина, Маргарита Андреевна, 2013 год

Список литературы

1. Аметов, А. С. Акромегалия и гигантизм / А. С. Аметов, Е. В. Доскина. - М.: ГЭОТАР-медиа, 2010.-152 с.

2. Айламазян, Э. К. Молекулярная нейроиммуноэндокринология: роль и значение в регуляции репродуктивной функции / Э. К. Айламазян, И. М. Квитной // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. Ы1, № 4. - С. 4-11.

3. Березов, Т. Т. Биологическая химия / Т. Т. Березов, Б. Ф. Коровкин. - М.: Медицина, 1998. -704 с.

4. Биохимия / под ред. Е. С. Северина. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 784 с.

5. Взаимосвязь клинических проявлений атопического дерматита у детей с активностью НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови / Л. М. Куртасова, Н. А. Шакина, А. А. Савченко и др. // Клиническая и лабораторная диагностика. -2004.-№4.-С. 15-18.

6. Горбань, А. Н. Нейронные сети на персональном компьютере / А. Н. Горбань, Д. А. Россиев - Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН. - 1996. -276 с.

7. Дильман, В. М. Эндокринологическая онкология / В. М. Дильман. - Л.: Медицина, 1983.-408с.

8. Земсков, А. М. Дополнительные методы оценки иммунного статуса / А. М. Земсков, В. М. Земсков // Клиническая и лабораторная диагностика. - 1994. — № 3. -С. 34-35

9. Информативность основного энергообмена митохондрий лимфоцитов периферической крови у детей с хроническими запорами / Г. Ф. Семенова, Е. В. Комарова, А. С. Потапов и др. // Вопр. современной педиатрии. - 2007. - № 3. - С. 48-52.

10. Каста, Д. Большие системы: связность, сложность и катастрофы / Дж. Касти. -М.: Мир, 1982.-216 с.

11. Каталитические свойства глутатионпероксидазы в норме и при токсическом гепатите / К. К. Шульгин, Т. Н. Попова, Т. И. Рахманова и др. // Вопр. биологии, медицины и фармацевтической химии. - 2008. -№ 3. - С. 38-41.

12. Кнорре, Д. Г. Биологическая химия / Д. Г. Кнорре, С. Д. Мызина. - М.: Высшая школа, 1998.-479 с.

13. Крюкова, Е. В. Клинико - иммунологические параллели и активность метаболических ферментов лимфоцитов крови у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом: автореф. дис....канд. мед. наук / Е. В. Крюкова. - Красноярск, 2000. -21с.

14. Кулинский, В. И. Система глутатиона. И. Другие ферменты, тиол-дисульфидный обмен, воспаление и иммунитет, функции / В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко // Биомед. химия. - 2009. - Т. 55, № 4. - С. 365-379.

15. Куртасова, Л. М. Применение хемилюминесцентного метода оценки функционального состояния лейкоцитов крови в клинической практике: метод, рекомендации для врачей / Л. М. Куртасова, А. А. Савченко, И. А. Ольховский; Красноярск. мед. акад. - Красноярск, 2000. - 15 с.

16. Куртасова, Л. М. Структурно-метаболические особенности иммунокомпе-тентных клеток у детей раннего возраста с атопической бронхиальной астмой / Л. М. Куртасова, А. А. Савченко, А. Р. Шмидт // Аллергология. - 2003. - № 4. - С. 17-21.

17. Молитвословова, Н. Н. Акромегалия: особенности клинической картины, осложнений, эффективности различных методов лечения / Н. Н. Молитвословова // Международный эндокринологический журнал. - 2011. - Т. 7, №39. - С. 33-41.

18. Натвиг, Дж. Б. Лимфоциты: выделение, фракционирование, характеристика / пер. с англ. Дж. Б. Натвиг. - М.: Медицина, 1980. - 340 с.

19. Нейроинформатика / А. Н. Горбань, В. Л. Дунин-Барковский, А. Н. Кирдин и др. - Новосибирск: Наука, 1998. - 296 с.

20. Послеоперационный прогноз при акромегалии: роль иммуногистохимических маркеров / Е. И. Марова, П. В. Юшков, Н. Н. Молитвословова и др. // Пробл. Эн-докринол. - 2007. - Т. 53, №3. - С. 21-26.

21. Пронин, В.С. Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение / В.С. Пронин, Н.Н. Молитвословова. - М.: Известия, 2009. - 256 с.

22. Пронин, B.C. Диагностические и прогностические факторы, определяющие особенности клинического течения и тактику лечения акромегалии : дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.02 / Пронин Вячеслав Сергеевич. - М., 2011. - 300 с.

23. Савченко, А. А. Биолюминесцентное определение активности НАД- и НАДФ-зависимых глутаматдегидрогеназ лимфоцитов / А. А. Савченко // Лабораторное дело.-1991.-№ 11.-С. 22-25.

24. Савченко, А. А. Особенность уровней активности метаболических ферментов в лимфоцитах крови у детей в зависимости от степени тяжести острой кишечной инфекции / А. А. Савченко, Г. П. Мартынова, Я. А. Котова // СМЖ. - 2002. - № 6. -С. 38-43.

25. Савченко, А. А. Нарушение метаболического статуса лимфоцитов и иммуно-эндокринного взаимодействия в патогенезе вторичных иммунодефицитов и гиперактивного состояния иммунной системы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. А. Савченко. - Томск, 1996. - 34 с.

26. Семочкин, C.B. Биологические основы применения иммуномодулирующих препаратов в лечении множественной миеломы / C.B. Семочкин // Онкогематоло-гия.-2010.-№1.-С. 21-31.

27. Состояние репродуктивной системы у пациенток с акромегалией // А. В. Пронин, А. П. Кирющенков, Г. А. Мельниченко и др. // Акушерство и гинекология. -2009.-№4.-С. 33 -37.

28. Уразова, О. И. Активность перекисного окисления липидов и системы глута-тиона в лимфоцитах крови у больных диффузным токсическим зобом / О. И. Уразова, Е. Б. Кравец, В. В. Новицкий // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 4.-С. 47-52.

29. Ферментативная активность лимфоцитов периферической крови у детей при атопическом дерматите / В. И. Прохоренков, Л. М. Куртасова, А. А. Савченко и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2003. - № 5. - С. 19-23.

30. Хаитов, P.M. Оценка основных этапов фагоцитарного процесса: современные подходы и перспективы развития исследований / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин //

Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1995. - № 3. - С. 310.

31. Циркадные вариации метаболической реакции лимфоцитов крови людей на гормональные стимулы в норме и при развитии иммунодефицита / В. А. Труфан-кин, А. В. Шурлыгина, Т. И. Дергачева и др. // БЭБиМ. - 1995. - Т. 119, № 2. - С. 181-183.

32. Черешнев, В. А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В. А. Черешнев, Е. Ю. Гусев // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, №3. - С. 361-368.

33. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. - 1997, №. 5. - С. 7-14.

34. Ярилин, А. А. Основы иммунологии /А. А. Ярилин. - М.: Медицина, 1999. -608 с.

35. A consensus statement on criteria for cure acromegaly / A. Giustina, P. Chanson, M. Bronstein et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, №7. - P. 3141-3148.

36. Acromegaly and immune function / A. Colao, D. Ferone, P. Marzullo et al. // Neu-rolmm. Biol. - 2002. - Vol. 2. - P. 247-257.

37. Adequacy of current postglucose GH nadir limit (<1 microg/L) to define long lasting remission of acromegalic disease / C. L. Ronchi, M. Arosio, E. Risso et al. // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 66, № 4. - P. 538-542.

38. A hypothesis on the role of insulin-like growth factor I in testicular germ cell tumours / C. Zavos, C. Andreadis, N. Diamantopoulos et al. // Med. Hypot. - 2004. - Vol. 63, № 3. - P. 511-514.

39. A nationwide survey of mortality in acromegaly / R. Kauppinen-Makelin, T. Sane, A. Reunanen et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, №7. - P. 4081-4086.

40. A newly defined property of somatotropin: priming of macrophages for production of superoxide anion / С. K. Edwards, III, S. M. Ghiasuddin, J. M. Schepper et al. // Science. - 1988. - Vol. 239. - P. 769-771.

41. A prospective, multicentre study to investigate the efficacy, safety and tolerability of octreotide LAR (long-acting repeatable octreotide) in the primary therapy of patients

with acromegaly / M. Mercado, F. Borges, H. Bouterfa et al. // Clin. Endocrinol. - Vol. 66.-P. 859-868.

42. A prospective study of plasma levels of insulin-like growth factor I (1GF-I) and IGF-binding protein-3, and colorectal cancer risk among men / J. Ma, M. Pollak, E. Gi-ovannucci et al. // Growth Horm. IGF Res. - 2000. - Vol.10, № 1. - P. 28-29.

43. Autoimmune T cell responses to antigenic peptides presented by bronchoalveolar lavage cell HLA-DR molecules in sarcoidosis / J. Wahlstrom, J. Dengjel, O. Winqvist et al. // Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 133, № 3. - P. 353-363.

44. A whole blood chemiluminescence study in some hematological patients / A. Candido, P. Rossi, F. Meo et al. // Haematologica. - 1983. - V. 68, № 4. - P. 478-486.

45. Banerjee, I. Growth hormone treatment and cancer risk / I. Banerjee, P. Clayton // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 36. - P. 247-263.

46. Baudler, S. Insulin-Like Growth Factor-1 Controls Type 2 T Cell-Independent B Cell Response / S. Baudler, J. Baumgartl, B. Hampel // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. -P. 5516-5525.

47. Ben-Shlomo, A. Acromegaly / A. Ben - Shlomo, S. Melmed // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2008. - Vol. 37. - P. 101-122.

48. Berczi, I. Growth and lactogenic hormones, insulin-like growth factor and insulin / I. Berczi, A. Szentivanyi // Neurolmm. Biol. - 2003. - Vol. 3, P. 129-153.

49. Besser, G. M. Predictors and rates of treatment-resistant tumor growth in acromegaly / G. M. Besser, P. Burman, A. F. Daly // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - P. 187-193.

50. Bevan, J. S. The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly / J.S. Bevan // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90, №3. - P. 1856-1863.

51. Bidlingmaier, M. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I binding to natural killer cells / M. Bidlingmaier // Acta Pediatr. - 1997. - Vol. 423. - P. 8081.

.52. Bidlingmaier, M. Pitfalls of insulin-like growth factor I assays / M. Bidlingmaier // Horm. Res. - 2009. - Vol. 71, №1. - P. 30-33.

53. Bidlingmaier, M. What endocrinologists should know about growth hormone measurements / M. Bidlingmaier, C. Strasburger // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. -

2007.-Vol. 36.-P. 101-108.

54. Biller, B. The network for the enhancement of endocrinology and oncology knowledge: a case - based consideration of current practice in Cushing s desease and acromegaly / B. Biller, M. Sheppard // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 23, № l.-P. 1-4.

55. Binding of AP - 2 and ETS - domain family members is associated with enhancer activity in the hypersensitive site III region of the human growth hormone / Chorionic Somatomammotropin locus / J. Yan, L. Norquay, X. Yang et al. // Mol. Endocrinol. -2004.-Vol. 18, №3.-P. 574-587.

56. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies / A.G. Renehan, M. Tyson, M. Egger et al. // Lancet. -

2008. - Vol. 371, №9612. - P. 569-578.

57. Bollerslev, J. New direction in pharmacological treatment of acromegaly / J. Bol-lerslev, S. Fougner, J. Berg // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2009. - Vol. 18, №1. - P.

13-22.

58. Boyum, A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. Introduction / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 1968. - Vol. 97. - P. 7.

59. Brada, M. Radiotherapy for pituitary adenomas / M. Brada, P. Jankowska // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - Vol. 37, №1. - P. 263-275.

60. Buhimschi, S. Endocrinology of lactation / S. Buhimschi // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2004. - Vol. 31. - P. 963-979.

61. Camacho-Hubner, C. Insulin-like growth factor-binding proteins and neoplasia: an overview / C. Camacho-Hubner // Growth Horm. IGF Res. - 2000. - Vol. 10, № 1. - P.

14-15.

62. Cazabat, L. Dynamic tests for the diagnosis and assessment of treatment efficacy in acromegaly / L. Cazabat, J. C. Souberbielle, P. Chanson // Pituitary. - 2008. - Vol.11, №2.-P. 129-139.

63. Cellular and mitochondrial glutathione redox imbalance in lymphoblastoid cells derived from children with autism / S. J. James, S. Rose, S. Melnyk et al. // Faseb J. -2009. - Vol. 23, № 8. - P. 2374-2383.

64. Chandler, W. F. Treatment of pituitary tumors: a surgical perspective / W. F. Chandler, A. L. Barkan // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2008. - Vol. 37. - P. 51-66.

65. Chang, H. C. Involvement of single residue tryptophan 548 in the quaternary structural stability of pigeon cytosolic malic enzyme / H. C. Chang, G. G. Chang // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278, № 26. - P. 23996-24002.

66. Characterization of global metabolic responses of glucose-6-phosphate dehydroge-nase-deficient hepatoma cells to diamide-induced oxidative stress / H. Y. Ho, M. L. Cheng, M.S. Shiao et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2013. - Vol. 54 - P. 71-84.

67. Chronic growth hormone excess is associated with increased aldosterone: a study in patients with acromegaly and in growth hormone transgenic mice / M. Bielohuby, J. Roemmler, J. Manolopoulou et al. // Experimental biology and medicine. - 2009. - Vol. 234, №8. -P. 1002-1009.

68. Clark, R. The somatogenic hormones and insulin-like growth factor-1: stimulators of lymphopoiesis and immune function / R. Clark // Endocr. Rev. - 1997. - Vol. 18. -P. 157-179.

69. Clemmons, D. Value of Insulin- like growth factor system markers in the assessment of growth hormone status / D. Clemmons // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 36. - P. 109-129.

70. Colao, A. Growth Hormone/Insulin-Like Growth Factor-I System and Connective Tissues: Basic Aspects and Clinical Implications / A. Colao, A. L. Barkan, R. Scarpa // Rheum. Dis. Clin. North. Am. -2005. - Vol. 31, №1. - P. 29-42.

71. Colao, A. Long-term acromegaly and associated cardiovascular complications: a case-based review / A. Colao // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 23, №1. P. 31-38.

72. Colao, A. Effect of Growth Hormone (GH) and Insulin-Like Growth Factor I on Prostate Diseases: An Ultrasonographic and Endocrine Study in Acromegaly, GH Defi-

ciency, and Healthy Subjects / A. Colao, P. Marzullo // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1998.-Vol. 84, №6.-P. 1986-1991.

73. Combined glucose-6-phosphatedehydrogenase and glucosephosphatei somerase deficiency can alter clinical outcome / J. L. Clarke, T. J. Vulliamy, D. Roper et al. // Blood Cells Mol. Dis. - 2003. - Vol. 30, № 3. _ p. 258-263.

74. Consensus statement: medical management of acromegaly / S. Melmed, F. Casanu-eva, F. Cavagnini et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - P. 737-740.

75. Clinically silent somatotroph adenomas are common / A. N. Wade, J. Baccon, M. S. Grady et al. //Eur. J. Endocrinol. -2011. - Vol. 165, №1. - P. 39-44.

76. Cuttler, L. The regulation of growth hormone secretion / L. Cuttler // J. Clin. Endocrinol. Metab. - Vol. 25, № 3. - P. 541-571.

77. Decreased chemotaxis of neutrophils in acromegaly and hyperprolactinemia / M. C. Fornari, M. F. Palacios, R. A. Diez et al. // Eur. J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 130. - P. 463-468.

78. Del Rio, M. J. Insulin-like growth factor-1 prevents Ap[25-35]/(H202)- induced apoptosis in lymphocytes by reciprocal NF-kB activation and p53 inhibition via PI3Independent pathway / M. J. Del Rio, C. Velez-Pardo // Growth Factors. - 2006. - Vol. 24, № l.-P. 67-78.

79. Di Chiro, G. The volume of the sella turcica / G. Di Chiro, K. B. Nelson // Am. J. Radiol. - 1962. -V. 87. - P. 989-1008.

80. Diminished and irregular thyrotropin secretion with preserved diurnal rhythm in patients with active acromegaly / F. Roelfsema, N. Biermasz, M. Frolich et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2009. - Vol. 94. - P. 1945-1950.

81. Dorshkind, D. The roles of prolactin, growth hormone, insulin-like growth factor-I, and thyroid hormones in lymphocyte development and function: insights from genetic models of hormone arid hormone receptor deficiency / D. Dorshkind D. Horseman // Endocr. Rev. - 2000. - Vol. 21, № 3. - P. 292-312.'.

82. Dworakowska, D. The pathophysiology of pituitary adenomas / D. Dworakowska, A. Grossman // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 23. - P. 525541.

f /

i t

83. Ectopic growth hormone-releasing hormone secretion by a metastatic bronchial carcinoid tumor: a case with a non hypophysial intracranial tumor that shrank during long acting octreotide treatment / P. Day, L. Frohman, G. H. Rivello et al. // Pituitary. -2007.-Vol. 10, №3.-P. 311-319. i 84. Effects of growth hormone on glucose and fat metabolism in human subjects /J. Jor-

gensen, L. Moller, M. Krag et al. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 36.-P. 75-87.

85. Effect of Growth Hormone Treatment on Lymphocyte Functioning Old Male Rats / I. Baeza, C. Alvarado, C. Ariznavarreta et al. // Neuroimmunomod. - 2008. - Vol. 15, №4-6.-P. 279-284.

86. Effects of metoclopramide on the paradoxical growth hormone response to galanin in acromegaly / A. Giustina, M. Doga, C. Bodini et al. // Endoer. Res. - 1993. - Vol. 19, №4.-P. 303-315.

87. Eijnden, M. Autocrine growth hormone: effects on growth hormone receptor trafficking and signaling / M. Eijnden, J. Strous // Mol. Endocrinol. - 2007. - Vol. 21. - P. 2832-2846.

88. Epithelial sodium channel is a key mediator of growth hormone-induced sodium retention in acromegaly / P. Kamenicky, S. Viengchareun, A. Blanchard et al. // Endocrinol. - 2008. - Vol. 149. - P. 3294-3305.

89. Erotokritou-Mulligan, I. Insulin-like growth factor I and their abuse in sport /1. Ero-tokritou-Mulligan, R. Holt // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2010. - Vol. 39. -P. 33-43.

90. Ester, W. A. Polymorphisms in the IGF I and IGF I R genes and children born small for gestational age: results of large population studies / W. A. Ester // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 22, №3. - P. 415-431.

91. Evaluation of surgery for acromegaly: role of intraoperative growth hormone measurement / S. Valdemarsson, S. Ljunggren, A. Gervin et al. // Scand. J. Clin. Lab. Inv. -2001.-Vol. 61.-P. 459-470.

92. Expression of insulin-like growth factor receptor (IGF-1R), c-FOS, and c-Jun in uveal melanoma: an immunohistochemical study / K. Mallikarjuna, V. Pushparaj, J. Biswas et al. // Cur. Eye Res. - 2006. - Vol. 31. - P. 875-883.

93. Excessively high soluble Klotho in patients with acromegaly / L. Sze, R. L. Ber-nays, C. Zwimpfer // J. Intern. Med. - 2012. -Vol. 272, №1. - P. 93-97.

94. First-line octreotide-LAR therapy induces tumour shrinkage and controls hormone excess in patients with acromegaly: results from an open, prospective, multicentre trial / A. Colao, R. Pivonello, F. Rosato et al. // Clin. Endocrinol. - 2006. - Vol. 64. - P. 342351.

95. Fougner, S.L. The clinical response to somatostatin analogues in acromegaly correlates to the somatostatin receptor subtype 2a protein expression of the adenoma / S.L. Fougner // Clin. Endocrinol. - 2008. - Vol. 68, №3. - P. 458-465.

96. Four-year treatment with octreotide long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short term results? / R. Cozzi, R. Attanasio, M. Montini et al. // Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 66. - P. 859-868.

97. From structure to dynamics of metabolic pathways: application to the plantmito-chondrial TCA cycle / R. Steuer, A-N. Nesi, A-R. Fernie et al. // Bioinformatics. -2007. - Vol. 23, № 11. - P. 1378-1385.

98. Frystyk, J. Aging somatotropic axis: mechanisms and implications of insulin-like growth factor-related binding protein adaptation / J. Frystyk // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2005. - Vol. 34, № 4. - P. 865-876.

99. Furstenberger, G. Insulin-like growth factors and cancer / G. Furstenberger, H. Sann // Lancet Oncol. - 2002. - Vol. 3. - P. 298-302.

100. Georgitsi, M. MEN - 4 and other multiple endocrine neoplasias due to cyclin-dependent kinase inhibitors (p27Kipl, pl8INK4C) mutations / M. Georgitsi // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 24, №3. - P. 425-437.

101. Gamma Knife surgery after fractionated radiotherapy for acromegaly / A. Landolt, N. Lomax, S. Scheib et al. // J. Neurosurg. - 2006. - Vol. 105. - P. 31-36.

102. Geffner, M. Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I on T- and B-lymphocytes and immune function / M. Geffner // Acta Paediatr. - 1997. - Vol. 423, № l.-P. 76-79.

103. GH, GH receptor, GH secretagogue receptor, and ghrelin expression in human T cells, B cells, and neutrophils / N. Hattori, T. Saito, T. Yagyu et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 4284-4291.

104. GH strongly affects serum concentrations of mannan-bindinglectin: evidence for a new IGF-independent immunomodulatory effect of GH / T. Hansen, S. Thiel, R. Dali et al. //J. Clin. Endocrinol. Meta. -2001. - Vol. 86. - P. 5383-5388.

105. Glucose 6-phosphate dehydrogenase is regulated through c-Src-mediated tyrosine phosphorylation in endothelial cells / S. Pan, C. J. World, C. J. Kovacs et al. // Arteri-oscler. Thromb. Vase. Biol. - 2009. - Vol. 29, № 6. - P. 895-901.

106. Goldenberg, N. Factors regulating growth hormone secretion in humans / N. Goldenberg, A. Barkan // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 36. - P. 3755.

107. Gomberg-Maitland, M. Recombinant growth hormone: A new cardiovascular drug therapy / M. Gomberg-Maitland, W. Frishman // Am. Heart J. - 1996. - Vol. 132, № 6. -P. 1244-1261.

108. Green, H. A dual effector theory of growth hormone action / H. Green, M. Mori-kawa, T. Nixon // Differentiation. - 1985. - Vol. 29. - P. 195-198.

109. Grottoli, S. Cortistatin-17 and somatostatin -14 display the same effects on growth hormone, prolactin, and insulin secretion in patients with acromegaly or prolactinoma / S. Grottoli, V. Gasco, F. Broglio // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91, №4. -P. 1595-1599.

110. Growth Hormone, Insulin, and Insulin-like Growth Factor-I: Do They Interact at the Blood-Brain Barrier? / W. Pan, Y. Yu, F. Nyberg et al. // Somatotr. Ax. Br. Func. -2005.-P. 75-79.

111. Growth Hormone Increases Inducible Nitric Oxide Synthase Expression in Mesan-gial Cells / S. Q. Doi, T. A. Jacot, D. F. Sellitti et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2000. -Vol. 11, №8.-P. 1419-1425.

112. Growth factors, muscle function and doping / G. Goldspink, B. Wessner, H. Tschan et al. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2010. - Vol. 39. - P. 169-181.

113. Growth hormone and its receptor are expressed in human thymic cells / V. de Mel-lo-Coelho, M. Gagnerault, J. Souberbielle et al. // Endocrinol. - 1998. - Vol. 139. - P. 3837-3842.

114. Growth hormone can act as a cytokine controlling survival and proliferation of immune cells: new insights into signalling pathways / S. Jeay, G. Sonenshein, M. Post-el-Vinay et al. // Mol. Cell. Endocrinol. - 2002. - Vol. 188. - P. 1-7.

115. Growth hormone exerts antiapoptotic and proliferative effects through two different pathways involving nuclear factor-kappa B and phosphatidylinositol 3-kinase / S. Jeay, G. Sonenshein, P. Kelly et al. // Endocrinol. - 2001. - Vol. 142, № 1. - P. 147156.

116. Growth hormone inhibits apoptosis in human colonic cancer cell lines: antagonistic effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands / F. Bogazzi, F. Ul-timieri, F. Raggi et al. // Endocrinol. - 2004. - Vol. 145. - P. 3353-3362.

117. Growth hormone prevents apoptosis through activation of nuclear factor-kappa B in interleukin-3-dependent Ba/F3 cell line / S. Jeay, G. Sonenshein, M. Postel-Vinay et al. // Mol. Endocrinol. - 2000. - Vol. 14. - P. 650-661.

118. Guidelines for acromegaly management: an update / S. Melmed, A. Colao, A. Bar-kan et al. // Endocr. Rev. - 2009. - Vol. 25. - P. 458-511.

119. Haplotype insufficiency for suppressors of cytokine signaling-2 enhances intestinal growth and promotes polyp formation in growth hormone-transgenic mice / C. Z. Mi-chaylira, N. M. Ramocki, J. G. Simmons et al. // Endocrinol. - 2006. - Vol. 147, №4. -P. 1632-1641.

120. Hayward, B. E. Imprinting of the G(s)alpha gene GNAS1 in the pathogenesis of acromegaly / B. E. Hayward // J. Clin. Inv. - 2001. - Vol. 107, №6. - P. 31-36.

121. High-sensitivity chemiluminescence immunoassays for detection of growth hormone doping in sports / M. Bidlingmaier, J. Suhr, A. Ernst et al. // Clin. Chem. - 2009. -Vol. 55, №3.-P. 445-453.

122. Hong, J. F. Coexistence of ectopic pituitary adenoma and empty sella in a patient with acromegaly / J. F. Hong, X. H. Ding, S. S. Wang // Neurol. India. - 2012. - Vol. 60, №3.-P. 304-306.

123. Hoek, J. The somatostatin receptor subtype 5 in neuroendocrine tumours / J. Hoek, S. Lamberts, L. Hofland // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2010. - Vol. 19, №3. - P. 385-399.

124. Hu, M. Pharmacokinetic evaluation of lanreotide / M. Hu, B. Tomlinson // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2010. - Vol. 6, №10. - P. 1301-1312.

125. IGF-1 down-regulates IFN-R2 chain surface expression and desensitizes IFN-/STAT-1 signaling in human T lymphocytes / P. Bernabei, M. Bosticardo, G. Losana et al. // Blood. - 2003. - Vol. 102, №8. - P. 2933-2939.

126. Immunological effects of insulin-like growth factor-I-enhancement of immunoglobulin synthesis / K. Robbins, S. McCabe, T. Scheiner et al. // Clin. Exp. Immunol. -1994. - Vol. 95, № 2. - P. 337-342.

127. Individual and combined effect of granulocyte-macrophage colony- stimulating factor and prolactin on maturation of dendritic cells from blood monocytes under serum-free conditions / L. Matera, A. Galetto, M. Geuna et al. // Immunol. - 2000. - Vol. 100.-P. 29-36.

128. Influence of long-term growth hormone replacement on leptin and ghrelin in GH deficiency before and after glucose load / J. Roemmler, M. Kuenkler, B. Otto et al. // J. Regulatory peptides. - 2009. - Vol. 158, №1-3. - P. 40-46.

129. Increased prevalence of colonic polyps and altered lymphocyte subset pattern in the colonic lamina propria in acromegaly / A. Colao, A. Balzano, D. Ferone et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 1997. - Vol. 47. - P. 23-28.

130. Insulin-Like Growth Factor-1 Controls Type 2 T Cell-Independent B Cell Response / S. Baudler, J. Baumgartl, B. Hampel // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 5516-5525.

131. Insulin-like growth factors and liver cancer risk in male smokers / J. M. Major, R. Z. Stolzenberg-Solomon, M. N Pollak et al. // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. - 28, № 103 (7).-P. 1089-1092.

132. Insulin-like growth factor -1 receptor RNA expression in hematopoietic stem cell transplanted patients does not correlate with graft versus - host disease / B. Omazic, I. Nasman-Bjork, J. Permert et al. // Immunol. Invest. - 2007. - Vol. 36. - P. 493-506.

133. Insulin-like growth factor-I/insulin-like growth factor binding protein-3 alters lymphocyte responsiveness following severe burn / S. E. Wolf, K. J. Woodside, R. J. Ramirez et al. // J. Surg. Res. - 2004. - Vol. 117, № 2. - P. 255-261.

134. Insulin-like growth factor-I receptor signal transduction: at the interface between physiology and cell biology / A.A. Butler, S. Yakar, J.H. Gevolb et al. // Comp. Bio-chem. Physiol. - 1998.-Vol. 121.-P. 19-26.

135. Interferon - P treatment associated with a biochemical profile suggestive of acromegaly. A case report of a patient treated for multiple sclerosis / M. Andreassen, J. Frystyk, K. Miller et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2010. - Vol. 70. - P. 519-522.

136. Jariwalla, R. J. Restoration of blood total glutathione status and lymphocyte function following alpha-lipoic acid supplementation in patients with HIV infection / R. J. Jariwalla, J. Lalezari, D. Cenko // J. Altern. Complement. Med. - 2008. - Vol. 14, № 2. -P. 139-146.

137. Javaheri, S. Central sleep apnea / S. Javaheri // Clin. Chest. Med. - 2010. - Vol. 31.-P. 235-248.

138. Jenkins, P.J. Evidence for a link between IGF-I and cancer / P. J. Jenkins, S. A. Bustin // Eur. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 151. - P. 17-22.

139. JimenezDelRio, M. Insulin-like growth factor-1 prevents Abeta [25-35]/(H202)-induced apoptosis in lymphocytes by reciprocal NF-kappaB activation and p53 inhibition via PI3K-dependent pathway / M. Jimenez Del Rio, C. Velez-Pardo // Growth Factors. - 2006. - Vol. 24. - P. 67-78.

140. Johannsson, G. Management of adult growth hormone deficiency / G. Johannsson // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 36. - P. 203-220.

141. Kao, T. L. Immunoreactive growth hormone production by cultured lymphocytes / T. L. Kao, D.V.Harbour, W. Y. Meyer // Ann.NY. Acad. Sci. - 1992. - Vol. 650. - P. 179-181.

142. Katznelson, L. An update on treatment strategies for acromegaly / L. Katznelson // Exper. Opin. Pharmacother. - 2008. - Vol. 9, №13. - P. 2273-2280.

143. Khardori, R. Infection, immunity, and hormones / endocrine interactions / R. Khardori, A. Adamski, N. Khardori // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 21, № 3. - P. 601-615.

144. Kelley, K. W. From hormones to immunity: The physiology of immunology / K. W. Kelley // Brain Behav. Immun. - 2004. - Vol. 18, №2. - P. 95-113.

145. Key, T. Insulin-like growth factor 1 (IGF 1), IGF 1 binding protein 3 (IGFBP 3) and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies / T. Key // Lancet Oncol. - Vol. 11, № 6. - P. 530-542. '

146. Khorram, O. The influence of aging and sex hormones on expression of growth hormone-releasing hormone in the human immune system / O. Khorram, M. Garth-waite, T. Golos // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86, №7. - P. 3157-3161.

147. Kochenov, D. A. Approximation of function of C[A,B] class by neural-net predictors (architectures and results) / D. A. Kochenov, D. A. Rossiev // AMSE Transaction Scientific Siberian, Series A, Exact & Natural Sciences, Neurocomputing. - AMSE Press, Tassin, France. - 1993. - Vol.6. - P. 189-203.

148. Kooijman, R. Prolactin, growth hormone, and insulin-like growth factor-I in the immune system / R. Kooijman, E. Hooghe-Peters, R. Hooghe // Adv. Immunol. - 1996. -V.63.-P. 377-454.

149. Kooijman, R. IGF-I Inhibits Spontaneous Apoptosis in Human Granulocytes / R. Kooijman, A. Coppens, E. Hooghe-Peters // Endocrinol. - 2002. - Vol. 143, №4. - P. 1206-1212.

150. Kravos, M. Kinetics and isoforms of serum glutamate dehydrogenase in alcoholics / M. Kravos, I. Male // Alcohol. Alcoholism. - 2008. - Vol. 43, № 3. - P. 281-286.

151. Krieger-Brauer, H. I. Insulin-induced Activation of NADPH-dependent H202 Generation in Human Adipocyte Plasma Membranes Is Mediated by Gai2 / H. I. Krieger-Brauer, P. K. Medda, H. Kather // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 10135-10143.

152. Landreth, K. Insulin-like growth factor-I regulates pro-B cell differentiation / K. Landreth, R. Narayanan, K. Dorshkind // Blood. - 1992. - Vol. 80, №5. - P. 1207-1212.

153. Laron, Z. Indications, limitations and pitfalls in the determination of human growth hormone, IGF-I and their binding proteins / Z. Laron, M. Bidlingmaier, C. Strasburger // Pediatr. Endocrinol. Rev. - 2007. - Vol. 5, №1. - P. 555-569.

154. Layman, L.C. Hypogonadotropic hypogonadism / L.C. Layman // Endocrinol. Me-tab. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 36. - P. 283-296.

155. Lee, E. W. Pituitary macroadenoma presenting with brow mass and acromegaly / E. W. Lee, E. R. Nelson, A. R. Harrison // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. - 2009. -Vol. 25, №1.-P. 56-57.

156. Levy, A. Molecular and trophic mechanisms of tumorogenesis / A. Levy // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. -2008. - Vol. 37. - P. 23-50.

157. Loeper, S. Acromegaly: re-thinking the cancer risk // S. Loeper, S. Ezzat // Rev. Endocr. Metab. Dis. - 2008. - Vol. 9, №1. - P. 41-58.

158. Long, E. Involvement of insulin-like growth factor-1 and its binding proteins in proliferation and differentiation of murine bone marrow-derived macrophage precursors / E. Long, H. Huynh, X. Zhao // Endocrinol. - 1998. - Vol. 9. - P. 185-192.

159. Lower visceral and subcutaneous but higher intermuscular adipose tissue depots in patients with growth hormone and insulin-like growth factor I excess due to acromegaly / P. Freda, W. Shen, S. Heymsfield et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, №6.-P. 2334-2343.

160. Limited effects of placental and pituitary growth hormone on cytokine expression in vitro / O. Thellin, B. Coumans, S. Devosye et al. // Eur. Cytokine Netw. - 2000. -Vol. 11.-P. 452-455.

161. Lymphocyte subset pattern in acromegaly / A. Colao, D. Ferone, P. Marzullo et al. // J. Clin. Endocrinol. Invest. - 2002. - Vol. 25, № 2. - P. 125-128.

162. Malins, D. C. Unified Theory of Carcinogenesis Based on Order-Disorder Transitions in DNA Structure As Studied in the Human Ovary and Breast / D. C. Malins, N. L. Polissar, S. Schaefer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 76377642.

163. Mancini, T. Hyperprolactinemia and Prolactinomas / T. Mancini, F. Casanueva, A. Giustina // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2008. - Vol. 37. - P. 67 - 99.

164. Matera, L. Growth and Lactogenic Hormones / L. Matera, R. Rapaport // Neu-rolmmun. Biol. - 2002. - Vol. 2. - P. 87-100.

165. Melmed, S. Acromegaly / S. Melmed // N. Engl. J. Med. - 2006. - V. 355, №24. -P. 558-573.

166. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment / S. Melmed // J. Clin. Endocrinol. Invest. - 2009. - Vol. 119, №11. - P. 3189-3202.

167. Mesotten, D. Changes within the growth hormone / Insulin-like growth factor I / IGF Binding protein axis during critical illness / D. Mesotten, G. Berghe // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2006. - Vol. 35. - P. 793 - 805.

168. Moghaddas, R. Growth hormone/insulin-like growth factors and hematopoiesis / R. Moghaddas, R. Rapaport // Neurolmm. Biol. - 2002. - Vol. 2. - P. 177-186.

169. Mohan, S. IGF-binding proteins are multifunctional and act via IGF-dependent and independent mechanisms / S. Mohan, D. J. Baylink // J. Endocrinol. - 2002. - V. 175. -P. 19-31.

170. Moller, D. E. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and polycystic ovarian syndrome / D. E. Moller, J. S. Flier // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol. 319. - P. 1526-1532.

171. Murphy, W. J. Growth hormone as an immunomodulating therapeutic agent / W. J. Murphy, D. L. Longo // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21. - P. 211-213.

172. Nass, R. Growth hormone supplementation in the elderly / R. Nass, J. Park // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2007. - Vol. 36. - P. 233-245.

173. Obesity and insulin resistance in human growth hormone transgenic rats / A. Ikeda, K. Chang, Y. Matsumoto et al. // Endocrinol. - 1998. - Vol. 139, №7. - P. 3057-3063.

174. Overture for growth hormone: requiem for interleukin - 6? / C. Conrad, H. Niess, K. Jauch et al. // Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 35, № 12. - P. 2709-2713.

175. Pankov, Y. A. Growth hormone and a partial mediator of its biological action, insulin-like growth factor I / Y. A. Pankov // Biochem. - 1999. - Vol. 64, №1. - P. 1-7.

176. Parikh, A. A. The vascular endothelial growth factor family and its receptors / A . A. Parikh, L. M. Ellis // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2004. - Vol. 18. - P. 951971.

177. Pituitary adenoma in Carney Complex: an immunohistochemical, ultrastructual

:7 and immunoelectron microscopic study / O. Kurtkaya-Yapicier, B. W. Scheithauer, J.

'Y

t A. Carney et al. // Ultrastruct. Pathol. - 2002. - Vol. 26, №6. - P. 345-353.

178. Pituitary tumor size in acromegaly during pegvisomant treatment: experience from MR re-evaluations of the German Pegvisomant Observational Study / M. Buchfelder, D. Weigel, M. Droste et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 161, №1. - P. 27-35.

179. Pollak, M. N. Insulin-like growth factors and neoplasia. Solicited Review / M. N. Pollak, E. S. Schernhammer, S. E. Hankinson // Nature Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4. -P. 505-518.

180. Posttranslational regulation of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in tongue epithelium / E. Biagotti, K. S. Bosch, P. Ninfali et al. // J. Histochem. Cytochem. -2000. - Vol. 48, №7. - P. 971-977.

181. Prolactin receptor expression in lymphocytes from patients with hyperprolactine-mia or acromegaly / M. Leite-de-Moraes, P. Touraine, P. Kelly et al. // J. Endocrinol. -1995.-Vol. 147.-P. 353-359.

182. Radiotherapy and radiosurgery in acromegaly / F. Castinetti, I. Morange, H. Du-four et al. // Pituitary. - 2009. - Vol. 12, №1. - P. 3-10.

183. Reduced nitric oxide levels in acromegaly: cardiovascular implications / V. Ron-coni, G. Giacchetti, B. Mariniello et al. // Blood Press. - 2005. - Vol. 14, №4. - P. 227232.

184. Reduction of elevated IGF-1 levels in coincident amyotrophic lateral sclerosis and acromegaly / E. Pereira, M. Turner, J. Wass et al. // Amyotroph. Lateral Scler. - 2010. -Vol. 11.-P. 255-257.

185. Regulation of hematopoietic growth factor production by genetically modified human bone marrow stromal cells expressing interleukin-lbeta antisense RNA / U.F. Hartwig, U. Keller, C. Huber et al. // J. Interferon Cytokine Res. - 2001, Vol. 21, №10, P. 851-860.

186. Renehan, A. Acromegaly, growth hormone and cancer risk / A. Renehan, B. Bren-nan // Best Practice and Research Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 22, № 4. - P. 639-657.

187. Reichlin, S. Somatostatin: historical aspects / S. Reichlin // Scand. J. Gastroenterol. - 1986. -Vol. 21.-P. 1-10.

i 188. Resistance to Somatostatin Analogs in Acromegaly / A. Colao, R. Auriemma, G.

Lombardi et al. // Endocr. Rev. - 2011. - Vol. 32. - 247-271.

189. Risk of colorectal neoplasm in patients with acromegaly: A meta-analysis IT. Rok-kas, D. Pistiolas, P. Sechopoulos et al. // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, №22.-P. 3484-3489.

190. Roemmler, J. Endogenous estradiol may influence IGF-I levels in acromegalic women treated with pegvisomant / J. Roemmler, M. Bidlingmaier, J. Schopohl // Pituitary-2010.-Vol. 13, №1.-P. 89-93.

191. Rosenbloom, A. Recombinant human Insulin-like growth factor - I (rhIGF-I) and rhIGF-I / rhIGF-I-binding protein - 3: new growth treatment options? / A. Rosenbloom // J. Pediatr. - 2007. - Vol. 150. - P. 7-11.

192. Rothenbuhler, A. Clinical and molecular genetics of Carney complex / A. Rothen-buhler, C. Stratakis // Best Prac. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 24. - P. 389-399.

193. Sabharval, P. Growth hormone synthesized and secreted by human thymozytes acts via insulin like growth factor I as an autocrine and paracrine growth factor / P. Sabharval, S. Varma//J. Clin. Endocrin. Metab. - 1996. - Vol. 81. - P. 663-666.

194. Sam, S. Normal physiology of hypothalamic pituitary regulation / S. Sam, L. Frohman // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2008. - Vol. 37. - P. 1-22.

195. Scarth, J. P. Modulation of the growth hormone -insulin- like growth factor (GH-IGF) axis by pharmaceutical, nutraceutical and environmental xenobiotics: an emerging role for xenobiotic-metabolizing enzymes and the transcription factors regulating their expression. A review / J. P. Scarth // Xenobiot. - 2006. - Vol. 36, №2/3. - P. 119-218.

196. Serum leptin and ghrelin levels in active and inactive acromegalic patients during an oral glucose tolerance test / J. Roemmler, B. Otto, B. Steffin et al. // Experiment. Clin. Endocrinol. Diab. - 2009. - Vol. 117, №3. _p. 135-141.

197. Siegel, G. Is there any association between acromegaly and thyroid carcinoma? A critical review of the literature / G. Siegel, Y. Tomer // Endocr. Res. - 2005. - Vol. 31, №1. - P. 51-58.

198. Sleep apnea and neuroendocrine function / P. Liu, B. Yee, C. Phillips et al. // Sleep Med. Clin. - 2007. - Vol. 2. - P. 225-236.

199. Snow, E.C. Insulin and growth hormone function as minor growth factors that potentiate lymphocyte activation / E.C. Snow // J. Immunol. - 1985. - Vol. 135, №2. -P. 776 -778.

200. Stinchcombe, T. Beyond steroid hormones: the new cancer endocrinology / T. Stinchcombe, S. Ramalingam // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11, №6. - P. 530-542.

201. Successful use of weekly pegvisomant administration in patients with acromegaly / C. Higham, J. Thomas, M. Bidlingmaier et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 161, №1.-P. 21-25.

202. Survival and cellular immune functions in septic mice treated with growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) / D. Schmitz, P. Kobbe, S. Lendemanns et al. // Growth Horm. IGF Res. - 2008. - Vol. 18, № 3. - P. 245-252.

203. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management / A. Colao, D. Ferone, P. Marzullo et al. // Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 25. - P. 102-152.

204. Tenore, A. The expression and function of GH/IGF-I receptors in the immune system / A. Tenore // Neuroimm. Biol. - 2002. - Vol. 2. - P. 67-86.

205. Thankamony, G. Pegvisomant: current and potential novel therapeutic applications / G. Thankamony, D. Dunger, C. Acerini // Expert Opin. Biol. Ther. - 2009. - Vol. 9, № 12.-P. 1553-1563.

206. The action of extracellular NAD+ on Ca2+ efflux, hemodynamics and some metabolic parameters in the isolated perfused rat liver / A-C. Broetto-Biazon, A. Bracht, EL. Ishii-Iwamoto et al. //Eur. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 484, № 2 -3. - P. 291-301.

207. The association of fasting insulin concentrations and colonic neoplasms in acromegaly: a colonoscopy-based study in 210 patients / A. Colao, R. Pivonello, R.S. Au-riemma et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 3854-3860.

208. The acute effect of a single application of cabergoline on endogenous GH levels in patients with acromegaly on pegvisomant treatment / J. Roemmler, B. Steffin, B. Gutt et

</ al. // Growth hormone & IGF research. - 2010. - Vol. 20, №5. - P. 338-344.

209. The mononuclear phagocyte system revisited / D. Hume, I. Ross, S. Himes et al. // J. Leuk. Biol. - 2002. - Vol. 72, № 4. - P. 621 -627.

210. The role of pegvisomant in the treatment of acromegaly / F. Roelfsema, N. Bier-masz, A. Pereira et al. // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2008. - Vol. 8, № 5. - P. 691-704.

211. The somatomedin hypothesis / D. L. Roith, C. Bondy, S. Yakar et al. // Endocr. Rev. - 2001. - Vol. 22, №1. - P. 53-74.

212. Transformation of a MGUS to overt multiple myeloma: the possibile role of a pituitary macroadenoma secreting high levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-I) / A. Tucci, S. Bonadonna, C. Cattaneo et al. // Leuk. Lymph. - 2003. - Vol. 44, №3. - P. 543-545.

213. Type I insulin-like growth factor receptors in human colorectal cancer / A. Adenis, J. Peyrat, B. Hecquet et al. //Eur. J. Can. - 1995. - Vol. 31a, №1. - P. 50-55.

214. Use of a GH receptor antagonist (GHRA) to explore the relationship between GH and IGF-I in adults with severe GH deficiency (GHD) / C. Berg, A. Pokrajac, M. Bid-lingmaier et al. // Clin. Endocrinol. - 2009. - Vol. 70, №3. - P. 439-445.

215. Valassi, E. Acromegaly and pregnancy / E. Valassi // Endocrinol. Nutr. - 2013. -Vol. 60, №3.-P. 1-3.

216. Van Buul-Offers, S. C. The role of growth hormone and insulin-like growth factors in the immune system / S. C. Van Buul-Offers // Cell Mol. Life Sci. - 1998. -Vol. 54, №10.-P. 1083-1094.

217. Vieira-Neto, L. Somatostatin receptors subtypes 2 and 5, dopamine receptor type 2 expression and gsp status as predictors of octreotide LAR(R) responsiveness in acromegaly / L. Vieira-Neto, G. F. Taboada, M. R. Gadelha // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. -2008. - Vol. 52, №8. - P. 1288-1295.

218. Visceral adiposity index is associated with insulin sensitivity and adipocytokine levels in newly diagnosed acromegalic patients / A. Ciresi, M.C. Amato, G. Pizzolanti et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2012. - Vol. 97, №8. - P. 2907-2915.

219. Wang, X. T. Clinical mutants of humanglucose 6-phosphate dehydrogenase: impairment of NADP(+) binding affects both folding and stability / X. T. Wang, P. C. Engel // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1792, № 8. - P. 804-809.

220. Wang, Z. Pitiutary tumor transforming gene (PTTG) transforming and transactiva-tion activity / Z. Wang, S. Melmed // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 7459-7461.

221. Weigent, D. A. Growth hormone and insulin-like growth factor-1 production by cells of the immune system / D. A. Weigent // Neurolmm. Biol. - 2002. -Vol. 2. - P. 87-100.

222. Weinzimer, S. Alan. Biological significance of insulin-like growth factor binding proteins / S. Alan Weinzimer, P. Cohen // Neurolmm. Biol. - 2002. — Vol. 2. - P. 37-65.

223. Welniak, L. The role of growth hormone in T-cell development and reconstitution / L. Welniak, R. Sun, W. Murphy // J. Leukoc. Biol. - 2002. - Vol. 71, № 3. - P. 381387.

224. Werner, H. The emerging role of the insulin-like growth factors in oral biology / H. Werner // J. Dent Res. - 2004. - Vol. 83, № 11. - P. 832-836.

225. Wolk, A. The growth hormone and insulin-like growth factor I axis, and cancer / A. Wolk // Lancet. - 2004. - Vol. 363, № 9418. - P. 1336-1337.

226. Ziegler-Heitbrock, L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their role in infection and inflammation / L. Ziegler-Heitbrock // J. Leuk. Biol. - 2007. - Vol. 81. - P. 584592.