Взаимосвязь уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 с категориями риска сердечно-сосудистых осложнений и атеросклеротическим поражением сонных артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Нозадзе, Диана Нодариевна

• Нозадзе, Диана Нодариевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Нозадзе, Диана Нодариевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Цель исследования, задачи

Глава I. Обзор литературы

1. Возможности инструментальных методов в выявлении нестабильных АСБ

1.1. Дуплексное сканирование сонных артерий

1.2. Потенциальные биохимические маркёры наличия нестабильной атеросклеротической бляшки

1.2.1. С-реактивный белок

1.2.2. Интерлейкин 6

1.2.3. Интерлейкин 18

1.2.4. Миелопероксидаза

1.2.5. Матриксные металлопротеиназы

1.2.6. Плацентарный фактор роста

1.2.7. Растворимый лиганд СП40

1.3. Липопротеин ассоциированная фосфолипаза А2

Глава И. Материал и методы

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы

2.2.1 Лабораторные методы

2.2.2 Инструментальные методы

Глава III. Результаты

3.1 Данные физикального, инструментального и лабораторного методов исследования

3.2 Сравнение уровня Лп-ФЛА2 у пациентов различных категорий риска

3.3 Корреляция уровня Лп-ФЛА2 с факторами риска, лабораторными данными, показателями ЭХО КГ

3.4 Результаты дуплексного сканирования сонных артерий

3.5 Сопоставление уровня Лп-ФЛА.2 с выраженностью поражения сонных артерий

3.6 Сравнение количества АСБ, суммарного и максимального стеноза сонных артерий у пациентов с нормальным и с повышенным уровнем Лп-ФЛА2

Глава III. Обсуждение результатов

IV Выводы

V Практические рекомендации

VI Список литературы

Список сокращений

НЯ

МСР-1 ОЯ РЮР ЯЯ

зРЬА2

АГ

ад

АЛТ

АО

АПО А1

аповюо

АСБ

АСТ

АТ-1

ВСУЗИ

вчСРБ

ГМК

ГП

ди

ИБС

ИЛ-6

ИМ

ИМТ

ИФР-1

КА

КАТ

КДО

КДР

ксо

КСР

кт

КФК

лвп лж лнп лп

Лп(а)

Лп-ФЛА2

ММР

МПО

МРТ

Отношение рисков

Моноцитарный хемоатрактантный белок-1 Отношение шансов Плацентарный фактор роста Относительный риск Секреторная фосфолипаза Артериальная гипертония Артериальное давление Аланинаминотрансфераза Аорта

Аполипопротеин А1 Аполипопротеин В100 Атеросклеротическая бляшка Аспартатаминотрансфераза Ангиотензин II типа

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование

Высокочувствительный С-реактивный белок

Гладкомышечные клетки

Глутатионпероксидаза

Доверительный интервал

Ишемическая болезнь сердца

Интерлейкин-6

Инфаркт миокарда

Индекс массы тела

Инсулиноподобный фактор роста-1

Коронарная артерия

Коронарная ангиография

Конечно-диастолический объем

Конечно-диастолический размер

Конечно-систолический объем

Конечно-систолический размер

Компьютерная томография

Креатинфосфокиназа

Липопротеины высокой плотности

Левый желудочек

Липопротеины низкой плотности

Левое предсердие

Липопротеин (а)

Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 Матрикская металлопротеиназа Миелопероксидаза Магнитно-резонансная томография

мскт Мультиспиральная компьютерная томография

НС Нестабильная стенокардия

Ок ЛНП Окисленные липопротеины низкой плотности

оке Острый коронарный синдром

окт Опто-когерентная томография

онмк Острое нарушение мозгового кровообращения

пике Постинфарктный кардиосклероз

пж Правый желудочек

ПЭТ Позитронно-эмиссионная томография

РАРР-А Ассоциированный с беременностью протеин

плазмы А

сАД Систолическое артериальное давление

СД Сахарный диабет

сн Сердечная недостаточность

сс Сердечно-сосудистый

ссз Сердечно-сосудистое заболевание

ссо Сердечно-сосудистое осложнение

тг Триглицериды

тзелж Толщина задней стенки левого желудочка

ТИМП Тканевых ингибиторов металлопротеиназы-1

тмдп Трансмитрального диастолического потока

тмжп Толщина межжелудочковой перегородки

ТЭЛА Тромбоэмболия легочных артерий

УО Ударный объем

ФВ Фракция выброса

ФР Факторы риска

хс Холестерин

чсс Частота сердечных сокращений

ЭКГ Электрокардиография

эхо кг Эхокардиография

эцм Экстрацеллюлярный матрикс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь уровня липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 с категориями риска сердечно-сосудистых осложнений и атеросклеротическим поражением сонных артерий»

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает лидирующую позицию среди причин смерти во всех развитых странах. При этом смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) намного опережает смертность от инфекционных и онкологических болезней. Смертность от ССЗ в мире по данным ВОЗ составляет около 30% от всех случаев смерти. На долю ИБС среди всех ССЗ приходится около 50%, что составляет 7 миллионов человек (WHO Global Report, 2005). Ситуация в России по меньшей мере соответствует этим показателям. В настоящее время ИБС страдает 15-17% взрослого населения России.

Для снижения смертности от ССЗ крайне важна их своевременная диагностика. Существует большое количество инструментальных и лабораторных методов выявления ИБС. Но, несмотря на это, около 50-70% больных, которые впервые перенесли инфаркт миокарда, до этого времени считали себя здоровыми людьми [1]. Драматизм ситуации заключается в том, что в арсенале кардиолога имеется достаточное количество медикаментозных средств, для предупреждения неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений. Однако своевременная оценка степени сердечно-сосудистого риска до сих пор является несовершенной. Критике подвергается используемая для этой цели шкала SCORE, в которой используются данные о возрасте, поле больного, уровне систолического артериального давления (АД) и общего холестерина, что является недостаточным, особенно в настоящее время, когда появилось большое количество новых тестов. В частности активно обсуждается вопрос о возможности включить в систему стратификации риска данные дуплексного сканирования сонных артерий для выявления атеросклеротических бляшек (АСБ). Более того, следует отметить, что к категории очень высокого риска относят больных со значимым симптомны м стенозом периферических артерий, выявление которых требует использования дуплексного сканирования.

Но не только наличие АСБ определяет прогноз возникновения сердечнососудистых осложнений (ССО). Крайне важным является оценка состояния АСБ. Степень стеноза практически не влияет на исход заболевания -нестабильные АСБ имеют более тонкую фиброзную капсулу, что повышает вероятность её надрыва, образования тромба и окклюзии артерии.

Имеются ряд работ, в которых предполагается, что повышенный уровень липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2) в плазме крови непосредственно связан с риском развития ИБС и ишемического инсульта. Результаты этих исследований свидетельствуют, что Лп-ФЛА2 является независимым предиктором риска развития этих заболеваний [2, 3,4].

Лп-ФЛА2 гидролизует фосфатидилхолин с образованием лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот, которые стимулируют развитие атеросклероза. Хотя с помощью некоторых маркеров воспаления можно прогнозировать возрастание риска развития ССО, Лп-ФЛА2 обладает ключевым отличием, являясь маркером специфического сосудистого воспаления, тогда как другие биомаркеры, например, высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), отражают наличие системного воспаления. В настоящее время новым биомаркерам, таким, как Лп-ФЛА2, уделяется много внимания, что связано с возможностью их использования в качестве дополнения к традиционным факторам риска ССЗ.

Хотя появляется всё больше данных, что Лп-ФЛА2 принимает участие в развитии и дестабилизации АСБ, роль данного белка в формировании атеросклеротического поражения не до конца ясна. Так имеются работы, в которых изучалась возможность использования массы и активности Лп-ФЛА2 как предиктора развития ССО. Однако не ясно, какой из этих показателей имеет большую практическую значимость.

Отграничивающей точкой или клиническим порогом уровня Лп-ФЛА2 для принятия решения о переоценке степени риска для пациента было принято значение уровня Лп-ФЛА2, измеренного по массе более 210 нг/мл. Считается,

что повышение уровня Лп-ФЛА2 выше этого значения является независимым фактором риска [5].

Однако нет данных о связи уровня Лп-ФЛА2 с выраженностью атеросклеротического поражения сонных и коронарных артерий. Также отсутствуют работы, в которых проводилось бы измерение уровня Лп-ФЛА2 у пациентов различных категорий риска. Кроме того, в настоящее время не установлено, какое измерение уровня Лп-ФЛА2 - по массе или по активности -имеет большую прогностическую ценность.

Цель:

Сопоставить уровень Лп-ФЛА2 у пациентов различных категорий риска сердечно-сосудистых осложнений и изучить взаимосвязь уровня массы и активности Лп-ФЛА2 с выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий.

Задачи:

1. Изучить связь классических факторов риска с уровнем Лп-ФЛА2.

2. Изучить взаимосвязь между уровнем Лп-ФЛА2 и категориями риска сердечно-сосудистых осложнений.

3. Сопоставить показатели массы и активности Лп-ФЛА2 с наличием и выраженностью атеросклероза сонных артерий.

4. Выяснить, какой из показателей - масса или активность Лп-ФЛА2 - в большей степени сопряжены с категорией риска и выраженностью атеросклероза сонных артерий.

Научная новизна

Впервые показана взаимосвязь между уровнем Лп-ФЛА2 с категориями риска ССЗ и выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий в обследуемой популяции: у больных категорий очень высокого, высокого и умеренного риска уровень Лп-ФЛА2 выше, чем у пациентов низкого риска. Продемонстрировано, что концентрация Лп-ФЛА2 (измеренная по активности) зависит от количества АСБ, максимального и суммарного процента стеноза. Практическая значимость

Поскольку показано, что активность Лп-ФЛА2 в большей степени ассоциируется с атеросклеротическим поражением сонных артерий, чем масса, то для стратификации риска предпочтительнее использовать активность Лп-ФЛА2. У пациентов, находящихся на терапии статинами, уровень Лп-ФЛА2 понижен, поэтому нецелесообразно применять его для стратификации риска.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Возможности инструментальных методов в выявлении нестабильных АСБ.

В настоящее время имеющиеся в арсенале кардиолога лабораторные и

инструментальные методы позволяют выявлять АСБ. Однако различать

стабильные и нестабильные АСБ без использования сложных инвазивных

методов в настоящее время невозможно. Нестабильные АСБ характеризуются

увеличением воспалительного инфильтрата (в основном, образуемого

моноцитами/макрофагами, некоторыми Т-клетками и нейтрофилами). После

поглощения модифицированных липопротеины низкой плотности (ЛНП)

макрофаги превращаются в пенистые клетки и высвобождают воспалительные

цитокины и протеазы, которые истончают фиброзную капсулу [6,7].

Нагруженные липидами пенистые клетки, в конце концов, гибнут, что

приводит к росту некротического ядра. Принимая во внимание воспаление как

центральный патогенетический аспект нестабильности бляшки, были

идентифицированы циркулирующие воспалительные биомаркеры

нестабильных АСБ. Они дают ценную диагностическую и прогностическую

информацию [8]. Тем не менее, они не обеспечивают понимания анатомической

локализации нестабильной бляшки. Поэтому необходима своевременная

диагностика нестабильной АСБ, поскольку ангиографические и

патологоанатомические исследования демонстрируют, что коронарные артерии

часто подвергаются острой окклюзии без ограничивающих ток крови стенозов

[9,10]. Эти данные предполагают, что именно биологические характеристики

АСБ, а не степень сужения просвета определяют риск коронарной окклюзии.

Рентгеновская коронарная ангиография визуализирует только коронарный

просвет и дает минимум структурной и информации о сосудистой стенке.

Визуализация АСБ с высоким разрешением, давая информацию о состоянии

критических очагов поражения, может выявить пациентов с риском развития

острого коронарного синдрома (ОКС). В обзорах литературы описываются

ю

методы выявления нестабильных АСБ. Условно их можно разделить на инструментальные и лабораторные [11-13]. К инструментальным методам относят мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ), опто-когерентную томографию (ОКТ). К лабораторным методам относят определение вчСРБ, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезии. Среди инструментальных методов наиболее востребованным и изученным является дуплексное сканирование артерий. Среди лабораторных методов многообещающим является определение уровня Лп-ФЛА2.

1.1. Дуплексное сканирование сонных артерий

Если рассматривать сам процесс формирования АСБ, то нужно помнить, что преимущественное расположение АСБ отчасти определяется особенностями локальной гемодинамики. Так АСБ часто находятся в зоне бифуркации либо изгиба артерии, где больше выражено напряжение сдвига -сопротивление, возникающее между током крови и эндотелием сосудистой стенки. Показано, что высокое напряжение сдвига способствует формированию прочной фиброзной капсулы бляшки. Это является важной чертой стабилизации АСБ. Напротив, при низком напряжении сдвига за счет активации металлопротеиназ фиброзная покрышка оказывается совсем тонкой, это определяет нестабильность АСБ. Можно предположить, что крупные АСБ, имеющие плотную фиброзную покрышку, менее склонны к разрыву, но при этом обусловливают выраженную клиническую симптоматику. В то же время, при их разрыве и высвобождении внутрь сосуда больших количеств прокоагулянтного тканевого фактора вероятно развитие тромботической окклюзии крупного сосуда. Небольшие АСБ как правило бессимптомны, но они могут быть значительно менее стабильными, их эрозии или разрывы приводят к развитию инсультов [14].

Ультразвуковое дуплексное сканирование сонных сосудов с успехом применяют для выявления АСБ, скрининга для терапевтических, хирургических и катетерных вмешательств и мониторинга пораженных артерий. Ультразвуковое исследование обладает рядом бесспорных преимуществ по сравнению с другими методами диагностики. К ним относятся: отсутствие лучевой нагрузки на пациента, возможность осмотра в динамике и высокая информативность. Использование портативных приборов с наличием доплеровского режима позволяет провести исследование непосредственно у постели больного. Это важно для выявления тромбов, определения их локализации, оценки коллатерального кровоснабжения и мониторинга за процессами реканализации или развития повторной окклюзии. Кроме того, с помощью дуплексного сканирования сонных артерий возможно раннее обнаружение патологии, оценка ее гемодинамической значимости для мозгового кровообращения [15].

Описание качественных характеристик АСБ должно отражать ее структуру (гомогенная, гетерогенная); ультразвуковую плотность (мягкая, средней плотности, плотная, кальцинированная); состояние поверхности (гладкая, шероховатая, изъязвленная); наличие осложнений (кровоизлияние, наличие пристеночного тромба). Количественный анализ АСБ включает ее протяженность и степень редукции просвета (процент стеноза). Существует два способа измерения процента стеноза: по диаметру и по площади поперечного сечения.

Процент стеноза, определяемый по площади, является более информативным, поскольку максимально полно учитывает геометрию бляшки. Как правило, процент стеноза, рассчитанный по площади поперечного сечения, превышает процент стеноза, рассчитанный по диаметру, на 10-20%. Допплеровская диагностика каротидных стенозов путем регистрации скоростей кровотока фокусируется на трех участках: престенотическом, на участке самого стеноза и на постстенотическом участке. При увеличении скорости над

стенозом более чем в 2 раза по сравнению с престенотическим или постстенотическим участком, говорят о наличии локального гемодинамического сдвига, что свидетельствует о гемодинамически значимом стенозе. При развитии стеноза сначала увеличивается пиковая систолическая скорость кровотока, поэтому она является величиной измерения тяжести стеноза. Пограничное значение пиковой скорости кровотока для взрослых - 130 см/с. Достижение этого значения обязывает предпринять дополнительные усилия для исключения стенотического поражения артерии. На скорость кровотока в сонных артериях влияет множество факторов, которые либо невозможно учесть, либо не учитываются традиционно: величина артериального давления, наличие аритмии, сопутствующая сердечная недостаточность и пороки сердца, патологическая извитость сосудов и т.д. Поэтому точность определения степени стенозирования с помощью допплеровских методов значительно уступает В-режиму [16].

Визуализация атеросклеротического поражения при помощи дуплексного сканирования позволяет достаточно точно оценить размер АСБ и выраженность стеноза артерии, но не всегда дает четкие представления о степени стабильности АСБ. Сегодня разработаны системы оценки, позволяющие выявлять нестабильные бляшки, ориентируясь на эхогенность и плавность контуров атеромы. Наиболее опасными представляются гетерогенные бляшки с тонкой покрышкой, с низкой эхогенностью и неровными контурами, что может указывать на изъязвление атеромы [17]. Своевременная диагностика важна, так как вовремя принятые меры позволяют существенно снизить риск развития осложнений [18].

Связь атеросклероза сонных артерий изучалась в ряде работ. Ещё в 2011 году в большом исследовании с включением 102 больных с гиперхолестеринемией и 102 здоровых добровольцев показано, что у больных с атеросклерозом сонных артерий уровень Лп-ФЛА2 выше, чем у здоровых лиц [19]. Это подтверждается и недавно выполненными работами. На 118

пациентах с метаболическим синдромом показано, что уровень Лп-ФЛА2 у пациентов с наличием АСБ выше, чем у пациентов с интактными сонными артериями [20].

Более того, имеются данные о том, экспрессия Лп-ФЛА2 в нестабильных АСБ сонных артерий выше, чем в стабильных. В журнале STROKE, 2007 г. опубликована статья, в которой описаны результаты изучения АСБ, полученных при эндартериоэктомии из сонных артерий у 167 пациентов. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия клинической симптоматики. У пациентов с клинической симптоматикой экспрессия Лп-ФЛА2 была значительно выше, (1.66 и 1.14, соответственно. Р<0.05) [21]. Работа американских кардиологов показала не только наличие связи уровня Лп-ФЛА2 с атеросклерозом сонных артерий, но выявила, что имеется взаимосвязь Лп-ФЛА2 с окисленными ЛНП, однако их соотношение различается в АСБ и в плазме крове [22]. Интересные данные получены французскими кардиологами после обследования 494 пациентов, которым была выполнена коронарография. Показано, что у больных с атеросклерозом коронарных артерий уровень Лп-ФЛА2 выше, чем у лиц с интактными артериями, а также, выявлена закономерность - чем более выраженное поражение коронарного русла обнаруживалось, тем более высоким был уровень Лп-ФЛА2 в плазме крови (измеренный по массе). Однако такая взаимосвязь определялась после исключения из анализы пациентов, принимающих статины. В этой же работе продемонстрирована корреляция уровня Лп-ФЛА2 с показателями липидного спектра, с индексом массы тела [23]. Следует отметить, что у пожилых пациентов возможно нет связи уровня Лп-ФЛА2 с выраженностью атеросклероза сонных артерий. Это показано в Шведском исследовании PIVUS. Исследование выполнено у 1016 жителей Uppsala, которым исполнилось 70 лет. Показано, что с выраженностью атеросклероза сонных артерий связан уровень секреторной, но не липопротеин-ассоциированной форсфолипазы [24]. Это подтверждают данные об уровне Лп-

ФЛА2 у лиц старшего возраста, которые были получены в работе американских кардиологов [25].

Среди способов анатомической визуализации наиболее перспективными представляются МСКТ и МРТ, учитывая их неинвазивный характер. В то же время МРТ дает превосходное контрастирование мягких тканей и лучшее разрешение, МСКТ предлагает гораздо более короткое время сканирования. Инвазивные подходы ВСУЗИ и ОКТ предлагают превосходное пространственное разрешение. Сочетание анатомической и функциональной визуализации при помощи гибридных техник, например ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ, по-видимому, является особенно привлекательным. Среди них целевая визуализация, определяющая воспаление, является наиболее перспективной для идентификации нестабильных АСБ за счет определения макрофагов и других механизмов, вовлеченных в нестабильность АСБ, таких как молекулы адгезии, протеазы и компоненты матрикса. Но в настоящее время наиболее доступным для использования в клинической практике является дуплексное сканирование.

1.2. Потенциальные биохимические маркёры наличия нестабильной атеросклеротической бляшки.

Атеросклероз имеет сложную мультифакторную патофизиологию. Считается, что воспаление в сосудистой стенке играет основную роль в инициации, прогрессировании и изменениях на поздних этапах атеросклероза. Особенно важно, что воспаление играет ключевую роль в дестабилизации и, в конечном итоге, разрыве АСБ. Патологоанатомические исследования показывают наличие в месте разрыва или поверхностного эрозирования (наиболее часто в плечевой зоне капсулы АСБ) многочисленных воспалительных клеток, таких как макрофаги моноцитарного происхождения и Т-лимфоциты [26]. Этим морфологическим особенностям предшествует дисфункция активированных эндотелиальных клеток, вырабатывающих

молекулы адгезии, взаимодействующие с воспалительными клетками.

15

Способность макрофагов моноцитарного происхождения секретировать различные цитокины, хемокины, факторы роста и дезинтегрины приводит к активации и пролиферации гладкомышечных клеток, увеличению очага поражения и, в конце концов, к потере прочности нестабильной АСБ вследствие деградации матрикса ее фиброзной капсулы [26]. Тем не менее, атеросклероз и его клинические осложнения характеризуются не только местным воспалительным ответом. Последние проспективные исследования показали, что некоторые молекулярные провоспалительные биомаркеры, маркеры дестабилизации и разрыва АСБ, могут использоваться в прогнозировании ССО не только у практически здоровых субъектов, но и у пациентов с ОКС [27]. Определение некоторых из этих биомаркеров дает важную прогностическую информацию, независящую от традиционных факторов риска. Следовательно, крайне важен поиск потенциальных биомаркеров, использование которых позволит обнаруживать нестабильные АСБ, правильно оценивать категорию риска и проводить адекватное лечение.

1.2.1. С-реактивный белок.

Патогенетическая роль С-реактивного белка (СРБ) в нестабильности АСБ подтверждена в ряде работ [28]. Показано, что более высокие концентрации СРБ имеют выраженную корреляцию с повышенным числом фиброатером с тонкой капсулой. Изначально СРБ рассматривался как «маркёр» атеросклеротического процесса. Однако позднее были полученные данные, позволяющие предположить, что СРБ может иметь прямое провоспалительное действие и способствовать инициации и прогрессированию атеросклеротических повреждений. Среди возможных эффектов СРБ: активация и хемоаттракция циркулирующих моноцитов, потенцирование эндотелиальной дисфункции, индукция протромботического состояния, повышение выброса цитокинов, активация системы комплемента, участие в ремоделировании внеклеточного матрикса, а также воздействие на липиды [29].

Однако результаты экспериментальных работ в отношении проатерогенного действия СРБ противоречивы [29], что может говорить о преувеличении прямого влияния СРБ на сосудистую систему. В настоящее время убедительно показано, что СРБ является предиктором риска развития сердечно-сосудистых событий как у практически здоровых лиц, так и у пациентов со стабильной стенокардией, ОКС, перенесенным ИМ, метаболическим синдромом [30].

1.2.2. Интерлейкин 6.

ИЛ-6 способен стимулировать секрецию макрофагами моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1), а также участвует в пролиферации ГМК [31]. Кроме того, эндотелиальные клетки, стимулируемые ИЛ-6, экспрессируют молекулу внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) [31]. Большое количество ИЛ-6 было обнаружено в АСБ человека, особенно в плечевой области стабильных и нестабильных АСБ [32]. Прогностическое значение плазменных концентраций ИЛ-6 было изучено в различных клинических и эпидемиологических исследованиях. У пациентов с нестабильной стенокардией повышенные уровни ИЛ-6 через 48 часов после поступления ассоциировались с повышенной госпитальной заболеваемостью и смертностью [33]. В исследовании FRISC-II (Fast Revascularization During Instability in Coronary Artery Disease) показано, что пациенты с ОКС без подъема сегмента ST и высоким уровнем ИЛ-6 могут получить наибольшую пользу от стратегии раннего инвазивного лечения [34]. Кроме того, несколько проспективных исследований последовательно показали, что исходные уровни ИЛ-6 являются мощным предиктором конечных точек будущих сердечно-сосудистых событий у практически здоровых субъектов в общей популяции, не обнаруживающих симптомы заболевания [35, 36]. Однако пока все же нет убедительных данных, которые позволили бы включить ИЛ-6 в систему стратификации риска.

1.2.3. Интерлейкин 18.

Данные о возможности использования интерлейкина 18 (ИЛ-18) в качестве биомаркёра у пациентов с ИБС противоречивы. Результаты крупного проспективного исследования, проведенного с участием 1229 пациентов с ИБС показали, что исходно повышенный уровень ИЛ-18 явился независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти за 3,9 лет наблюдения, однако при оценке через 5,9 лет концентрация ИЛ-18 уже не была прогностически значима [37]. Повышенный уровень ИЛ-18 не показал убедительной прогностической значимости в возникновении сердечно-сосудистых событий у практически здоровых лиц по данным двух клинических исследований PRIME (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction) и MONICA/KORA Augsburg (MONICA/KORA Augsburg case-cohort study) [38, 39]. В настоящее время ИЛ-18 может лишь рассматриваться как дополнительный предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов категории высокого и очень высокого риска.

1.2.4. Миелопероксидаза.

Возможность использования миелопероксидазы (МПО) как прогностического маркера сердечно-сосудистых событий показана у больных с ОКС. В исследовании CAPTURE (с7ЕЗ Fab Anti-Platelet Therapy in Unstable Refractory Angina), в котором участвовало 1090 больных с ОКС, высокий уровень МПО говорил о повышенном риске нежелательных сердечно-сосудистых событий, более выраженном у пациентов без некроза миокарда [40]. Среди пациентов с болью в грудной клетке однократное измерение МПО при поступлении независимо прогнозировало наличие острого ИМ [41]. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для определения ценности МПО как маркера.

1.2.5. Матриксные металлопротеиназы.

ММР в высокой степени экспрессируются в зонах АСБ, богатых макрофагами, особенно в плечевой зоне капсулы [42], что может способствовать ослаблению фиброзной капсулы и последующей дестабилизации атеросклеротического дефекта. Несколько перекрестных исследований продемонстрировали значительно повышенные концентрации ММР у пациентов с ОКС по сравнению со здоровыми добровольцами [43]. Тем не менее, на данный момент только одно проспективное исследование, проведенное с участием 1227 пациентов с ИБС, показало, что исходно повышенные концентрации ММР-9 ассоциируются с риском сердечно-сосудистой смерти [44]. Таким образом, ММР несомненно играют важную роль в дестабилизации АСБ, однако требуются дальнейшие исследования, чтобы доказать или опровергнуть их клиническую пригодность для оценки риска.

1.2.6. Плацентарный фактор роста.

Возможность использования плацентарного фактора роста (P1GF) в качестве маркёра нестабильной АСБ изучалась в исследовании CAPTURE [45]. У больных, доставленных в отделение неотложной терапии с болью в грудной клетке, повышенный уровень P1GF также говорил о риске развития сердечнососудистых событий. При отсутствии повышения уровней 3-х маркеров (тропонин Т, sCD40L и P1GF) риск был низкий. Кроме того, когда период последующего наблюдения в исследовании CAPTURE был расширен с 1 до 48 месяцев, повышенные концентрации P1GF остались мощным и независимым предиктором развития смертельного исхода и суммарной конечной точки (смерть либо ИМ) [46]. Тем не менее, на данный момент времени база данных все еще слишком ограничена, чтобы давать рекомендации относительно его клинической применимости как маркера риска.

1.2.7. Растворимый лиганд CD40.

Показано, что sCD40L ассоциирован с наличием липидного ядра в АСБ по данным МРТ высокого разрешения у пациентов с каротидной атеромой, определяя, таким образом, поражения высокого риска [47]. Повышение концентрации sCD40L наблюдали у пациентов с ОКС в исследовании CAPTURE, что было связано с повышенным риском смерти и нефатального ИМ [48].

1.3. Липопротеин ассоциированная фосфолипаза А2

Поскольку определение традиционных биохимических и иммунологических показателей недостаточно для предсказания возникновения сердечно-сосудистых осложнений [49, 50] большой интерес вызывает изучение новых воспалительных протеинов, занимающих важное место в патогенезе возникновения нестабильности АСБ [51]. Один из таких белков - липопротеин ассоциированная фосфолипаза А2 - Лп-ФЛА2, которая может являться потенциальным маркёров нестабильности АСБ [2]. Этот энзим относится к семейству фосфолипазы Аг и продуцируется моноцитами, тучными клетками, клетками Купфера и Т-лимфоцитами [52]. В плазме 80% Лп-ФЛА2 связано с ЛНП, оставшиеся 20% связаны с липопротеином высокой плотности (ЛВП) и липопротеинами очень низкой плотности [3]. Лп-ФЛА2 играет важную роль в гидролизе окисленных ЛНП, что ведёт к образованию лизофосфотидилхолина, который является медиатором воспаления и проатерогенным фактором [51]. Лизофосфотидилхолин - сильный хемоатрактант для макрофагов и Т лимфоцитов, он индуцирует миграцию гладкомышечных клеток, нарушает функцию эндотелия и стимулирует экспрессию молекул адгезии и цитокинов [4, 53]. Однако следует отметить, что имеется ряд исследований, в которых описывается противовоспалительная роль Лп-ФЛА2 [54-56]. В данных работах говориться, что Лп-ФЛА2 обладает способностью гидролизировать факторы, активирующие тромбоциты [57]. Также есть мнение, что Лп-ФЛА2 может

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нозадзе, Диана Нодариевна, 2014 год

VI. Список литературы

1. Akosah К.О., Schaper A., Cogbill С., Schoenfeld P. J Am Coll Cardiol. 2003; 41: 1475-1479

2. Macphee C.H.. Lipoprotein-associated phospholipase A2: a potential new risk factor for coronary artery disease and a therapeutic target. Curr Opin Pharmacol. 2001;1:121-125

3. Caslake M.J., Packard C.J., Suckling K.E., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase: a potential new risk factor for coronary artery disease. Atherosclerosis. 2000; 150:413419

4. Dada N., Kim N.W., Wolfert R.L.. Lp-PLA2: an emerging biomarker of coronary heart disease. Expert Rev Mol Diagn. 2002; 2:17-22

5. Thompson A., Gao P., Orfei L., Watson S., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies Lancet. 2010 May 1;375(9725): 1536-44

6. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868-874

7. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:1685-1695

8. Zethelius В., Berglund L., Sundstrom J., et al. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascularcauses. N Engl J Med 2008;358:2107-2116

9. Little W.C., Constantinescu M., Applegate R.J., et al. Can coronary angiography predict the site of a subsequent myocardial infarction in patients with mild-to-moderate coronary artery disease? Circulation 1988;78:1157— 1166

10.Falk E., Shah P.K., Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92:657-671.

11.Fayad ZA. Cardiovascular molecular imaging. Arterioscler Thromb Vase Biol 2009;29:981-982

12. Shaw S.Y. Molecular imaging in cardiovascular disease: targets and opportunities. Nat Rev Cardiol 2009;6:569-579

13.Nahrendorf M., Sosnovik D., French В., et al. Multimodality cardiovascular molecular imaging, part II. Circ Cardiovasc Imaging 2009;2:56-70

14.Уразалина С.Ж., Семенова A.E., Сергиенко И.В., с соавт. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Атеросклероз и дислипидемии, 2012, №2, стр. 13-19

15.Балахонова Т.В, Трипотень М.И., Погорелова О.А. Ультразвуковые методы оценки толщины комплекса интима-медиа артериальной стенки. Медицинский журнал "SonoAce-Ultrasound" N21, 2010 г

16.Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. и др. Современные методы оценки состояния сосудов у больных артериальной гипертонией. Пособие для практикующих врачей. М.: ООО «Издательский дом «Атмосфера», 2008г

17. Kwee R.M., van Oostenbrugge R.J., Hofstra L., et al. Identifying vulnerable carotid plaques by noninvasive imaging. Neurology. 2008 Jun 10;70(24 Pt 2):2401-9

18. Brott T.G., Halperin J.L., Abbara S., et al. 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/ SVM/SVS Guideline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2011 Feb 22;57(8): 1002-4410

19. Hulthe J., Wiklund O, Hurt-Camejo E, Bondjers G. Antibodies to Oxidized LDL in Relation to Carotid Atherosclerosis, Cell Adhesion Molecules,and Phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001;21:269-274

20. Gong HP, Du YM, Zhong LN. et al. Plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 in patients with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis. Lipids Health Dis. 2011; 10: 13

21. Mannheim D, Herrmann J, Versari D et al. Enhanced Expression of Lp-PLA2 and Lysophosphatidylcholine in Symptomatic Carotid Atherosclerotic Plaques. Stroke. 2008;39:1448-1455

22. Vickers KC, Maguire CT, Wolfert R. et al. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A2 and oxidized low density lipoprotein in carotid atherosclerosis. J Lipid Res. 2009 Sep;50(9): 1735-43

23. Charniot JC, Khani-Bittar R, Albertini JP et al. Interpretation of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels is influenced by cardiac disease, comorbidities, extension of atherosclerosis and treatments. Int J Cardiol. 2012 Oct 23. pii: S0167-5273

24. Lind L., Simon T., Johansson L., et al. Circulating levels of secretory- and lipoprotein-associated phospholipase A2 activities: relation to atherosclerotic plaques and future all-cause mortality. Eur Heart J. 2012 Dec;33(23):2946-54

25. Furberg CD, Nelson JJ, Solomon C. et al. Distribution and correlates of lipoprotein-associated phospholipase A2 in an elderly cohort: the Cardiovascular Health Study. J Am Geriatr Soc. 2008 May;56(5):792-9

26. Shah P.K. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture. J Am Coll Cardiol. 2003;41:15S-22S

27. Stary H.C., Chandler A.B., Dinsmore R.E., et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995;92:1355-1374

28. Calabro P., Willerson J.T., Yeh E.T. Inflammatory cytokines stimulated C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells. Circulation. 2003; 108:1930

29. Yasojima K., Schwab C., McGeer E.G., McGeer P.L. Generation of C-reactive protein and complement components in atherosclerotic plaques. Am J Pathol. 2001;158:1039 -1051

30. Burke A.P., Tracy R.P., Kolodgie F., Malcom G.T., et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation. 2002;105:2019-2023

31. Verma S., Devaraj S., Jialal I. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? C-reactive protein promotes atherothrombosis. Circulation. 2006;113:2135-2150

32. Pepys M.B., Hawkins P.N., Kahan M.C., et al. Proinflammatory effects of bacterial recombinant human C-reactive protein are caused by contamination with bacterial products, not by C-reactive protein itself. Circ Res. 2005;97:e97- el 03

33. Danesh J., Whincup P., Walker M., et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. Brit Med J. 2000;321:199-204

34. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M., et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med. 2004;350:1387-1397

35. Boekholdt S.M., Hack C.E., Sandhu M.S., et al. C-reactive protein levels and coronary artery disease incidence and mortality in apparently healthy men and women: The EPIC-Norfolk prospective population study 1993— 2003. Atherosclerosis. 2006;187:415- 422

36. Cushman M., Arnold A.M., Psaty B.M., et al. C-reactive protein and the 10-year incidence of coronary heart disease in older men and women: the cardiovascular health study. Circulation. 2005; 112:25-31

37. Rattazzi M., Puato M., Faggin E., et al. C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders? J Hypertens. 2003;21:1787-1803

38. Huber S.A., Sakkinen P., Conze D., et al. Interleukin-6 exacerbates early atherosclerosis in mice. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999;19:2364 -2367

39. Kerr R., Stirling D., Ludlam C.A. Interleukin 6 and haemostasis. Br J Haematol. 2001;115:3-12

40. Seino Y., Ikeda U., Ikeda M., et al. Interleukin 6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions. Cytokine. 1994;6:87-91

41.Rus H.G., Vlaicu R., Niculescu F. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall. Atherosclerosis. 1996;127:263-271

42. Schieffer B., Schieffer E., Hilfiker-Kleiner D., et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability. Circulation. 2000;101:1372-1378

43. Schieffer B., Selle T., Hilfiker A., et al. Impact of interleukin-6 on plaque development and morphology in experimental atherosclerosis. Circulation. 2004;110:3493-3500

44. Maier W., Altwegg L.A., Corti R., et al. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction: locally increased interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein. Circulation. 2005;111:1355-1361

45. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G., et al. Increasing levels of interleukin (IL)-lRa and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation. 1999;99:2079-2084

46. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L., Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. J Am Med Assoc. 2001;286:2107-2113

47. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000;101:1767-1772

48. Pradhan A.D., Manson J.E., Rossouw J.E., et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease: prospective analysis from the Women's Health Initiative observational study. J Am Med Assoc. 2002;288:980 -987

49. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics — 2005. Dallas, Tex: American Heart Association; 2005

50. Peyser P.A., Bielak L.F., Chu J.S., et al. Heritability of coronary artery calcium quantity measured by electron beam computed tomography in asymptomatic adults. Circulation. 2002; 106:304-308

51. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men [published correction appears in N Engl J Med. 1997; 337:356]. N Engl J Med. 1997; 336:973-979

52. Asano K., Okamoto S., Fukunaga K., et al. Cellular source(s) of plateletactivating-factor acetylhydrolase activity in plasma. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 261:511-514

53. Quinn M.T., Parthasarathy S., Steinberg D.. Lysophosphatidylcholine: a chemotactic factor for human monocytes and its potential role in atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 1988; 85:2805-2809

54. Yamada Y., Ichihara S., Fujimura T., et al. Identification of the G994—>T missense in exon 9 of the plasma platelet-activating factor acetylhydrolase gene as an independent risk factor for coronary artery disease in Japanese men. Metabolism. 1998;47:177-181

55. Yamada Y., Yoshida H., Ichihara S., et al. Correlations between plasma platelet-activating factor acetylhydrolase (PAFAH) activity and PAF-AH

genotype, age, and atherosclerosis in a Japanese population. Atherosclerosis. 2000; 150:209-216

56. Yamamoto I., Fujitsu J., Nohnen S., et al. Association of plasma PAF acetylhydrolase gene polymorphism with IMT of carotid arteries in Japanese type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2003; 59:219-224

57. Tselepis A.D., Chapman J.M.. Inf lammation, bioactive lipids and atherosclerosis: potential roles of a lipoprotein-associated phospholipase A2, platelet activating factor-acetylhydrolase. Atheroscler Suppl 2002; 3(4):57-68

58. Tsaoussis V., Vakirtzi-Lemonias C.. The mouse plasma PAF acetylhydrolase, II: it consists of two enzymes both associated with the HDL. J Lipid Mediat Cell Signal. 1994; 9:317-331

59. Boekholdt S.M., T. Keller T., Wareham N.J., et al. Serum levels of type II secretory phospholipase A2 and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women: the EPIC-Norfolk Prospective Population Study. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005;25(4): 839-46

60. Häkkinen T., Luoma J.S., Hiltunen M.O., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase, is expressed by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999; 19:2909-2917

61. Singh U., Zhong S., Xiong M., et al. Increased plasma non-esterified fatty acids and platelet-activating factor acetylhydrolase are associated with susceptibility to atherosclerosis in mice. Clin Sei (Lond). 2004; 106:421-432

62. Memon R.A., Fuller J., Moser A.H., et al. In vivo regulation of plasma platelet-activating factor acetylhydrolase during the acute phase response. Am J Physiol. 1999; 277(1,pt 2):R94-R103

63. Shannon G.Y., Dunlay D., Jaffe A.S., et al. Plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 levels in heart failure: Association with mortality in the community. Atherosclerosis. 2008; 07.035

64. Brilakis E.S., Khera A., Saeed B., et al. Association of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Mass and Activity with Coronary and Aortic Atherosclerosis: Findings from the Dallas Heart Study. Clin Chem. 2008; 54(12):1975-81

65. Daniels L.B., Laughlin G.A., Sarno M.J., et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A? Independently Predicts Incident Coronary Heart Disease (CHD) in an Apparently Healthy Older Population: The Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol. 2008; 51:913-919

66. Raichlin E., McConnell J.P., Bae J.H., et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Predicts Progression of Cardiac Allograft Vasculopathy and increased Risk of Cardiovascular Events in Heart Transplant Patients. Transplantation 2008; 85(7):963-968

67. Robins S.J., Collins D., Nelson J.J., et al. Cardiovascular Events With Increased Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Low High-Density Lipoprotein-Choiesterol. The Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008; 28(6): 1172-1178

68. Wassertheil-Smoller S., Kooperberg C., McGinn A.P., et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2, Hormone Use, and the Risk of Ischemic Stroke in Postmenopausai Women. Hypertension. 2008; 51(4):1115-1122

69. Persson M., Berglund G., Nelson J.J., et al. JIn-OJIA2 Activity and Mass are Associated with Increased Incidence of Ischemic Stroke. A Population-Based Cohort Study from Malmo, Sweden. Atherosclerosis. 2008; 200(1): 191-8

70. Kiechl S., Willeit J., Mayr M., et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), Lipoprotein-Associated Phospholipase A3 Activity, and 10-year Cardiovascular Outcomes: Prospective Results from the Bruneck Study. Arterioscier Thromb Vase Biol 2007; 27(8): 1788-1795

71. Mockel M., Muller R. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 for Early Risk Stratification in Patients with Suspected Acute Coronary Syndrome: A

Multi-Marker Approach: The North Wuerttemberg and Berlin Infarction Study-11 (NOBIS-II). Clin Res Cardiol. 2007; 96(9):604-612

72. Garza C.A., Montori V.M., Mcconnell J.P. Association Between Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Cardiovascular Disease: A Systematic Review. Mayo Clin Proc. February 2007; 82(2): 159-165

73. Angelantonio E.D., Gao P., Penneils L. et al. Lipid-Related Markers and Cardiovascular Disease Prediction. JAMA, 2012—Vol 307, No. 23, p. 24992506

74. Khot U.N., M Khot.B., С Bajzer.T., et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA 2003; 290(7):898-904

75. Castelli W.P. Lipids, risk factors and ischaemic heart disease. Atherosclerosis 1996; 124 Suppl:Sl-9

76. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Москва, 2012 г

77. Helfand М., et al. C-Reactive Protein as a Risk Factor for Coronary Heart Disease: A Systematic Review and Meta-analyses for the U.S. Preventive Services Task Force Annals of Internal Medicine, 2009, October

78. BraunL.T., DavidsonM.H. Lp-PLA2: A new target for statin therapy. Curr Atheroscler Rep. 2010 Jan; 12(l):29-33

79. Wang Z.H., X Liu L, Zhong M., et al. Pleiotropic effects of atorvastatin on monocytes in atherosclerotic patients. J Clin Pharmacol. 2010 Mar; 50(3):311-9. Epub 2009 Oct 6

80. KaralisI.K., Bergheanu S.C., Wolterbeek R., et al. Effect of increasing doses of Rosuvastatin and Atorvastatin on apolipoproteins, enzymes and lipid transfer proteins involved in lipoprotein metabolism and inflammatory parameters. JCurr Med Res Opin. 2010 0ct;26(10):2301-13

81. Racheria S., Arora R. Utility of Lp-PLA2in Lipid-Lowering Therapy. Am J Ther. 2010 Jul 10

82. QiaoZ., Ren J., ChenH. Simvastatin reduces expression and activity of lipoprotein-associated phospholipase A(2) in the aorta of hypercholesterolaemic atherosclerotic rabbits. J Int Med Res. 2009 Jul-Aug; 37(4): 1029-37

83. White H., Held C., Stewart R., et al. Study design and rationale for the clinical outcomes of the STABILITY Trial (STabilization of Atherosclerotic plaque By Initiation of darapLadlb TherapY) comparing darapladib versus placebo in patients with coronary heart disease. Am Heart J. 2010 Oct; 160(4):655-61

84. The Stabilization Of pLaques using Darapladib-Thrombolysis In Myocardial Infarction 52 Trial (SOLID-TIMI 52)

85. Hatoum IJ, Nelson JJ, Cook NR. et al. Dietary, lifestyle, and clinical predictors of lipoprotein-associated phospholipase A2 activity in individuals without coronary artery disease. Am J ClinNutr. 2010 Mar;91(3):786-93

86. Kaminsky LA, Ozemek C. Clin Biochem. 2012 Jun;45(9):700-2. Diurnal variation in lipoprotein-associated phospholipase A(2) (Lp-PLA(2))

87. Bekci TT, Kayrak M, Kiyici A. et al. The relation between Lp-PLA2 levels with periodic limb movements. Sleep Breath. 2012 Mar; 16(1 ):117-22

88.Basu A, Jensen MD, McCann F. et al. Lack of an effect of pioglitazone or glipizide on lipoprotein-associated phospholipase A2 in type 2 diabetes. Endocr Pract. 2007 Mar-Apr; 13(2): 147-52

89. Iwase M, Sonoki K, Sasaki N et al. Lysophosphatidylcholine contents in plasma LDL in patients with type 2 diabetes mellitus: relation with lipoprotein-associated phospholipase A2 and effects of simvastatin treatment. Atherosclerosis. 2008 Feb;196(2):931-6

90. Noto H, Chitkara P, Raskin P. The role of lipoprotein-associated phospholipase A(2) in the metabolic syndrome and diabetes. J Diabetes Complications. 2006 Nov-Dec;20(6):343-8

91.Hatoum IJ, Hu FB, Nelson JJ, Rimm EB. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and incident coronary heart disease among men and women with type 2 diabetes. Diabetes. 2010 May;59(5): 1239-43

92. Ostadal P., Vondrakova D., Kruger A., et al. Alteration in lipoprotein-associated phospholipase A2 levels during acute coronary syndrome and its relationship to standard biomarkers. Lipids Health Dis. 2012 Nov 10; 11:153

93. Titov V.N., Urazalina C.Zh., Ameliushkina V.A., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 in subjects at low and moderate risk estimated by the SCORE scale. Klin Med (Mosk). 2012;90(7):37-42

94. Lanman RB, Wolfert RL, Fleming JK. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2: review and recommendation of a clinical cut point for adults. Prev Cardiol. 2006 Summer;9(3):138-43

95. Constantinides A., de Vries R., van Leeuwen J.J., et al. Simvastatin but not bezafibrate decreases plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 mass in type 2 diabetes mellitus: relevance of high sensitive C-reactive protein, lipoprotein profile and low-density lipoprotein (LDL) electronegativity. Eur J Intern Med. 2012 Oct;23(7):633-8

96. Ridker P.M., MacFadyen J.G., Wolfert R.L., Koenig W. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity with incident vascular events among primary prevention patients allocated to placebo or to statin therapy: an analysis from the JUPITER trial. Clin Chem. 2012 May;58(5):877-86

97. Stein E.A. Lipoprotein-associated phospholipase A2 measurements: mass, activity, but little productivity. Clin Chem. 2012 May;58(5):814-7

98. Charniot J.C., Khani-Bittar R., Albertini J.P., et al. Interpretation of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels is influenced by cardiac disease, comorbidities, extension of atherosclerosis and treatments. Int J Cardiol. 2012 Oct 23. pii: SO 167-5273(12)01160-6

99. Ryu S.K., Mallat Z., Benessiano J., et al. Phospholipase A2 enzymes, highdose atorvastatin, and prediction of ischemic events after acute coronary syndromes. Circulation. 2012 Feb 14;125(6):757-66

100. Nelson T.L., Biggs M.L., Kizer J.R., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) and future risk of type 2 diabetes: results from the Cardiovascular Health Study. J Clin Endocrinol Metab. 2012 May;97(5): 1695-701

101. Kizer J.R., Umans J.G., Zhu J., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) mass and activity and risk of cardiovascular disease in a population with high prevalences of obesity and diabetes: the Strong Heart Study. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):840-7

102. Wierzbicki A.S. New directions in cardiovascular risk assessment: the role of secondary risk stratification markers. Int J Clin Pract. 2012 Jul;66(7):622-30

103. Catapano A., Reiner Z., de Backer G., et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force on the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011

104. Sarlon-Bartoli G., Boudes A., Buffat C., et al. Circulating lipoprotein-associated phospholipase A2 in high-grade carotid stenosis: a new biomarker for predicting unstable plaque. Eur J Vase Endovasc Surg. 2012 Feb;43(2): 154-9

105. Vickers K.C., Maguire C.T., Wolfert R., et al. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A2 and oxidized low density lipoprotein in carotid atherosclerosis. J Lipid Res. 2009 Sep;50(9): 1735-43

106. Epps K.C., Wilensky R.L. Lp-PLA2- a novel risk factor for high-risk coronary and carotid artery disease. J Intern Med. 2011 Jan;269(l):94-106

107. Kardys I., Oei H.H., van der Meer I.M., et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and measures of extracoronary atherosclerosis: the Rotterdam Study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 Mar;26(3):631-6

108. Dohi T., Miyauchi K., Okazaki S., et al. Decreased circulating lipoprotein-associated phospholipase A2 levels are associated with coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome. Atherosclerosis. 2011 Dec;219(2):907-12