Роль бактерицидных механизмов фагоцитоза Francisella tularensis разных подвидов в патогенезе туляремии (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Татарников, Станислав Александрович

• Татарников, Станислав Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Татарников, Станислав Александрович

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ МИКРОБИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗА ТУЛЯРЕМИИ.

1.1 Таксономия и биологические свойства Francisella talarensis.

1.2 Механизмы вирулентности F. tularensis и роль клеточных факторов в патогенезе туляремии.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Экспериментальные животные.

2.2 Штаммы бактерий.

2.3 Питательные среды.

2.4 Молекулярно-биологический метод выявления «островов пато-генности».

2.5 Получение макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов.

2.5.1 Получение резидентных перитонеальных макрофагов.

2.5.2 Получение полиморфноядерных лейкоцитов.

2.6 Определение фагоцитарной активности макрофагов.

2.7 Определение метаболитов кислорода в фагоцитах.

2.8 Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

2.9 Определение активности НАДФ-Н-оксидазы.

2.10 Определение активности миелопероксидазы.

2.11 Определение содержания неферментных катионных белков.

2.12 Определение активности NO-синтазы.

2.13 Определение цитокинпродуцирующей активности.

2.14 Статистические методы.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3 ИССЛЕДОВАНИЕ IN VITRO ФАГОЦИТАРНОЙ СПОСОБНОСТИ МОНО- И ПОЛИНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ МОРСКОЙ СВИНКИ ПРИ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ С FRANCISELLA TULARENSIS

РАЗНЫХ ПОДВИДОВ.

3.1 Влияние туляремийного микроба разных подвидов на фагоцитар- ^ ную активность и завершенность фагоцитоза.

3.2 Бактерицидные системы фагоцитов при взаимодействии с туля-ремийным микробом разных подвидов.

3.2.1 Кислородзависгшый метаболизм фагоцитов.

3.2.2 Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и НАДФ-Н-оксидазы.

3.2.3 Синтез монооксида азота фагоцитами.

3.2.4 Активность кислороднезависымых бактерицидных систем фа- ^ гоцитое.

ГЛАВА 4 БАКТЕРИЦИДНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФАГОЦИТОЗА РКАИС!-БЕЫА ТШАКЕШШ В ДИНАМИКЕ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА, ВЫЗВАННОГО ТУЛЯРЕМИЙНЫМ МИКРОБОМ РАЗНЫХ ПОДВИДОВ

4.1 Фагоцитарная активность иммунокомпетентных клеток органов экспериментальных животных, инфицированных туляремийным микро- ^ бом разных подвидов.

4.2 Функциональное состояние иммунокомпетентных клеток экспериментальных животных, инфицированных туляремийным микробом ^ разных подвидов.

4.2.1 Кислородзависимый метаболизм фагоцитов морской свинки. у^

4.2.2 Активность НАДФ-Н-оксидазы.

4.2.3 Активность миелопероксидазы.

4.2.4 Продукция монооксида азота фагоцитирующими клетками.

4.2.5 Цитокиновый статус фагоцитирующих клеток.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль бактерицидных механизмов фагоцитоза Francisella tularensis разных подвидов в патогенезе туляремии (экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы

Несмотря на продолжительную историю изучения туляремии и ее возбудителя, механизм патогенности туляремийного микроба недостаточно исследован. Возбудитель туляремии интересен и с точки зрения изучения механизмов иммуногенеза, поскольку обеспечивает развитие резистентности организма к повторному заражению.

Известно, что Francisella tularensis является одним из наиболее вирулентных микроорганизмов, заражающая доза которого для человека при аэрогенном заражении составляет 10 микробных клеток [28, 196]. Из-за высокой вирулентности туляремийный микроб рассматривается как один из наиболее вероятных средств биотерроризма [12, 127, 198].

Природные очаги туляремии, выявленные первоначально в Северной Америке, а в последующие годы и в других регионах земного шара, обнаружены и на обширных территориях как России, так и ряда сопредельных государств, что создает потенциальную угрозу для проживающего здесь населения.

В соответствии с современными представлениями [131], возбудитель туляремии — Francisella tularensis имеет четыре подвида — F. tularensis subsp. tularensis, F. tularensis subsp. holarctica, F. tularensis subsp. mediasia-tica и F. tularensis subsp. novicida, которые различаются между собой по ряду биологических свойств, в том числе по кардинальному признаку — вирулентности для макроорганизма [101].

Накопленные к настоящему времени научные сведения однозначно свидетельствуют о том, что патогенность бактерий, в том числе и F. tularensis, является биологически сложным полидетерминантным признаком, находящимся под контролем регуляторных систем как хромосомных, так и плазмидных генов, которые ответственны за синтез макромолекул, принимающих участие в развитии генерализованного инфекционного процесса [2, 12, 196]. Способность многих патогенных бактерий к паразитированию в фагоцитах, играющая важную роль в патогенезе инфекции, обусловлена генетическим детерминированием этого признака на хромосомном и (или) плазмидном уровнях [55,190].

Известно, что F. tularensis является внутриклеточным паразитом, поэтому ведущим звеном в защите организма хозяина является клеточный фактор [10, 12, 14, 28, 188, 196]. Очевидно, что выживание и последующее размножение туляремийного микроба в фагоците является начальным механизмом патогенеза инфекции [62, 176, 196]. Недавно показано, что туляремийный микроб может выживать и размножаться и внутри амебы Acanthamoebae castellani [186], что свидетельстует о возможной роли простейших в качестве резервуара туляремийного патогена в окружающей среде.

В качестве немногих установленных детерминант вирулентности F. tularensis рассматриваются клеточная капсула [129] и белок молекулярной массой 23 кДа, при инактивации которого снижаются вирулентность и способность туляремийного микроба выживать в макрофагах [136]. Предполагается, что с белком 23 кДа связана также способность этого микроба подавлять образование макрофагами ФНО-а и ИЛ-1а [116].

Основное внимание исследователей в последние годы было направлено на изучение хромосомных факторов патогенности туляремийного микроба и их влияния на механизмы внутримакрофагального роста, внутри-амебного выживания и вирулентности [55, 69, 122, 158, 188, 189].

Работы, касающиеся фагоцитоза туляремийного микроба, затрагивают, в основном, отдельные этапы взаимодействия F. tularensis с иммуно-компетентными клетками [10, 14, 32, 35, 116, 149, 152]. Между тем, главное звено фагоцитоза - бактерицидные реакции фагоцитов при их взаимодействии с F. tularensis и закономерности этих реакций - изучены в меньшей мере. В связи с этим, сравнительное изучение фагоцитоза туляремийного микроба с разными биологическими свойствами помимо научного интереса в раскрытии механизмов и особенностей этого процесса, будет способствовать пониманию патогенеза туляремии и, возможно, экспериментальному обоснованию механизмов его циркуляции в природных очагах.

На основании вышеизложенного целью работы является выяснение роли бактерицидных механизмов фагоцитоза туляремийного микроба разных подвидов клетками иммунофагоцитарной системы in vitro и в динамике инфекционного процесса.

Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие основные задачи:

1. Выявить особенности фагоцитарной способности макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов морских свинок при их взаимодействии в условиях in vitro с туляремийным микробом разных подвидов.

2. Исследовать особенности бактерицидных реакций фагоцитов экспериментальных животных в ответ на воздействие туляремийного микроба разных подвидов.

3. Дать сравнительную оценку действия F. tularensis разных подвидов на цитокинпродуцирующую активность перитонеальных макрофагов белых мышей.

4. Выяснить особенности бактерицидных механизмов фагоцитоза F. tularensis разных подвидов в динамике развития инфекционного процесса.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование особенности формирования неспецифической резистентности организма экспериментальных животных (белых мышей и морских свинок) к возбудителю туляремии с разными фенотипическими свойствами.

Новыми являются сведения о том, что усиление продукции противовоспалительного (ИЛ-10) и провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1а, ИФН-у) цитокинов фагоцитами под действием туляремийного микроба зависит от его подвидовой принадлежности и вирулентности. Показано, что наиболее выраженным стимулирующим эффектом на синтез ИЛ-1а, ФНО-а, ИФН-у обладает Р. Ш1агет($ БиЬзр. потс1с{а. Установлено, что снижение продукции ИЛ-1а, ФНО-а, ИФН-у и активация ИЛ-10 фагоцитами животных, зараженных Р\ Ыагет18 БиЬэр. Ш1агет1з, приводит к угнетению их функциональной способности и, как следствие, — к снижению противоинфекци-онной защиты и гибели животного.

Экспериментально доказано, что бактерии Р. ийагетгъ йиЬэр. Ь.о1агсйса и Р. Шагет1$ БиЬзр. novicida активируют, а Т7. ш1агет1Б БиЬэр. ийагет'м и Т7. ш1агет1Б эиЬзр. тей'ш81аИса ингибируют системы, способствующие захвату (адгезия и поглощение) и внутриклеточной деградации микроба (ки-слородзависимые, нитроксидзависимые и кислороднезависимые бактерицидные факторы).

Приоритетными являются данные о том, что ген, кодирующий белок Рс1рА, определяет ряд дополнительных факторов патогенности, обусловливающих повышение устойчивости Р. Ш1агет1$ к фагоцитозу и последующей деструкции в макрофагах и ПЯЛ. Утрата у штаммов области рс1рА способствует выживанию экспериментальных животных, инфицированных возбудителем туляремии.

Теоретическое и практическое значение работы

На основании проведенных исследований молекулярно-биоло-гических механизмов патогенеза туляремии показана роль бактерицидных систем (кислород-, нитроксидзависимых и кислороднезависимых) фагоцитоза.

Получены новые данные о бактерицидных реакциях фагоцитов и их функциональных изменениях в иммунокомпетентных органах экспериментальных животных при инфекционном процессе, вызванном Р. ш1агет18 разных подвидов, которые дополняют теоретические знания и определяют направления изысканий в области изучения механизмов формирования резистентности макроорганизма к туляремийному микробу.

Для оценки неспецифической резистентности организма патогенетически обоснована возможность тестирования показателей функциональной способности клеток иммунофагоцитарной системы экспериментальных животных в ответ на введение патогена.

Экспериментально показано, что наличием области рс1рА и рс1рО в генетической структуре «острова патогенности» Р. Ш1агет18 разных подвидов можно частично объяснить взаимосвязь уровня вирулентности и его подвидовой принадлежности.

Материалы исследований, представленные в диссертации, использованы при составлении методических рекомендаций:

Определение функциональной способности фагоцитов в качестве показателя неспецифической защиты организма» (Иркутск, 2008);

Оценка компенсаторно-восстановительных процессов организма животных, инфицированных туляремийным микробом по индексу нейтро-фильного сдвига и патологической зернистости нейтрофилов» (Иркутск, 2009);

Получение липополисахаридного антигена туляремийного микроба» (Иркутск, 2010).

Разработанные методы внедрены в практику научно-исследовательской работы Иркутского противочумного института, Улан-Удэнского института общей и экспериментальной биологии СО РАН, Новосибирского ГНЦ ВБ «Вектор», Иркутского СИФИБР СО РАН.

Научные и практически значимые материалы исследований включены в лекционные курсы дополнительного послевузовского образования при ФГУЗ «Иркутский научно-исследовательский противочумный институт Сибири и Дальнего Востока» Роспотребнадзора.

Положения исследования, выносимые на защиту

1. Цитокинпродуцирующая способность фагоцитов при взаимодействии с бактериями Р. ш1агет1Б зависит от их подвидовой принадлежности и вирулентности. При внедрении Р. Нйагет'т БиЬзр. ¡ю1агсйса и Р. Ш1агепя15 subsp. novicida медиаторы воспаления (ФНО-а, ИЛ-1а, ИФН-у) индуцируют активацию эффекторных функций клеток иммунофагоцитарной системы (микробицидность, цитотоксичность, продукция цитокинов, супероксидных и нитроксидных радикалов) в большей степени, чем F. tularens is subsp. tularensis и F. tularensis subsp. mediasiatica.

2. Бактерии F. tularensis subsp. tularensis и F. tularensis subsp. mediasiatica более устойчивы к фагоцитозу и последующей деструкции в макрофагах и ПЯЛ, чем F. tidarensis subsp. holarctica. Фагоцитоз F. tularensis subsp. novicida клетками иммунофагоцитарной системы является завершенным. Факторами, повышающими устойчивость бактерий F. tularensis subsp. tidarensis и F. tularensis subsp. mediasiatica к фагоцитозу, является их способность ингибировать кислородзависимые, кислороднезависимые и нитроксидзависимые бактерицидные системы фагоцитов.

Апробация работы

Материалы, изложенные в диссертации, представлены и обсуждены на:

Международных научных конференциях: «Международные медико-санитарные правила и реализация глобальной стратегии борьбы с инфекционными болезнями в государствах-участниках СНГ» (Саратов, 2007); «Природно-очаговые инфекции» (Улан-Батор, 2008-2010);

Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010);

Всероссийских научных конференциях: «Фундаментальная наука и практика» (Москва, 2006); «Диагностика, лечение и профилактика опасных и особо опасных инфекционных заболеваний. Биотехнология» (Киров, 2008); «Современные аспекты эпидемиологического надзора и профилактики особо опасных инфекций» (Иркутск, 2009);

• конференциях молодых ученых и специалистов: «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2008» (Санкт-Петербург, 2008); «Биологическая безопасность в современном мире»

Оболенск, 2009); «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2009); «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2009); «Современные технологии обеспечения биологической безопасности» (Оболенск, 2010);

• региональных конференциях: «Научно-теоретическая конференция аспирантов и студентов Иркутского государственного университета» (Иркутск, 2007-2010);

• научных конференциях Иркутского противочумного института (Иркутск, 2004-2010).

Диссертация оформлена на основе материалов плановой темы с № ГР 0120.0013859 (2006-2009 гг.) и результатов текущей НИР с № ГР 0120.0807000 (2008-2010 гг.).

Публикации: По теме диссертации опубликованы 25 научных работ, в том числе 5 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, две в иностранных журналах.

Личный вклад соискателя. Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментов, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка использованных литературных источников. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 16 рисунками. Список литературных источников содержит 205 наименований, в том числе 152 — зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Татарников, Станислав Александрович

ВЫВОДЫ I

1. Фагоцитоз F. tularensis макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами экспериментальных животных является преимущественно незавершенным (70—80 %), вследствие чего происходит переживание и последующее размножение патогенных бактерий в макроорганизме. В отличие от F tularensis subsp. tularensis, F. tularensis subsp. mediasiatica и F. tularensis subsp. holarctica фагоцитоз F. tularensis subsp. novicida клетками иммунофагоцитар-ной системы носит завершенный характер.

2. Цитопатическое действие вирулентных туляремийных микробов выявляется у 40-60 % макрофагов морских свинок. При фагоцитозе микробов подвида novicida деструктивные изменения в макрофагах выражены слабо и возникают в более поздние сроки (180 мин), чем при фагоцитозе вирулентных микробов F. tularensis subsp. tularensis и F. tularensis subsp. mediasiatica (30 мин).

3. Функциональная способность клеток иммунофагоцитарной системы в условиях как in vitro, так и in vivo в отношении F. tularensis subsp. novicida выражена в большей степени, чем F. tularensis subsp. tularensis и F. tularensis subsp. mediasiatica, что характеризуется высокими показателями НСТ-теста, активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, НАДФ-Н-оксидазы, миелопе-роксидазы, неферментных катионных белков и NO-синтазы.

4. Туляремийный микроб, независимо от подвидовой принадлежности, в условиях in vivo стимулирует синтез медиаторов воспаления (ИЛ- 1а, ФНО-а, ИФН-у). Цитокинпродуцирующая способность иммунокомпетентных клеток белых мышей при взаимодействии с F. tularensis subsp. novicida характеризуется высокими показателями ИЛ-1а, ФНО-а, ИФН-у и низкими значениями ИЛ-10 по сравнению с F. tularensis subsp. tularensis, F. tularensis subsp. mediasiatica и F. tularensis subsp. holarctica, что обеспечивает запуск иммунных реакций, способствующих завершенности фагоцитоза в отношении возбудителя туляремии подвида novicida.

5. Предложена и научно обоснована концептуальная схема особенностей формирования резистентности организма экспериментальных животных к возбудителю туляремии разных подвидов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Татарников, Станислав Александрович, 2010 год

1. Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. М. : Медицина, 1990. -384 с.

2. Анисимов А. П. Факторы Yersinia pestis, обеспечивающие циркуляцию и сохранение возбудителя чумы в экосистемах природных очагов. Сообщение I. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. — 2002. — № 3. — С. 323.

3. Антонишкис Ю. А. Сегментация ядер нейтрофилов: новый взгляд на природу явлений // Клин. лаб. диагностика. 2006. - № 8. - С. 22-25.

4. Ашмарин И. П., Воробьев А. А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Ленинград : Наука, 1962. 180 с.

5. Безопасность работы с микроорганизмами I-II групп патогенности (опасности): Санитарно-эпидемиологические правила СП 1.3.1285-03 утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 12 марта 2003 г. // Рос. газ. — 2003. -20 июня.-№119/1.

6. Брудастов Ю. А., Сборец Т. С., Дерябин Д. Г. Активность каталазы и су-пероксиддисмутазы Staphylococcus aureus при их персистировании в макроорганизме // Журн. микробиол. 2001. - № 2. - С. 13-16.

7. Бухарин О. В., Немцева Н. В. Система «лизоцим-антилизоцим» и ее роль в обеспечении симбиотических связей гидробионтов // Усп. соврем, биол. -2002. Вып. 122. -№ 4. - С. 326-333.

8. Бухарин О. В., Немцева Н. В. Фермент-субстратные механизмы выживания бактерий в водных биоценозах // Журн. микробиол. 2003. - № 4. -С. 27-31.

9. Галактионов В. Г. Иммунология: учебник. М. : РИЦ МДК, 2005. - 487 с.

10. Голубинский Е. П., Бойкова И. С., Дубровина В. И. Активность бактерицидных систем фагоцитов у интактных и иммунизированных против туляремии морских свинок // Журн. микробиол. 1995. - № 2. - С. 77-79.

11. Долгушин И. И., Зурочка А. В., Власов А. В. Секреторные продукты ней-трофилов и иммунный ответ // Иммунология. — 1990. № 3. - С. 35-37.

12. Домарадский И. В. Проблемы патогенности франсиселл и пути их решения // Журн. микробиол. 2005. - № 1. - С. 106-110.

13. Дорофеев К. А. Классификация этиологического агента туляремии // Сб. науч. работ ин-та эпидемиол. и микробиол., Чита. 1947. — Т. 1. — С. 170-180.

14. Дубровина В. И. Функциональные особенности фагоцитов при инфекционном и вакцинальном процессе, вызываемом Francisella tularensis. — Иркутск : 2002. 119 с.

15. Дунаева Т. Н., Шлыгина К. Н. Фагоцитарная активность нейтрофилов крови при туляремии у животных с разной инфекционной чувствительностью // Журн. микробиол. 1975. - № 10. - С. 22-26.

16. Езепчук Ю. В. Патогенность как функция биомолекул / Ю.В. Езепчук. — Москва: Наука, 1985. 240 с.

17. Изменение активности миелопероксидазы и кислой фосфатазы в нейтро-филах периферической крови человека при стимуляции клеток in vitro / Т. JI. Бурая и др. // Журн. микробиол. 1991. - № 10. - С. 52-55.

18. Исупов И. В. Морфологическая характеристика чумы, холеры, сибирской язвы, туляремии и бруцеллеза у животных. — Саратов. : 1998. — 93 с.

19. Кузник Б. И. Физиология и патология системы крови. М. : Вузовская книга, 2004. - 294 с.

20. Лабораторная диагностика опасных инфекционных болезней. Практическое руководство / Под ред. академика РАМН, профессора В. В. Кутырева ; М. : Медицина, Шико, 2009. с. 142-169.

21. Мазепа А. В. Гидробиологические факторы в эпидемиологии туляремии : дис. . канд. мед. наук : 14.00.30, 03.00.07. : защищена 17.12.04 : утв. 04.03.05. -Иркутск, 2004. 166 с. -Библиогр. : с. 141-166.

22. Матюшин Б. Н., Логинов А. С., Ткачев В. Д. Определение супероксид-дисмутазной активности в материале пункционной биопсии печени при ее хроническом поражении // Лаб. дело. 1991. -№ 7. - С. 16-19.

23. Монцевичюте-Эрингене Е. В. Упрощенные математикостатистические методы в медицинской исследовательской работе // Патол. физиол. и эксп. терапия. 1964. -№ 4. - С. 71-78.

24. Некультивируемые формы Francisella tularensis I Л. В. Романова и др. // Журн. микробиол. 2000. - № 2. - С. 5-11.

25. Ойвин В. А. Статистическая обработка результатов в экспериментальных исследованиях // Патол. физиол. и эксп. терапия. 1960. - № 4. — С. 76—85.

26. Олсуфьев Н. Г. Таксономия и характеристика рода Francisella Dorofeev, 1947 II Журн. гигиены, эпидемиол., микробиол., иммунол. 1970. — № 14. — С. 61-1 А.

27. Олсуфьев Н. Г. Таксономия, микробиология и лабораторная диагностика возбудителя туляремии. — М. : Медицина, 1975. — 192 с.

28. Олсуфьев Н. Г., Дунаева Т. Н. Природная очаговость, эпидемиология и профилактика тулерямии. М. : Медицина, 1969. - 272 с.

29. Олсуфьев Н. Г., Мещерякова И. С. Внутривидовая таксономия возбудителя туляремии Francisella tularensis McCoy et Chapín II Журн. гигиены, эпидемиол., микробиол., иммунол. 1982. -№ 26. - С. 291-299.

30. Оноприенко Н. Н., Павлович Н. В. Роль липополисахарида в токсичности бактерий рода Francisella II Молекул, генетика. 2003. - № 3. - С. 25—28.

31. Определение функциональной способности фагоцитов в качестве показателя неспецифической защиты организма : метод, рекомендации / В. И. Дубровина и др. / Иркутский н.-и. противочум. ин-т Сибири и ДВ. Иркутск, 2008 -Юс.

32. Павлович Н. В., Сорокин В. М., Благородова Н. С. Устойчивость Francisella tularensis к бактерицидному действию нормальной сыворотки как критерий оценки вирулентности бактерий // Молекул, генетика. — 1996. № 1. -С. 7-10.

33. Павлович Н. В., Тынянова В. И. Возможные механизмы реализации токсического потенциала липополисахаридов патогенных бактерий // Журн. мик-робиол. 2005. - № 2. - С. 9-13.

34. Павлович Н. В., Шиманюк Н. И., Мишанькин Б. Н. Нейраминидазная активность представителей рода Francisella II Журн. микробиол. — 1992. — № 9— 10.-С. 8-10.

35. Прохорова М. И. Методы биохимических исследований. — JL, 1982. — С. 168-171.

36. Родионова И. В. Дифференциация географических рас Francisella tularensis на основании активности цитруллинуреидазы // Лабор. дело. 1970. -№ 1.- С. 42-43.

37. Родионова И. В. Каталазная активность возбудителя туляремии // Журн. микробиол. 1976. - № 5. - С. 60-63.

38. Савельев Р. А., Мещерякова И. С. Лабораторные животные в изучении туляремии // Использование лабораторных животных в производстве и контроле биологических и медицинских препаратов. : тез. докл. — М., 1976. С. 166167.

39. Селятицкая В. Г., Обухова Л. А. Эндокринно-лимфоидные отношения в динамике адаптивных процессов. — Новосибирск : Со РАМН. — 2001. — 168 с.

40. Сорокин В. М., Павлович Н. В., Прозорова Л. Ф. Устойчивость Francisella tularensis к бактерицидному действию нормальной сыворотки // Молекул, генетика. 1996. - № 13. - С. 249-252.

41. Труфакин В. А., Шурлыгина А. В., Робинсон М. В. Функциональная морфология клеток иммунной системы в эксперименте и клинике // Морфология. 2005. - Т. 128. - Вып. 4. - С. 20-24.

42. Учитель И. Я. Макрофаги в иммунитете. — М. : Наука, 1978. — 199 с.

43. Факторы персистенции Francisella tularensis / Н. В. Шеенков и др. // Журн. микробиол. 2006. - № 1. - С 63-66.

44. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов. М. : Медицина, 1984.-272 с.

45. Фрейдлин И. С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека : учебное пособие. — Л., 1986. — 37 с.

46. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Ярилин А. А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы : руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352 с.

47. Характеристика биологических свойств бескапсульных вариантов Francisella tularensis / Н. В. Павлович и др. // Журн. микробиол. 1993. - № 3. -С. 21-26.

48. Цимбалистова М. В., Павлович Н. В. Фосфатазная активность у представителей рода Francisella II Журн. микробиол. 1998. - № 1. — С. 10-13.

49. Шиманюк Н. Я., Павлович Н. В., Мишанькин Б. Н. Супероксиддисмутаз-ная активность представителей рода Francisella // Журн. микробиол. — 1992. — №5.-С. 7-9.

50. A Francisella tularensis pathogenicity island protein essential for bacterial proliferation within the host cell cytosol / M. Santic et al. // Cell. Microbiol. 2007. -Vol. 9.-N. 10.-P. 2391-2403.

51. A Francisella tularensis pathogenicity island required for intramacrophage growth / F. E. Nano et al. II J. Bacteriol. 2004. - Vol. 186. - N. 19. - P. 64306436.

52. A method for allelic replacement in Francisella tularensis / I. Golovliov et al. II FEMS. Microbiol. Lett. 2003. - Vol. 222. - N. 2. - P. 273-280.

53. AcpA is a Francisella acid phosphatase that affects intramacrophage survival and virulence / N. P. Mohapatra et al. II Infect. Immun. 2007. - Vol. 75. - N. 1. -P. 390-396.

54. Acquisition of the vacuolar ATPase proton pump and phagosome acidification are essential for escape of Francisella tularensis into the macrophage cytosol / M. Santic et al. I I Infect. Immun. 2008. - Vol. 76. -N. 6. - P. 2671-2677.

55. Alm R. A., Mattick J. S. Genes involved in the biogenesis and function of type-4 fimbriae in Pseudomonas aeruginosa II Gene. — 1997. — Vol. 192. — N. 1. — P. 89-98.

56. Anaplasma phagocytophilum utilizes multiple host evasion mechanisms to thwart NADPH oxidase-mediated killing during neutrophil infection / J. A. Carlyon et al. // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72. - P. 4772^1783.

57. An attenuated strain of the facultative intracellular bacterium Francisella tularensis can escape the phagosome of monocytic cells / I. Golovliov et al. II Infect. Immun. -2003.-Vol. 71.-P. 5940-5950.

58. Anthony L. S., Burke R. D., Nano F. E. Growth of Francisella spp. in rodent macrophages // Infect. Immun. 1991. - Vol. 59. - P. 3291-3296.

59. Autophagy-mediated reentry of Francisella tularensis into the endocytic compartment after cytoplasmic replication / C. Checroun et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. U. S. A. 2006. - Vol. 103. - N. 39. - P. 14578-14583.

60. Avi-Dor Y., Yaniv H. The activity of catalase in Pasteurella tularensis / Y. Avi-Dor, H. Yaniv // J. Bacteriol. 1952. - Vol. 63. - N. 6. - P. 751-757.

61. Bacterial pathogens modulate an apoptosis differentiation program in human neutrophils / S. D. Kobayashi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003. - Vol. 100.-P. 10948-10953.

62. Barker J. R., Klose K. E. Molecular and genetic basis of pathogenesis in Francisella tularensis / J. R. Barker, K. E. Klose // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. - Vol. 11059.-P. 138-159.

63. Baron G. N., Myltseva S. V., Nano F. E. Electroporation of Francisella tularensis / G. N. Baron, S. V. Myltseva, F. E. Nano // Methods Mol. Biol. 1995. -Vol. 47.-N. 2.-P. 147-154.

64. Baron G. S., Nano F. E. MglA and MglB are required for the intra macrophage growth of Francisella novicida / G. S. Baron, F. E. Nano // Mol. Microbiol. — 1998. Vol. 29. - N. 1. - P. 247-259.

65. Basis for the failure of Francisella tularensis lipopolysaccharide to prime human polymorphonuclear leukocytes / J. H. Barker et al. // Infect. Immun. 2006. -Vol. 74. -N. 6. - P. 3277-3284.

66. Bergsbaken T., Fink S. L., Cookson B. T. Pyroptosis: host cell death and inflammation / T. Bergsbaken, S. L. Fink, B. T. Cookson // Nat. Rev. Microbiol. — 2009. Vol. 7. - N. 2. - P. 99-109.

67. Broussard L. A. Biological agents: weapons of warfare and bioterrorism / L. A. Broussard // Mol. Diagn. 2001. - Vol. 6. - P. 323-333.

68. Characterization and classification of strains of Francisella tularensis, isolated in the central Asian focus of the Soviet Union and in Japan / G. Sandstrom et al. // J. Clin. Microbiol. 1992. - Vol. 30. -N. 1 - P. 172-175.

69. Characterization and sequencing of a respiratory burst-inhibiting acid phosphatase from Francisella tularensis / T. J. Reilly et al. II J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271. -P: 10973-10983.

70. Characterization of a novicida-like subspecies of Francisella tularensis isolated in Australia / M. J. Whipp et al. // J. Med. Microbiol. 2003. - Vol. 52. - Pt. 9. -P. 839-842.

71. Characterization of the O antigen gene cluster and structural analysis of the O antigen of Francisella tularensis subsp. tularensis / J. L. Prior et al. II J. Med. Microbiol. 2003. - Vol. 52. - Pt. 10. - P. 845-851.

72. Characterization of two unusual clinically significant Francisella strains / J. E. Clarridge III et al. II J. Clin. Microbiol. 1996. - Vol. 34. - P. 1995-2000.

73. Characterization of the lipopolysaccharide O-antigen of Francisella novicida (U112) / E. Vinogradov et al. // Carbohydr. Res. 2004. - Vol. 339. - P. 649-654.

74. Chronic granulomatous disease: the solving of a clinical riddle at the molecular level / J. T. Curnutte et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1993. - Vol. 67. -N. 3.-Pt. 2.-P. 2-15.

75. Clemens D. L., Lee B. Y., Horwitz M. A. Francisella tularensis enters macrophages via a novel process involving pseudopod loops / D. L. Clemens, B. Y. Lee, M. A. Horwitz // Infect. Immun. 2005. - Vol. 73. - P. 5892-5902.

76. Conlan J. W., North R. J. Early pathogenesis of infection in the liver with the facultative intracellular bacteria Listeria monocytogenes, Francisella tularensis, and

77. Salmonella typhimurium involves lysis of infected hepatocytes by leukocytes / J. W. Conlan, R. J. North // Infect. Immun. 1992. - Vol. 60. - P. 5164-5171.

78. Contribution of citrulline ureidase to Francisella tularensis strain Schu S4 pathogenesis / M. Mahawar et al. // J. Bacterid. 2009. - Vol. 191. - N. 15. - P. 4798-4806.

79. Correlation of the polysaccharide antigens of Francisella tularensis with virulence in experimental mice / H. Fujita et al. 11 Microbiol. Immunol. 1995. - Vol. 39.-N. 12.-P. 1007-1009.

80. Cowley S. C., Myltseva S. V., Nano F. E. Suppression of Francisella tularensis growth in the rat by co-infection with F. novicida / S. C. Cowley, S. V. Myltseva, F. E. Nano//FEMS Microbiol. Lett. 1997. -Vol. 153.-N. 1.-P. 71-74.

81. Craig L., Pique M. E., Tainer J. A. Type IV pilus structure and bacterial pathogenicity / L. Craig, M. E. Pique, J. A. Tainer // Nat. Rev. Microbiol. 2004. -Vol. 2.-N. 5.-P. 363-378.

82. DeLeo F. R. Modulation of phagocyte apoptosis by bacterial pathogens /

83. F. R. DeLeo // Apoptosis. 2004. - Vol. 9. - P. 399-413.

84. Deletion of TolC orthologs in Francisella tularensis identifies roles in multidrug resistance and virulence / H. Gil et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. U. S. A. 2006. -Vol. 103.-N. 34.-P. 12897-12902.

85. Detection of Francisella tularensis in blood by polymerase chain reaction /

86. G.W. Long et al. // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - P. 152-154.

87. Differential effects of Francisella tularensis lipopolysaccharide on B lymphocytes / R. M. Rahhai et al. // J. Leukoc. Biol. 2007. - Vol. 82. -N. 4. - P. 813-820.

88. Distinct Roles of reactive nitrogen and oxygen species to control infection with the facultative intracellular bacterium Francisella tularensis / H. Lindgren et al. // Infect, and Immun. 2004. - Vol. 72. -N. 12. - P. 7172-7182.

89. Dual role of phagocytic NADPH oxidase in bacterial killing / B. K. Rada et al. // Blood. 2004. - Vol. 104. - P. 2947- 2953.

90. Eigelsbach H. T., McGann V. G. Genus Francisella Dorofe'ev A. L. In: N. R. Kriegand, J. G. Holt (ed.), Bergey's manual of systematic bacteriology. Baltimore, Md. : The Williams and Wilkins Co., 1984. - Vol. l.-P. 394-399.

91. Evaluation of subspecies of Francisella tularensis / K. Svensson et al. // J. Bacteriol. 2005. - Vol. 187. - P. 3903-3908.

92. Fang F. C. Mechanisms of nitric oxide-related antimicrobial activity / F. C. Fang // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. -N. 12. - P. 2818-2825.

93. Francisella tularensis in the United States / J. Farlow et al. // Emerging Infectious Diseases. 2005.-Vol. ll.-N. 12,- 1835-1841.

94. Fink S. L., Cookson B. T. Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic description of dead and dying eukaryotic cells / S. L. Fink, B. T. Cookson // Infect. Immun.- 2005. -Vol. 73.-N. 4.-P. 1907-1916.

95. Fink S. L., Cookson B. T. Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages / S. L. Fink, B. T. Cookson // FEMS Microbiol. Lett. 2006. - Vol. 8. -N. 11. - P. 1812-1825.

96. Fleming D. E., Foshay L. Studies on the physiology of virulence of Pasteu-rella tularensis. I. Citrulline ureidase and deamidase activity / D. E. Fleming, L. Foshay//J. Bacteriol. 1955. - Vol. 70. -N. 5. - P. 345-349.

97. Francisella novicida bacteremia in Thailand / A. Leelaporn et al. // Emerg. Infect. Dis.- 2008. -Vol. 14.-N. 12.-P. 1935-1937.

98. Francisella novicida LPS has greater immunobiological activity in mice than F. tularensis LPS, and contributes to F. novicida murine pathogenesis / T. L. Kieffer et al. // Microbes Infect. 2003. - Vol. 5. - N. 5. - P. 397-403.

99. Francisella tularensis: activation of the inflammasome / D. S. Weiss et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. - Vol. 1105. - P. 219-237.

100. Francisella tularensis has a significant extracellular phase in infected mice /C. A. Forestal etal.//J. Infect. Dis.-2007.-Vol. 196.-P. 134-137.

101. Francisella tularensis in the United States / J. Farlow et al. // Emerg. Infect. Dis.-2005.-Vol. 11.-N. 12. — P. 1835-1841.

102. Francisella tularensis replicates within alveolar type II epithelial cells in vitro and in vivo following inhalation / J. D. Hall et al. // Infect. Immun. 2007. -Vol. 75.-P. 1034-1039.

103. Francisella tularensis travels a novel, twisted road within macrophages / M. Santic et al. // Trends Microbiol. 2006. - Vol. 14. - P. 37^14.

104. Fulop M., Leslie D., Titball R. A rapid, highly sensitive method for the detection of F. tularensis in clinical samples using the polymerase chain reaction / M. Fulop, D. Leslie, R. Titball // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1996. - Vol. 54. - P. 364-366.

105. Gil H., Benach J. L., Thanassi D. G. Presence of pili on the surface of Francisella tularensis II Infect. Immun. 2004. - Vol. 72. -N. 5. - P. 3042-3047.

106. Helicobacter pylori disrupts NADPH oxidase targeting in human neutrophils to induce extracellular superoxide release / L-A. Allen et al. // J. Immunol. — 2005. Vol. 174. - P. 3658-3667.

107. Henry Т., Monack D. M. Activation of the inflammasome upon Francisella tularensis infection: interplay of innate immune pathways and virulence factors / T. Henry // Cell Microbiol. 2007. - Vol. 9. - N. 11. - P. 2543-2551.

108. Hirsch J. G. Studies of bactericidal action of phagocytes / J. G. Hirsch // J. Exp. Med. 1956.-Vol. 103.-P. 613-615.

109. Histologic and molecular diagnosis of tularemia: a potential bioterrorism agent endemic to North America / L. W. Lamps et al. // Modern Pathology. — 2004. -Vol. 17.-N. 5.-P. 489^95.

110. Hood A. M. Virulence factors of Francisella tularensis II J. Hyg. — 1977. -Vol. 79. -N. l.-P. 47-60.

111. Hfq, a novel pleiotropic regulator of virulence-associated genes in Francisella tularensis / K. L. Meibom et al. // Infect. Immun. 2009. - Vol. 77. -N. 5. -P. 1866-1880.

112. Taxonomy Browser {Franciselia tularensis) II National Center for Biotechnology Information. Bethesda MD, USA. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Taxonomy/Browser/wwwtax.cgi?id=263 (Дата обращения 14.03.2010).

113. Identification of a conserved bacterial protein secretion system in Vibrio cholerae using the Dictyostelium host model system / S. Pukatzki et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A.-2006.-Vol. 103.-N. 5. -P. 1528-1533.

114. Identification of Francisella tularensis lipoproteins that stimulate the tolllike receptor (TLR) 2/TLR1 heterodimer / S. Thakran et al. // J. Biol. Chem. -2008. Vol. 283. - N. 7. - P. 3751-3760.

115. Identification of immunologic and pathologic parameters of death versus survival in respiratory tularemia / D. Chiavolini et al. // Infect. Immun. 2008. -Vol. 76. - N. 2. - P. 486-496.

116. Identification of MglA-regulated genes reveals novel virulence factors in Francisella tularensis / A. Brotcke et al. // Infect. Immun. — 2006. — Vol. 74. — N. 12.-P. 6642-6655.

117. Identification of proteins of Francisella tularensis induced during growth in macrophages and cloning of the gene encoding a prominently induced 23-kilodalton protein /1. Golovliov et al. // Infect. Immun. 1997. — Vol. 65. - N. 6. -P. 2183-2189.

118. Immunogenicity and toxicity of lipopolysaccharide from Francisella tularensis LVS / G. Sandstrom et al. // FEMS Microbiol. Immunol. 1992. - Vol. 5. -N. 4.-P. 201-210.

119. Inability of the Francisella tularensis lipopolysaccharide to mimic or to antagonize the induction of cell activation by endotoxins / P. Ancuta et al. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. - P. 2041-2046.

120. Infection caused by Francisella philomiragia (formely Yersinia philomira-gia). A new recognized human pathogen / J. D. Wenger et al. // Ann. Intern. Med. -1989.-Vol. 110.-N. ll.-P. 888-892.

121. Innate immunity against Francisella tularensis is dependent on the ASC/caspase-1 axis / S. Mariathasan et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 202. -N. 8.-P. 1043-1049.

122. Internalization and phagosome escape required for Francisella to induce human monocyte IL-lbeta processing and release / M. A. Gavrilin et al. // Infect. Immun.-2006.-Vol. 103.-N. l.-P. 141-146.

123. Isolation of an endotoxin-MD-2 complex that produces Toll-like receptor 4-dependent cell activation at picomolar concentrations / T. L. Gioannini et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-2004.-Vol. 101.-N. 12.-P. 4186-4191.

124. Jacobs R. F., Condrey Y . M., Yamauchi T. Tularemia in adults and children: a changing presentation / R. F. Jacobs, Y . M. Condrey, T. Yamauchi // Pediatrics. 1985. - Vol. 76. - P. 818-822.

125. Kaplow L. S. A histochemical procedure for locating and evaluation leukocyte alkaline phosphatase activity in smears of blood and bone morrow / L. S. Kaplow//Blood. 1955.-Vol. 10.-N. 10.-P. 1023-1029.

126. Keim P., Johansson A., Wagner D. M. Molecular epidemiology, evolution, and ecology of Francisella / P. Keim, A. Johansson, D. M. Wagner // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. - Vol. 1105. - P. 30-66.

127. Kuoppa K., Forsberg A., Norqvist A. Construction of a reporter plasmid for screening in vivo promoter activity in Francisella tularensis / K. Kuoppa, A. Forsberg, A. Norqvist // FEMS Microbiol. Lett. 2001. - Vol. 205. - P. 77-81.

128. Lack of in vitro and in vivo recognition of Francisella tularensis subspecies lipopolysaccharide by Toll-like receptors / A. M. Hajjar et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74. - N. 12. - P. 6730-6738.

129. Lai X. H., Sjostedt A. Delineation of the molecular mechanisms of Francisella tularensis-induced apoptosis in murine macrophages / X. H. Lai, A. Sjostedt // Infect. Immun. 2003. - Vol. 71. - P. 4642-4646.

130. Life and death of an intracellular pathogen: Francisella tularensis and the macrophage / A. H. Fortier et al. // Immunol. Ser. 1994. - Vol. 60. - P. 349-361.

131. Mac-1+ cells are the predominant subset in the early hepatic lesions of mice infected with Francisella tularensis / J.W. Rasmussen et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74. - N. 12. - P. 6590-6508.

132. Marechette N. J., Nicholes P. S. Virulence and citrulline ureidase activity of Pasteurella tularensis / N. J. Marechette, P. S. Nicholes // J. Bact. — 1961. — Vol. 82.-N. l.-P. 26-32.

133. Mattick J. S. Type IV pili and twitching motility / J. S. Mattick // Annu. Rev. Microbiol. -2002. Vol. 56. - P. 289-314.

134. McCaffrey R. L., Allen L. A. Francisella tularensis LVS evades killing by human neutrophils via inhibition of the respiratory burst and phagosome escape / R. L. McCaffrey, L. A. Allen // J. Leukoc. Biol. 2006. - Vol. 80. - N. 6. - P. 1224-1230.

135. McCoy G. W., Chapin C. W. Further observations on a plague-like disease of rodents with a preliminary note on the causative agent, Bacterium tularense / G. W. McCoy, C. W. Chapin // J. Infect. Dis. 1912. - Vol. 10. - P. 61-72.

136. MglA regulates transcription of virulence factors necessary for Francisella tularensis intraamoebae and intramacrophage survival / C. M. Lauriano et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004. - Vol. 101. -N. 12. - P. 4246-4249.

137. NADPH oxidase activation and assembly during phagocytosis / F. R. DeLeo et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 163. - P. 6732-6740.

138. NALP3: a key player in caspase-1 activation / F. S. Sutterwala et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 12. - N. 4. - P. 251-256.

139. Nano F. E., Schmerk C. The Francisella pathogenicity island / F. E. Nano,

140. C. Schmerk // Ann. NY Acad. Sci. 2007. - Vol. 1105. - P. 122-137.

141. Nauseef W. M. Assembly of the phagocyte NADPH oxidase / W. M. Nau-seef//Histochem. Cell. Biol. -2004. Vol. 122. -N. 4. - P. 277-291.

142. Norqvist A., Kuoppa K., Sandstrom G. Construction of a shuttle vector for use in Francisella tularensis / A. Norqvist, K. Kuoppa, G. Sandstrom // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 13. - P. 257-260.

143. Novel modification of lipid A of Francisella tularensis / N. J. Phillips et al. // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72. - N. 9. - P. 5340-5348.

144. Nudleman E., Kaiser D. Pulling together with type IV pili / E. Nudleman,

145. D. Kaiser // J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 2004. - Vol. 7. - N. 1-2. - P. 52-62.

146. Oyston P. C., Sjostedt A., Titball R.W. Tularemia: bioterrorism defence renews interest in Francisella tularensis II Nat. Rev. Microbiol. — 2004. — Vol. 2. — N. 12.-P. 967-978.

147. Owen C. R. Genus Francisella. In: R. E. Buchanan, N. E. Gibbons (ed.), Bergey's manual of determinative bacteriology. Baltimore, Md. : The Williams and Wilkins Co., 1974. - P. 283-285.

148. Park B. H., Firkig S. M., Smithwick E. M. Infection and nitro-blue tetrazo-lium reduction by neutrophils: a diagnostic aid / B. H. Park, S. M. Firkig,

149. E. M. Smithwick // Lancet. 1968. - Vol. 2. -N. 7567. - P. 532-534.

150. Petersen J. M., Mead P. S., Schriefer E. Francisella tularensis: an anthro-pod-borne pathogen / J. M. Petersen, P. S. Mead, E. Schriefer // Vet. Res. 2009. -Vol. 40.-N. 2.-P. 1-9.

151. Quan S. F., McManus A. G., von Fintel H. Infectivity of tularemia applied to intact skin and ingested in drinking water / S. F. Quan, A. G. McManus, H. von Fintel // Science. 1956. - Vol. 123. - P. 942.

152. Raetz C. R., Whitfield C. Lipopolysaccharide endotoxins / C. R. Raetz, C. Whitfield // Annu. Rev. Biochem. 2002. - Vol. 71. - P. 635-700.

153. Role of antibody to lipopolysaccharide in protection against low- and high-virulence strains of Francisella tularensis / M. Fulop et al. // Vaccine. — 2001. -Vol. 19.-P. 4465-4472.

154. Role of the wbt locus of Francisella tularensis in lipopolysaccharide O-antigen biogenesis and pathogenicity / C. Raynaud et al. // Infect. Immun. 2007. -Vol. 75.-N. l.-P. 536-541.

155. Sjostedt A. B. Family XVII. Francisellaceae, genus I. Francisella / A. B. Sjostedt // Brenner D.J. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology. New York, 2003.-P. 201-210.

156. Sjostedt A. B. Francisella. In: D. J. Brenner, N. R. Krieg, J. T. Staley, and

157. G. M. Garrity (ed.), The Proteobacteria, part B. Bergey's manual of systematic bacteriology, 2nd ed. New York : Springer-Verlag, 2005. - Vol. 2. - P. 200-210.

158. Sjostedt A. B. Tularemia: history, epidemiology, pathogen physiology, and clinical manifestations // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. - Vol. 1105. -N. i. - P. 129.

159. Structure and biosynthesis of free lipid A molecules that replace lipopolysaccharide in Francisella tularensis subsp. novicida / X. Wang et al. // Biochemistry. 2006. - Vol. 45. - N. 48. - P. 14427-14440.

160. Survival and growth of Francisella tularensis in Acanthamoeba castellanii I

161. H. Abd et al. // Appl. Environ. Microbiol. 2003. - Vol. 69. - N 1. - P. 600-606.

162. Tarnvik A. Nature of protective immunity to Francisella tularensis II Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11. - N. 2. P. - 440-451.

163. The complete genome sequence of Francisella tularensis, the causative agent of tularemia / P. Larsson et al. // Nat. Geneics. — 2005. — Vol. 37. — N. 2. — P. 153-159.

164. The identification of five genetic loci of Francisella novicida associated with intracellular growth / C. G. Gray et al. // FEMS Microbiol. Lett. 2002. -Vol. 215.-N. 8.-P. 53-56.

165. The diarrheal response of human stosome classic serotypes of enteropatho-genic Escherichia coli is dependent on a plasmiden coding an enteroadhesiveness factor / M. M. Levine et al. // J. Infect. Dis. 1985. - Vol. 152. - N. 3. - P. 550559.

166. Threonine phosphorylation posttranslation all y-regulates protein secretion in Pseudomonas aeruginosa / J. D. Mougous et al. // Nat.Cell. Biol. — 2007. — Vol. 9.-N. 7.-P. 797-803.

167. Toll-like receptor 2 is required for control of pulmonary infection with Francisella tularensis / M. Malik et al. II Infect. Immun. 2006. - Vol. 74. — N. 6. -P. 3657-3662.

168. Toll-like receptor 2 is required for inflammatory responses to Francisella tularensis LVS / J. Katz et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74. - N. 5. -P. 2809-2816.

169. Toxin, toxin-coregulated pili, and the toxR regulon are essential for Vibrio cholerae pathogenesis in humans / D. A. Herrington et al. // Exp. Med. 1988. -Vol. 168.-N. 4.-P. 1487-1492.

170. Tularemia / J. Ellis et al. // Clin. Microbiol. Rev. 2002. - Vol. 15. - N. 4. -P. 631-646.

171. Tularemia: a 30-year experience with 88 cases / M.E. Evans, D.W. Gregory, W. Schaffner, Z.A. McGee // Medicine (Baltimore). 1985. - Vol. 64, N4.-P. 251-269.

172. Tularemia as a biological weapon: medical and public health management / D. T. Dennis etal.//JAMA.-2001.-Vol. 285.-N. 21.-P. 2763-2773.

173. Type IV pili in Francisella tularensis: roles of pilF and pilT in fiber assembly, host cell adherence, and virulence / S. Chakraborty et al. // Infect. Immun. -2008.-Vol. 76.-N. 7.-P. 2852-2861.

174. Type IV pili mediated secretion modulates Francisella virulence / A. J. Hager et al. // Mol. Microbiol. 2006. - Vol. 62. - N. 1. - P. 227-23 7.

175. Vaccination strategies for Francisella tularensis / К. E. Isherwood et al. //Adv. Drug Deliv. Rev.-2005. Vol. 57.-P. 1403-1414.

176. Virulence comparison in mice of distinct isolates of type A Francisella tularensis / S. M. Twine et al. // Microb. Pathog. 2006. - Vol. 40.-P. 133-138.

177. Vinogradov E., Perry M. В., Conlan J. W. Structural analysis oîFrancisella tularensis lipopolysaccharide // Eur. J. Biochem. 2002. - Vol. 269. - N. 24. -P. 6112-6118.

178. Worldwide genetic relationships among Francisella tularensis isolates determined by multiple-locus variable-number tandem repeat analysis / A. Johansson et al. // J. Bacteriol. — 2004. — Vol. 186.-P. 5808-5818.