Клинические проявления и иммунометаболические механизмы развития острого и хронического лейкозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Смирнова, Ольга Валентиновна

• Смирнова, Ольга Валентиновна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Смирнова, Ольга Валентиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

5 Глава 1. Обзор литературы. Эпидемиология, этиология, осо- 17 бенности патогенеза и клиники острых и хронических лейкозов. Роль иммунной системы в возникновении этих заболева

1.1. Эпидемиология и этиология острых и хронических лейкозов

1.2. Особенности патогенеза и клиники острых лейкозов

1.3. Особенности патогенеза и клиники хронических лейкозов

1.4. Роль иммунной системы в патогенезе острых и хронических лейкозов

1.5. Функциональная активность клеток иммунной системы в зависимости от внутриклеточного метаболизма

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Иммунологические методы исследования

2.2.3. Биолюминесцентное определение активности 61 НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах

2.3.4. Статистические методы исследования

Глава 3. Характеристика наблюдаемых больных

3.1. Заболеваемость и структура острых и хронических 67 лейкозов в г. Красноярске и Красноярском крае за период 2000 - 2005 г.г.

3.2. Клиническая картина больных острыми лейкозами

3.2.1. Клиническая картина больных острым нелимфоб- 89 ластным лейкозом

3.2.2. Клиническая картина больных острым лимфобла- 102 стным лейкозом

3.2.3. Сравнительный анализ клинических картин боль- 114 ных острым нелимфобластным лейкозом и острым лимфобластным лейкозом

3.3. Клиническая картина больных хроническими лейкозами

3.3.1. Клиническая картина больных хроническим миелолейкозом

3.3.2 Клиническая картина больных хроническим лим- 129 фолейкозом

3.3.3 Сравнительный анализ клинических картин боль- 138 ных хроническим миелолейкозом и хроническим лимфолейкозом

3.4. Сравнительный анализ клинических картин больных острыми и хроническими лейкозами

Глава 4. Состояние иммунного статуса и активность НАД- и 143 НАДФ- зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных острым нелимфобластным, острым лимфобластным лейкозами, хроническим миелолейкозом и хроническим лимфолейкозом

4.1. Особенности состояния иммунного статуса и уров- 143 ней активности внутриклеточных ферментов лимфоцитов крови на разных стадиях острого нелим-фобластного лейкоза

4.2. Особенности состояния иммунного статуса и уров- 174 ней активности внутриклеточных ферментов лимфоцитов крови на разных стадиях острого лимфоб-ластного лейкоза

4.3. Прогнозирование развития инфекционных и гемор- 207 рагических осложнений у больных острыми лейкозами после проведения химиотерапии

4.4. Особенности состояния иммунного статуса и уров- 211 ней активности внутриклеточных ферментов лимфоцитов крови на разных стадиях хронического миелолейкоза

4.5. Особенности состояния иммунного статуса и уров- 226 ней активности внутриклеточных ферментов лимфоцитов крови на разных стадиях хронического лимфолейкоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические проявления и иммунометаболические механизмы развития острого и хронического лейкозов»

Актуальность проблемы. Острые и хронические лейкозы остаются самыми распространенными заболеваниями среди всех опухолевых заболеваний крови. Острые лейкозы (OJI) занимают одно из первых мест по частоте встречаемости среди гемобластозов. В год заболеваемость OJI составляет в среднем 5 случаев на 1 00000 населения, при этом 75% случаев заболевания выявляется у взрослых больных (Ковалева Л.Г., 1990; Lukens J.N., 1993; Scheinberg D.A. et al, 1997). На долю хронического миелолейкоза (XMJI) приходит 20% от всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость XMJI составляет 11,5 на 100000 населения во всех странах (Brincker Н., 1982; Call Т. et al, 1994). Хронический лимфолейкоз (XJIJI) - распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки. Здесь он выявляется в 30% случаев (Bloomfield C.D. et al, 1993). Ежегодная заболеваемость XJIJI составляет 3-3,5 на 100000 населения, а среди лиц старше 65 лет — до 20 на 100000 (Linet M.S., Blattner W.A., 1988). В последние годы наблюдается тенденция к увеличению случаев заболеваний OJI и XJI в мире, в общем, и в России и по Красноярскому краю в частности, а также наблюдается рост числа госпитализаций по данному поводу. Все это свидетельствует об актуальности изучения данной темы.

Анализируя показатели результатов лечения за 2000 - 2005 год, выявлено, что полные клинико-гематологические ремиссии у больных OJI в Красноярске и Красноярском крае достигаются в 42,8 - 58,6% случаев, при этом ранний летальный исход составляет от 24,3 — 40,5% случаев. В Российском научном гематологическом центре РАМН и зарубежных гематологических клиниках полные клинико-гематологические ремиссии достигаются в среднем в 75-85% случаев, а летальность составляет 8 — 12% (Воробьев А.И., 2002; Поспелова Т.Н., И.Н. Нечунаева, 2004; Лосева М.И. и др., 2005). Все это свидетельствует о необходимости поиска дополнительных диагностических средств, которые улучшат исходы больных О Л в Красноярском крае.

В большинстве случаев конкретная причина возникновения OJI и XJI остается неизвестной. Однако существуют предрасполагающие факторы, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания. На первом месте, можно выделить врожденные и приобретенные хромосомные аномалии. В частности, изменения, связанные с 21-й парой хромосом, могут приводить к развитию лейкоза. У людей с синдромом Дауна вероятность возникновения OJT в 20 раз выше, чем в здоровой популяции. Большинство авторов отмечают возникновение генетических и хромосомных нарушений при ОЛ (Козлов И. с соавт., 2005; Alvarez Y. et al, 2005; Bowen D.T. et al, 2005; Christiansen D.H. et al, 2005; Nanri T. et al, 2005; Schnittger S. et al, 2005; Sut-cliffe M.J. et al, 2005; Verhaak R.G. et al, 2005; Yanada M. et al, 2005; Chrzanowska K.H. et al, 2006; Harani M.S. et al, 2006; Yip S.F. et al, 2006).

Роль вирусов в развитии лейкозов доказана в отношении РНК-ретровирусов, в лейкемических клетках обнаруживается обратная транскрип-таза, свидетельствующая об инфицировании ретровирусами (Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., 2001). У людей доказано, что вирус HTLV-1 вызывает Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых (Scheinberg D.A. et al, 1997). Имеются данные, что вирус Эпштейна-Бара, ДНК-вирус, участвует в возникновении лимфомы Беркитта, ряда В-клеточных OJIJT и лимфом, ассоциированных с вирусом приобретенного иммунодефицита (Волкова М.А., 2001).

Четко доказана взаимосвязь между ионизирующей радиацией при взрыве атомной бомбы, а также химио- и радиотерапией по поводу других опухолей с повышенным риском возникновения OJI (Перехрестенко Т.П. с соавт., 2002; Duhrsen U, 2005; Klymenko S. et al, 2005; Khuder S.A., Mutgi A.B., 2005; Visser O. et al, 2005).

Доказано, что между курением и риском развития OJI существует дозо-вая зависимость, которая особенно наблюдается у лиц старше 60 лет (Greer J.P., Kinney М.С., 1993; Scheinberg D.A. et al, 1997). Длительное воздействие бензола, мустаргена, прокарбазина, хлорбутина, циклофосфана, ломустина, тенипозида, этопозида повышает риск возникновения OJ1 (Pui С.-Н, 1989; Scheinberg D.A. et al, 1997).

При XMJ1 не выявлены признаки наследования заболевания, однако, известны отдельные сообщения о случаях семейного заболевания (Weiner L., 1965; Tokunata G.K. et al, 1968). ХМЛ выявляется чаще у лиц, переживших атомную бомбардировку, и среди больных спондилоартритом, получавшим рентгенотерапию (Lange R. et al, 1954; Heyssel R. et al, 1960; Court Brown W., Abbott J., 1965). Четко доказана роль бензола в возникновении ХМЛ (Infante P.F. et al, 1977).

ХЛЛ является частой формой лейкоза у кровных родственников, как по горизонтальной, так и по вертикальной линии (Fraumeni J.F. et al, 1969; Un-dritz E., Schnyder F., 1971; Cutter J., 1992;). При многочисленных эпидемиологических исследованиях до сих пор не удалось оценить роль каких-либо мутагенных факторов (радиация, химические агенты или алкилирующие препараты и др.), как и роль вируса Эпштейна - Барр, в возникновении ХЛЛ (Волкова М.А., 2001; Rai K.R., Patel D.V., 1997; Mann D.L. et al, 1998). Таким образом, в настоящее время до конца точно неизвестны этиологические факторы, вызывающие появление и развитие ОЛ и ХЛ. Хромосомные аномалии, вирусы, ионизирующая радиация, химио- и радиотерапии, курение, химичеу ские вещества и наследственный фактор могут способствовать появлению того или иного гемобластоза, увеличивать риск возникновения заболевания, однако до конца неизвестна первопричина заболевания.

Многочисленные этиологические факторы, воздействуя на человека, способствуют возникновению мутации в генетическом материале клоноген-ной кроветворной клетки. В результате этого на молекулярном уровне происходят события, приводящие к нарушению контроля над клеточным циклом, изменению процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков, и появлению ОЛ. В результате бесконтрольной пролиферации в отсутствии дифференцировки накапливаются патологические клетки (Ichikawa Н., 2005).

Таким образом, в основе возникновения OJ1 лежит мутация клоноген-ной кроветворной клетки с последующими событиями, приводящими к нарушениям пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток. В настоящее время полностью не изучены патогенетические факторы, приводящие к срыву нормальной функции клетки и запуску патологических процессов, в конечном итоге приводящих к возникновению OJI.

В основе патогенезе XMJI лежит образование слитного гена BCR-ABL, продуцирующего белок со значительно более выраженной тиразинкиназной активностью, чем его нормальный прототип, который обуславливает последовательную цепь событий в клетках, приводящих к увеличению клеточной пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников (Konopka J.B. et al, 1984; Kurzrock R. et al, 1987; Pendergast A.M. et al, 1991; Afar D.E. et al, 1994; Sawyers C.L., 1993).

Большую роль в патогенезе XMJI играет нарушение адгезии лейкеми-ческих клеток к клеткам стромы костного мозга и белкам стромальной матрицы, нарушение дифференцировки клеток-предшественников с появлением очагов экстрамедуллярного гемопоэза (Verfaillie С.М. et al, 1992; Bhatia R., Verfaillie C.M., 1995; Lundell B.I., 1996; Bhatia R. et al, 1997). Клетки - носители гена BCR-ABL имеют меньшую чувствительность к факторам, вызывающим апоптоз (Bedi A. et al, 1994; McGahon A. et al, 1994; Fernandes R.S. et al, 1996; Cortes J. et al, 1997), что приводит не только к увеличению массы опухолевых клеток, но и к эволюции болезни в связи с выживанием клеток с добавочными мутациями (Leake R., 1996; Lotem J., Sachs L., 1996).

Образование слитного гена BCR-ABL является необходимым, но не единственным событием, которое обусловливает возникновение XMJ1, также большую роль играет транслокация хромосом в большинстве предшественников клеток крови (Greenberg В. et al, 1978; First, 1978; Lebien T.W. et al, 1979; Biemaux C. et al, 1995; Issa J.P. et al, 1997; Bose S. et al, 1998).

Еще одним фактором, обусловливающим развитие онкологического заболевания, является снижение реактивности иммунной системы. Причем, с одной стороны доказано, что именно иммунодефицитное состояние определяет развитие злокачественной опухоли (Олейник Е.К. с соавт., 2001; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Kotlan В. et al., 2005). С другой стороны, накапливается все больше сведений, что и сама опухоль индуцирует развитие иммунной супрессии, которая может проявляться в широком диапазоне (от незначительной степени до полной анергии) (Олейник Е.К. с соавт., 2001; Chiou S.H. et al., 2005). Механизмы, ответственные за нарушения функции иммунной системы, в настоящее время полностью не определены. В целом, установлено, что у больных онкологическими заболеваниями дисфункция иммунной системы проявляется в нарушении функции антигенпрезентирующих клеток, эффекторной функции Т-лимфоцитов, уменьшении пролиферативно-го индекса и экспрессии отдельных субъединиц рецептора интерлейкина-2, а также в нарушении баланса синтеза цитокинов (Liu A.Y. et al., 2004; Bais A.G. et al., 2005; Perez-Perez G.I. et al., 2005).

Несмотря на ряд проведенных исследований, многое в патогенезе OJI и XJI остается неизученным. Недостаточно полно исследованы механизмы иммунной реактивности при OJI и XJI. Полностью отсутствуют исследования метаболического статуса клеток иммунной системы при данных заболеваниях. В то же время известно, что интенсивность метаболических процессов в значительной степени определяет функцию клеток иммунной системы. При этом наибольшей информативностью для исследования метаболизма лимфоцитов являются окислительно-восстановительные ферменты. Это связано с тем, что, являясь основными переносчиками электронов в клетке, они осуществляют ключевые реакции клеточного метаболизма и координируют сопряженные метаболические пути (Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998; Кнорре Д.Г., Мызина С.Д., 1998; Грязева Н.И. с соавт., 2000; Комиссарова И.А. с соавт., 2001). Не исследованными остаются особенности иммунного статуса, состояние метаболизма клеток иммунной системы в зависимости от вида лейкоза и стадии заболевания.

Таким образом, проведение комплексного исследования на современном методическом уровне, включающего изучение состояния иммунного статуса и активности окислительно-восстановительных ферментов лимфоцитов крови, в зависимости от вида лейкоза и стадии заболевания, позволит не только получить новые сведения о патогенезе OJI и XJI, но и разработать новые патогенетически обоснованные методы диагностики и прогноза заболевания.

Цель; Установить особенности клинических проявлений, иммунопатогенеза и механизмов нарушения метаболического статуса лимфоцитов у больных OJ1 и XJI и разработать метод прогнозирования развития инфекционных и геморрагических осложнений после химиотерапии у больных OJL Задачи исследования:

1. Изучить заболеваемость и структуру OJI и XJI за период с 20002005гг на примере г. Красноярска и Красноярского края.

2. Изучить особенности клинических проявлений больных острыми и хроническими лейкозами в зависимости от вида заболевания и стадии.

3. Исследовать особенности состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных острыми и хроническими лейкозами в зависимости от вида заболевания и стадии.

4. Изучить изменения уровней активности НАД- и НАДФ- зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных острыми и хроническими лейкозами и установить их закономерности в зависимости от вида заболевания и стадии.

5. Изучить взаимосвязи особенностей клеточного и гуморального звеньев иммунитета больных острыми и хроническими лейкозами с изменениями уровней активности НАД- и НАДФ- зависимых дегидрогеназ в л имфоцитах крови и установить закономерности между ними в зависимости от вида заболевания и стадии.

6. Установить иммунопатогенетические особенности, способствующие прогрессированию OJI и XJI, в зависимости от стадии заболевания.

7. На основании выявленных иммунометаболических особенностей у больных OJI разработать новые принципы прогнозирования развития инфекционных и геморрагических осложнений после химиотерапии у больных OJI.

Научная новизна. Впервые на современном методическом уровне проведено комплексное исследование активности НАД(Ф)-зависимых дегид-рогеназ лимфоцитов и иммунологического статуса у больных ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ в зависимости от стадии заболевания.

Впервые выявлены иммунологические и метаболические особенности у больных ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ в зависимости от стадии заболевания. Впервые установлено, что у всех больных ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ вне зависимости от стадии заболевания выявляются иммунологические нарушения и изменения активности внутриклеточных ферментов лимфоцитов, выраженность которых зависит от вида заболевания и усугубляются по мере прогрессировав ия заболевания.

Впервые охарактеризована активность внутриклеточных ферментов лимфоцитов крови в сопоставлении с данными иммунного статуса у больных ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ в зависимости от стадии заболевания. Проведение данного исследования на современном методическом уровне позволило получить информацию об особенностях интенсивности метаболических процессов в лимфоцитах крови и оценить их роль в прогрессировании ОЛ и ХЛ. Впервые на основании анализа активности НАД- и НАДФ- зависимых дегид-рогеназ в лимфоцитах крови больных лейкозами сформировано представление о метаболическом механизме иммунной недостаточности при ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ, ХЛЛ в зависимости от стадии заболевания.

Впервые определена роль обменных процессов в различных компар-тментах лимфоцитов и взаимосвязи между ферментами биоэнергетической направленности и ферментами, несущими преимущественно пластическую функцию, у больных лейкозами в зависимости от вида заболевания и стадии.

Сравнительное исследование популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов крови у больных лейкозами позволило охарактеризовать иммунные механизмы реагирования в зависимости от вида гематологического заболевания и стадии.

Впервые исследование метаболического статуса лимфоцитов крови позволило выявить нарушения, возникающие при появлении осложнений у больных OJI и прогрессировании заболеваний у больных OHJIJI, OJIJI, XMJI и XJ1JI. Впервые установлены закономерности между особенностями клеточного и гуморального иммунитета больных лейкозами с изменениями уровней активности НАД- и НАДФ- зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови в зависимости от вида заболевания и стадии.

Впервые на основании выявленных наиболее патогенетически значимых уровней активности НАД- и НАДФ- зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови определен прогноз вероятности возникновения инфекционных и геморрагических осложнений у больных ОЛ после проведенной химиотерапии. Впервые на основании изучения активности НАД- и НАДФ- зависимых дегидрогеназ у больных ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ установлены особенности интенсивности анаэробного и аэробного дыхания, а также уровни метаболических реакций, определяющих состояние пластического обмена.

Впервые на основании комплексного изучения и анализа иммунофено-типических показателей и метаболических параметров лимфоцитов сформированы иммунопатогенетические механизмы, способствующие прогрессиро-ванию ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ.

Результаты данного исследования, проведенного с использованием высокоинформативных методов, показали, что перестройка метаболического статуса лимфоцитов адекватно отражает состояние иммунного гомеостаза, и позволили сформулировать концепцию о метаболически-зависимых иммунных нарушениях у больных OHJ1J1, OJ1JI, XMJI, ХЛЛ от стадии заболевания. На основании этого, осуществлено теоретическое представление о метаболическом механизме развития нарушений иммунореактивности у больных лейкозами в зависимости от вида заболевания и стадии, что является новым перспективным направлением научных исследований, выполнение которых позволит во многом решить проблемы диагностики, лечения и реабилитации заболеваний, зависящих от развития нарушений иммунного гомеостаза.

Практическая значимость работы. Результаты исследования, выводы и положения работы являются основой для оптимизации и индивидуализации лечения больных ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ и ХЛЛ, выступают в качестве дополнительных критериев диагностики, эффективности терапии и прогноза.

В результате проведенных исследований получены новые данные о закономерностях энзиматических изменений в клетках иммунной системы у больных ОЛ и ХЛ в зависимости от вида заболевания и стадии, что расширяет и углубляет фундаментальные представления о патогенезе заболеваний. Использование при обследовании больных ОЛ и ХЛ комплекса дополнительных иммунологических тестов, с учетом их значимости в разные стадии заболевания, позволяет значительно улучшить прогноз характера течения и исхода заболеваний.

Высокая информативность показателей активности НАД- и НАДФ- зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови позволила разработать способы прогноза инфекционных осложнений (заявка на изобретение № 2005134594, опубл. 27.05.2007 бюл. №15) и геморрагических осложнений (заявка на изобретение № 2006104774, опубл. 27.08.2007 бюл. №24) после химиотерапии у больных ОЛ. О возможности возникновения этих осложнений судят по сочетанию активности дегидрогеназ в лимфоцитах крови. Данные методы позволяют с высокой точностью прогнозировать возникновение инфекционных и геморрагических осложнений у больных OJT после химиотерапии, что дает возможность своевременно, до проведения химиотерапии, откорректировать план и тактику лечения данной категории больных и положительно повлиять на исход заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выраженность и особенности клинических проявлений, уровень заболеваемости и прогноз зависят от вида лейкоза.

2. Нарушения иммунного гомеостаза у больных OJI и XJT характеризуются развитием недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, зависящей от вида лейкоза и стадии заболевания.

3. Иммунные нарушения у больных OJT и XJT взаимосвязаны с изменениями активности НАД(Ф) - зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови. Особенности нарушений метаболического статуса лимфоцитов влияют на прогрессирование и исход заболеваний.

4. Новые принципы прогнозирования инфекционных и геморрагических осложнений после химиотерапии у больных OJI разработаны на основании оценки наиболее патогенетически значимых уровней активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в практику гематологических отделений ККБ №1 и ГБ №7 (г. Красноярск). Основные положения исследования используются в учебном процессе на кафедре биохимии и физиологии человека СибФУ. Материалы исследования отражены в методических рекомендациях и двух заявках на изобретение. Результаты работы использованы при обучении врачей на циклах ФПК и ППС, клинических ординаторов и интернов, в лекциях для врачей лечебных учреждений.

Апробация материалов диссертации. Основные результаты диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Красноярском крае: Метаболические механизмы иммунореактивности (Красноярск, 2004), на итоговой научно-практической конференции с международным участием «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2005), на IX Всероссийском Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005), на Межрегиональной научно-практической конференции «Объединение субъектов Российской Федерации и проблемы природопользования в Приенисейской Сибири» (Красноярск, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск,

2005), на конференции ФАМ (Красноярск, 2006), на XIII Международном симпозиуме «Сложные системы в экстремальных условиях» (Красноярск,

2006), на X Всероссийском Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2006), на XI Всероссийском Форуме с международным участием имени академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2007), на итоговой научно-практической конференции с международным участием «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2007), на межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Омск, 2007), на заседании Ученого совета ГУ НИИ медицинских проблем Севера (г. Красноярск, 2007).

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автором непосредственно осуществлялся отбор больных и здоровых лиц для исследования, лично проведено исследование у них иммунного статуса с использованием метода непрямой иммунофлуоресценции с помощью моноклональных антител: CD3, CD4, CD8, CD16, CD72, HLA-DR, количественное определение иммуноглобулинов иммуноферментным методом, биолюминесцентный анализ определения активности НАД(Ф)зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови, статистическая обработка и анализ материала, обоснование научных выводов и рекомендаций.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, из них 13 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных материалов докторских диссертаций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав, содержащих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 109 таблицами. Список литературы содержит 144 отечественных и 165 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Смирнова, Ольга Валентиновна

Выводы

1. За период наблюдений (2000-2005гт.) в городе Красноярске и Красноярском крае заболеваемость OJI составила в среднем 4,5-5 на 100 тыс., ХМЛ - 1-1,5 на 100 тыс., ХЛЛ -2,5-3 на 100 тыс. населения. У больных ОЛ ранняя летальность регистрировалась от 24,3% до 40,5% случаев, а общая 5-летняя выживаемость не превышала 22,0%. Большинство больных с ОЛ — это новые пациенты (48,3% - 62,9%), а максимальное количество их госпитализаций проводится в стадии ремиссии (67,5% - 70%). Большинство больных с заболеваниями крови, находящиеся на диспансерном учете проживают в городе Красноярске (63,8%-76,8%). Диспансерных больных с ХЛЛ достоверно больше, чем с ОЛ и ХМЛ.

2. У наблюдаемых больных ОЛ заболевание чаще начиналось с возникновения смешанных (56,1%), инфекционных (15%), геморрагических симптомов (4%), а у больных ХЛ - с гиперпластических поражений (52,5%). У больных ОЛ чаще обнаруживались панцитопения (57,8%), агранулоцитоз (93,6%>) с развитием анемических (85,4%) и геморрагических (31,2%) осложнений после проведенной терапии. У больных ХЛ при поступлении чаще выявлялись одышка (68,3%), сердцебиения (45,5%), лимфаденопатия (67,3%), гепатомегалия (90,1%), спленомегалия (62,4%).

3. У наблюдаемых больных ОНЛЛ заболевание чаще начиналось с появления анемических симптомов (21%) и бессимптомного начала (7%), а у наблюдаемых больных ОЛЛ - с гиперпластических поражений (11%). У больных ОЛЛ при поступлении чаще выявлялись лихорадка (83,6%), лимфаденопатия (49,3%), спленомегалия (27,4%), а у больных ОНЛЛ - шум в ушах (44%), одышка (40%), сердцебиения (28%), проявления геморрагического синдрома (62%). У наблюдаемых больных ХЛЛ заболевание чаще начиналось с гиперпластических поражений (70,2%), а у больных ХМЛ - со смешанных симптомов (54,5%). У больных ХЛЛ при поступлении чаще выявлялись одышка (80,7%), сердцебиения (59,6%), лимфаденопатия (89,5%), а у больных ХМЛ - проявления геморрагического синдрома (52,3%).

4. У больных ОНЛЛ, ОЛЛ, ХМЛ, ХЛЛ независимо от стадии выявляются иммунные нарушения с изменениями активности ферментов лимфоцитов. При ОНЛЛ наибольшие изменения иммунного статуса и активности ферментов лимфоцитов регистрируются при повторном рецидиве, при ХМЛ и ХЛЛ - в терминальной стадии. При ОЛЛ максимальные изменения иммунного статуса выявляются на стадии ремиссии, а наиболее выраженные изменения активности ферментов лимфоцитов — при повторном рецидиве.

5. На стадии атаки и ремиссии ОНЛЛ развивается Т-клеточный иммунодефицит, на стадии рецидива - комбинированный иммунодефицит с поражением Т- и В-систем иммунитета. Особенностью ОНЛЛ является истощение содержания NK-клеток, которое способствует прогрессированию заболевания и развитию рецидива.

6. На всех стадиях ОНЛЛ наблюдается выраженное уменьшение интенсивности внутриклеточных метаболических процессов лимфоцитов: снижаются интенсивность терминальных реакций гликолиза (НАДН-ЛДГ), уровень субстратного потока по циклу Кребса (НАДИЦДГ, НАДФИЦДГ, МДГ и аэробной реакции ЛДГ). Особенностью атаки и ремиссии ОНЛЛ является снижение уровня активности ГР. При рецидиве восстанавливается до нормы активность ГР при снижении активности ГЗФДГ.

7. На всех стадиях ОЛЛ развивается Т-клеточный иммунодефицит. Снижение количества Т-лимфоцитов и уменьшение величины иммунорегу-ляторного индекса способствуют появлению первичной атаки ОЛЛ. Особенностью рецидива ОЛЛ является увеличение содержания NK-клеток.

8. На всех стадиях ОЛЛ наблюдается выраженное уменьшение интенсивности внутриклеточных метаболических процессов лимфоцитов: снижаются интенсивность терминальных реакций гликолиза (НАДН-ЛДГ), уровень субстратного потока по циклу Кребса (НАДИЦДГ, НАДФИЦДГ, МДГ и аэробной реакции ЛДГ). Особенностью атаки ОЛЛ является снижение активности ГЗФДГ и увеличение переаминирования (НАДГДГ). На стадиях ремиссии и рецидива понижена активность ГР. Дополнительно при рецидиве снижена активность ГЗФДГ и нарушаются взаимосвязи цикла Кребса с аминокислотным обменом (снижена НАДН-ГДГ).

9. У больных ХМЛ и в развернутую, и в терминальную стадии развивается Т-клеточный иммунодефицит. Особенностью терминальной стадии больных ХМЛ является снижение содержания NK-клеток и В-лимфоцитов.

10. Состояние метаболизма лимфоцитов у больных ХМЛ в развернутую и терминальную стадии характеризуется снижением интенсивности внутриклеточных метаболических процессов лимфоцитов: глутатионовой системы антиоксидантной защиты клеток (ГР), ПФП (Г6ФДГ), терминальных реакций гликолиза (НАДН-ЛДГ), субстратного потока по циклу Кребса (НАДИЦДГ, НАДФИЦДГ, МДГ и аэробной реакции ЛДГ). Особенностью терминальной стадии является снижение активности ГЗФДГ.

11. У больных ХЛЛ в развернутую стадию состояние иммунной системы характеризуется повышением содержания Т-, В-лимфоцитов и NK-клеток. Особенностью терминальной стадии является развивающийся ком-;, бинированный иммунодефицит с поражением Т- и В-систем иммунитета.

12. У больных ХЛЛ в развернутую и терминальную стадии уменьшается интенсивность внутриклеточных метаболических процессов лимфоцитов: снижаются интенсивность терминальных реакций гликолиза (НАДН-ЛДГ), уровень субстратного потока по циклу Кребса (НАДИЦДГ, НАДФИЦДГ, МДГ и аэробной реакции ЛДГ) и нарушаются взаимосвязи цикла Кребса с аминокислотным обменом (НАДГДГ). Особенностью терминальной стадии ХЛЛ является снижение активности ГЗФДГ и анаболизма липидов (НАДФМДГ).

13. При сочетании активности Г6ФДГ в пределах от 10,02 до 32,74 мкЕ и НАДФМДГ в пределах от 8,29 до 15,37 мкЕ прогнозируется развитие инфекционных осложнений у больных OJI после химиотерапии, а при сочетании активности Г6ФДГ в пределах от 0,01 до 4,45 мкЕ и НАДФМДГ в пределах от 0,01 до 3,21 мкЕ прогнозируется отсутствие осложнений.

14. При сочетании активности Г6ФДГ в пределах от 10,02 до 66,51 мкЕ и НАДФГДГ в пределах от 84,27 до 257,39 мкЕ прогнозируется развитие геморрагических осложнений, а при сочетании активности Г6ФДГ в пределах от 0,01 до 4,45 мкЕ и НАДФГДГ в пределах от 0,01 до 52,86 мкЕ прогнозируется отсутствие геморрагических осложнений.

Практические рекомендации.

1. 1. Учитывая высокую информативность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ для характеристики функционального состояния клеток иммунной системы считать целесообразным исследование энзиматического статуса лимфоцитов крови у больных OJI и XJI для улучшения диагностики нарушений иммунореактивности при различных формах и стадиях заболевания.

2. В соответствии с результатами проведенных исследований показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы могут использоваться в качестве дополнительных критериев в диагностике стадий у больных OJI и XJI.

3. Уровни активности Г6ФДГ, НАДФМДГ и НАДФГДГ, определяющие степень нарушения метаболических процессов в лимфоцитах, могут быть использованы в качестве критериев прогнозирования инфекционных и геморрагических осложнений после химиотерапии у больных OJI.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Смирнова, Ольга Валентиновна, 2008 год

1. Аксель, Е.М. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г./Е.М. Аксель, М.И. Давыдов.- М., РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002.- 106 с.

2. Аллогенная трансплантация костного мозга при хронических миелоид-ных лейкозах/JI.С. Любимова, В.Г. Савченко, Л.П. Менделеева и др.//Терапевт, арх.- 2004.- №7.- С. 18-24.

3. Анализ полиморфизма ген глутатион-Б-трансферазы в популяциях Волго-Уральского региона /Ю.В. Вахитова, З.М. Султанаева, Т.В. Викторова и др.//Генетика.- 2001.- №2.- С. 13-15.

4. Антицитозина терапия первичного миелодиспластического синдро-ма/К.М. Абдулкадыров, С.В. Грицаев, С.С. Бессмельцев и др.//Вопр. он-кол.- 2003.- №4.- С. 464-466.

5. Антонов, В.Г. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности/В .Г. Антонов, В.К. Козлов/ДДитокины и воспаление.-2004.- №1.-С. 8-19.

6. Асцатуров, И.А. Иммунофенотипирование в диагностике хронических лимфопролиферативных заболеваний: автореф. дис. .канд. мед. на-ук./И.А. Асцатуров.- М., 1997.- 26 с.

7. Аутоантитела к щитовидной железе при гемобластозах и цитопени-ях/А.П. Шинкаркина, Ю.Е. Виноградова, A.M. Поверенный и др.//Терапевт, арх.- 2003.- №2.- С. 62-65.

8. Барышников, А.Ю. Взаимоотношения опухоли и иммунной системы организма/А.Ю. Барышников//Практ. онкология.- 2003.- №3.- С. 127-130.

9. Бережная, Н.М. Иммунореабилитация и злокачественный рост: надежда и реальность/Н.М. Бережная//1п1. J. on Immunoreabilitation.- 1999.-№11.-P. 27-35.

10. П.Березов, Т.Т. Биологическая химия/Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин.-М. :Медицина, 1998.- 704 с.

11. Буланова, Е.Г. Исследование внутриклеточного аденозинтрифосфата в мононуклеарных клетках периферической крови человека при помощи биолюминесцентного анализа/Е.Г. Буланова, Л.Ю. Бровко, В.Ю. Розен-ков//Иммунология,- 1994,-№3.- С. 55-57.

12. Вавилин, В.А. Генетический полиморфизм глутатион-8-трансферазы Ml и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой/В.А. Вавилин, О.Б. Ча-совникова, В.В. Ляхович//Вопр. мед. химии.- 2000.- №4.- С. 388-397.

13. Валенкевич, Ф.Н. Гастроэнтерология в гериатрии/Ф.Н. Валенкевич.-Л.: Медицина, 1987.- 276 с.

14. Взаимосвязь клинических проявлений атопического дерматита у детей с активностью НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови/Л.М. Куртасова, Н.А. Шакина, А.А. Савченко, А.Р. Шмидт/Жлинич. лаб. диагностика.- 2004.- №4.- С. 15-18.

15. Возможности высоко-разрешающей компьютерной томографии в диагностике легочных повреждений после трансплантации костного мозга при заболеваниях крови/JI.H. Готман, И. Костина, Е.С. Вишневская и др.//Терапевт, арх.- 2004.- №4.- С. 45-50.

16. Волкова, М.А. Клиническая онкогематология/М.А. Волкова.- М.: Медицина, 2001.- 576 с.

17. Волкова, С.А. Сравнительная эффективность удобной миелосупрес-сивной хемотерапии и терапии, включающей интерферон альфа у больных хроническим миелоидным лейкозом/С.А. Волкова, М.В. Пряткова, Н.Н. Боровков//Клинич. мед.- 2004.- №3,- С. 45-50.

18. Воробьев, А.И. Схема кроветворения 1995/А.И. Воробьев, Н.И. Дризе, И.Л. Чертков//Пробл. гематологии и переливания крови.- 1995.- №1.- С. 714.

19. Воробьев, А.И. Опухоли лимфатической системы/А.И. Воробьев, A.M. Кременецкая, Д.В. Харазишвили//Гематология и трансфузиология- 2000.-№9.- С. 3-14.

20. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии./А.И. Воробьев.- М.: Нью-диамед, 2002.- Т.1.- 280 с.

21. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии./А.И. Воробьев.- М.: Нью-диамед, 2003.- Т.2.- 280 с.

22. Галактионов, В.Г. Иммунология/В .Г. Галактионов.- М.: Изд-во МГУ, 1998.- 458 с.

23. Геном человека и гены "предрасположенности" (введение в пре-диктивную медицину)/В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев.- СПб.: Интермедика, 2000.- 271 с.

24. Грязева, Н.И. Изменение активности лактат- и сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов крови у самцов мышей с агрессивным и субмиссивным типами поведения/Н.И. Грязева, А.В. Шурлыгина, Л.В. Вербицкая//Бюл. экс-перим. биологии и медицины- 2000.- №1.- С. 53-55.

25. Гуляева, Л.Ф. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе. Аналитический обзор/Л.Ф. Гуляева,

26. B.А.Вавилин, В.В.Ляхович; ГПНТБ СО РАН; Ин-т молекуляр. биологии и биофизики СО РАМН.- Новосибирск, 2000.- 85 с.

27. Двойрин, В.В. Методы эпидемиологических исследований при злокачественных опухолях/В.В. Двойрин.- М.: Медицина, 1975.- 100 с.

28. Двойрин, В.В. Аналитические методы исследований при изучении эпидемиологии злокачественных новообразований/В .В. Двой-рин//Эпидемиология рака в странах СЭВ.- М., Медицина, 1979.- С. 122128.

29. Диагностика В — клеточного хронического лимфолейкоза с помощью двуцветной проточной цитофлуорометрии/Ю.Е. Виноградова, И.А. Заму-лаева, Е.И. Селиванова и др.//Гематология и трансфузология- 2000.- №2.1. C. 9-12.

30. Домникова, Н.П. Клинические характеристики респираторной инфекции у больных с гематологической опухолью и нейтропенией/Н.П. Домникова, Е.В. Бриакотнина//Клинич. медицина,- 2004.- №1.- С. 42-44.

31. Доронин, В.А. Текущие аспекты патогенеза и диагностики хронического лимфоидного лейкоза (обзор лит.)/В.А. Доронин//Клинич. лаб. диагностика.- 2003,- №4.- С. 24, 33-40.

32. Елкин, И.И. Некоторые проблемы современной эпидемиологии/И.И. Елкин//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 1971.-№5.- С. 3-7.

33. Ершов, Ф.И. К вопросу о свойствах интерферонов/Ф.И. Ершов//Сб. научи. конф. Кольцово, 1993.- С. 7-14.35.3емсков, A.M. Комбинированная иммунокоррекция/А.М. Земсков, А.В. Караулов, В.М. Земсков.- М.: Наука, 1994.- 260 с.

34. Зб.Змызгова, А.В. Клиническое значение иммунодефицитных состояний у больных вирусным гепатитом В/А.В. Змызгова/ЛГерапевт. арх.- 1992.-№2.- С. 18-20.

35. Зуева, Е.Е. Иммунофенотипирование в диагностике острого лейкоза (лекция)/Е.Е. Зуева, Б.В. Афанасьев, А.А. Тотольян//Клинич. лаб. диагностика.- 2004.- №7.- С. 25-32.

36. Иммунометаболический мониторинг инфицированных ВИЧ/В.JI. Пас-тушенков, Н.В. Бельчесов, Ю.А. Митин, А.Н. Кузьмич//Иммунология.-1990.-№6.- С. 7-9.

37. Иммуноферментная техника анализа цистатина С в сыворотке больных гемобластозами/О.Н. Потеряева, Т.А. Усова, О.А. Левина и др.//Клинич. лаб. диагностика.- 2003.- №7.- С. 35-38.

38. Инфекционные осложнения после трансплантации аутологичных гемо-поэтических кроветворных клеток пациентам с гематологическими опу-холями/Л.П. Менделеева, Н.Е. Митиш, Г.А. Клясова и др.//Терапевт. арх.-2005.- №7.- С. 33-39.

39. Исследование динамики параметров метаболических систем организма человека в период краткосрочной адаптации/Г.В. Булыгин, А.С. Мансуров, Т.Г. Мансурова, Е.В. Смирнова.- Красноярск: ИБФ, 1992.- 12 с.

40. Кашкин, К.П. Иммунная система: Морфофункциональная организация периферических лимфоидных органов/К.П. Кашкин//Мед. иммунология.-1999.-№1-2.-С. 11-16.

41. Кетлинский, С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета/С.А. Кетлинский//Иммунология.- 2002.- №2.-С. 77-79.

42. Клинико-биологические особенности смешанных миелоидных заболе-ваний/С.В. Грицаев, К.М. Абдулкадыров, С.А. Тиранова и др.//Терапевт. арх.- 2004.- №12.- С. 68-73.

43. Клинико-иммунологические характеристики лимфоидных опухолей у детей/JI.A. Махонова, Н.Н. Тупицин, А.В. Киселев и др.//Вестн. РАМН.-2002,-№1.- С. 14-18.

44. Клиническое значение эритроцитарного ферритина при рефрактерной анемии и хроническом миелоидном лейкозе/Н.В. Цветаева, О.Ю. Виноградова, А.А. Левина и др.//Терапевт. арх.- 2002.- №7.- С. 18-22.

45. Клясова, Г.А. Микотические инфекции у больных гемобластозами/Г.А. Клясова, В.Г. Савченко//Пробл. гематологии и переливания крови.- 1997.-№1.- С. 17-26.

46. Клясова, Г.А. Тактика антибиотической терапии инфекционных осложнений у больных с критической нетропенией/Г.А. Клясова, В.Г. Сав-ченко/ЯТробл. гематологии и переливания крови,- 1998.- №4.- С. 54-60.

47. Кнорре, Д.Г. Биологическая химия/Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина.- М.: Высш. шк., 1998.- 479 с.

48. Ковалева, Л.Г. Острые лейкозы/Л.Г. Ковалева.- М.: Медицина, 1990.272 с.

49. Ковтунова, М.Е. Церулопазмин и пептиды среднего молекулярного веса как параметры в развитии острого миелобластного/М.Е. Ковтунова, В.Н. Паньков, Н.Н. Перевалова//Клинич. лаб. диагностика.- 2003.- №5.- С. 52-54.

50. Козлов, В.К. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных/В.К. Козлов, О.Е. Молчанов, Г.М. Жари-нов//Успехи клинической иммунологии и аллергологии.- М., 2002.- С. 263-279.

51. Константинова, Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей/Н.А. Константинова.- М.: Медицина, 1996.- 256 с.

52. Крючкова, И.В. Характеристика иммунных нарушений при развитии инфекционных осложнений у больных гемобластозами на программной полихимиотерапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук/И.В. Крючкова.- Новосибирск, 2000.- 16 с.

53. Куклина, Е.М. сАМР-зависимая сигнальная трансдукция в контроле активации Т-лимфоцитов/Е.М. Куклина, С.В. Ширшев//Биохимия.- 2000.-Вып.6.- С. 741-752.

54. Куртасова, JI.M. Метаболические аспекты иммунных нарушений у детей с заболеваниями органов дыхания/JI.M. Куртасова, А.А. Савченко,

55. B.Т. Манчук.- Новосибирск: СО РАМН, 2001.- 108 с.

56. Куртасова, Л.М. Основы метаболической иммунореабилитации детей с атопическим дерматитом/Л.М. Куртасова, В.Т. Манчук, А.А. Савченко.-Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2002.- 153 с.

57. Лезвинская, Е.М. Иммунопатогенез злокачественных лимфом ко-жи/Е.М. Лезвинская//Вестн. дерматологии и венерологии.- 1997.- №3.- С. 21-26.

58. Лейкемическая трансформация донорских клеток возможна?/О.А. Виноградова, В.Г. Савченко, Е.В. Домрачева и др.//Терапевт. арх.- 2004.-№7,- С. 28-34.

59. Лечение острых лимфобластных лейкозов взрослых как нерешенная проблема/В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев и др.//Терапевт. арх.-2001.-№7.- С. 6-15.

60. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей согласно ALL-BFM-90т протокола в Российской Федерации и Республике Беларусь/Н.В. Мя-кова, О.В. Алейникова, Р. Хартманн и др.//Вопр. онкологии.- 2002.- №3.1. C. 347-351.

61. Линейный и адгезивный фенотип опухолевых лимфоцитов и клиническое течение хронических лейкозов/А.К. Голенков, А.Ю. Барышников, Т.А. Митина, В.В. Новиков//Вестн. РАМН.- 2005.- №5.- С. 38-43.

62. Липосомальный даунорубицин и интерферон-альфа в комбинации с ре-тиноевой кислотой — новый режим лечения острого промиелоцитарного лейкоза/В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев и др.//Терапевт, арх.- 2002.- №7.- С. 11-18.

63. Лозовой, В.П. Методологические аспекты современной клинической иммунологии (принципы изучения функций иммунитета в норме и пато-логии)//Проблемы и перспективы современной иммунологии (Методологический анализ)/В.П. Лозовой.- Новосибирск, 1988.- С. 3-14.

64. Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе/В.А. Лящен-ко//Иммунология.- 1995.- №4.- С. 48-52.

65. Максимова, Н.В.Изменения в зрительном органе у детей острым лим-фобластным лейкозом в ремиссии/Н.В. Максимова, О.Г. Желудкова, И.Д. БородинаУ/Вестн. офтальмологии.- 2005.- №3.- С. 33-34.

66. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге/А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский.- Новосибирск: Наука, 1989.- 344 с.

67. Менделеева, Л.П. Аллогенная трансплантация костного мозга при острых лейкозах и хроническом миелоидном лейкозе/Л.П. Менделее-ва//Терапевт. арх.- 2003.- №7.- С. 89-94.

68. Митин, Ю.А. Иммунометаболические критерии инфекции ВИЧ/Ю.А. Митин, В.И. Дмитриев, А.Н. Кузьмич//Тезисы докладов 1 съезда иммунологов России, Новосибирск, 23-25 июня 1992 г.- Новосибирск, 1992.- С. 303-304.

69. Митюшкина, Т.А. Основные принципы диагностики и лечения инфекций центральной нервной системы у детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями/Т.А. Митюшкина//Вопр. онкологии.- 2002,-№3.- С. 274-282.

70. Михайлова, И.Н. Клинико-иммунофенотипическая характеристика бластного криза хронического миелолейкоза: автореф. дис. .канд. мед. наук/И.Н. Михайлова.- М., 1995.- 19 с.

71. Моисеев, С.И. Возможности химиотерапии острых лимфобластных лейкозов у взрослых/С.И. Моисеев, К.М. Абдулкадыров, И.С. Мартынке-вич//Гематология и трансфузиология.- 2001.- №2.- С. 9-14.

72. Молекулярно-цитогенетический мониторинг различных режимов лечения у больных хроническим миелоидным лейкозом/JI.B. Дьяченко, А.В. Захарова, Е.А. Асеева и др.//Терапевт, арх,- 2004.- №7.- С. 41-44.

73. Молекулярные механизмы иммуносупрессии Т-лимфоцитов, вызываемой опухолевыми ганглиозидами GM2 и GD3/M.B. Холоденко, Я.Ю. Яшунская, Н.А. Якухина и др.//Иммунология.- 2004.- №3.- С. 132-135.

74. Морфология лимфоцитов/А.М. Кременецкая, А.И. Воробьев, Ю.В. Сидорова и др.//Терапевт. арх.- 1998.- №7.- С. 37-39.

75. Нейросетевое моделирование концентрации трийодтиронина по уровням активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у лиц с гипо- и гиперфункцией щитовидной железы/А.А. Савченко, Д.А.

76. Россиев, С.А. Догадин, JI.B. Митрошина//Патол. физиология и эксперим. терапия.- 1996.- №3.- С. 28-32.

77. Никотинамидные коферменты в регуляции клеточного метаболизма при разных типах диабета/Н.Н. Великий, И.Г. Обросов, А.С. Ефимов и др.//Вопр. мед. химии.- 1992.- №4.- С. 45-52.

78. Определение минимальной резидуальной болезни у больных острым миелоидным лейкозом/И.В. Гальцева, В.Г. Савченко, С.М. Куликов и др.//Терапевт, арх.- 2003.- №7.- С. 8-14.

79. Особенности активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у детей и подростков с инсулинзависимым сахарным диабетом/А. А. Савченко, Е.В. Крюкова, В.Т. Манчук, В.Н. Панфилова//Сиб. мед. журн.- 2000.- №1.- С. 27-30.

80. Острые лимфобластные лейкозы с аберрациями BCR-ABL генов/Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко, М.А. Верниук и др.//Терапевт. арх.- 2005.-№7.- С. 11-16.

81. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемобласто-зов/М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, Г.С. Солдатова и др.- Новосибирск: Арт-Авеню, 2005.- 364 с.

82. Первичные результаты мультицентрового рандомизированного исследования лечения острых промиелоцитарных лейкозов/Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко, И.А. Демидова и др.//Терапевт. арх.- 2004.- №7,- С. 1118.

83. Петров, Р.В. Иммунология/Р.В. Петров.- М.: Медицина, 1982.- 368 с.

84. Петухов, В.И. Острый лейкоз: какой из двух типов клеточной смерти (некроз или апоптоз) может быть ответственен за гибель пациентов во время интенсивной?/В.И. Петухов, Б.Н. Павлов//Терапевт. арх,- 2002.-№12.-С. 100-104.

85. Погорелов, В.М. Введение в аналитическую цитохимию острого лейкоза (лекция)/В.М. Погорелов, О.А. Дягилева, Г.И. Козинетс/УКлинич. лаб. диагностика.- 2005.- №8.- С. 25-32.

86. Пол, У. Иммунология: пер. с англ./У. Пол.- М.: Мир, 1987.- 476 с.

87. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз 0 и ц (GSTT1 и GSTM1) у больных атопической бронхиальной астмой в Западно-Сибирском регио-не/М.Б. Фрейдин, Е.Ю. Брагина, JI.M. Огородова, В.П. Пузы-рев//Молекуляр. биология.- 2000.- №4.- С. 630-634.

88. Поспелова, Т.И. Типы метаболизма при гемобластозах/Т.И. Поспелова, И.Н. Нечунаева.- Новосибирск: Наука, 2004.- 232 с.

89. Потапова, Г.И. Роль аденозиндезаминазы и метаболизма пуринов и пи-римидинов в нарушении функции иммунных клеток при злокачественном росте/Г.И. Потапова, С.Н. Храмцова,- М., 1993.- 168 е.- (Итоги науки и техники: Сер.Онкология/ВИНИТИ; Т.23).

90. Почечное повреждение при гемобластозах/Е.Г. Ворожейкина, В.Г. Савченко, В.А. Варшавский и др.//Терапевт, арх.- 2005.- №7.- С. 16-22.

91. Проблемы избирательной регуляции клеточной активности — от фундаментальных основ к практическим результатам/С.Е. Северин, В.Ю. Катуков, E.JI. Муйжнек, Е.С. Северин//Вопр. биологии, медицины и фармацевт. химии.- 1998.- №1.- С. 6-15.

92. Прогнозирование эффективности терапии интерфероном при хроническом миелоидном лейкозе согласно данных гистоморфологического ис-следования/Н.Д. Хорошко, А.Г. Туркина, С.М. Кумас и др .//Терапевт, арх.- 2004.- №7.- С. 44-50.

93. Прогностический потенциал морфологического и цитогенетического индексов у больных с миелодиспластическим синдромом/С.В. Грицаев, И.С. Мартынкевич, К.М. Абдулкадыров и др.//Терапевт, арх.- 2005,- №7.-С. 22-27.

94. Пролесковская, И.В. Иммунологические подтипы детского Т клеточного острого лимфобластного лейкоза и их прогностическое значе-ние/И.В. Пролесковская, С.Е. Буглова, О.В. Алейникова//Вопр. онкологии.- 2002.- №3.- С. 322-326.

95. Рагимов, А.А. Розеткообразующая способность и пролифератив-ная активность лимфоцитов периферической крови лиц с дефицитом глю-козо-6-фосфатдегидрогеназы/А.А. Рагимов, И.Э. Байрамалибейли//Лаб. дело.- 1985.- №7.- С. 405-408.

96. Результаты лечения детей острым лимфобластным лейкозом согласно Berlin-Moscow-91 протокол в 1991-2000/Н.В. Мякова, Р. Хартманн,

97. A.Е. Руднева и др.//Вопр. онкологии.- 2002.- №3.- С. 340-346.

98. Робинсон, М.В. Морфология и метаболизм лимфоцитов/М.В. Робинсон, Л.Б. Топоркова, В.А. Труфакин.- Новосибирск: Наука, 1986.- 127 с.

99. Романов, Ю.А. Повреждение сосудистого эндотелия при лечении острого лейкоза: исследование in vitro/Ю.А. Романов, A.M. Червонцева,

100. B.Г. Савченко//Терапевт. арх.- 2004.- №7.- С. 34-40.

101. Румель, Н.Б. Коронаровирусная инфекция у иммунодефицитных больных с гемобластозами и недостаточным гемопоэзом/Н.Б. Румель, Е.Р.

102. Шилова, А .Я. Мурадиан//Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2004.- №5.- С. 89-93.

103. Саватеева, М.В. Активность ферментов метаболизма пуриновых производных у больных грибовидным микозом/М.В. Савватеева, И.А. Чистякова, Л.И. Маркушева/ЯСлин. лаб. диагностика.-2000.-№11.-С. 2.

104. Савченко, А.А. Высокочувствительное определение активности дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови биолюминесцентным методом/А.А. Савченко, Л.Н. Сунцова//Лаб. дело.- 1989.- №11.- С. 23-25.

105. Савченко, А.А. Особенности иммунологических показателей крови и метаболических параметров лимфоцитов у больных гепатитами А и В/А.А. Савченко, Н.А. Шакина, Л.М. Куртасова//Журн. инфекционной патологии.- 1997.- №4.- С. 24-27.

106. Савченко, А.А. Особенности уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в лимфоцитах крови у больных истинной аллергией и псевдоаллергией/А.А. Савченко, С.В. СмирноваУ/Вестн. новых мед. технологий.- 2001.- №2.- С. 64-67.

107. Савченко, А.А. Особенность уровней активности метаболических ферментов в лимфоцитах крови у детей в зависимости от степени тяжести острой кишечной инфекции/А.А. Савченко, Г.П. Мартынова, Я.А. Кото-ва//Сиб. мед. журн.- 2002.- №6.- С. 38-43.

108. Савченко, В.Г. Программное лечение лейкозов/В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова, В.Г. Исаев.- М.: Медицина, 2002.- 331 с.

109. Самсыгина, Г.А. Содержание ИЛ-1а, ФНО-а и ИФН-у в сыворотке крови у детей, больных бронхиальной астмой в приступном периоде различной степени тяжести/Г.А. Самсыгина, А.В. Лаврентьев, О.В. Зайце-ва//Астма.-2000.- № 1.-С. 36-43.

110. Сапин, М.Р. Иммунная система человека/М.Р. Сапин, Л.Е. Этин-ген.- М.: Медицина, 1996.- 302 с.

111. Саприн, А.Н. Биохимические механизмы развития и регуляции мультилекарственной резистентности раковых клеток/А.Н. Саприн, Е.В. Калинина, М.Д. Бабенко//Успехи биол. химии.- 1996.- №2.- С. 213-265.

112. Сахибов, Я.Д. Скрытые желудочно-кишечные кровотечения как проявление геморрагического синдрома при острых лейкозах/Я.Д. Сахибов, Н.Ш. Сагдиева, Т.М. Алиева//Гематология и трансфузиология.-1991.-№8.- С. 12-18.

113. Сахибов, Я.Д. К вопросу о выживаемости тромбоцитов при некоторых заболеваниях крови/Я.Д. Сахибов, Н.Ш. Сагдиева, Л.В. Новокще-нова//Терапевт. арх.- 1992.- №8.- С. 43-48.

114. Середенин, С.Б. Фармакологическая защита генома/С.Б. Середе-нин, А.Д. Дурнев.- М.: ВИНИТИ, 1992.- 162 с.

115. Соколов, А.Н. Эффекты малых доз цитарабина на течение атероматоза старше 60 лет пациентов с острым миелобластным лейкозом (описание 2 случаев)/А.Н. Соколов, В.Г. Исаев, В.Г. Савченко/ЛГерапевт. арх.-2002.-№12,-С. 66-67.

116. Стратегия современной терапии Ph — позитивного хронического миелодлейкоза/Н.Д. Хорошко, А.Г. Туркина, B.C. Журавлев и др.//Терапевт, арх.- 1996.- №7.- С. 22-27.

117. Стромальные клетки-предшественницы костного мозга больных хроническим миелолейкозом/Е.В. Домрачева, А.И. Колесникова, А.И. Воробьев и др.//Пробл. гематологии и переливания крови.- 1980.- №7.- С. 1619.

118. Супервысокие дозы дексаметазона в лечении рефрактерных форм острого лимфобластного лейкоза у взрослых/Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко, В.Г. Исаев и др.//Терапевт. арх.- 2003.- №7.- С. 21-23.

119. Терапевтическая эффективность иматиниба месилата (гливека) в хронической фазе миелоидного лейкоза/А.Г. Туркина, Н.Д. Хорошко, Г.А. Дружкова и др.//Терапевт. арх.- 2003.- №8.- С. 62-67.

120. Тотолян, А.А. Клетки иммунной системы/А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин.- СПб: Наука, 2000.- 231 с.

121. Труфакин, В.А. Иммунная система и ее регуляторная роль в процессах пролиферации и дифференцировки в организме/В.А. Труфакин, А.Н. Шмаков//Вестн. АМН СССР.- 1991.- №12.- С. 23-29.

122. Туркина, А.Г. Клиническое значение молекулярно-биологических и иммунофенотипических характеристик хронического имелолейкоза: автореф. дис. .д-ра. мед. наук/А.Г. Туркина.- М., 1998.- 52 с.

123. Факторы неблагоприятного прогноза у больных с В-клеточным хроническим лимфоидным лейкозом: ретроспективный анализ 206 случа-ев/Е.А. Никитин, Ю.Ю. Лорие, А.Л. Меликиан и др.//Терапевт. арх.-2003.-№7.- С. 38-47.

124. Факторы риска в развитии гемобластозов у населения Томской Области/Л.Ф. Писарева, А.П. Бояркина, И.Н. Одинцова и др.//Гигиена и санитария.- 2004,- №4.- С. 24-28.

125. Ферментативная активность лимфоцитов периферической крови у детей при атопическом дерматите/В.И. Прохоренков, Л.М. Куртасова,

126. А.А. Савченко и др.//Вестн. дерматологии и венерологии.- 2003.- №5.- С. 19-23.

127. Филатов, Л.Б. Острое почечное повреждение, вызванное амфоте-рецином В во время лечения инвазивного аспергиллеза у больных острым миелобластным лейкозом (два случая и обзор лит.)/Л.Б. Фила-тов//Терапевт. арх.- 2003.- №7.- С. 83-86.

128. Фриденштейн, А.Я. Клеточные основы кроветворного микроок-ружения/А.Я. Фриденштейн, Е.П. Лурия.- М.: Медицина, 1980.- 215 с.

129. Фролов, В.М. Иммуномодулирующий эффект нуклеината натрия и спленина у больных вирусными и токсическими гепатитами/В.М. Фролов, Н.А. Пересадин, Ю.А. Ененко//Иммунология.- 1994.- №6.- С. 65.

130. Хаитов, P.M. Иммунология/Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович.- М.: Медицина, 2000.- 432 с.

131. Цитомегаловирусная инфекция у больных с гемобластозами/В.Г. Савченко, В.В. Троицкая, А.В. Мисурин и др.//Терапевт. арх.- 2004.- №7.-С. 52-58.

132. Чеботарев, А.А. Руководство по гериатрии/А.А. Чеботарев.- М.: Медицина, 1982.- 162 с.

133. Чертков, И.Л. Клональное кроветворение у мышей: изучение с помощью генетически маркированных стволовых клеток/И.Л. Чертков, Н.И. Дризе/ЛТробл. гематологии и переливания крови.- 1996.- №2.- С. 1926.

134. Эмпирическая антибиотическая терапия у больных острыми лейкозами: итоги многоцентрового исследования/Г.А. Клясова, В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичникова и др.//Терапевт, арх.- 1998.- №7.- С. 15-21.

135. Эпидемиологические аспекты детской онко-гематологической смертности в Республике Беларусь/С.В. Петрович, О.В. Алейникова, Т.П. Шумихина и др.//Вопр. онкологии.- 2002.- №3.- С. 301-305.

136. Эффективность интерферон-альфа терапии при Ph-положительном хроническом миелоидном лейкозе/К.В. Богданов, О.И. Фролова, О.В. Маринетс и др.//Вопр. онкологии.- 2003.- №2.- С. 189-192.

137. Юлдашева, Н.Е. Клиническая картина туберкулеза с сопутствующими гемобластозами/Н.Е. Юлдашева, М.А. Карачунский, А.В. Пив-ник//Терапевт. арх.- 2004.- №3.- С. 49-51.

138. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии/А.А. Ярилин//Иммунология.- 1997.- №3.-С. 7-12.

139. Ярилин, А.А. Основы иммунологии/А.А. Ярилин.- М.: Медицина, 1999.-608 с.

140. A graft-versus-tumor effect in a patient with ependymoma who received an allogenic bone marrow transplant for therapy-related leukemia. A case report/M. Tanaka, S. Shibui, Y. Kobayashi et al.//J. Neurosurg.- 2002.-Vol.97, №2.- P. 474-476.

141. A multicentric study of 41 cases of B-prolymphocytic leukemia: two evolutive forms/C. Hercher, M. Robain, F. Davi et al.//Leuk. Lymph.- 2001.-Vol.42, №5.- P. 981-987.

142. A systematic overview of chemotherapy effects in B-cell chronic lymphocytic leukaemia/E. Kimby, L. Brandt, P. Nygren et al.//Acta Oncol.-2001.- Vol.1, №40.- P. 224-230.

143. Ardies, C.M. Inflammation as cause for scar cancers of the lung/C.M. Ardies//Integr. Cancer Ther.- 2003.-Vol.2.- P. 238-246.

144. Activity of oral fludarabine phosphate in previously treated chronic lymphocytic leukemia/M.A. Boogaerts, A. Van Hoff, D. Catovsky et al.//J. Clin. Oncol.- 2001.- Vol.19, №22.- P. 4252-4258.

145. Addition of the CD28 signaling domain to chimeric T-cell receptors enhances chimeric T-cell resistance to T regulatory cells/A. Loskog, V. Giandomenico, C. Rossig et al.//Leukemia.- 2006.- Vol.20, №10.- P. 18191828.

146. Adjuvant immunotherapy with tumor infiltrating lymphocytes and in-terleukin-2 in patients with resected stage III and IV melanoma/L. Ridolfi, R. Ridolfi, A. Riccobon et al.//J. Immunother.- 2003.- Vol.26, №2.- P. 156-162.

147. Aifantis, I. Constitutive pre-TCR signaling promotes differentiation through Ca2+ mobilization and activation of NF-kappaB and NFAT/I. Aifantis, F. Gounari, L. Scorrano//Nat. Immunol.- 2001.-Vol.2, №5.- P. 403-409.

148. Akatsuka, Y. Principal and perspective of adoptive immuno-cell therapy for hematological malignancies/Y. Akatsuka//Rinsho. Ketsueki.-2007.-Vol.48, №10.- P. 1328-1338.

149. Aoki, S. Recent advances in chronic lymphocytic leukemia/S. Aoki//Rinsho. Ketsueki.- 2007.- Vol.48, №10.- P. 1378-1387.

150. Antiangiogenic activity of thalidomide in combination with fludarabine, carboplatin, and topotecan for high-risk acute myelogenous leukemia/P. Barr, P. Fu, H. Lazarus et al.//Leuk. Lymphoma.- 2007.- Vol.48, №10.- P. 1940-1949.

151. Analysis of NK cells and chemokine receptors in tumor infiltrating CD4 T lymphocytes in human renal carcinomas/J.M. Cozar, J. Canton, M. Tal-lada et al.//Cancer Immunol. Immunother.- 2005.- Vol.54, №9.- P. 858-866.

152. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) activates Stat3 and protects hematopoietic cells from cell death/A. Zamo, R. Chiarle, R. Piva et al.//Oncogene.- 2002.- Vol.21, №7.- P. 1038-1047.

153. Andrey, J. Therapeutic advances in the treatment of hiary cell leukemia/! Andrey, A. Saven//Leuk. Res.- 2001.- Vol. 25.- P. 361-368.

154. Anti-CD20 antibody (IDEC-C2B8, rituximab) enhances efficacy of cytotoxic drugs on neoplastic lymphocytes in vitro: role of cytokines, complement, and caspases/K.U. Chow, W.D. Sommerlad, S. Boehrer et al.//Haema-tologica.- 2002.- Vol.87, №1.- P. 33-43.

155. Antitumor and antimetastatic activity of IL-23/C.H. Lo, S.C. Lee, P.Y. Wu, W.Y. Pan//J. Immunol.- 2003.- Vol.171, №2.- P. 600-607.

156. Appelbaum, F.R. Hematopoietic-cell transplantation at 50/F.R. Ap-pelbaum//New Engl. J. Med.- 2007.- Vol.357,№15,- P. 1472-1475.

157. Biology and treatment of chronic lymphocytic leukemia/M.J. Keating, N. Chiorazzi, B. Messmer et al.//Hematology.- 2003.- №1.- P. 153-175.

158. Boveris, A. The role of mitochondrial nitric oxide synthase in inflammation and septic shock/A. Boveris, S. Alvarez, A. Navarro//Free Radic. Biol. Med.- 2002.- Vol.33, №9.- P. 1186-1193.

159. Brief chemotherapy and involved-region irradiation for limited-stage diffuse large- cell lymphoma: an 18-year experience from the British Columbia Cancer Agency/T.N. Shenkier, N. Voss, R. Fairey et al.//J. Clin. Oncol.- 2002.-Vol. 20.- P. 197-204.

160. Buttgereit, F. Therapeutically targeting lymphocyte energy metabolism by high-dose glucocorticoids/F. Buttgereit, G.R. Burmester, M.D. Brand//Biochem. Pharmacol.- 2000.- Vol.59, №6.- P. 597-603.

161. Cancer health effects of pesticides: systematic review/K.L. Bassil, C. Vakil, M. Sanborn et al.//Can. Fam. Physician.-2007.- Vol.53, №10.- P. 17041711.

162. CD 38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia/S. Ibrahim, M. Keating, K.A. Do et al.//Blood.- 2001.-Vol.98, №1.- P. 181-186.

163. CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes together with CD4+ tumor-infiltrating lymphocytes and dendritic cells improve the prognosis of patients with pancreatic adenocarcinoma/A. Fukunaga, M. Miyamoto, Y. Cho et al.//Pancreas.- 2004.- Vol.28, №1.-P. 26-31.

164. Changes in various measures of immune status in mice subject to chronic social conflict/N.I. Gryazeva, A.V. Shurlygina, L.V. Verbitskaya et al.//Neurosci. Behav. Physiol.- 2001.- Vol.31, №1.-P. 75-81.

165. Characterization of the gammadelta T cell response to acute leuke-mia/P.F. Meeh, M. King, R.L. O'Brien et al.//Cancer Immuno.l Immunother.2006.-Vol.55, №9.-P. 1072-1080.

166. Chronic lymphocytic leukemia: case-based session/K.R. Rai, H. Dohner, M.J. Keating et al.//Process Citation. Hematology.- 2001.- №1,- P. 140-156.

167. Chronic myeloid leukemia. Practical aspects of STI 571 administra-tion/B.J. Druker, L. Charles, C. L. Saviers et al.//N. Engl. J. Med.- 2001,-Vol.344.-P. 1038-1042.

168. Choi, J. Efficacy of low dose clofarabine in refractory precursor T-acute lymphoblastic leukemia/J. Choi, F. Foss//Yale J. Biol. Med.- 2006.-Vol.79, №3-4.- P. 169-172.

169. Circulating bcr-abl-specific CD8+ T cells in chronic myeloid leukemia patients and healthy subjects/N.M. Butt, J.M. Rojas, L. Wang et al.//Haematologica.- 2005.- Vol.90, №10.- P. 1315-1323.

170. Cunningham, L. Pharmacogenetics of acute lymphoblastic leukemia treatment response/L. Cunningham, R. Aplenc//Expert. Opin. Pharmacother.2007.- Vol.8, №15.- P. 2519-2531.

171. Current concepts of tumor-infiltrating lymphocytes in human malig-nancies/S.H. Chiou, B.C. Sheu, W.C. Chang et al.//J. Reprod. Immunol.- 2005.-Vol.67,№l-2.-P. 35-50.

172. Decrease in malate dehydrogenase activities in peripheral leucocytes of type 1 diabetic dogs/T. Arai, M. Nakamura, E. Magori et al.//Res. Vet. Sci.-2003.- Vol.74, №2.- P. 183-185.

173. Dendritic cell-induced activation of adaptive and innate antitumor immunity/L.T. van den Broeke, E. Daschbach, E.K. Thomas et al.//J. Immunol.-2003.- Vol.171, №H. p. 5842-5852.

174. Dendritic cells from chronic lymphocytic leukemia patients are normal regardless of lg V gene mutation status/D. Messmer, G. Telusma, T. Wasil. et al.//Mol. Med.- 2004.- Vol.10, N7.- P. 96-103.

175. De Sole, P. Whole blood chemiluminescence: a new technical approach to assess oxygen-dependent microbial activity of granulocytes/P. De Sole, S. Lippa, G. Lixxarru//J.Clin.Lab. Autom.-1983.-Vol.3.-P. 391-400.

176. Detection of immune-complexed 9-O-acetylated sialoglycocon ugates in the sera of patients with pediatric acute lymphoblastic leukemia/S. Bandyopadhyay, K. Mukherjee, M. Chatterjee et al.//J. Immunol. Methods.-2005.- Vol.297, №1-2,- P. 13-26.

177. Differential regulation of gene expression following CD40 activation of leukemic compared to healthy В cells/C.S. Gricks, D. Zahrieh, A.J. Zauls et al.//Blood.- 2004.- Vol.104, №13.- P. 4002-4009.

178. Dregen, P. Stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: The 1999 perspective/P. Dregen, M. Michallet, N. Schmitz//Ann. Oncol.-2000,- Vol.11, №1.- P. 49-53.

179. Dreger, P. Autologous and allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia/P. Dreger, E. Montserrat//Leukemia.- 2002.-Vol.16, №6.- P. 985-992.

180. Drillenburg, P. Cell adhesion receptors in lymphoma dissemination/P. Drillenburg, S.T. Pals//Blood.- 2000.- Vol.95.- P. 1900-1910.

181. Druker, B.J. Lessons learned from the development of an abi tyrosi kinase inhibitor for chronic myeloid leukemia/B.J. Druker, N.B. Lydon//J. Clin. Invest.- 2000.- Vol.105.- P. 3-7.

182. Dynamics of the p53 acetylation pathway/W. Gu, J. Luo, C.L. Brooks et al.//Novartis Found Symp.- 2004.- Vol.259.-P. 197-205.

183. Dynlacht, B.D. E2F and p53 make a nice couple: converging pathways in apoptosis/B.D. Dynlacht//Cell Death Differ.- 2005,- Vol.12, №4.- P. 313-314.

184. Eaton, J.D. Genetic prodrug activation therapy (GPAT) in two rat prostate models generates an immune bystander effect and can be monitored by magnetic resonancetechniques/J.D. Eaton, M.J. Репу, S.M. Todryk//Gene Ther.- 2001.-Vol.8, №7.- P. 557-567.

185. Effects of folic acid on epithelial apoptosis and expression of Bcl-2 and p53 in premalignant gastric lesions/D.Z. Cao, W.H. Sun, X.L. Ou et al.//World J. Gastroenterol.- 2005.- Vol.11, №11.- P. 1571-1576.

186. Effect of targeted activation of protein kinase PKR on proliferation of leukemia cell line K562 and its mechanism/S.Q. Zhao, W.L. Feng, G.M. Zeng et al.//Ai. Zheng.- 2007.- Vol.26, №10.- P. 1058-1063.

187. Efferth, T. Glutathione-related enzymes contribute to resistance of tumor cells and low toxicity in normal organs to artesunate/T. Efferth, M. Volm//In Vivo.- 2005.-Vol.19, №1.- P. 225-232.

188. Efficacy and safety of specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia/B.J. Druker, M. Talpaz, J. Debra et al.//N. Engl. J. Med.- 2001.- Vol.344, №14.- P. 1031-1037.

189. Elevated serum levels of soluble CD 44 can identify a subgroup of patients with early B-cell chronic lymphocytic leukemia who are at high risk of disease progression/S. Molica, G. Vitelli, D. Levato et al.//Cancer.- 2001.-Vol.92, №4.- P. 713-719.

190. Emergence of antitumor cytolytic T cells is associated with maintenance of hematologic remission in children with acute myeloid leukemia/D. Montagna, R. Maccario, F. Locatelli et al.//Blood.- 2006.- Vol.108.- P. 38433850.

191. Falcone, F.H. The human basophil: a new appreciation of its role in immune responses/F.H. Falcone, H. Haas, B.F. Gibbs//Blood.- 2000,- Vol.96, №13.-P. 4028-4038.

192. Fayad, L. Kurzrock interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome/L. Fayad, M.J. Keating, J.M. Reuben//Blood.- 2001.- Vol.97, №1.- P. 256-263.

193. Fernvik, E. The impact of eotaxin- and IL-5-induced adhesion and transmigration on eosinophil activity markers/E. Fernvik, J. Lundahi, G. Hall-den//Inflanimation.- 2000.- Vol.24, №1.- P. 73-87.

194. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia/K. Rai, B.L. Peterson, F.R. Appelbaum et al.//New Engl. J. Med.- 2000.- Vol.343.- P. 1750-1757.

195. Formation of acetaldehyde adducts of glutathione S-transferase A3 in the liver of rats administered alcohol chronically/R. Sultana, B.S. Raju, V. Sharma et al.//Alcohol.- 2005.- Vol.35, №1.- P. 57-66.

196. Free circulating soluble CD52 as a tumor marker in chronic lymphocytic leukemia and its implication in therapy with anti-CD52 antibodies/M. Al-bitar, K.A. Do, M.M. Johnson, F.J. Giles et al.//Cancer.- 2004,- Vol.101, №5.-P. 999-1008.

197. Fujii, S. Application of natural killer T-cells to posttransplantation immunotherapy/S. Fujii//Int. J. Hematol.- 2005.-Vol.81, №1.-P. 1-5.

198. Gemcitabine-mediated apoptosis is associated with increased CD95 surface expression but is not inhibited by DN-FADD in Colo357 pancreatic cancer cells/M. Christgen, B. Schniewind, A. Jueschke et al.//Cancer Lett.-2005.-Vol.227, №2.- P. 193-200.

199. Glutamate synthesis via photoreduction of NADP(+) by photostable chlorophyllide coupled with polyethylene-glycol/H. Asada, T. Itoh, Y. Kodera et al.//Biotechnol. Bioeng.- 2001.- Vol.76, №1,- P. 86-90.

200. Graft-versus-leukemia reactions in allogeneic chimeras/H.J. Ко lb, C. Schmid, A.J. Barrett, D.J. Schendel//Blood.- 2004.- Vol.103, №3.- P. 767-776.

201. Gupta, S. Filarial glutathione S-transferase: its induction by xenobiot-ics and potential as drug target/S. Gupta, S. Rathaur//Acta Biochim. Pol.-2005.- Vol.52, №2.-P. 493-500.

202. Hashimoto, S. Intracellular apoptosis-inducing factor is induced by a vacuolar type H+-ATPase inhibitor in В lineage cells/S. Hashimoto, A. Ishisaki, K. Yamato//J. Cell. Physiol.- 2001,- Vol.186, №1.- P. 65-72.

203. High levels of vascular endothelial growth factor receptor-2 correlate with shortened survival in chronic lymphocytic leukemia/A. Ferrajoli, T. Man-shouri, Z. Estrov et al.//Clin. Cancer Res.- 2001.- Vol.7, №4.- P. 795-799.

204. HLA-G expression is associated with an unfavorable outcome and immunodeficiency in chronic lymphocytic leukemia/H. Nuckel, V. Rebmann, J. Durig et al.//Blood.- 2005.- Vol.105, №4,- P. 1694-1698.

205. Hung Tzang, C. Voltammetric biosensors for the determination of formate and glucose-6-phosphate based on the measurement of dehydrogenase-generated NADH and NADPH/C. Hung Tzang, R. Yuan, M. Yang//Biosens. Bioelectron.-2001.- Vol. 16, №3.- P. 211 -219.

206. Identification of a putative p53 binding sequence within the human mitochondrial genome/K. Heyne, S. Mannebach, E. Wuertz et al.//FEBS Lett.-2004.-Vol.578, №1-2.-P. 198-202.

207. Impaired generation of bone marrow CD34-derived dendritic cells with low peripheral blood subsets in patients with myelodysplastic syndrome/1. Micheva, E. Thanopoulou, S. Michalopoulou et al.//Br. J. Haematol.- 2004.-Vol.126, №6.- P. 806-814.

208. In situ sensory adaptation of tumor-infiltrating T lymphocytes to pep-tide-MHC levels elicits strong antitumor reactivity/G. Dorothee, 1. Vergnon, F. El Hage et al.//J. Immunol.- 2005.- Vol.174, №11.- P. 6888-6897.

209. In vitro investigation of the apoptotic effect of heparin on lym-phoblasts by using flow cytometric DNA analysis and fluorometric caspase-3 and -8 activities/E. Erduran, O. Deger, D. Albayrak et al.//DNA Cell. Biol.-2007.- Vol.26, №11.- P. 803-808.

210. Increased expression of CD 152 (CTLA-4) by normal T lymphocytes in untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia/M. Motta, L. Rassenti, B.J. Shelvin et al.//Leukemia.- 2005.- Vol.19, №10.- P. 1788-1793.

211. Increased IkappaB kinase activity is associated with activated NF-kappaB in acute myeloid blasts/B. Baumgartner, M. Weber, M. Quirling et al.//Leukemia.- 2002.- Vol.16, №10.- P. 2062-2071.

212. Induction of apoptosis and reactive oxygen species production by N-nitrosopiperidine and N-nitrosodibutylamine in human leukemia cells/A. Garcia, P. Morales, N. Arranz et al.//J. Appl. Toxicol.- 2007.- Vol.10.- P. 123-127.

213. Iqbal, M. Induction of NAD(P)H:quinone reductase by probucol: a possible mechanism for protection against chemical carcinogenesis and toxic-ity/M. Iqbal, S. Okada/ZPharmacol. Toxicol.- 2003.- Vol.93, №6.- P. 259-263.

214. Jonson, S.A. Therapeutic potential of purine analogue combinations in the treatment of lymphoid malignancies/S.A. Jonson, W. Thomas//Hematol. Oncol.- 2000.-№18.-P. 141-153.

215. Kantarjian, H.M. Treatment of accelerated phase of philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia (Ph+ CML AP) with imatinib mesilate (STI 571)/H.M. Kantarjian, S. О Brien, J. Cortes//Hematology.- 2001.-Orlando, Florida.- P. 594.

216. Keating, M.J. Emerging information on the use of rituximab in chronic lymphocytic leukemia/MJ. Keating, S. О Brien, M. Albitar//Sem. Oncol.- 2002.- Suppl. 29.- P. 70-74.

217. Kumaraguru, U. Involvement of an ATP-dependent peptide chaperone in cross-presentation after DNA immunization/U. Kumaraguru, R.J. Rouse, S.K. Nair//J. Immunol.- 2000.- Vol. 165, №2.- P. 750-759.

218. Lack of correlation between p53-dependent transcriptional activity and the ability to induce apoptosis among 179 mutant p53s/Y. Kakudo, H. Shi-bata, K. Otsuka et al.//Cancer Res.- 2005.- Vol.65, №6.- P. 2108-2114.

219. Lang, F. Inhibition of Jurkat-T-lymphocyte Na+/H+-exchanger by CD95(Fas/Apo-l)-receptor stimulation/F. Lang, J. Madlung, J. Bock //Pflugers Arch.- 2000.- Vol.440, №6.- P. 902-907.

220. Lasota, J. Testicular diffuse large cell lymphoma with tubule preservation: molecular genetic evidence of transformation from previous follicular lymphoma/J. Lasota, S. Nording, M. Miettinen//Virchows Arch(B).- 2000.-Vol.436.- P. 276-283.

221. Leslie, E.M. Arsenic transport by the human multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1). Evidence that a tri-glutathione conjugate is re-quired/E.M. Leslie, A. Haimeur, M.P. Waalkes//J. Biol. Chem.- 2004.- Vol.279, №31.- P. 32700-32708.

222. Leukemia-associated monoclonal and oligoclonal TCR-BV use in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia/M.R. Rezvany, M. Jeddi-Tehrani, H. Wigzell et al.//Blood.- 2003.- Vol.101, №3.- P. 1063-1070.

223. Linden, A. Airway neutrophils and interleukin-17/A. Linden, H. Ho-shino, M. Laan//Eur. Respir. J.- 2000.- Vol.15, №5.- P. 973-977.

224. Loss of antibodies and response to (re-)vaccination in children after treatment for acute lymphocytic leukemia: a systematic review/ C.M. van Til-burg , E.A. Sanders, M.M. Rovers et al.// Leukemia.- 2006.- Vol.20, №10.- P. 1717-1722.

225. Lossos, I.S. Higher-grade transformation of follicle center lymphoma is associated with somatic mutation of the 5 noncoding regulatory region of the BCL-6 gene/I.S. Lossos, R. Levy//Blood.- 2000.- Vol.96.- P. 635-639.

226. Low expression of costimulatory molecules and mRNA for cytokines are important mechanisms of immunosuppression in acute lymphoblastic leukemia in children?/W. Luczynski, A. Stasiak-Barmuta, E. Ilendo et al.//Neoplasma.- 2006.- Vol.53, №4.- P. 301-304.

227. Mauro, M.J. Risk factors for myelosupression in chronic phase CML treated with imatinib mesylate (STI 571)/M.J. Mauro, M.E. О Dwyer, G. Ku-rilik//Hematology.- 2001.- Orlando, Florida.- P. 545.

228. Measurement of T-lymphocyte responses in whole-blood cultures using newly synthesized DNA and ATP/P.R. Sottong, J.A. Rosebrock, J.A. Britz, T.R. Kramer//Clin.Diagn.Lab.Immunol.- 2000.- Vol.7, №2.- P. 307-311.

229. Meleshko, A.N. Detection of rearranged immunoglobulin and T-cell receptor genes as a method for characterization of tumor cell clonality in acute lymphoblast leukemia in children/A.N. Meleshko, M.P. Potapnev//Klin. Lab. Diagn.- 2004.- N4.- P. 19-22.

230. Michallet, M. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation for hematological malignancies/M. Michallet, N. Dhedin, A.S. Michallet//Bul.l Cancer.- 2001.- Vol.88, N9.- P.908-926.

231. Mitani, K. Molecular physiopathology and molecular targeting therapy of leukemia/K. Mitani//Nippon. Naika. Gakkai. Zasshi.- 2007.- Vol.96, №9,-P. 2013-2019.

232. Miura, J. Cytogenetical analyses and interpretation of the results in hematopoietic diseases/J. Miura//Rinsho. Ketsueki.- 2007.- Vol.48, №10.- P. 1393-1399.

233. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia/A.V. Danilov, O.V. Danilova, A.K. Klein, B.T. Huber//Curr. Mol. Med.- 2006.-Vol.6, №6,- P. 665-675.

234. Moriwaki, Y. Enzymes involved in purine metabolism a review of histochemical localization and functional implications/Y. Moriwaki, T. Yama-moto, K. Higashino//Histol. Histopathol.- 1999.- Vol.14, №4.- P. 1321-1340.

235. Motoji, Т. Treatment of acute myelogenous leukemia and strategies to overcome multidrug resistance/T. Motoji//Rinsho. Ketsueki.- 2007.- Vol.48, №10.-P. 1300-1311.

236. Mouse model for the equilibration interaction between the host immune system and human T-cell leukemia virus type 1 gene expression/R.A. Furuta, K. Sugiura, S. Kawakita et al.//J. Virol.- 2002.- Vol.76, №6.- P. 27032713.

237. Multicolor FISH in chronic lymphpcytic leukemia. An interphase study of patients with early-onset disease/L. Doneda, P. Castorina, A. Tedeschi et al.//Cancer Genet. Cytogenet.- 2001.- Vol.125, №1.- P. 63-69.

238. Nabhan, C. Conceptual aspects of combining rituximab and Campath-1H in the treatment of chronic lymphocytic leukemia/C. Nabhan, S.T. Rosen//Sem. Oncol.- 2002.- Vol.29, №2.- P. 75-80.

239. Natural killer (NK) and lymphokine-activated killer (LAK) cell functions from healthy dogs and 29 dogs with a variety of spontaneous neoplasms/J. Funk, G. Schmitz, K. Failing, E. Burkhardt//Cancer Immunol. Immunother.-2005.- Vol.54, №1.-P. 87-92.

240. Natural killer cell-dendritic cell crosstalk in the initiation of immune responses/T. Walzer, M. Dalod, E. Vivier, L. Zitvogel//Expert Opin. Biol. Ther.- 2005,- Vol.5, №1.- P. 49-59.

241. News in therapeutic management of chronic lymphoid leukemia/A.S. Michallet, G. Salles, B. Coiffier, M. Michallet//Bull. Cancer.- 2005.- Vol.92, №3.-P. 249-256.

242. NMDA receptor-dependent synaptic translocation of insulin receptor substrate p53 via protein kinase С signaling/K. Hori, H. Yasuda, D. Konno et al.//J. Neurosci.- 2005.- Vol.25, №10.- P. 2670-2681.

243. Nuclear receptors CAR and PXR cross talk with FOXOl to regulate genes that encode drug-metabolizing and gluconeogenic enzymes/S. Kodama, C. Koike, M. Negishi, Y. Yamamoto//Mol. Cell. Biol.- 2004.- Vol.24, №18.- P. 7931-7940.

244. Ottmann, O.G. Imatinib in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: current status and evolving con-cepts/O.G. Ottmann, B. Wassmann//Best Pract. Res. Clin. Haematol.- 2002.-Vol.15, №- P. 757-769.

245. Pabst, T. Transcriptional dysregulation during myeloid transformation in AML/T: Pabst, B.U. Mueller//Oncogene.- 2007.- Vol.26, №47,- P. 68296837.

246. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues/E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein et al.- Lyon: IARC Press, 2001.- 268 p.

247. Phase II study of STI 571 in patients with resistanse or refractory Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia/H. Kantarjian, C.L. Sawyers, A. Hochhaus et al.//Blood.~ 2000.- Vol.96.- P. 470.

248. Pocsi, I. Glutathione, altruistic metabolite in fungi/I. Pocsi, R.A. Prade, M.J. Penninckx//Adv. Microb. Physiol.- 2004.- Vol.49.- P. 1-76.

249. Qiu, Y. Mycophenolic acid-induced GTP depletion also affects ATP and pyrimidine synthesis in mitogen-stimulated primary human T-lymphocytes/Y. Qiu, L.D. Fairbanks, K. Ruckermann//Transplantation.- 2000.-Vol.69, №5.- P. 890-897.

250. RAC3 down-regulation sensitizes human chronic myeloid leukemia cells to TRAIL-induced apoptosis/G.P. Colo, R.R. Rosato, S. Grant et al.//FEBS. Lett.- 2007.- Vol.581, №26.- P. 5075-5081.

251. Radford, K.J. Vaccine strategies to treat lymphoproliferative disor-ders/KJ. Radford, F. Vari, D.N. Hart//Pathology.- 2005.- Vol.37, №6.-P. 534550.

252. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage В and С chronic lymphocytic leukemia patients/M. Leporrier, S. Chevret, B. Cazin et al.//Blood.- 2001.- Vol.98, №8.- P. 23192325.

253. Ravandi, F. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leu-kemia/F. Ravandi, S. 0'Brien//Cancer Immunol. Immunother.- 2006.- Vol.55, №2.- P. 197-209.

254. Regulated exocytosis in immune function: are SNARE-proteins in-volved?/A. Shukla, L. Berglund, L.P. Nielsen et al.//Respir. Med.- 2000.-Vol.94, №1.- P. 10-17.

255. Regulation of the gene encoding glutathione S-transferase Ml (GSTM1) by the Myb oncoprotein/P.A. Bartley, R.A. Keough, J.K. Lutwyche, T.J. Gonda//Oncogene.- 2003.- Vol.22, №48.- P. 7570-7575.

256. Reichardt, V.L. Current status of vaccination therapy for leuke-mias/V.L. Reichardt, P. Brossart//Curr. Hematol. Rep.- 2005.- Vol.4, №1.-P. 73-76.

257. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia/S.M. О Brien, H.M. Kantarjian, J. Cortes et al.//J. Clin. Oncol.- 2001.- Vol.19, №5.- P. 1414-1420.

258. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leu-kemia/D. Huhn, C. von Schilling, M. Wilhelm et al.//Blood.- 2001.- Vol.98, №5.-P. 1326-1331.

259. Robak, T. The role of nucleoside analogues in the treatment of chronic lymphocytic leukemia lessons learned from prospective randomized trials/T. Robak//Leuk. Lymph.- 2002.- Vol.43.- P. 537-548.

260. Role of cytokine polymorphisms in the risk of distal gastric cancer development/G.I. Perez-Perez, E. Garza-Gonzalez, C. Portal, A.Z. Oli-vares//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2005.- Vol.14, №8,- P. 1869-1873.

261. Roth, S. Glutathione reverses the inhibition of T cell responses by su-peroptimal numbers of "NonprofessionaP'antigen presenting cells/S. Roth, W. Droge//Cell.Immunol.-1994.-Vol. 155, № 1 .-P. 183-194.

262. Salih, H.R. Alterations in Fas (CD 95/Apo-l) and Fas ligand (CD178) expression in acute promyelocytic leukemia during treatment with ATRA/H.R. Salih, P.A. Kiener//Leuk. Lymphoma.- 2004.- Vol.45, №1,- P. 55-59.

263. Schrover, R.J. Prognosis of patients with CML in chronic phase post interferon-alfa therapy treated with imatinib — a survival model/R.J. Schrover, M. Adena, A.L. Lourenso//Leuk. Lymph. 2002.- Vol.43.- P. 26.

264. Seshi, B. Human bone marrow stromal cell: Coexpression of markers specific for multiple mesenchymal cell lineages/B. Seshi, S. Kumar, D. Sellers/Mood Cells, Molecules and Dis.- 2000.- №26.- P. 234-246.

265. Shan, B. Binding sequence-dependent regulation of the human proliferating cell nuclear antigen promoter by p53/B. Shan, G.F. Morris//Exp. Cell Res.- 2005.- Vol.305, №1.- P. 10-22.

266. Similar humoral immunity parameters in chronic lymphocytic leukemia patients independent of VH gene mutation status/M. Sinisalo, J. Aittoniemi, T. Koski et al.//Leuk. Lymphoma.- 2004.- Vol.45, №12.- P. 2451-2454.

267. Sodium block and depolarization diminish P2Z-dependent Ca2+ entry in human В lymphocytes/M. Lohn, M. Klapperstuck, D. Riemann, F. Mark-wardt//Cell Calcium.- 2001.- Vol.29, №6.- P. 395-408.

268. Sorensen, M. Urban benzene exposure and oxidative DNA damage: influence of genetic polymorphisms in metabolism genes/M. Sorensen, H. Skov, H. Autrup//Sci. Total Environ.- 2003.- Vol.309, №1-3.- P. 69-80.

269. Squamous cell carcinoma of the uterine cervix in association with stage 0 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma/Y. Mikami, K. Maehata, K. Fujiwara, H. Sasano//Gynecol. Oncol.- 2004.- Vol.92, №3.-P. 974-977.

270. Stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: Different outcome after autologous and allogenic transplantation and correlation with minimal residual disease/J. Esteve, N. Villamor, D. Cotomer et al.//Leukemia.-2001.- Vol.15.-P. 445-451.

271. Successful non-myeloablative allogeneic HLA-identical stem cell transplantation for CD4/CD56 positive acute leukemia/R. Ben Amor, Y. Hicheri, C. Pautas et al.//Transplantation.- 2007.- Vol.84, №8.- P. 1066-1067.

272. Talpaz, M. Imatinib induces durable hematological and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia; results of phase 2 study/M. Talpaz, R.T. Silver, B.J. Druker//Blood.- 2002.- Vol.99, №6.-P. 1928-1937.

273. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-IH) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study /M.J. Keating, I. Flinn, V. Jain et al.//Blood.- 2002.- Vol.99, №10.- P. 3554-3561.

274. Thymic function and immunoglobulin mutation genotype in B-cell chronic lymphocytic leukemia patients/E. Nardini, F. Neri, E. Vicenzi et al.//Int. J. Cancer.- 2003.- Vol.107, №6,- P. 958-961.

275. Treatment of acute lymphoblastic leukaemia : a new era/E. Apostoli-dou, R. Swords, Y. Alvorado et al.//Drugs.- 2007.- Vol.67, №15.- P. 21532171.

276. Umeda, M. Malignant lymphoma, multiple myeloma and myeloproliferative diseases in the elderly/M. Umeda//Nippon Ronen Igakkai Zasshi.-2004.- Vol.41, №6.- P. 594-597.

277. Unusual profiles of pediatric acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangement/M. Kubicka, K. Soszynska, B. Mucha et al.//Leuk. Lymphoma.- 2007.- Vol.48, №10.- P. 2083-2086.

278. Van Etten, R.A. Aberrant cytokine signaling in leukemia/R.A. Van Etten//0ncogene.-2007.- Vol.26, №47.- P. 6738-6749.

279. Verheyden, S. Identification of natural killer cell receptor phenotypes associated with leukemia/S. Verheyden, M. Bernier, C. Demanet//Leukemia.-2004.-Vol.18, №12.- P. 2002-2007.

280. Winterbourn, С.С. Myeloperoxidase/C.C. Winterbourn, M.C. Vissers, A.J. Kettle//Curr. Opin. Hematol.- 2000.- Vol.7, №1.- P. 53-58.

281. Wodnar-Filipowicz, A. Function of natural killer cells in immune defence against human leukaemia/A. Wodnar-Filipowicz, C.P. Kalberer//Swiss. Med. Wkly.- 2006.- Vol.136, №23-24.- P. 359-364.

282. Wulff, H. Design of a potent and selective inhibitor of the intermediate-conductance Ca2+-activated K+ channel, IKCal: a potential immunosup-pressant/H. Wulff, M.J. Miller, W. Hansel//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.-Vol.97, №14.- P.8151-8156.

283. Zigman, W.B. Alzheimer's disease in Down syndrome: neurobiology and risk/W.B. Zigman, I.T. Lott//Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev.- 2007.-Vol.13, №3.- P. 237-246.