Закономерности формирования иммунного ответа макроорганизма на введение Yersinia pestis EV в сочетании с иммуномодуляторами (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Витязева, Светлана Александровна

• Витязева, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Витязева, Светлана Александровна

ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА МАКРООРГАНИЗМА НА ВВЕДЕНИЕ YERSINIA PESTIS EV В СОЧЕТАНИИ С ИММУНОМОДУЛЯТОРАМИ (экспериментальное исследование)

14.00.16 - патологическая физиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор биологических наук, старший научный сотрудник В.И. Дубровина

Иркутск

СОДЕРЖАНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ КОНСТ

РУИРОВАНИЯ ЧУМНОЙ ВАКЦИНЫ.

1.1 Традиционные вакцинные препараты и перспективы их совер- 14 шенствования.

1.2 Средства индукции неспецифического иммунного ответа.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Экспериментальные животные.

2.2 Штаммы бактерий.

2.3 Питательные среды.

2.4 Получение макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов.

2.4.1 Получение резидентных перитонеальных макрофагов.

2.4.2 Получение полиморфноядерных лейкоцитов.

2.5 Определение фагоцитарной активности макрофагов.

2.6 Определение метаболитов кислорода в фагоцитах.

2.7 Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

2.8 Определение активности НАДФ-Н-оксидазы.

2.9 Определение активности миелопероксидазы.

2.10 Определение содержания неферментных катионных белков.

2.11 Определение активности ЫО-синтазы.

2.12 Определение активности супероксиддисмутазы.

2.13 Определение цитокинпродуцирующей активности.

2.14 Гистологические методы исследования.

2.15 Статистические методы.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. ДЕЙСТВИЕ НАНОБИОКОМПОЗИТОВ НА ОСНОВЕ АРАБИНОГАЛАКТАНА НА НЕСПЕЦИФИЧЕСКУЮ РЕЗИСТЕНТ

НОСТЬ ОРГАНИЗМА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ЖИВОТНОГО.

3.1 Фагоцитарная активность и завершенность фагоцитоза.

3.2 Бактерицидные системы фагоцитов при взаимодействии с на- ^ нобиокомпозитами на основе арабиногалактана.

3.2.1 Кислородзависгшый метаболизм фагоцитов.

3.2.2 Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и НАДФ-Н- ^ оксидазы.

3.2.3 Активность супероксиддисмутазы.

3.2.4 Синтез монооксида азота фагоцитами морской свинки.

3.2.5 Активность миелопероксидазы.

3.2.6 Содержание неферментных катионных белков.

3.2.7 Влияние арабиногалактана, феррогала и кобалыпсодерлса-щего производного арабиногалактана на продукцию ИЛ-1, ИЛ-б,

ФНО-а.

ГЛАВА 4 ИЗМЕНЕНИЯ В ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ ОРГАНАХ ЖИВОТНЫХ В ДИНАМИКЕ ВАКЦИНАЛЬНОГО ПРОЦЕССА, ВЫЗВАННОГО Y PESTIS EV С ИММУНОМОДУЛЯТОРАМИ.

4.1 Изменения в иммунокомпетентных органах эксперименталь- ^ ных животных, привитых Y. pestis EV.

4.2 Влияние арабиногалактана, феррогала и кобальтсодержащего нанокомпозита на иммунокомпетентные органы экспериментальных ^^ животных.

4.3 Морфологические изменения в иммунокомпетентных органах экспериментальных животных после введения Y. pestis EV с иммуно- ое. модуляторами.

4.3.1 Изменения в тимусе животных после введения Y. pestis EV с g^ иммуномодуляторами.

4.3.2 Морфологические изменения в лимфатических узлах жи- ^ вотных после введения Y. pestis EV с иммуномодуляторами.

4.3.3 Морфологические изменения в селезенке животных после ^g введения Y. pestis EV с иммуномодуляторами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности формирования иммунного ответа макроорганизма на введение Yersinia pestis EV в сочетании с иммуномодуляторами (экспериментальное исследование)»

Актуальность исследования

Чума нанесла неисчислимые жертвы человечеству исторически и продолжает оставаться серьезной угрозой для здоровья населения не только в природных очагах этой инфекции, но и за пределами энзоотичной территории вследствие возможности выноса возбудителя. Увеличение миграции населения, коммерческий туризм, военные конфликты усиливают не только потенциальную, но и реальную опасность завоза этой инфекции в любую страну мира.

В последние годы возбудитель чумы привлекает внимание с точки зрения наиболее вероятного агента биотерроризма [61].

Несмотря.на большие достижения в борьбе с чумой, связанные с использованием антибактериальных препаратов, контролем за носителями и переносчиками чумного микроба в природных очагах, нет уверенности в том, что эпидемии чумы не будут повторяться. Поэтому проблема специс ^ 1 фической профилактики чумы по-прежнему актуальна. Как и раньше, нет единого мнения о преимуществах тех или иных вакцин, методах учета эффективности прививок и способах проведения иммунизации [27, 28, 31, 56, 85]. .

Современная стратегия иммунопрофилактики чумы во многом определяется поиском средств, способных потенциировать иммунные реакции макроорганизма в ответ на введение иммуногенного препарата, повышая, таким образом, эффективность-вакцины при одновременном снижении ее иммунизирующей дозы и уменьшении побочного действия [14, 28, 34, 56, 68].

Приоритетными являются исследования, направленные на создание средств «неспецифической защиты», в частности, путем стимуляции системы врожденного иммунитета, а также разработки алгоритмов на инфицирование патогеном, независимо от вида возбудителя*[34, 35, 36].

Для стимуляции неспецифической резистентности организма большое внимание уделяется полисахаридам растительного происхождения, обладающим широким спектром действия и лишенным ряда недостатков, присущих искусственно синтезированным химическим веществам. Из новых природных соединений можно назвать полисахарид, полученный из клеточных стенок древесины лиственницы - арабиногалактан, обладающий иммуномодулирующим действием, способный вступать в реакции с различными функциональными реагентами, образовывать с ними конъюгаты, уменьшать интенсивность свободно-радикальных процессов, активировать фагоцитоз [62, 28, 54, 137 и др.].

Одним из актуальных направлений для создания новых наноматериа-лов (содержащих биогенные металлы и микроэлементы) с заданными биологическими свойствами [23, 58, 72] является использование в качестве биоактивной полисахаридной оболочки макромолекулы арабиногалактана. В связи с тем, что наличие того или иного металла в клетке имеет важное значение для ее жизнедеятельности, изучение характера воздействия ме-таллосодержащих нанобиокомпозитов на основе арабиногалактана (ферро-гал, кобальт- и серебросодержащий нанокомпозиты) на'неспецифическую резистентность организма экспериментальных животных перспективно.

Создание новых и усовершенствование уже имеющихся вакцин тесно связано с поиском адекватных методических приемов оценки реакций макроорганизма на эти препараты и эффективности защиты от чумы после иммунизации ими. В этой связи морфологическая характеристика изменений иммунокомпетентных органов, обусловленных вакцинацией, занимает важное место в системе контроля препаратов специфической профилактики инфекционных заболеваний [39, 87].

Использование морфометрического метода для изучения морфологических изменений, происходящих в иммунной системе организма, перспективно и позволяет количественно характеризовать состояние клеточных популяций и взаимоотношения отдельных органных структур [87].

Участие центральных и периферических органов иммунной системы в реализации иммунных реакций и особенности течения вакцинального процесса, вызванного сочетанным применением живой чумной вакцины и им-муномодуляторов природного происхождения, до настоящего времени мало исследованы. В связи с чем, изучение морфофункционального состояния иммунокомпетентных органов, а также их клеточного состава, весьма актуально и может служить прогностическим критерием действия иммунобиологических препаратов на макроорганизм.

Цель работы — выявить закономерности формирования иммунного ответа макроорганизма на введение Yersinia pestis EV НИИЭГ в сочетании с металлосодержащими нанобиокомпозитами на основе арабиногалактана.

Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие основные задачи:

1. Исследовать характер воздействия металлосодержащих нанобио-композитов на основе арабиногалактана на неспецифическую резистентность организма экспериментальных животных.

2. Оценить структурную перестройку иммунокомпетентных органов экспериментальных животных, привитых Y. pestis EV НИИЭГ.

3. Выявить изменения в иммунокомпетентных органах экспериментальных животных в динамике вакцинального процесса, вызванного Y. pestis EV НИИЭГ в сочетании с металлосодержащими нанобиокомпозитами на основе арабиногалактана.

Научная новизна

Впервые для усиления иммунного ответа на введение Y. pestis EV испытаны железо- (феррогал), кобальт- (КСНК) и серебросодержащий нано-биокомпозиты (AgAT) на основе арабиногалактана. Показано, что эти на-нобиокомпозиты in vitro стимулируют кислородзависимые, нитроксидза-висимые и кислороднезависимые бактерицидные системы фагоцитов, способствующие захвату и внутриклеточной деградации микроба путем одновременной активации.

Впервые результаты сравнительного исследования позволили установить ряд важнейших параметров морфологических изменений в иммуно-компетентных органах экспериментальных животных в динамике вакцинального процесса, вызванного У резНБ ЕУ и У. рехйъ ЕУ в сочетании с ме-таллосодержащими нанобиокомпозитами на основе арабиногалактана.

Приоритетными являются данные о том, что арабиногалактан, ферро-гал и КСНК способствуют усилению иммунного ответа макроорганизма на введение У реБШ ЕУ в сочетании с иммуномодуляторами, повышая тем самым резистентность организма к возбудителю чумы.

Теоретическое и практическое значение работы

Получены новые данные о морфологических изменениях в иммуно-компетентных органах экспериментальных животных, привитых У реяНз ЕУ, которые дополняют теоретические знания и определяют направления изысканий в области изучения механизмов формирования резистентности макроорганизма к чумному микробу.

Патогенетически обоснована возможность тестирования показателей клеточного состава центральных и периферических органов иммунной системы экспериментальных животных в динамике вакцинального процесса, вызванного У резНБ ЕУ в сочетании с иммуномодуляторами для оценки иммунной перестройки организма в процессе формирования иммунитета к чуме.

Экспериментально показано, что биоактивная полисахар и дная оболочка макромолекулы арабиногалактана может быть использована для создания новых наноматериалов, способных повышать неспецифическую резистентность организма.

Материалы исследований, представленные в диссертации, использованы при составлении методических рекомендаций:

Использование показателей ЫО-синтазной активности макрофагов для оценки иммунной перестройки организма» (Иркутск, 2003);

Использование показателей клеточного состава иммунокомпетент-ных органов экспериментальных животных для оценки иммунной перестройки организма в процессе формирования иммунитета к чуме» (Иркутск, 2007).

Определение функциональной способности фагоцитов в качестве показателя неспецифической защиты организма» (Иркутск, 2008).

По результатам работы оформлено два рационализаторских предложения (Иркутск, 2004).

Разработанные методы внедрены в практику научно-исследовательской работы Иркутского противочумного института, Улан-Удэнс-кого института общей и экспериментальной биологии СО РАН, Новосибирского ГНЦВБ «Вектор», Новороссийской противочумной станции.

Материалы исследований включены в лекционные курсы дополнительного послевузовского образования при Иркутском научно-исследовательском противочумном институте Сибири и Дальнего Востока.

Положения исследования, выносимые на защиту

1. Фагоциты, стимулированные металлосодержащими нанобиокомпо-зитами на основе арабиногалактана (феррогал, КСНК, AgAГ), продуцируют медиаторы воспаления (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6), индуцирующие запуск каскада иммунных реакций и активацию систем, способствующих захвату и внутриклеточной деградации чумного микроба путем стимуляции кисло-родзависимых, нитроксидзависимых и кислороднезависимых бактерицидных факторов.

2. Применение металлосодержащих нанобиокомпозитов на основе арабиногалактана в условиях иммунизации У. реБ^ ЕУ активизирует иммунологическую перестройку в тимусе, селезенке и лимфатических узлах животных, которая выражается гиперпластическими процессами (изменение соотношений структурных зон, клеточного состава за счет увеличения количества бластных форм клеток, плазмоцитов и стромальных элементов).

Апробация работы

Материалы, изложенные в диссертации, представлены и обсуждены на:

• Международных научных конференциях: «Природно-очаговые инфекции» (Улан-Батор, 2003); «Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2004); «Современная ситуация по наиболее часто встречающимся инфекционным болезням» (Улан-Батор, 2006);

• Международном конгрессе «Ликвидация и элиминация инфекционных болезней - прогресс и проблемы» (Санкт-Петербург, 2003);

• VI Межгосударственной научно-практической конференции «Санитарная охрана территорий государств — участников Содружества Независимых Государств: проблемы безопасности и противодействия биотерроризму в современных условиях» (Волгоград, 2005);

• Межгосударственной научно-практической конференции государств-участников СНГ «Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах-участниках СНГ» (Саратов, 2007);

• Второй научно-практической конференции с международным участием «Инфекции, обусловленные иерсиниями» (Санкт-Петербург, 2006);

• Всероссийских научных конференциях: «Медицинская микробиология - XXI век» (Саратов, 2004); «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004);

• Российском медицинском форуме — 2006 «Фундаментальная наука и практика» (Москва, 2006);

• Межрегиональной конференции, посвященной 100-летию академика АМН СССР С.П. Карпова (Томск, 2003);

• Научно-практических конференциях «Создание новых лекарственных препаратов» (Томск, 2007); «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины» (Новосибирск, 2007);

• Конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2008», (Санкт-Петербург, 2008);

• Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Человек: здоровье и экология» (Иркутск, 2008);

• Научных конференциях Иркутского противочумного института (Иркутск, 2002-2008).

Диссертация оформлена на основе материалов двух плановых тем НИР с № ГР 01.20.0013859 и № ГР 01.20.0013858 (2000-2008 гг.).

Публикации: По теме диссертации опубликованы 24 научные работы, в том числе 5 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 3 — в иностранных журналах, одна монография «Структура и иммуномодули-рующее действие арабиногалактана лиственницы сибирской и его метал-лопроизводных».

Личный вклад соискателя. Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментов, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка использованных литературных источников. Работа изложена на 158 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таб

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Витязева, Светлана Александровна

ВЫВОДЫ

1. Железо- (феррогал), серебро- и кобальтсодержащие (КСНК) нанобио-композиты на основе арабиногалактана in vitro стимулируют кислородзави-симые, нитроксидзависимые и кислороднезависимые бактерицидные системы фагоцитов экспериментальных животных (морские свинки, белые мыши).

2. Металлосодержащие нанобиокомпозиты на основе арабиногалактана in vitro стимулируют синтез медиаторов воспаления (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6), обеспечивающих запуск каскада иммунных реакций, способствующих завершенности фагоцитоза чумного микроба.

3. Арабиногалактан, феррогал и КСНК при парентеральном введении вызывают морфологические изменения в тимусе, лимфатических узлах и селезенке белых мышей (в тимусзависимых и тимуснезависимых зонах), характеризующиеся усилением пролиферации иммунных клеток макроорганизма.

4. Y pestis EV при парентеральном введении способствует изменению клеточного состава тимуса, лимфоидных фолликулов селезенки и лимфатических узлов экспериментальных животных (увеличение бластоцитарной и плазмоцитарной популяций, гиперплазия ретикулярной ткани, лимфоидная гиперплазия), что свидетельствует об иммунной перестройке организма.

5. Арабиногалактан, феррогал и КСНК усиливают иммуногенное действие вакцинного штамма Y. pestis EV, увеличивая количество лимфоидных клеток в корковом веществе тимуса, Т- и В- зависимых зонах селезенки и лимфатических узлов, что приводит к повышению количества плазмоцитов на 7-14 сут. в 1,3-2,4 раза по сравнению с контролем {Y. pestis EV).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Практика многолетнего применения живой вакцины для профилактики чумы позволяет считать этот препарат достаточно эффективным, но не лишенным ряда недостатков, к которым относятся: относительная реакто-генность препарата, выраженное аллергизирующее действие, снижение защитных свойств при заражении атипичными штаммами возбудителя чумы, а главное — непродолжительность вызываемого ею иммунитета [27].

Проведено сравнительное морфологическое исследование с элементами; морфометрического анализа состояния органов иммунной системы и возможного развития нежелательных побочных реакций у белых мышей, связанных с вакцинацией их У резШ ЕУ. Показана перспектива использования морфометрического принципа в морфологическом, исследовании для оценки иммунной перестройки организма [11].

Для исследования выбран: штамм возбудителя чумы - вакцинный У. реяШ ЕУ линии НИИЭЕ. Получены экспериментальные материалы, которые важньь с точки зрения понимания механизмов иммунного ответа,при; внедрении в макроорганизм возбудителя; особо опасной инфекции - чумы и с учетом этого - обоснования направления поиска средств его стимуляции или коррекции.

Как показано ранее, при иммунизации экспериментальных животных живой чумной вакциной в фагоцитах стимулируются биохимические реакции, ответственные за внутриклеточную инактивацию и деструкцию бактерий. Тем не менее, фагоцитоз чумного микроба макрофагами и ПЯЛ привитых морских свинок и тем более — интактных носит незавершенный характер [83].

Известно^ что факторами, лимитирующими эффективность фагоцитоза У. рбБ^Б, являются ингибирующее влияние микроба на процесс слияния фа-госом с лизосомами, дисбаланс окислительного метаболизма фагоцитов,, устойчивость бактерий. к лизосомальным ферментам фагоцитов и их способность, после эндоцитоза попадать в фагосому, избегая губительного действия микробицидных факторов фагоцита [28]. Отсюда становится ясным, что для повышения эффективности фагоцитоза следует направленно воздействовать именно на фагоцитарный процесс, т.е. использовать патогенетически обоснованный подход.

Поскольку макрофаги широко представлены в тканях организма, играют критическую роль в развитии иммунитета, в неспецифическом (врожденном) иммунитете выполняют роль фагоцитирующих клеток с киллер-ной активностью, а также в специфическом адаптивном иммунитете выполняют роль антигенпрезентирующих клеток и продуцируют группу ци-токинов - эндогенных регуляторов иммунного ответа, в связи с этим, моделью для изучения in vitro действия экспериментальных препаратов были выбраны эти клетки [90].

В литературе имеются данные о возможности повышения эффективности фагоцитоза такими препаратами как мурамилдипептид, ликопид, поли-оксидоний, бемитил и другие [36, 64, 69].

Ранее [33] было показано, что для стимуляции специфического иммунитета при чуме может быть использован препарат природного происхождения - арабиногалактан лиственницы сибирской (Larix sibirica, AT) и синтезированные на его основе наноразмерные металлосодержащие композиты: феррогал (железосодержащий) и кобальтсодержащий (КСНК) [14]. Все три препарата водорастворимы, не токсичны и не пирогенны для экспериментальных животных, характеризуются уникальными биологическими свойствами и большими потенциальными возможностями использования их в научных и медицинских целях [5, 45, 46].

В опытах in vitro с использованием морских свинок и белых мышей нами показано, что АГ, КСНК, AgAT и феррогал обладают стимулирующими свойствами. AT, AgAT, КСНК и феррогал, особенно последний, существенно повышали активность НАДФ-Н-оксидазы и супероксиддисмута-зы, стимулировали продукцию монооксида азота, активировали синтез ци-токинов - ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а.

АГ, AgAГ, КСНК и феррогал оказывают примерно равной выраженности стимулирующее действие на поглотительную активность фагоцитов. Этот вывод подтверждает положительная тенденция изменения всех трех использованных показателей эффективности фагоцитоза. Однако наиболее впечатляющим в этом плане является рост ИЗФ — показателя, свидетельствующего о качественном сдвиге (с -90,7 ± 18,1 до -45,8 ± 9,6 в случае АГ, -37,3 ± 3,7 - феррогала, +6,3 ± 1,2 — А&АГ и +7,6 ± 1,7 - КСНК) в процессе, определяющем судьбу возбудителя чумы в макроорганизме.

Как АГ, А§АГ, КСНК так и феррогал стимулируют метаболическую активность перитонеальных макрофагов, что показано нами по увеличению их способности к восстановлению нитросинего тетразолия в диформазан.

Установлено, что значения НСТ-теста у ПМ под воздействием КСНК были в 1,4 раза выше (р < 0,05) по сравнению с аналогичным показателем у контрольных. Достоверных различий между исследованными препаратами не выявлены, тем не менее, у фагоцитов, стимулированных АГ и КСНК, показатели были несколько выше, чем в других пробах.

Как показано ранее [28, 83], АГ, КСНК и феррогал при одновременном введении белым мышам с У реБШ ЕУ повышают протективную активность вакцины, что проявляется в существенном снижении средней иммунизирующей дозы в 4,8 раза в случае АГ, в 4,1 раза - феррогала и в 3,5 раза - КСНК (р < 0,05) и, следовательно, снижением реактогенности У. реяия ЕУ. АГ, КСНК и феррогал увеличивают продолжительность жизни белых мышей и сроки их гибели. Аргентоарабиногалактан, введенный белым мышам за сутки и за один час до заражения высоковирулентным штаммом У. резШ И-2683, способствовал повышению продолжительности жизни экспериментальных животных в 1,5 раза, а через один час — 1,8 раза (р < 0,05) по сравнению с контролем (интактные животные). При введении аргентоарабиногалактана вакцинированным У. резШ ЕУ морским свинкам через один час после заражения продолжительность жизни экспериментальных животных увеличивалась в 1,6 раза (р < 0,05), а через 24 часа (6,2 0,2 сут.) незначительно отличалась от контрольной группы (5,2 ± 0,3 сут.).

Установлено, что А§АГ (2 мг/кг, содержание серебра 3,3 %), введенный рег об белым мышам за 14 сут. до заражения вирулентным штаммом чумного микроба У резИя И-2683 (доза 50 ЛД50) и трех суток после, способствовал выживанию 20 % экспериментальных животных по сравнению с контролем (животные, инфицированные У. реъйх И-2683 без предварительной стимуляции AgAГ).

Таким образом, АГ, КСНК, AgAГ и феррогал оказывают комплексное воздействие на макроорганизм, в результате которого в организме животных, получивших иммуномодулирующие препараты, происходит подавление размножения патогенных микробов. Этот факт имеет большое значение, поскольку даже кратковременное замедление размножения микроорганизмов в ходе инфекционного процесса может предотвратить фатальный исход, вызванный возбудителем. Важным достоинством АГ и его металло-содержащих производных является их способность стимулировать синтез ИЛ-1, ФНО-а, для которых в свою очередь характерна иммуномодулирую-щая активность.

Установленные в ходе экспериментов данные указывают на перспективность новых препаратов как корректоров фагоцитоза, а также на возможность использования их в качестве препаратов, повышающих неспецифическую резистентность против бактериальных микроорганизмов. Создание на основе АГ, AgAГ, КСНК и феррогала биологически активных препаратов перспективно и в силу того, что запасы сырья для их производства значительны.

Создание новых и усовершенствование уже имеющихся вакцин тесно связано с поиском адекватных методических приемов оценки ответной реакции макроорганизма на введение вакцинных препаратов. В этой связи, характеристика изменений показателей клеточного состава иммунокомпе-тентных органов, обусловленных вакцинацией, занимает важное место при оценке препаратов специфической профилактики инфекционных заболеваний [28], а традиционные методы регистрации морфологических изменений, оставаясь базовыми, должны дополняться системным количественным исследованием [1, 11]. Анализ соотношения структурных компонентов иммунокомпетентных органов, по мнению М.Р. Сапина [79], позволяет, лучше понять строение иммунных структур, сравнивать их между собой и оценивать их в динамике.

В то же время, изучение морфологических аспектов вакцинации против чумы и развития возможных нежелательных побочных реакций организма с применением морфометрического метода представлены лишь в единичных публикациях [11].

В связи с этим, нами была предпринята попытка, дать характеристику действия Y. pestis EV на иммунокомпетентные органы экспериментальных животных и влияния АГ и синтезированных на его основе металлосодер-жащих нанокомпозитов на иммунную перестройку организма как per se, так и в сочетании с Y. pestis EV.

Учитывая приоритетную роль клеточно-опосредованного иммунного ответа в реализации иммунитета к чуме, а также тот факт, что в литературе отсутствуют сведения о влиянии Y. pestis EV НИИЭГ на клеточный состав иммунокомпетентных органов экспериментальных животных, на первом этапе нами было проведено исследование в этом направлении с применением морфометрического метода.

Большой теоретический и практический интерес представляют изменения в тимусе - центральном органе иммуногенеза при действии профилактических и лекарственных препаратов. Различные воздействия этих средств сопровождаются изменениями клеточного состава тимуса, что, чаще всего, отражается на функциональной активности не только самого органа, но и иммунной системы в целом.

Известно, что тимус, как система, открытая для клеток лимфоидного ряда, находится в тесных взаимодействиях с другими органами иммунной системы. В нем происходит пролиферация костномозговых предшественников Т-лимфоцитов, селекция антигенспецифичных Т-клеток. Лимфоциты мозгового вещества — это зрелые Т—клетки, способные участвовать в реакциях клеточного иммунитета, они постоянно мигрируют в периферические органы иммунной системы — лимфатические узлы, селезенку и др. [21, 86, 87]. Причем, исследователями [2, 94] прослежено заселение лим-фоидными элементами определенных участков периферических органов иммунитета. Такие участки получили название «тимусзависимых зон» лимфоидных органов. К ним относится паракортикальная зона лимфоузлов и зоны, непосредственно прилежащие к центральным артериям лимфатических фолликулов селезенки (периартериальная зона). Вместе с тем, в периферических органах иммунной системы существуют участки, независимые от тимуса. При этом, если в тимусзависимых зонах лимфоидных органов накапливаются лимфоциты, которые по своим иммунологическим параметрам определены как Т—лимфоциты, то в тимуснезависимых зонах обнаруживаются преимущественно лимфоидные элементы, отвечающие на появление антигена трансформацией в плазмоциты и секрецией антител [78, 79].

Как показало проведенное нами исследование, при иммунизации экспериментальных животных У резйз ЕУ в тимусе происходят изменения, характеризующиеся своей двухфазностью. Значительное снижение доли коркового вещества у подопытных животных, увеличение количества бла-стных форм клеток (в 1,3—1,6 раза по сравнению с контролем), установленные в первые дни эксперимента (3-7 сут.), сменяются повышением содержания лимфоцитов с 7 сут. и достижением максимальных значений их к 14—21 сут. (в 1,3 раза выше, чем в контроле).

Возможно, что такое уменьшение объема коркового вещества у подопытных белых мышей связано с миграцией лимфоцитов, а повышение к 21 сут. этого показателя до контрольных значений - активизацией проли-феративных процессов (табл. 17).

Известно, что строма тимуса представлена как эпителиальными, так и соединительнотканными элементами. С эпителиальными клетками, являющимися основными компонентами стромы, и тимическими тельцами (тельца Гассаля) связывают продукцию многочисленных физиологически активных веществ тимуса (тимозин и тимопоэтин). Предполагается также, что кератиноподобный белок тимических телец содержат факторы, воздействующие на дифференцировку тимоцитов и их циркуляцию в токе крови [30, 79, 94]. Существует мнение о том, что при увеличении апоптоза лимфоцитов коры тимуса возрастает число тимических телец [18]. Известно, что апоптоз играет важную роль в обеспечении гомеостаза тканей и осуществляет защитную функцию, элиминируя аутореактивные Т-килле-ры, ограничивая тем самым деструкцию собственных клеток и тканей организма [27]. Повышенный апоптоз рассматривается как один из ключевых механизмов нарушения регуляции иммунного ответа, в связи с чем, увеличение числа телец Гассаля носит отрицательный характер. Можно заключить, что роль тимических телец все ещё остается неясной.

Необходимо отметить, что содержание тимических телец у мышей, иммунизированных К реяНз ЕУ, не изменялось в течение всего эксперимента и не имело тенденции к снижению, что может служить показателем активности тимуса, поскольку значительное уменьшение количества тимических телец приводит к снижению его функциональной активности [67, 79].

Существует мнение, что ретикулоэпителиальные клетки мозгового вещества тимуса обеспечивают не только целостность органа, но и формируют железистоподобные структуры, богатые органеллами внутриклеточного синтеза, а также некоторые из них образуют тельца Гассаля (слоистые эпителиальные тельца) [18]. В связи с этим, выявленные в ходе исследований данные о достоверном увеличении числа эпителиальных клеток в 1,4 раза на 3-7 сут. у животных подопытной группы (привитые К резШ ЕУ) в мозговом слое тимуса, на наш взгляд, связаны с повышением его эндокринной функции, а, следовательно, и иммуностимулирующей функции.

Макрофаги в тимусе признаются в качестве самой динамичной группы клеток, синтезирующие цитокины, участвующие в регуляции созревания Т-лимфоцитов [78, 79, 94]. Поэтому увеличение содержания макрофагов к 7-14 сут. в этой зоне у привитых Y. pestis EV белых мышей указывает на функциональную перестройку органа.

Посткапиллярные венулы мозгового вещества отличаются от капсу-лярных венул высоким призматическим эндотелием, через который могут рециркулировать (уходить из тимуса и вновь возвращаться) лимфоциты [8, 79, 80]. Нами показано, что при морфометрии тимуса подопытных животных на 7-21 сут. процент объема сосудистого русла в 1,4—1,5 раза и объемная плотность стромы в 1,2—5,4 раза больше, чем у контрольных (табл. 19). Морфологически это выражается увеличенными просветами сосудов и их полнокровием. Расширение сосудов в тимусе — неспецифическая реакция, и является проявлением общего адаптационного процесса в органах иммунной системы. Можно предположить, что это направлено на активацию селекционной функции мозгового вещества тимуса в отношении лимфоцитов крови.

При морфометрическом исследовании регионарных лимфатических узлов у животных подопытной группы выявлена реакция со стороны их поверхностной коры, объем которой увеличивается (на 14,7 % по сравнению с контролем) за счет количества и объема лимфоидных узелков с реактивными центрами, находящимися на разных стадиях развития - от молодых до полностью сформированных, с высоким уровнем митотической активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Витязева, Светлана Александровна, 2009 год

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов. — М.: Медицина, 1990. 384 с.

2. Агеев, А.К. Т- и В- лимфоциты. Распределение в организме, функционально-морфологическая характеристика и значение / А.К. Агеев // Арх. пат. 1976. - в. 12. - С. 3-11.

3. Антонова, Г.Ф. Структура арабиногалактана из древесины лиственницы (Larix sibirica) / Г.Ф. Антонова, А.И. Усова // Биоорганическая химия. — 1984.-Т. 10, № 12.-С. 1664-1669.

4. Апарин, Г.П. Микробиология чумы / Г.П. Апарин, Е.П. Голубинский. Иркутск: Издательство ИГУ, 1989. - 90 с.

5. Арабиногалактан лиственницы полимерная матрица для биогенных металлов / С.А. Медведева и др. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. - 2002. - № 7. - С. 45-49.

6. Арифходжаев, А.О. Галактаны и галактансодержащие полисахариды высших растений / А.О. Арифходжаев // Химия природных соединений. -2000.- №3.- С. 185-197.

7. Ашмарин, И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И.П. Ашмарин, A.A. Воробьев. — Ленинград: Наука, 1962. -180 с.

8. Белецкая, Л.В. Структурно-функциональная организация тимуса / Л.В. Белецкая, Э.В. Гнездицкая, Д.Л. Беляева // Успехи соврем, биол. — 1986. Т. 102, № 1/4. - С. 82-96.

9. Биохимия / Под ред. Е.С. Северина. М.: ГЭОТАР. МЕД, 2003. -784 с.

10. Брыкова, Т.С. Строение и функции селезенки / Т.С. Брыкова, О.Д. Ягмуров // Морфология. 1993. - Вып. 5-6. - С. 142-160.

11. Веб страница компании «Larex». 1999; 2000. http://www.larex.com

12. Влияние арабиногалактана и его железосодержащего производного на активность макрофагов в отношении Yersinia pestis EV в процессе иммуногенеза / Дубровина В.И. и др. // Сибирь-Восток. 2003. — Вып. 2 (62). — С. 14-15.

13. Влияние арабиногалактана и его производных на функциональную активность макрофагов / В.И. Дубровина и др. // Журн. инфекционной патологии. 2003. - Т. 10. - № 4. - С. 42-43.

14. Влияние лектина Azospirillum brasilense Sp7 на кинетику клеточных популяций мезентериальных лимфатических узлов и динамику цитокинового статуса экспериментальных животных / В.Е. Никитин и др. // Журн. микро-биол. 2002. - № 1. - С. 37-42.

15. Влияние некоторых иммуномодуляторов на функциональную активность полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови здоровых людей in vitro / Б.В. Пинегин и др. // Журн. микробиол. 1994. - № 3. - С. 7982.

16. Волошин, H.A. Состояние вилочковой железы крыс после антенатальной антигенной стимуляции / H.A. Волошин, А.Г. Яхница // Арх. анат. -1982. Т. 82, № 5. - С. 83-89.

17. Воробьев, A.A. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине / A.A. Воробьев // Журн. микробиол. 2002. - № 4. - С. 93-98.

18. Воротникова, Е.В. Особенности реакции лимфоидных органов крысна острое стрессовое воздействие при гиподинамии / Е.В. Воротникова // Космич. биология. 1984. - № 5. - С. 50-54.

19. Галактионов, В.Г. Иммунология: Учебник.' М.: «РИЦ МДК», 2000. -488 с.

20. Голубинский, Е.П. Активность бактерицидных систем фагоцитов у интактных и иммунизированных против туляремии морских свинок / Е.П. Голубинский, И.С. Бойкова, В.И. Дубровина // Журн. микробиол. -1995.-№2.-С. 77-79.

21. Грищенко, JI.A. Металлосодержащие нанокомпозиты на основе ара-биногалактана: Автореф. дис. . канд. хим. наук: 02.00.03 / JI.A. Грищенко; ИрИХ СО РАН Иркутск, 2007. - 18 с.

22. Долгушин, И.И. Секреторные продукты нейтрофилов и иммунный ответ / И.И. Долгушин, A.B. Зурочка, A.B. Власов // Иммунология. 1990. — №3.-С. 35-37.

23. Домарадский, И.В. Чума: современное состояние, гипотезы, проблемы / И.В. Домарадский. — Саратов: Изд-во Саратовского медицинского ин-та, 1993.-130 с.

24. Домарадский, И.В. Чума / И.В. Домарадский. М.: Наука, 1998. -148 с.

25. Дубровина, В.И. Механизмы фагоцитоза и его роль при формировании резистентности к чуме, псевдотуберкулезу и туляремии: Автореф. дис. . докт. биол. наук: 14.00.16 / ГУ ВСНЦ СО РАМН. Иркутск, 2004. - 42 с.

26. Звягинцева, Т.Н. Структура и иммунотропное действие 1,3;1,6-р-Д-глюканов / Т.Н. Звягинцева, H.H. Беседнова, JI.A. Елякова. Владивосток: Дальнаука, 2002. - 160 с.

27. Зуфаров, К.А. Органы иммунной системы (структурные и функциональные аспкты) / К.А. Зуфаров, К.Р. Тухтаев. Ташкент: Фан, 1987. — 184 с.

28. Изменение активности миелопероксидазы и кислой фосфатазы в ней-трофилах периферической крови человека при стимуляции клеток in vitro / Т.Л. Бурая и др. // Журн. микробиол. 1991. - № 10. - С. 52-55.

29. Изучение влияния арабиногалактана на протективные свойства Yersinia pestis EV / В.И. Дубровина и др. // Сибирь-Восток. — 2002. — № 3 (51).-С. 8-10.

30. Изучение иммуногенных свойств антигена Ф1 чумного микроба, конъюгированного с наночастицами коллоидного золота и серебра / М.Н. Киреев и др. // Пробл. особо опас. инфекций. — Вып. 2 (96). 2008. — С. 43-45.

31. Иммуностимулирующая активность тритерпенов растительного происхождения и их производных / Т.Н. Ильичева и др. // Журн. микробиол. -2001.-№2.-С. 53-56.

32. Исследования по иммунизации против чумы. Сообщение 4. Опыт ревакцинации волонтеров «химической» и живой чумной вакцинами / С.М. Дальвадянц и др. // Пробл. особо опас. инфекций. Вып. 1 (91). - 2006. - С. 57-62.

33. Исупов, И.В. Патоморфологические аспекты доклинических испытаний различных вакцин против чумы, сибирской язвы и холеры / И.В. Исупов, С.А. Бугоркова, В.В. Кутырев. Саратов: ОАО «Приволжское книжное издательство», 2004. - 180 с.

34. Каширская, Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры / Н.Ю. Каширская // РМЖ Электронный ресурс. -Электрон, журн. 2000. - Т.8, № 13-14. Режим доступа к журн.: http ://www.rmj .ru/rmj/t8/n 13-14/572.htm.

35. Кирдей, Е.Г. Иммунология (избранные лекции по общей, частной и клинической иммунологии) / Е.Г. Кирдей. — Иркутск, 2000. — 231 с.

36. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

37. Коррекция дефектов фагоцитоза при псевдотуберкулезной инфекции иммуномодуляторами природного происхождения / Т.С. Запорожец и др. // Журн. микробиол. 1997. - № 5. - С. 55-58.

38. К оценке фармакологических свойств арабиногалактана / В.К. Кол-хир и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 3 Росс. нац. конгр. Москва, 1996.-С. 27.

39. Красникова, И.М. Патогенетически обоснованные принципы коррекции экспериментальных железодефицитных анемий: Автореф. дис. . канд. биол. наук: 14.00.16 / ГУ ВСНЦ СОР АМН. Иркутск, 2003. - 26 с.

40. Кузнецов, C.J1. Атлас по гистологии, цитологии и эмбриологии / C.JI. Кузнецов, H.H. Мушкамбаров, B.J1. Горячкина. М.: МИА. - 2002. -373 с.

41. Лазарева, Д.И. Стимуляторы иммунитета / Д.И. Лазарева, Е.К. Алехина. -М., 1985.-255 с.

42. Лили, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. М.: Мир, 1969. - 645 с.

43. Лимфатический узел / М.Р. Сапин, H.A. Юрина, Л.Е. Этинген. — М.: Медицина, 1978.-272 с.

44. Матюшин, Б.Н. Определение супероксиддисмутазной активности в материале пункционной биопсии печени при ее хроническом поражении / Б.Н. Матюшин, A.C. Логинов, В.Д. Ткачев // Лаб. дело. 1991. - № 7. - С. 16-19.

45. Медведева, E.H. Арабиногалактан лиственницы — свойства и перспективы использования (обзор) / E.H. Медведева, В.А. Бабкин, Л.А. Остроумова // Химия раст. сырья. 2003. - № 1. - С. 27—37.

46. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов.- Л.: Медицина, 1969. 423 с.

47. Молдаван, И.А. Экспериментальное обоснование преимуществ сочетанной специфической и экстренной профилактики чумы: Автореф. дис. . канд. биол. наук: 03.00.07; 14.00.36 / Ростов-на-Дону противочум. ин-т. —

48. Ростов-на-Дону, 2005. — 22 с.

49. Монцевичюте-Эрингене, Е.В. Упрощенные математикостатистиче-ские методы в медицинской исследовательской работе / Е.В. Монцевичюте-Эрингене //Патол. физиол. и эксп. терапия. 1964. - № 4. - С. 71-78.

50. Нанобиокомпозиты медицинского назначения на основе арабинога-лактана / Г.П. Александрова и др. // Фундаментальная наука в интересах развития химической и химико-фармацевтической промышленности: II Конференция. Пермь, 2004. - С. 94-95.

51. Оводов, Ю.С. Полисахариды цветковых растений: структура и физиологическая активность / Ю.С. Оводов // Биоорг. химия. — 1998. Т. 42, №7.-С. 483-501.

52. Ойвин, В.А. Статистическая обработка результатов в экспериментальных исследованиях / В.А. Ойвин // Патол. физиол. и эксп. терапия. — 1960.-№4.-С. 76-85.

53. Онищенко, Г.Г. О состоянии инфекционной заболеваемости в Российской Федерации в 2000 г. и применяемых мерах по ее стабилизации / Г.Г. Онищенко // Журн. микробиол. — 2003. № 5. — С. 3-7.

54. О механизме перекисного окисления арабиногалактана в водной среде / И.М. Борисов и др. // Доклады РАН. 2002. - Т. 383, № 6. - С. 774-777.

55. Патент РФ № 2143437 РФ, С1 С 08 37/00. Способ получения араби-ногалактана / В.А. Бабкин, С.А. Медведева, Г.П. Александрова и др.; Иркутский ин-т органической химии. № 1998112552; Заявл. 29.06.98; Опубл. 27.12.99, Бюл. № 36.

56. Патент РФ № 2260500 РФ, С1 С 08 37/00. Способ получения нано-размерных металлических и металлоксидных частиц / Г.П. Александрова и др.; Иркутский ин-т органической химии. — № 2005372522; Заявл. 22.03.04; Опубл. 20.09.05, Бюл. № 26.

57. Патология тимуса у детей / Т.Е. Ивановская и др.; С - Пб: СО-ТИС, 1996.-271 с.

58. Патоморфологические данные к оценке иммуногенности антигенов чумного микроба / С.Г. Саппо и др. // Депон. ВИНИТИ. 2006. - № 29. -В2006. — 19 с.

59. Питание и здоровье: биологически активные добавки к пище / Т.Б. Цыганова и др.. М., 1996. - С. 27.

60. Плехова, Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов / Н.Г. Плехова // Журн. микробиол. 2006. - № 6. - С. 89-96.

61. Полиальдегид арабиногалактана, повышающий иммунный статус организма / Г.П. Александрова и др. // Новые лекарственные средства: успехи и перспективы. Уфа: Издательство «Гилем». - 2005. - С. 178-181.

62. Протективная эффективность совместного применения поликомпонентной вакцины и иммуномодулятора миелопида на модельных инфекциях мышей / Р.Н. Степаненко и др. // Журн. микробиол. 2000. - № 5. - С. 4851.

63. Прохорова, М.И. Методы биохимических исследований / М.И. Прохорова.-Л., 1982.-С. 168-171.

64. Рентгенографическое исследование железосодержащих производных арабиногалактана / Феоктистова Л.П. и др. // ЖПХ. 2002. - Т. 75. - В. 12. -С. 1951-1954.

65. Ромашевская, Е.И. Влияние разных субклассов перитонеальных макрофагов на антителообразование в культуре / Е.И. Ромашевская, Э.Л. Хас-ман, Д.Р. Каулен //Иммунология. М., 1981. - № 2. - С. 21-25.

66. Руководство по гистологии. В 2 т. Т. II, СПб.: СпецЛит, 2001. - 735с.

67. Сапин, М.Р. Иммунная система человека // М.Р. Сапин, Л.Е. Этинген. -М.: Медицина, 1996.-301 с.

68. Сапин, М.Р. Иммунная система, стресс и иммунодефицит / М.Р. Сапин, Д.Б. Никитюк. М.: АПП «Джангар», 2000. - 184 с.

69. Селятицкая, В.Г. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов / В.Г. Селятицкая, Л.А. Обухова. — Новосибирск: Со РАМН.-2001.- 168 с.

70. Синтез железо(П, Ш)содержащих производных арабиногалактана / С.А. Медведева и др. // Журнал общей химии. 2002. - Т. 72, № 9. - С. 1569-1573.

71. Структура и иммуномодулирующее действие арабиногалактана лиственницы сибирской и его металлопроизводных / В.И. Дубровина и др.. — Иркутск: Аспринт, 2007. 145 с.

72. Суханов, Г.Ф. Биохимия клетки / Г.Ф. Суханов, В.Ю. Серебров. — Томск: «Чародей», 2000. 184 с.

73. Труфакин, В.А. Иммунно-морфологические аспекты аутоиммунных процессов / В.А. Труфакин. — Новосибирск: Наука, 1983. — 178 с.

74. Труфакин, В.А. Функциональная морфология клеток иммунной системы в эксперименте и клинике / В.А. Труфакин, А.В. Шурлыгина, М.В. Робинсон // Морфология. 2005. - Т. 128. - В. 4. - С. 20-24.

75. Учитель, И.Я. Макрофаги в иммунитете / И.Я. Учитель. М.: Наука, 1978.- 199 с.

76. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокино-вой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4-7.

77. Фрейдлин, И.С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: учебное пособие / И.С. Фрейдлин. — JL, 1986.-37 с.

78. Функциональная анатомия лимфатического узла / Бородин Ю.И. и др. Новосибирск: Наука, 1992 - 257 с.

79. Царева, C.B. Морфология лимфатического узла при действии эмоционального стресса и нейротропина / C.B. Царева. В кн.: Мат. 2-й научно-практич. конф. молодых ученых Казахстана, 1993, С. 55-56.

80. Цецхладзе, Н.С. Активная и пассивная иммунотерапия и ее сочетан-ное применение с антибактериальными препаратами при экспериментальной чуме: Ав-тореф. дис. . канд. биол. наук: 03.00.07 / Рос. противочум. ин-т. «Микроб». Саратов, 1998. - 19 с.

81. Ярилин, A.A. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов / A.A. Ярилин, Пинчук В.Г., Гринева Ю.А. Киев: Наукова думка, 1991. — 244 с.

82. Ярилин, A.J1. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / A.JI. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 6. - С. 7— 13.

83. A comparison of plague vaccine, USP and EV76 vaccine induced protection against Yersinia pestis in a murine model / P. Russell et al. // Vaccine. -1995. Vol. 13, N 16. -P. 1551-1556.

84. Active immunization with recombinant V antigen from Yersinia pestis protects mice against plague / S.E. Leary et al. // Infect, Immun. — 1995. — Vol. 63, N8.-P. 2854-2858.

85. A new improved sub-unit vaccine for plague: the basis of protection / E.D. Williamson et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1995. - Vol. 12, N3-4.-P. 223-230.

86. A new purification strategy for fraction 1 capsular antigen and its efficacy against Yersinia pestis virulent strain challenge / T. Wang et al. // Protein Expr. Purif. 2008. - Vol. 59, N 3. - P. 1365-1368.

87. An optimized vaccine vector based on recombinant vesicular stomatitis virus gives high-level, long-term protection against Yersinia pestis challenge // A. Palin et al. // Vaccine. 2007. - Vol. 25, N 4. - P. 741-750.

88. Antimutagenic effect of heteroxilans, arabinogalactans, pectins and mannans in the euglena assay / A. Belicova et al. // World J. Microbiol. Biotech-nol. 2001. - Vol. 17, N. 3. - P. 293-299.

89. Antiviral activity of a conjugate of adenine-9-beta-D- arabinofuranoside 5'-monophosphate and a 9 KDa fragment of arabinogalactan / L. Josephson et al. // Antivir. Ther. 1996. - Vol. 1, N 3. - P. 147-156.

90. A plant-produced plague vaccine candidate confers protection to monkeys /V. Mett et al. // Vaccine. 2007. - Vol. 25, N 16. - P. 3014-3017.

91. Arabinogalactan core structure and immunological activities of ukonan C, an acidic polysaccharide from the rhizome of Curcuma longa / R. Gonda et al. // Biol. Pharm. Bull. 1993. - Vol. 16, N 3. - P. 235-238.

92. Arabinogalactan derivatives and uses there of / W. C. Jung et al. // Bio-technol. Adv. 1997. - N 1. - P. 246.

93. Arabinogalactan for hepatic drug delivery / E.V. Groman et al. // Bio-conjugate Chem. 1994. - Vol. 5, N 6. - P. 547-556.

94. A Salmonella enterica serovar typhi vaccine expressing Yersinia pestis F1 antigen on its surface provides protection against plague in mice / M. Morton et al. // Vaccine. 2004. - Vol. 22, N 20. - P. 2524-2532.

95. Asialoglycoprotein receptor in human isolated hepatocytes from normal liver and its apparent increase in liver with histological alteration / C. Eisenberg et al. //J. Hepatol.-1991.-Vol. 13, N. 3.-P. 305-309.

96. Auerbach, S. Studies on immunity to anthrax VI. Immunising activity of protective antigen against various strains of Bacillus anthracis / S. Auerbach, G. Wright//J. Immunol. 1955. - Vol. 75. - P. 129.

97. A Yersinia pestis mutant live vaccine induces enhanced immunity against bubonic plague in mice and guinea pigs / V.A. Feodorova et al. // Vaccine. 2007. - Vol. 25, N 44. -P. 7620-7628.

98. Bannister, J.V. Aspects of the structure, function, and applications of superoxide dismutase / J.V. Bannister, W.H. Bannister, G. Rotilio // CRC Crit. Rev. Biochem. 1987. - Vol. 22, N 2. - P. 111-180.

99. Bartelloni, P.J. Clinical and serological responses to plague vaccine U.S.P. / P.J. Bartelloni, J.D. Marshall, D.C. Cavanaugh // Mil. Med. 1973. - Vol. 138,N. 11.-P. 720-722.

100. Beverage compositions comprising arabinogalactan and defined minerals / R.V. Nunes et al. // PCT Int. Appl. WO 2002026053 A2. 2002. / CA. 2002. -Vol. 136.-P. 262-336.

101. Binder, H.J. Short-chain fatty acids stimulate active sodium and chloride absorbtion in vitro in the rat distal colon / H.J. Binder, P. Mehta // Gastroenterology. 1989. - Vol. 96, N. 4. - P. 989-996.

102. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford // Anal. Biochem. 1976. - Vol. 72, N 2. - P. 248-254.

103. Broad T cell immunity to the LcrV virulence protein is induced by targeted delivery to DEC-205/CD205-positive mouse dendritic cells / Y. Do et al. // Eur. J. Immunol. 2008. - Vol. 38, N 1. - P. 20-29.

104. Bubeck, S.S. Yersinia pestis C092 delta yopH is a potent live, attenuated plague vaccine / S.S. Bubeck, P.H. Dube // Clin. Vaccine Immunol. 2007. -Vol. 14, N9.-P. 1235-1238.

105. Burrows, T.W. Virulence of Pasteurella pestis and immunity to plague / T.W. Burrows // Ergeb. Mikrobiol. Immunitatsforsch. Exp. Ther. — 1963. — Bd. 37.-P. 59-113.

106. Cellular disposition of arabinogalactan in primary cultured rat hepato-cytes / T. Tanaka et al. // Eur. J. Pharm. Sci. 2004. - Vol. 22, N 5. - P. 435444.

107. Characterization of neutral and an acidic polysaccharide having immunological activities from the root of Paeonia lactiflora / M. Tomoda et al. // Biol. Pharm. Bull.- 1993b-Vol. 16, N 12.-P. 1207-1210.

108. Characterization of two novel polysaccharides having immunological activities from the root of Panax ginseng / M. Tomoda et al. // Ibid. 1993. - Vol. 16, N 11.-P. 1087-1090.

109. Clarke, A.E. Form and function of arabinogalactans and arabinogalactan proteins / A.E. Clarke, R.L. Andersen, B.H. Stone // Phytocmemistry. - 1979. -Vol. 18,N. 4.-P. 521-540.

110. Comparative efficacy of experimental anthrax vaccine candidates against inhalation anthrax in rhesus macaques / B.E. Ivins et al. // Vaccine. — 1998. — Vol. 16, N 11-12.-P. 1141-1148.

111. Comparison of the immunological and protective responses elicited by microencapsulated formulations of the Fl antigen from Yersinia pestis / K.M. Re-ddin et al. // Vaccine. 1998. - Vol. 16, N 8. - P. 761-767.

112. Concomitant administration of Yersinia pestis specific monoclonal antibodies with plague vaccine has a detrimental effect on vaccine mediated immunity / J.E. Eyles et al. // Vaccine. 2007. - Vol. 25, N 42. - P. 7301-7306.

113. D'Adamo, P.J. Larch arabinogalactan. / P.J. D'Adamo // J. Naturopath. Med. 1996. - N. 6. - P. 33-37.

114. Demonstration that the galactosyl and arabinosyl residues in the cellwall arabinogalactan of Mycobacterium leprae and Mycobacterium tuberculosis are furanoid / M. McNeil et al. // Carbohydr. Res. 1987. - Vol. 166, N 2. - P. 299-308.

115. Development of in vitro correlate assays of immunity to infection with Yersinia pestis / J. Bashaw et al. // Clin. Vaccine Immunol. — 2007. Vol. 14, N 5.-P. 605-616.

116. Distribution of amfotericin B arabinogalactan conjugates in mouse tissue and its therapeutic efficacy against murine aspergillosis / R. Falk et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2004. - Vol. 48, N. 9. - P. 3606-3609.

117. DNA-damaging activity in vivo and bacterial mutagenicity of sixteen hydrazine derivatives as related quantitatively to their carcinogenicity / S. Parodi et al. // Cancer Res. 1981. - Vol. 41, N 4. - P. 1469-1482.

118. Ehrenkranz, N.J. Studies on immunization against plague. VIII. Study of three immunizing preparations in protecting primates against pneumonic plague

119. N.J. Ehrenkranz, K.F. Meyer // J. Infect. Dis. 1955. - Vol. 96, N. 2. - P. 138— 144.

120. Erickson, K.L. Probiotic immunomodulation in health and disease / K.L. Erickson, N.E. Hubbard // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P. 403S-409S.'

121. Expression of an Fl/V fusion protein in attenuated Salmonella typhi-murium and protection of mice against plague / S.E. Leary et al. // Microb. Pathog. 1997. - Vol. 23, N 3. -P. 167-179.

122. Expression of the Yersinia pestis capsular antigen (Fl antigen) on the surface of an aroA mutant of Salmonella typhimurium induces high levels of protection against plague // R.W. Titball et al. // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65, N 5.-P. 1926-1930.

123. Fitzpatrick, A. Larch arabinogalactan: a novel and multifunctional natural prodact / A. Fitzpatrick, A. Roberts, S. Withverly // Special Highlight: Prebiot-ics & Probiotics. 2004. — January/February. — P. 30-32.

124. Flagellin is an effective adjuvant for immunization against lethal respiratory challenge with Yersinia pestis / A.N. Honko et al. // Mizel. Infect. Immun. — 2006. Vol. 74, N 2. - P. 1113-1120.

125. Fraction 1 capsular antigen (Fl) purification from Yersinia pestis C092 and from an Escherichia coli recombinant strain and efficacy against lethal plague challenge / G.P. Andrews et al. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64, N 6. - P. 2180-2187.

126. Gardiner, T. Importance of glycoconjugates in breastfeeding and early nutrition / T. Gardiner // GlycoScience & Nutrition. 2000. - N. 1. - P. 1-6.

127. Generation of Yersinia pestis attenuated strains by signaturetagged mutagenesis in search of novel vaccine candidates / Y. Flashner et al. // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72, N 2. - P. 908-915.

128. Girard, G. Immunity in plague. Results of 30 years of work on the Pas-teurella pestis EV (Girard and Robic) strain / G. Girard // Biol. Med. (Paris). -1963.-Vol. 52.-P. 631-731.

129. Glycotargeting: influence of the sugar moiety on both the uptake and the intracellular trafficking of nucleic acid carried by glycosylated polymers / M. Monsigny et al. // Biosci. Rep. 1999. Vol. 19, N 2. - P. 125-132.

130. Gregory, S. Larch arabinogalactan: clinical relevance of a novel immune enhancing polysaccharide / S. Gregory, N. Kelly // Altern. Med. Rev. - 1999. -Vol. 4, N2.-P. 96-103.

131. Green, M. The SCID/beige mouse as a model to investigate protection against Yersinia pestis / M. Green, D. Rogers, P. Russell // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1999.-Vol. 23, N2.-P. 107-113.

132. Grieshop, C.M. Oral administration of arabinogalactan affects immune status and fecal microbial populations in dogs / C.M. Grieshop, E.A. Flickinger, G.C. Fahey // J. Nutr. 2002. - Vol. 132, N 3. - P. 478-482.

133. Groman, E.V. Development of an immunoassay for larch arabinogalactan and its use in the detection of larch arabinogalactan in rat blood / E.V. Groman, D. Gou // Carbohyd. Res. 1997. - Vol. 301, N 1-2. - P. 69-76.

134. Groman, E.V. Hepatocyte asialoglycoprotein receptor assay using stable isotopes and neutron activation analysis / E.V. Groman, C.P. Reinhardt // Clin. Chem. 2000. - Vol. 46, N 9. - P. 1519-1521.

135. Haffkine, W.M. Remarks on the plague prophylactic fluid / W.M. Haf-fkine//Br. Med. J. 1897.-Vol. l.-P. 1461.

136. Hauer, J. Mechanism of stimulation of human natural killer cytotoxicity by arabinogalactan from Larix occidentalis / J. Hauer, F.A. Anderer // Cancer Immunol. Immunother. 1993. - Vol. 36, N 4. - P. 237-244.

137. Hirsch, J.G. Studies of bactericidal action of phagocytes / J.G. Hirsch // J. Exp. Med. 1956. - Vol. 103. - P. 613-615.

138. Human immune response to a plague vaccine comprising recombinant Fl and V antigens / E.D. Williamson et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 73, N 6. -P. 3598-3608.

139. Immunisation against plague by transcutaneous and intradermal application of subunit antigens / J.E. Eyles et al. // Vaccine. 2004. - Vol. 22, N 31-32. -P. 4365-4373.

140. Immunization of mice with YscF provides protection from Yersinia pes-tis infections / J.S. Matson et al. // BMC Microbiol. 2005. - Vol. 5, N 1. - P. 38.

141. Immunization with live recombinant Salmonella typhimurium aroA producing Fl antigen protects against plague / P.C. Oyston et al. // Infect. Immun. — 1995. Vol. 63, N 2. - P. 563-568.

142. Immunogenicity and protective immunity against bubonic plague and pneumonic plague by immunization of mice with the recombinant VI0 antigen, a variant of LcrV / K.L. DeBord et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74, N 8. -P. 4910-4914.

143. Inhibition of liver metastasis in mice by blocking hepatocyte lectins with arabinogalaktan infusions and D-galactose / J. Beuth et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol.-1997.-Vol. 113, N 1.-P. 51-55.

144. Intracellular disposition of polysaccharides in rat liver parenchymal and nonpararchymal cells / T. Tanaka et al. // Jnt. J. Pharm. 2004. - Vol. 286, N 1-2.-P. 9-17.

145. Intra nasal administration of poly-lactic acid microsphere co-encapsulated Yersinia pestis subunits confers protection from pneumonic plague in the mouse / J.E. Eyles Jet al. // Vaccine. 1998. - Vol. 16, N 7. - P. 698-707.

146. Kay, M.M Aging of cell membrane molecules leads to appearance of an aging antigen and removal of senescent cells / M.M Kay // Gerontology. 1985. — Vol. 31, N4.-P. 215-235.

147. Kobata, A. Structures and functions of the sugar chains of glycoproteins / A. Kobata 11 Eur. J. Buochem. 1992. - Vol. 209, N 2. - P. 483-501.

148. Kolle, W. Weitere Untersuchungen uber die Pestimmunitat / W. Kolle, R. Otto // Zeitschr. Hyg. 1904. - Bd. 48. - S. 399^128.

149. Larch arabinogalactan for hepatic drug delivery: isolation and characterization of a 9kDa arabinogalactan fragment / J.H. Prescott et al. // Carbohyd. Res.-1995.-Vol. 278, N 1,-P. 113-128.

150. Lawton, W.D. Biosynthesis and purification of V and W antigen in Pas-teurellapestis / W.D. Lawton, R.L. Erdman, M.J. Surgalla // J. Immunol. 1963. -Vol. 91.-P. 179-184.

151. LcrV plague vaccine with altered immunomodulatory properties /K.A. Overheim et al. //Infect. Immun. 2005. - Vol. 73, N 8. - P. 5152-5159.

152. Li, B. Interaction between Yersinia pestis and the host immune system / B. Li, Y. Ruifu // Infect. Immun. 2008. - Vol. 76, N 5. - P. 1804-1811.

153. Lutz, H.U. Naturelly occurring anti-band 3 antibodies and complement in phagocytosis of oxidatuvely-stressed and in clearance of senescent red cells /H.U. Lutz et al. //Blood Cells. 1988. - Vol. 14, N 1. - P. 175-203.

154. Macrophage activation by the polysaccharide arabinogalactan isolated from plant cell cultures of Echinacea purpurea /B. Luettig et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 1989.-Vol. 81, N9.-P. 669-675.

155. Marett, R. No long-term benefits of supplementation with arabinogalactan on serum lipids and glucose / R. Marett, J.L. Slavin // J. Am. Diet. Assoc. -2004. Vol. 104, N 4. - P. 636-639.

156. Meyer, K.F. Effectiveness of live or killed plague vaccines in man / K.F. Meyer // Bull. World Health Organ. 1970. - Vol. 42, N 5. - P. 653-666.

157. Meyer, K.F. Plague immunization.VI. Vaccination with the fractionl antigen of Yersinia pestis / K.F. Meyer, J.A. Hightower, F.R. McCrumb // J. Infect. Dis. 1974. - Vol. 129 Suppl. - P. S41-45.

158. Modification of the structure and activity of lipid A in Yersinia pestis lipopolysaccharide by growth temperature / K. Kawahara et al. // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70, N 8. - P. 4092-4098.

159. Mucosal adjuvant activity of Flflagellin in aged mice / J.T. Bates et al. // Mech. Ageing Dev. 2008. - Vol. 129, N 5. - P. 271-281.

160. Nakajima, R. Association between virulence of Yersinia pestis and suppression of gamma interferon and tumor necrosis factor alpha / R. Nakajima., R.R. Brubaker. // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61, N. - P. 23-31.

161. Navas, E. Problems associated with potential massive use of antimicrobial agents as prophylaxis or therapy of a bioterrorist attack / E. Navas // Clin. Microbiol. Infect. 2002. - Vol. 8, N 8. - P. 534-339.

162. Neutralization of Yersinia pesizs-mediated macrophage cytotoxicity by anti-LcrV antibodies and its correlation with protective immunity in a mouse model of bubonic plague / A. Zauberman et al. // Vaccine. — 2008. Vol. 26, N. 13.-P. 1616-1625.

163. Nucleotide sequence of the Yersinia pestis gene encoding FI antigen and the primary structure of the protein / E.E. Galyov et al. // FEBS Lett. 1990. -Vol. 277.-P. 230-232.

164. Oral vaccination against bubonic plague using a live avirulent Yersinia pseudotuberculosis / T. Blisnick et al. // Infect. Immun. 2008. - Vol. 76, N 5. -P. 245-256.

165. Oral vaccination with Salmonella simultaneously expressing Yersinia pestis Fl and V antigens protects against bubonic and pneumonic plague / X. Yang et al. // J. Immunol. 2007. - Vol. 178, N 2. - P. 1059-1067.

166. Passive immunity to infection with Yersinia spp. mediated by antirecombinant V antigen is dependent on polymorphism of V antigen / A. Roggenkamp et al. // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65, N 2. - P. 446-451.

167. Park, B.H. Infection and nitro-blue tetrazolium reduction by neutrophils: a diagnostic aid / B.H. Park, S.M. Firkig, E.M. Smithwick // Lancet. 1968. - Vol. 2, N7567.-P. 532-534.

168. Pathology of experimental pneumonic plague produced by fraction 1-positive and fraction 1-negative Yersinia pestis in African green monkeys (Cer-copithecus aethiops) / K.J. Davis et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1996. - Vol. 120, N2.-P. 156-163.

169. Pharmacokinetics and biodisposition of fluorescent-labeled arabinoga-lactan in rats / Y. Kaneo et al. // Int. J. Pharm. 2000. - Vol. 201, N 1. - P. 5969.

170. Plague immunization. III. Serologic response to multiple inoculations of vaccine / J.D. Marshall et al. // J. Infect. Dis. 1974. - Vol. 129, Suppl. - P. S26-S29.

171. Plague immunization. V. Indirect evidence for the efficacy of plague vaccine / D.C. Cavanaugh et al. // J. Infect. Dis. 1974. - Vol. 129 (Suppl). - P. S37-S40.

172. Polysaccharides in wine: structures and roles / T. Duco et al. // Vi-gnevini. 2000. - Vol. 27, N. 7/8. - P. 36-40.

173. Preparation of dendritic graft copolymer consisting of poly-(L-lysine) and arabinogalactan as a hepatocyte specific DNA carrier / J.U.T. Park et al. // Prep. Biochem. Biotechnol. 1999. - Vol. 29, N 4. - P. 353-370.

174. Protection against aerosolized Yersinia pestis challenge following homologous and heterologous prime-boost with recombinant plague antigens / A. Glynn et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 73, N 8. - P. 5256-5261.

175. Protection against Yersinia infection by non-virulence-plasmid-encoded antigens / M. Simonet et al. // J. Med. Microbiol. 1985. - Vol. 20, N 2. - P. 225-231.

176. Protective efficacy of a fully recombinant plague vaccine in the guinea pig / S.M. Jones et al. // Vaccine. 2003. - Vol. 21, N 25-26. - P. 3912-3918.

177. Protective efficacy of recombinant Yersinia outer proteins against bubonic plague caused by encapsulated and nonencapsulated Yersinia pestis / G.P. Andrews et al. // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67, N 3. - P. 1533-1537.

178. Protective immunity against plague / C. Cornelius et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. - Vol. 603. - P. 415-424.

179. Protective immunity against respiratory tract challenge with Yersinia pestis in mice immunized with an adenovirus-based vaccine vector expressing V antigen // M.J. Chiuchiolo et al. // J. Infect. Dis. 2006. - Vol. 194, N 9. - P. 1249-1257.

180. Purification and protective efficacy of monomeric and modified Yersinia pestis capsular Fl-V antigen fusion proteins for vaccination against plague / J.L. Goodin et al. // Protein Expr. Purif. 2007. - Vol. 53, N 1. - P. 63-79.

181. Quenee, L.E. Yersinia pestis cafl variants and the limits of plague vaccine protection / L.E. Quenee, C.A. Cornelius, N.A. Ciletti // Infect. Immun. -2008. Vol. 76, N. 5. - P. 2025-2036.

182. Reisman, R.E. Allergic reactions due to plague vaccine / R.E. Reisman // J. Allergy. 1970. - Vol. 46, N 1. - P. 49-56.

183. Rebeil, R. Variation in lipid A structure in the pathogenic yersiniae / R. Rebeil, R.K. Ernst, B.B. Gowen // Mol. Microbiol. 2004. - Vol. 52, N 5. - P. 1363-1373.

184. Rihova, B. Receptor-mediated targeted drug or toxin delivery / B. Ri-hova // Adv. Drug Deliv. Rev. 1998. - Vol. 29, N 3. - P. 273-289.

185. Robinson, R.R. Nutritional benefits of larch arabinogalactan / R.R. Robinson, J. Causey, J.L. Slavin // Advanced Dietary Fiber Technology. Eds. B.V.

186. McCleary, L. Prosky. Blackwell Science Ltd.: Oxford, UK. - 2001. - P. 443451.

187. Robinson, R.R. Effects of dietary arabinogalactan on gastrointestinal and blood parameters in healthy human subjects / R.R. Robinson, J. Feirtag, J.L. Slavin //J. Am. Coll. Nutr.-2001.-Vol. 20, N4.-P. 279-285.

188. Rolfe, R.D. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health / R.D. Rolfe // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P. 396S-402 S.

189. Salyers, A.A. Digestion of larch arabinogalactan by a strain of human colonic Bacteroides grouwing in continuous culture / A.A. Salyers, A. R. Kuritza // J. Agric. Food Chem. 1981. - Vol. 29, N 3. - P. 475-480.

190. Soluble asialoglycoprotein receptors the apoptosis of hepatocytes / T. Kakegawa et al. // Cell Transplant. 2002. - Vol. 11, N 5. - P. 407-415.

191. Straley, S.C. Differential clearance and hostpathogen interactions of YopE2 and YopK2 YopL2 Yersinia pestis in BALB/c mice / S.C. Straley, M.L. Cibull // Infect. Immun. 1989. - Vol. 57, N 4. - P. 1200-1210.

192. Strong, R.P. Protective inoculation against plague / R.P. Strong. // J. Med. Res. 1908. - Vol. 18. - P. 325-346.

193. Structural characterization of an anti-complementary arabinogalactan from the roots of Angelica acutiloba Kitagawa / H. Yamada et al. // Carbohydr. Res. 1987. - Vol. 159, N 2. - P. 275-291.

194. Structure of gum Arabic and its configuration in solution / H.A. Swenson et al. // J. Polymer Sei. 1968. - Vol. 6. - P. 1593-1606.

195. Studies on immunization against plague. I. The isolation and characterization of the soluble antigen of Pasteurella pestis / E.E. Baker et al. // J. Immunol. 1952. - Vol. 68.-P. 131-145.

196. Swietnicki, W. Yersinia pestis Yop secretion protein F: purification, characterization, and protective efficacy against bubonic plague / W. Swietnicki, B.S. Powell, J. Goodin // Protein Expr. Purif. 2005. - Vol. 42, N 1. - P. 166-172.

197. Synthesis and characterization of novel water soluble amfotericin B — arabinogalactan conjugates / T. Ehrenfreund-Kleinman et al. // Biomaterials. — 2002.-Vol. 23, N. 5. — P. 1327-1335.

198. Taylor, V.L. Oral immunization with a dam mutant of Yersinia pseudotuberculosis protects against plague / V.L. Taylor, R.W. Titball, P.C. Oyston // Microbiology. 2005. - Vol. 151, N6.-P. 1919-1926.

199. The ABC transporter protein OppA provides protection against experimental Yersinia pestis infection / M. Tanabe et al. I I Infect. Immun. 2006. — Vol. 74,N6.-P. 3687-3691.

200. The effect of ethanol on asialoglycoprotein receptor-mediated phagocytosis of apoptotic cell by rat hepatocytes / B.L. McVicker et al. // Hepatology. -2002. Vol. 36, N 6. - P. 1478-1487.

201. The effect of lactulose, pectin, arabinogalactan and cellulose on the production of organic acids and metabolism of ammonia by intestinal bacteria in a faecal incubation system / A.J. Vince et al. // Br. J. Nutr. 1999. - Vol. 63, N 1. -P. 17-26.

202. The major peptic arabinogalactan having activity on the reticuloendothelial system from the roots of rhizomes of Saposhnikovia divaricata / N. Shimizu et al. // Chem. Pharm. Bull. 1989. - Vol. 37. N 5. - P. 1329-1332.

203. The use of anthrax toxin components for the immunoprophylaxis of inhalation anthrax / R. Berendt et al. // Abst. Ann. Meeting., Am. Soc. Microbiol. -1985.-Vol. E 61.-P. 85.

204. The V-antigen of Yersinia is surface exposed before target cell contact and involved in virulence protein translocation / J. Pettersson et al. // Mol. Microbiol. 1999. - Vol. 32, N 5. - P. 961-976.

205. The Yersinia pestis V antigen-is a regulatory protein necessary for Ca21-dependent growth and maximal expression of low-Ca21 -response virulence genes / S.B. Price et al. // J. Bacteriol. 1991. - Vol. 173, N 2. - P. 2649-2657.

206. Titball, R.W. Yersinia pestis (plague) vaccines / R.W. Titball, E.D. Williamson // Expert Opin. Biol. Ther. 2004. - Vol. 4, N 6. - P. 965-973.

207. Une, T. Roles of V antigen in promoting virulence of yersiniae / T. Une, R. Nakajima, R., R. Brubaker // Contrib. Microbiol. Immunol. 1987. - Vol. 9. -P. 179-185.

208. Wadhwa, M.S. Receptor-mediated glycotargeting / M.S. Wadhwa, K.G. Rice // J. Drug Target. 1995. - Vol. 3, N 2. - P. 111-127.

209. Wax, P. Effect fomepizole (4mp) therapy on ethanol elimination in ethyleneglycol and methanol poisoned patients / P. Wax, D. Cobaugh, J. Brent // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1998.-Vol. 36, N5.-P. 512.

210. Winter, C.C. An unusual strain of Pasteurellapestis isolated from a fatal human case of plague / C.C. Winter, W.B. Cherry, M.D. Moody // Bull. World Health Organ. 1960. - Vol. 23. - P. 408-409.

211. Yersinia pestis YadC: a novel vaccine candidate against plague / B.S. Murphy et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. - Vol. 603. - P. 400-414.

212. YopH of Yersinia pseudotuberculosis interrupts early phosphotyrosine signalling associated with phagocytosis / K. Andersson et al. // Mol. Microbiol. 1996. - Vol. 20, N. 5 - P. 1057-1069.

213. Zilinskas, R.A. The anti-plague system and the Soviet biological warfare program / R.A. Zilinskas // Crit. Rev. Microbiol. 2006. - Vol. 32, N. 1. - P. 4764.