Динамика маркеров воспаления при различных морфологических вариантах атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования до и после коронарного стентирования у больных ИБС с гемодинамически значимым стенозом одной коронарной артерии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Абдужамалова Наргиз Магомедгусеновна

• Абдужамалова Наргиз Магомедгусеновна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Абдужамалова Наргиз Магомедгусеновна

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................................................................5

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................................................................8

1.1. Атеросклероз, как воспалительный процесс............................................................................8

1.2. Роль внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) в изучении атеросклероза коронарных артерий..................................................................................13

1.3. Роль воспаления в развитии рестеноза..........................................................................................21

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ........................................................................................................27

2.1. Характеристика, включенных в исследование больных............................................27

2.2. Методы исследования..................................................................................................................................31

2.2.1. Лабораторные методы исследования......................................................................................31

2.2.2. Инвазивные инструментальные методы исследования......................................................33

2.3 Статистический анализ................................................................................................................................36

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................................................................................38

3.1. Результаты коронарной ангиографии..............................................................................................38

3.2. Динамика уровней маркеров воспаления у больных ИБС после коронарного стентирования........................................................................................................................................40

3.3. Динамика уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 у больных ИБС после коронарного стентирования................................................................................................................................42

3.4. Динамика биомаркеров крови при различных морфотипах атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового

исследования с функцией «виртуальной гистологии»......................................................42

3.4.1. Динамика маркеров воспаления в зависимости от морфотипа

атеросклеротической бляшки....................................................................................................................43

3.4.2. Динамика матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 в зависимости от морфотипа атеросклеротической бляшки............................................................ 46

3.5. Межгрупповое сравнение динамики маркеров воспаления при различных морфологических вариантах атеросклеротической бляшки (по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования с функцией «виртуальной гистологии»)........................................................................................................... 47

3.5.1. Сравнение уровней маркеров воспаления у больных в группе

с фиброатеромами и в группе с фиброатеромами с тонкой капсулой........... 48

3.5.2. Сравнение уровней маркеров воспаления у больных в группе

с фиброатеромами и в группе с фиброзными/фиброзно-кальцинированными атеросклеротическими бляшками........................................................ 50

3.5.3. Сравнение уровней маркеров воспаления у больных в группе

с фиброатеромами с тонкой капсулой и в группе с фиброзными/фиброзно-кальцинированными атеросклеротическими бляшками............................ 52

3.6. Межгрупповое сравнение динамики матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 при различных морфологических вариантах атеросклеротической бляшки............................... 52

3.6.1. Сравнение уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 у больных в группе с фиброатеромами и в группе с фиброатеромами с тонкой капсулой.................. 52

3.6.2. Сравнение уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 у больных в группе с фиброатеромами и в группе с фиброзными/фиброзно-кальцинированными атеросклеротическими бляшками........................................................ 54

3.6.3. Сравнение уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 у больных в группе с фиброатеромами с тонкой капсулой и в группе с фиброзными/ фиброзно-кальцинированными атеросклеротическими бляшками............................ 54

3.7. Исследование корреляции между показателями липидного профиля и составом атеромы......................................................................................................................................................56

3.8. Корреляционный анализ между уровнем в крови различных биомаркеров

и составом атеромы................................................................................................................................................60

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................................63

ВЫВОДЫ........................................................................................................................................................................73

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................................................................75

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................................................................................................76

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................................................................78

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика маркеров воспаления при различных морфологических вариантах атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования до и после коронарного стентирования у больных ИБС с гемодинамически значимым стенозом одной коронарной артерии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) связаны с ответной воспалительной реакцией, вызванной разрывом атеросклеротической бляшки (АСБ), повреждением сосудистой стенки и эндотелия. Этот воспалительный ответ заканчивается привлечением лейкоцитов и тромбоцитов к месту поражения с активацией клеток и продукцией маркеров воспаления. Однако, мало известно о взаимосвязи между воспалительной реакцией после чрескожных коронарных вмешательств и морфологической характеристикой атеросклеротической бляшки, подверженной вмешательству [133].

Наряду с рентгеноконтрастной коронарографией в клинической практике стало широко применяться внутрисосудистое ультразвуковое исследование с виртуальной гистологией (ВСУЗИ-ВГ) коронарных артерий, что сделало возможным изучение не только просвета артерии, но и состава атеросклеротической бляшки. ВСУЗИ-ВГ один из немногих метод визуализации, который в реальном масштабе времени дает возможность провести тонкий структурный анализ атеросклеротически измененного участка артерии, определить гемодинамическую значимость стеноза, выявить осложненные и структурно нестабильные бляшки. Критериями повышенной уязвимости (осложненности) бляшки, в настоящее время являются расширение некротического ядра, наличие фиброзной капсулы, включения кальциноза, положительное ремоделирование коронарного русла (феномен компенсаторного ремоделирования заключается в прогрессирующем увеличении площади поперечного сечения сосуда пропорционально росту атеросклеротической бляшки), степень стеноза и локализация поражения [12]. Согласно классификации Американской Ассоциации Сердца (на основании ВСУЗИ-ВГ) выделяют следующие типы АСБ: патологическое утолщение интимы, фиброатерома (ФА), фиброатерома с тонкой капсулой (ФАТК), фиброзные и фиброзно-кальцинированные (ФК) [93].

Исследования, посвященные данной проблеме, в отечественной литературе не встречаются.

Цель исследования: оценить воспалительную реакцию у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), после стентирования одной коронарной артерии в зависимости от морфологии атеросклеротической бляшки.

Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления различных морфологических вариантов атеросклеротической бляшки у больных ИБС с однососудистым поражением по данным ВСУЗИ-ВГ

2. Определить связь концентрации в крови показателей липидного профиля с морфологическими типами атеросклеротических бляшек и составом атеромы.

3. Определить концентрации маркеров воспаления (С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8), а также матриксной металлопротеиназы (ММП) -2 и ингибитора металлопротеиназы (Т1МР-2) до, через сутки и 1 месяц после коронарного стентирования у больных ИБС

4. Сопоставить динамику концентраций биомаркеров с морфологическими вариантами атеросклеротических бляшек у больных ИБС до, через сутки и 1 месяц после проведения коронарного стентирования

Научная новизна

Установлено, что у больных ИБС с однососудистым поражением, при проведении ВСУЗИ-ВГ у каждого второго больного ИБС выявляется фиброатерома, а у каждого третьего больного - фиброатерома с тонкой капсулой.

Показано, что концентрация в крови ИЛ-8 у больных ИБС через сутки после транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА) со стентированием статистически значимо увеличивается и остается повышенной в течение месяца.

Выявлено, что у больных ИБС уровень в крови ММП-2 и тканевого ингибитора металлопротеиназы - 2 достоверно повышается только через месяц после ангиопластики со стентированием.

Впервые показано, что у больных ИБС активность воспалительного ответа после ангиопластики со стентированием зависит от морфологии АСБ. Установлено, что через сутки после ЧКВ у больных с фиброатеромами воспалительная реакция на имплантацию стента сопровождается достоверным увеличением концентраций всех изучаемых маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8), тогда как у больных с фиброзными/фиброзно-кальцинированными бляшками и с фиброатеромами с тонкой крышкой через сутки после ЧКВ достоверно повышаются только концентрации СРБ и ИЛ-6

Практическая значимость

В работе показано, что проведение ВСУЗИ с функцией «виртуальной гистологии» дает возможность не только диагностировать нестабильные атеросклеротические бляшки, но и бляшки, характеризующиеся повышенным воспалительным ответом после ЧКВ.

Определение концентрации ИЛ-8 у больных ИБС как через сутки, так и через месяц после ангиопластики со стентированием позволяет оценить степень активности воспалительного ответа.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Атеросклероз, как воспалительный процесс.

В последние годы в патогенезе атеросклероза большое значение придается иммунно-воспалительному процессу. Признаки локального неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе прослеживаются с ранних стадий развития поражения стенки сосуда, до момента дестабилизации и повреждения стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений [6; 156]. Основанием для таких взглядов являются результаты исследований, демонстрирующие присутствие активированных лимфоцитов на различных стадиях атеросклеротического процесса [2, 59, 156].

Пусковым механизмом в патогенезе атеросклероза принято считать развитие эндотелиальной дисфункции [59, 156]. Среди причин, ведущих к появлению эндотелиальной дисфункции, можно выделить следующие: 1) повышенный уровень окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); 2) избыточное образование свободных радикалов, что особенно часто наблюдается при сахарном диабете, гипертонии, курении; 3) повышенный уровень гомоцистеина плазмы; 4) генетические нарушения; 5) инфекции, обусловленные вирусами; 6) комбинации вышеперечисленных факторов.

Повреждающие факторы усиливают прокоагулянтные свойства эндотелия и способствуют появлению вазоактивных молекул, цитокинов, факторов роста. Эндотелиальная дисфункция, ведет к развитию компенсаторных реакций, которые нарушают гомеостатические свойства эндотелия. Именно по этой причине в результате повреждений увеличиваются адгезивные свойства эндотелия по отношению к лейкоцитам и тромбоцитам, существенно при этом возрастает и его проницаемость [59].

Таким образом ЛПНП легко проникают в стенку артерии через мембрану клеток эндотелия и там подвергаются различной степени модификации, которая включает окисление липидов и апопротеина-B, гидролиз фосфолипидов и некоторые другие химические изменения. Окисленные ЛПНП индуцируют локальный иммунный ответ в сосудистой стенке и вовлекаются в многие этапы процесса воспаления. Они активируют клетки эндотелия, продуцирующие моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1), способствуют ускорению и дифференциации моноцитов в макрофаги, вызывают высвобождение макрофагами следующих цитокинов: ИЛ -1 и фактора некроза опухоли а (ФНО-а). Кроме того, окисленные ЛПНП могут стимулировать гибель клеток по типу апоптоза, что играет важную роль в процессах дестабилизации АСБ [44; 60].

Наиболее ранним этапом характерного для атеросклероза воспаления следует считать адгезию моноцитов к клеткам эндотелия, вследствие чрезмерной экспрессии на их поверхности молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM). Продолжающееся воспаление в стенке артерий приводит к увеличению числа макрофагов и лимфоцитов, которые под влиянием специфических факторов (МСР-1, ФНО-а) мигрируют из кровотока в субэндотелиальное пространство [28; 44; 58; 59; 60]. Активация этих клеток ведет к освобождению гидролитических энзимов, цитокинов, хемокинов и факторов роста, которые приводят к дальнейшему усугублению повреждений и в конце концов к локальному некрозу. Часть проникших в интиму моноцитов под влиянием колониестимулирующих факторов (CSF), секретируемых эндотелиальными клетками подвергаются дифференциации и пролиферации и превращаются в макрофаги. На активированных макрофагах экспрессируются скевенджер - рецепторы, некоторые из которых могут распознавать отдельные формы модифицированных ЛПНП. Макрофаги, захватывая модифицированные ЛПНП посредством скевенджер-рецепторов, накапливают в своей цитоплазме липиды и превращаются в богатые липидами пенистые клетки, которые являются характерным и отличительным признаком атеросклеротического процесса [2; 58]. Хотя в организме существуют механизмы элиминации окисленных ЛПНП посредством их связывания с скевенджер-

рецепторами или посредством связывания их антителами, эти защитные механизмы при атеросклерозе оказываются нарушенными [2]. Остальная часть макрофагов не трансформируется в пенистые клетки, секретируют хемоаттрактанты, способствующие миграции гладкомышечных клеток (ГМК) из медии в интиму, их пролиферации, а также регулируют продукцию металлопротеиназ, вызывающих деградацию внеклеточного матрикса [44]. Процессы накопления мононуклеарных клеток, миграции и пролиферации ГМК, образование фиброзной ткани ведут к дальнейшему расширению и реструктуризации повреждений таким образом, что они становятся покрытыми соединительнотканным козырьком, который лежит на ядре, состоящем из липидов и некротической ткани [59]. В конце концов, артерии оказываются не в состоянии компенсировать возникающие нарушения дилатацией, бляшки начинают выступать в просвет сосуда, что вызывает нарушения кровотока [2; 125].

Важная роль воспаления в патогенезе атеросклероза подтверждается обнаружением в крови больных сердечно-сосудистыми заболеваниями маркеров системного воспалительного ответа, повышенный уровень которых ассоциирован с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений.

Характерным признаком воспаления является увеличение синтеза СРБ -независимого фактора риска развития атеросклероза [13; 66; 131; 136; 143]. CРБ синтезируется гепатоцитами под влиянием ИЛ-6 может продуцироваться присутствующими в атеросклеротической бляшке макрофагами и лимфоцитами [9]. Нормальная концентрация СРБ в сыворотке не превышает 1 мкг/мл и увеличивается при курении, старении, ожирении, хронических инфекциях. Уровень СРБ может повышаться более чем в 1000 раз при инфекциях или травмах и всегда повышен при тканевой ишемии и неспецифических воспалительных реакциях. Полагают, что при отсутствии очевидных причин, небольшое увеличение концентрации СРБ отражает именно субклиническое воспаление в сосудистой стенке, связанное с атеросклеротическим процессом [13]. В настоящее время считается, что СРБ непосредственно принимает участие в процессе атерогенеза, связываясь с модифицированными ЛПНП, он накапливается в местах

атеросклеротического поражения артерий и может активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать образование свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками, вызывать экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия, стимулировать продукцию MCP-1 [30]. Известно, что плазменная концентрация СРБ достоверно связана с риском развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и поражения периферических артерий [6; 66; 108; 131]. Высокие значения вч-СРБ (> 3 мг/л) всегда предполагают худший прогноз для больных с нестабильной стенокардией [85; 108; 131]. В исследовании CAPTURE показано, что повышение СРБ более 10 мг/л у больных с нестабильной стенокардией определяло повышенный риск развития осложнений (смерти и ИМ) в течение 6 месяцев наблюдения, независимо от исходного уровня тропонина [9; 63].

Другим активным участником воспалительного процесса является ИЛ-6. Он продуцируется различными клетками тела, включая лимфоциты, моноциты, фибробласты, ГМК и эндотелиальные клетки. Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1 и ФНО-а [152; 156]. Он стимулирует экспрессию тканевого фактора, матрикс разрушающих энзимов, агрегацию тромбоцитов, способствует эндотелиальной дисфункции, а также регулирует синтез печенью СРБ [66; 131; 136; 143; 156]. Кроме того, ИЛ-6 участвует в иммунорегуляции, воздействуя на процессы пролиферации и дифференциации B-лимфоцитов [4; 74; 151]. Известно, что ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и переходу острых воспалительных процессов в хронические. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНО-а, ИЛ-6 подавляет их образование (они же наоборот стимулируют его выделение) и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции [108; 151; 156]. Прогностическое значение ИЛ-6 было продемонстрировано в популяционных эпидемиологических исследованиях. Так, у мужчин среднего возраста, у которых в дальнейшем развились сосудистые осложнения, базальная концентрация ИЛ-6 была достоверно выше, чем у пациентов без осложнений [13; 122]. Manten et.al показали, что уровень ИЛ-6 в

плазме крови значительно выше, у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ, чем у пациентов с стабильной стенокардией. В свою очередь у пациентов с ИМ уровень ИЛ-6 был выше, чем у больных нестабильной стенокардией. Известно, что концентрация ИЛ-6 в плазме крови коррелирует с уровнем СРБ [66; 156]. Одновременное определение ИЛ-6 и СРБ позволяет составить более полное представление о прогнозе больных с атеросклеротическим поражением сосудов.

ФНО - а высвобождается воспалительными лейкоцитами, а также эндотелиальными и гладкомышечными клетками. Цитотоксическое действие ФНО - а имеет комплексную природу [60; 143]. Обладая способностью индуцировать апоптоз, ФНО-а также вызывает генерализацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов и оксида азота [9]. Взаимодействие ФНО-а со специфическими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции, которые являются регуляторами генов широкого спектра провоспалительных медиаторов: ИЛ-1Р, ИЛ-6, простагландинов, фактора активации тромбоцитов, а также гормонов. ФНО-а способствует эндотелиальной экспрессии VCAM и таким образом миграции лейкоцитов в сосудистую стенку [143]. Имеются данные, согласно которым у больных ИБС отмечается повышение уровня ФНО- а, сопряженное с функциональным классом стенокардии [66].

Результаты исследований свидетельствуют, что МСР-1 один из ведущих хемокинов участвующих в атерогенезе, так как ингибирование МСР-1 или его рецептора у экспериментальных животных приводит к значительному подавлению развития атеросклеротических повреждений. Он способствует миграции и инфильтрации моноцитов/макрофагов в стенке сосуда, что ведет к формированию атеросклеротического повреждения и повышает уязвимость бляшки. МСР-1 вырабатывается различными типами клеток сосудистой стенки, включая ГМК, эндотелиальные клетки, макрофаги и кардиомиоциты в ответ на различные стимулы. [66; 135]. Takeya и соавт. [145] в полученных путем аутопсии образцах, иммуногистостохимически исследовали продукцию МСР-1 на различных этапах атеросклеротического повреждения, включая диффузное утолщение интимы, жировые полоски и атероматозные бляшки. Они пришли к заключению, что

клеточные популяции продуцирующие МСР-1 различны в ранних и прогрессирующих атеросклеротических повреждениях, но основным источником хемокина являются эндотелиальные клетки и субэндотелиальные макрофаги. Маг70пе и соавт. [66; 94] в своей работе сравнили выраженность уровня МСР-1 у пациентов с стабильной и с нестабильной стенокардией и выявили что у пациентов с нестабильной стенокардией уровень МСР-1 был выше, чем у пациентов с стабильной стенокардией.

В последние годы иммунологические маркеры атеросклероза приобретают все большее значение и становятся объектом интенсивных исследований в кардиологии. Изучение этих показателей позволяет по-новому подойти к оценке факторов риска, прогнозированию осложнений и исходов атеросклеротического процесса [13].

1.2. Роль внутрисосудистого ультразвукового исследования в изучении

атеросклероза коронарных артерий

Несмотря на изменение стиля жизни, использование новейших фармакологических подходов, направленных на снижение уровня холестерина плазмы крови, сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, продолжают оставаться ведущей причиной смерти населения большинства индустриально развитых стран. В связи с этим очень важна своевременная диагностика и эффективное лечение коронарного атеросклероза.

В последние годы наряду с рентгеноконтрастной коронарографией широко применяется внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий. Внедрение данного метода в клиническую практику стало возможным в конце 80 -х годов [49]. В отличие от рентгеноконтрастной ангиографии, ВСУЗИ -томографический метод, позволяющий получать в реальном времени изображение не только просвета артерии, но и оценивать ультразвуковую структуру сосудистой стенки в различных участках [24; 33; 57; 109]. Точная количественная оценка и детальный качественный анализ состояния коронарных артерий, осуществляемые

с помощью внутрисосудистого ультразвукового метода, позволяют оценить степень атеросклеротического поражения и выбрать наиболее оптимальный метод лечения. Данный метод диагностики является ценным дополнением к коронарной ангиографии (КАГ) или чрескожному коронарному вмешательству и помогает в сложных диагностических ситуациях, например, при поражении ствола левой коронарной артерии (ЛКА) и бифуркационных стенозах, когда по данным рентгеноконтрастной ангиографии не удается ответить на все вопросы, касающиеся морфологии коронарного русла [5; 17; 24; 57; 72; 113], а также позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития коронарных событий. С помощью ВСУЗИ были определены предикторы развития подострого тромбоза стента, к которым относятся неполное расправление стента, ассиметричное расширение стента и наличие остаточного стеноза [34]. При стентировании коронарных артерий под контролем ультразвука значительно снижается риск подострой тромботической окклюзии коронарной артерии в стентированном сегменте и рестеноза в стенте [5;17; 33; 62; 113]. Ahn и соавт. [26] провели комплексный мета - анализ, включающий 3 рандомизированных и 14 наблюдательных исследований (26503 пациента). Целью исследования являлось сравнение результатов стентирования коронарных артерий в зависимости от того проводилось ли ВСУЗИ перед ЧКВ или нет. Было выявлено, что ЧКВ с использованием ВСУЗИ ассоциировано с меньшим риском развития инфаркта миокарда (ИМ), тромбоза стента и реваскуляризаций в период от 12 месяцев до 4 лет [26; 149]. По сведениям различных авторов внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий дает важную дополнительную информацию в 20% случаев, а в ряде случаев является решающим в определении дальнейшей тактики ведения больного [5;17].

Как уже отмечено выше, ВСУЗИ играет важную роль в оценке протяженности и морфологии атеросклеротических бляшек [22]. При проведении ВСУЗИ с использованием серой шкалы формируется двухмерное изображение, при этом качественный анализ и характеристика АСБ основана на различной эхоплотности тканей [72]. Существует качественная эхографическая

классификация бляшек, где за ультразвуковой стандарт принимается эхоплотность адвентиции. Согласно этой классификации выделяют [5; 45; 109]:

1. Гомогенные бляшки: более 80% площади такой бляшки составляют компоненты одинаковой эхоплотности. Среди них различают:

- «мягкие» бляшки, эхоплотность которых меньше эхоплотности адвентиции, фиброзно-мышечные бляшки с диффузными жировыми включениями или без них;

- «твердые» бляшки, эхоплотность которых соответствует эхоплотности адвентиции или превышает ее, причем, фиброзные структуры в этих бляшках часто бывают с элементами кальцификации;

- кальцинированные бляшки, дающие гиперэхогенный сигнал с акустической тенью, площадь кальцинатов в которых превышает 180 градусов по окружности стенки сосуда.

2. Гетерогенные бляшки, которые состоят из различных компонентов (допустимое превалирование одного из компонентов не более 80%).

С помощью спектрального анализа радиочастотных характеристик отраженного уз-сигнала стало возможным более детально определить качественный и количественный состав АСБ, полученные таким образом изображения обозначаются в литературе термином «виртуальная гистология». Программное обеспечение ЛУШ УИ способно по радиочастотным данным различать четыре типа ткани, которые могут быть визуализированы на гистологических срезах коронарных артерий, окрашенных пентахромом Моват: фиброзная ткань, которая состоит из плотных пучков коллагеновых волокон без липидов и макрофагов (темно-зеленый или желтый цвет на гистологии); фиброзно-жировая ткань которая, содержит свободно упакованные пучки коллагеновых волокон с небольшим количеством холестериновых зерен, без некроза (бирюзовый цвет); плотный кальций, характеризуется компактным включением кристаллов кальция (фиолетовый окрас на гистологии) и некротическое ядро, которое характеризуется наличием большого количества липидов с многочисленными остатками некротизированных клеток, разрушенных лимфоцитов и пенистых

клеток, без обнаружения коллагеновых волокон [12; 57; 72; 79; 96]. Цветная маркировка состава тканей на ВСУЗИ-ВГ выглядит следующим образом: фиброзная (зеленый); фиброзно-жировая (светло-зеленый); некротическое ядро (красный); кальций (белый) [12; 72;79; 93; 142].

Соответствие состава АСБ полученных в результате ВСУЗИ -ВГ с данными гистологического анализа подтверждено в различных исследованиях. Так при анализе 51 эксплантированной передней нисходящей артерии (ПНА) чувствительность, специфичность и прогностическая точность ВСУЗИ-ВГ по определению четырех тканевых компонентов АСБ составляла 81,2-92.8% [72; 101]. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях [79; 96; 110]. В работе КаБи К и соавт. [103] при сравнении результатов ВСУЗИ-ВГ у 30 больных стабильной стенокардией и с острым коронарным синдромом (ОКС), ВСУЗИ-ВГ показало точность прогноза 87% для фиброзно-жировой ткани, 87% для фиброзной ткани, 88% для некротического ядра и 97 % для кальцинированной области, в сравнении с данными гистологического анализа, образцов полученных путем коронарной атерэктомии.

Американская Ассоциация Сердца, основываясь на возможности идентифицировать различные фенотипы АСБ посредством ВСУЗИ-ВГ, разработала классификацию АСБ. В этой классификации неатеросклеротические отложения, содержащие пенистые клетки без некроза или фиброзной покрышки описываются как ксантомы интимы. По мере прогрессирования атеросклеротического поражения выделяют следующие фенотипы [72; 93; 97; 110; 158]:

1. Патологическое утолщение интимы - включает наличие всех компонентов АСБ, в основном фиброзно-липидный, некротическое ядро составляет <10% от общего объема бляшки (ООБ), кальций <10%.

2. Фиброатерома - с содержанием некротического ядра более 10% от ООБ, которое покрыто визуализируемой фиброзной капсулой;

3. Фиброатерома с тонкой крышкой (ФАТК) - АСБ, занимающая более 40% площади просвета коронарной артерии (КА) с содержанием некротического ядра

более 10% объема, непосредственно прилегающего к просвету КА (что говорит о наличии тонкой фиброзной крышке <65 мкм)

4. Фиброзно-кальцинированные АСБ содержат небольшое количество воспалительных клеток с или без некротического ядра.

5. Фиброзные АСБ - АСБ занимает более 40% от площади поперечного сечения артерии; фиброзно-липидный компонент менее 15%; некротическое ядро и скопления кальция составляют менее 10% от объема АСБ.

Основанное на катетерной технике ВСУЗИ-ВГ позволяет идентифицировать бляшки различных типов, в том числе структурно нестабильные (уязвимые) АСБ. К таким бляшкам, с высоким риском разрыва, относят ФАТК [12; 34; 79; 80; 121; 158]. ОКС, как правило, возникает в следствии разрыва или эрозии волокнистого колпачка, который прикрывает богатое липидами некротическое ядро, при этом по данным КАГ степень стеноза может быть не столь значима. Гистологические исследования показывают, что состав АСБ может играть центральную роль в патогенезе и клинических последствиях окклюзии эпикардиальной артерии [69; 91; 97; 101; 121; 158]. Целью исследования, проведенного А. Rdzanek и соавт. [121] было оценить распространенность ФАТК и ФА (с хорошо развитым некротическим ядром) среди пациентов с ОКС и с стабильной стенокардией. Удалось показать, что ФАТК чаще выявлялась в группе пациентов с ОКС, тогда как различий в распространенности ФА между группами зарегистрировано не было. Критериями повышенной уязвимости, основанными на гистопатологических исследованиях, в настоящее время являются большое некротическое ядро, наличие тонкой фиброзной капсулы (менее 65 мкм), включения кальциноза, положительное ремоделирование коронарного русла в зоне локализации АСБ, степень стеноза и локализация поражения [12; 20; 142].

Проводились исследования, в которых определяли фенотип АСБ в стволе ЛКА и в проксимальном участке ПНА. Ангиографически и с помощью ВСУЗИ было показано, что АСБ склонные к разрыву чаще локализуются в пределах проксимальной трети ПНА, не затрагивая ствол ЛКА (в 83% случаев в 10-40 мм от устья ПНА) [20; 97].

Взаимосвязь гистологических маркеров уязвимости бляшки (большое липидное ядро и присутствие большого числа макрофагов) с сосудистым ремоделированием изучалась в работе Amanda M. Varnava и соавт. [152]. Было показано, что места поражения с положительным ремоделированием (рост АСБ направлен наружу сосуда, что способствует расширению наружной эластической мембраны и сохранению просвета артерии) имели большее некротическое ядро и число макрофагов в сравнении с областью поражения с отрицательным ремоделированием (рост АСБ направлен внутрь сосуда, что приводит к сужению просвета артерии). Следует отметить, что поражения с отрицательным ремоделированием имели больший процент стеноза и бляшки носили менее эксцентричный характер, что объясняет причину более частого разрыва бляшки в местах с меньшим стенозом просвета [152]. Обратная корреляция индекса ремоделирования с толщиной фиброзной крышки получена в исследовании M. Kashiwagi и соавт. [69] у 47 больных ОКС. Используя патогенетический подход Pastercamp и соавт. [114] показали, что положительное ремоделирование и разрыв АСБ имеют общую воспалительную природу и могут рассматриваться как две стороны одного процесса. Raffel и соавт. [118] продемонстрировали, что плотность макрофагов в волокнистой крышке выше у АСБ с положительным ремоделированием. Многие исследователи считают феномен положительного ремоделирования компенсаторным ответом сосуда на прогрессирование АСБ, с целью сохранения коронарного кровотока [69].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абдужамалова Наргиз Магомедгусеновна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алекян Б.Г. Эндоваскулярная хирургия заболеваний сердца и сосудов: современное состояние и перспективы развития. Рос.мед.вести. 2004; 4: 65-68.

2. Бобрышев Ю.В. Карагодин В.П., Ковалевская Ж.И. и др. Клеточные механизмы атеросклероза: врожденный иммунитет и воспаление. Фундаментальные науки и практика: Сб.научн.трудов - Томск - 2010 - Том 1 - .№4 - С. 140-148

3. Бубнова М.Г. Профилактика атеросклероза: цели гиполипидемической терапии и реальные возможности розувастатина // CONSILIUM MEDICUM UKRAINA. - 2010. - Vol.11 http://www.consilium-medicum.com.Ua/issues/1/60/ 480.

4. Закирова Н.Э., Хафизов Н.Х.,.Карамова И.М. и др. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца // РФК 2007; 2: 16-19.

5. Кардиология: национальное руководство. /под ред. Ю.Н.Беленкова, Р.Г.Оганова. - М. : ГЭОТАР- Медиа, 2007. - 1232 с.

6. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Атеросклероз и факторы воспаления. Нелипидные механизмы действия статинов. РМЖ 2001; 9: 5-9.

7. Константинова Е.В, Шурдумова М.Х. Разрушение и перестройка внеклеточного матрикса в патогенезе острой очаговой ишемии головного мозга. Consilium Medicum. 2015; 12: 50-54.

8. Лазаренко О.Н. Чре^ожные коронарные вмешательства: история и борьба с осложнениями. [Электронный ресурс]. Сайт журнала «Практическая ангиология». URL: http://angiology.com.ua/article/64.html (дата обращения 19.11.2015 г).

9. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез.// Украинский кардиологический журнал. 2004; 1: 22-34.

10. Митрошкин М. Г. Оценка структуры атеросклеротических бляшек коронарных артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования со спектральным анализом радиочастотных данных: Автореф.дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05, 14.01.13; [Место защиты: ФГБУ РКНПК МЗ РФ].— М., 2014. —25 с.

11. Митрошкин М.Г., Матчин Ю.Г., Сафарова М.С. и др. Морфологические особенности атеросклеротических бляшек в зависимости от степени стенозирования коронарных артерий у больных со стабильной ишемической болезнью сердца. Кардиологический вестник. 2013;1:35-40

12. Мовсесянц М.Ю., Иванов В.А., Трунин И.В. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование с функцией виртуальной гистологии при поражении коронарных артерий. Кардиология. 2009; 12:58-61.

13. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтерра, 2004. — 440 с.

14. Першуков И.В., Батыралиев Т.А., Самко А.Н. c соавт. Причины развития рестеноза внутри стента. //Интервенционная кардиология. 2004;6:23-7.

15. Постоялко А.С., Тараканов Ю.П. Современное состояние проблемы инвазивного лечения стенозов коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца. [Электронный ресурс]. Сайт журнала «Медицинские новости». URL: http://www.mednovosti.by/journal.aspx? article=655 (дата обращения 19.11.2015 г.).

16. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская Я.В. и др. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки. Кардиология 2009;6:43—50.

17. Савченко А.П., Атьков О.Ю., Черкавская О.В. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий. Методические рекомендации. [Электронный ресурс]. Сайт кардио-неврологической сосудистой клиники на базе Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины. URL: http://www.angiography. su/doctors-articles/vnutrisosudistoe-uz-issledovanie-koronarnyh-arteriy (дата обращения 20.07.2015)

18. Самко А.Н., Меркулов Е.В., Миронов В.М., Филатов Д.Н. Рестеноз: причины и механизмы развития при различных видах эндоваскулярного лечения. Атеросклероз и дислипидемии. 2014; 1: 5-8.

19. Тагиева Н. Р. Выявление нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с помощью внутрисосудистого ультразвукового

исследования у больных с острым инфарктом миокарда и стабильной стенокардией: Автореф.дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05; [Место защиты: ФГБУ РКНПК МЗ РФ].— М., 2015. —25 с.

20. Тагиева Н.Р., Шахнович Р.М., Миронов В.М. Выявление нестабильных атеросклеротических бляшек в коронарных артериях с помощью инвазивных методов. Неотложная кардиология. 2014;3:22-39.

21. Турна А.А. , Тогузов Р.Т. Матриксные металлопротеиназы и сердечнососудистые заболевания. Артериальная гипертензия,2009;5 (15):532-538

22. Черкавская О.В., Савченко А.П., Руденко А.Б., Меркулов Е.В. Результаты имплантации стентов с лекарственным покрытием при протяженном поражении коронарного русла по данным ангиографии и внутрисосудистого ультразвукового исследования.// Вестник рентгенологии и радиологии. 2012;2:14-20.

23. Шишкина В. С. Роль про- и антивоспалительных макрофагов м1 и м2 в развитии атеросклеротического поражения : Дис. канд. биол. наук: 03.03.04; [Место защиты: МГУ имени М.В. Ломоносова]. — М., 2015. —168 с.

24. Abizaid A, Mintz GS, Pichard AD et al. Is intravascular ultrasound clinically useful or is it just a research tool? Heart. 1997;78:27-30

25. Aggarwal A, Blum A, Schneader DJ et al. Soluble CD40 ligand is an early initiator of inflammation after coronary intervention. Coron Artery Dis. 2004; 15(8): 471-5.

26. Ahn JM, Kang SJ, Yoon SH et al. Meta-analysis of outcomes after intravascular ultrasound-guided versus angiography-guided drug-eluting stent implantation in 26,503 patients enrolled in three randomized trials and 14 observational studies. Am J Cardiol. 2014; 113(8): 1338-47.

27. Apostolopoulos J, Davenport P, Tipping PG. Interleukin-8 production by macrophages from atheromatous plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Aug;16(8):1007-12.

28. Aukrust P., Halvorsen B, Yndestad A, et al. Chemokines and cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1909-19.

29. Bäck M, Ketelhuth DF, Agewall S. Matrix metalloproteinases in atherothrombosis. Prog Cardiovasc Dis. 2010 Mar-Apr;52(5):410-28.

30. Bhakdi S., Torzewski M, Klouche M, Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler. Thromb. Vascular. Biol.1999; 19: 2348-2354.

31. Blankenberg S., Rupprecht H.J. Cytomegalovirus infection with interleukin-6 response predicts cardiac mortality in patients with coronary disease. // Circulation, 2001; 103: 2915-2921.

32. Blum A, Schneider DJ, Sobel BE, Dauerman HL. Endothelial dysfunction and inflammation after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2004; 94(11):1420-3.

33. Bonello L, De Labriolle A, Leneske G et al. Intravascular ultrasound-guided percutaneous coronary interventions in contemporary practice. Arch Cardiovasc Dis. 2009;102:143-51

34. Bourantas CV, Garg S, Naka KK et al. Focus on the research utility of intravascular ultrasound - comparison with other invasive modalities. Cardiovasc Ultrasound. 2011;9: 2.

35. Burke AP, Tracy RP, Kolodgie F. et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation. 2002 Apr 30;105(17):2019-23

36. Caixeta AM, Brito FS Jr, Costa MA. et al. Enhanced inflammatory response to coronary stenting marks the development of clinically relevant restenosis. Catheter Cardiovasc Interv. 2007 Mar 1;69(4):500-7.

37. Cavusoglu E, Marmur JD, Yanamadala S et al. Elevated baseline plasma IL-8 levels are an independent predictor of long-term all-cause mortality in patients with acute coronary syndrome. Atherosclerosis. 2015 Oct;242(2):589-94.

38. Cheng JM, Oemrawsingh RM, Garcia-Garcia HM et al. Relation of C-reactive protein to coronary plaque characteristics on grayscale, radiofrequency intravascular ultrasound, and cardiovascular outcome in patients with acute coronary syndrome or stable angina pectoris (from the ATHEROREMO-IVUS study). Am J Cardiol. 2014 Nov 15;114(10): 1497-503.

39. Cipollone F, Ferri C, Desideri G et al. Preprocedural level of soluble CD40L is predictive of enhanced inflammatory response and restenosis after coronary angioplasty. Circulation. 2003;108:2776-82.

40. Cipollone F., Marini M, Fazia M et al. Elevated circulating levels of monocyte chemoattractant protein-1 in patients with restenosis after coronary angioplasty. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:327-34.

41. Cooke JP, Ghebremariam YT. Dietary nitrate, nitric oxide, and restenosis. J Clin Invest. 2011;121:1258-60.

42. Currier JW, Faxon DP. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty:have we been aiming at thewrong target? J Am Coll Cardiol.1995; 25:51620.

43. Dave T, Ezhilan J, Vasnawala H, Somani V. Plaque regression and plaque stabilisation in cardiovascular diseases. Indian J Endocrinol Metab. 2013; 17(6):983-9.

44. De Boer OJ, van der Wal AC, Becker AE. Atherosclerosis, inflammation, and infection. J Pathol 2000; 190: 237-243.

45. Di Mario C, Görge G, Peters R et al. Clinical application and image interpretation in intracoronary ultrasound. Study Group on Intracoronary Imaging of the Working Group of Coronary Circulation and of the Subgroup on Intravascular Ultrasound of the Working Group of Echocardiography of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 1998;19:207-29

46. Diacovo TG, Roth SJ, Buccola JM, Bainton DF, Springer TA. Neutrophil rolling, arrest, and transmigration across activated, surface-adherent platelets via sequential action of P-selectin and the beta 2-integrin CD11b/CD18. Blood. 1996;88(1): 146-57.

47. Farb A, Kolodgie FD, Hwang JY, Burke AP, Tefera K, Weber DK, Wight TN, Virmani R. Extracellular matrix changes in stented human coronary arteries. Circulation. 2004;110(8):940-7.

48. Farb A, Weber DK, Kolodgie FD, Burke AP, Virmani R. Morphological predictors of restenosis after coronary stenting in humans. Circulation. 2002 ;105(25):2974-80.

49. Finn AV, Chandrashekhar Y, Narula J. IVUS and OCT: Either or Survivor ... JACC: Cardiovascular Imaging, 2011; 4: 1047-1049.

50. Fuchs S, Lavi I, Tzang O et.al. Intracoronary monocyte chemoattractant protein 1 and vascular endothelial growth factor levels are associated with necrotic core, calcium and fibrous tissue atherosclerotic plaque components: an intracoronary ultrasound radiofrequency study. Cardiology. 2012;123(2):125-32.

51. Gaspardone A, Crea F, Versaci F, Tomai F, Pellegrino A, Chiariello L, Gioffre PA. Predictive value of C-reactive protein after successful coronary-artery stenting in patients with stable angina. Am J Cardiol. 1998 ;82(4):515-8.

52. Ge J, Shen C, Liang C et al. Elevated matrix metalloproteinase expression after stent implantation is associated with restenosis. Int J Cardiol. 2006 Sep 10;112(1):85-90.

53. Giagtzidis IT, Kadoglou NP, Mantas G et al. The Profile of Circulating Matrix Metalloproteinases in Patients Undergoing Lower Limb Endovascular Interventions for Peripheral Arterial Disease. Ann Vasc Surg. 2017 Aug;43:188-196.

54. Gomma AH, Elrayess MA, Knight CJ, Hawe E, Fox KM, Humphries SE. The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and -786T>C) gene polymorphisms are associated with coronary in-stent restenosis. Eur Heart J. 2002 ;23(24): 1955-62.

55. Grewe PH, Deneke T, Machraoui A, Barmeyer J, Müller KM. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol. 2000;35(1):157-63.

56. Guedes A., Keller P.F., L'Allier P.L., et al. Long-term safety of intravascular ultrasound in nontransplant, nonintervened, atherosclerotic coronary arteries. J Am Coll Cardiol. 2005; 45(4): 559-564.

57. Gülel O, Sipahi I, Tuzcu EM. Intravascular ultrasound: questions and answers.// Anadolu Kardiyol Derg. 2007;7:169-78

58. Hansson GK. Immune Mechanisms in Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1876-1890

59. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005; 352: 1685-95.

60. Hansson GK., Jonasson L, Seifert PS, Stemme S. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arteriosclerosis. 1989; 9: 567-78.

61. Harada K, Amano T, Uetani T et al. Association of inflammatory markers with the morphology and extent of coronary plaque as evaluated by 64-slice multidetector computed tomography in patients with stable coronary artery disease. Int J Cardiovasc Imaging. 2013 Jun;29(5):1149-58.

62. Hausmann D, Erbel R, Alibelli-Chemarin MJ et al. The safety of intracoronary ultrasound. A multicentre survey of 2207 examinations. Circulation 1995; 91: 623-30.

63. Heeschen C., Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable angina REfractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol. 2000; 35: 1535-42.

64. Hikita H, Kuroda S, Kawaguchi N et.al. Differential characteristics of inflammatory responses to stent implantation between de novo and intrastent restenosis lesion in patients with stable angina. Angiology. 2012 Feb;63(2):92-5.

65. Hojo Y, Ikeda U, Katsuki Ta, et al. Matrix metalloproteinase expression in the coronary circulation induced by coronary angioplasty. Atherosclerosis. 2002 Mar;161(1):185-92.

66. Ikeda U. Inflammation and Coronary Artery Disease. Curr Vasc Pharmacol 2003; 1: 65-70.

67. Jang IK, Tearney GJ, MacNeill B. et al. In vivo characterization of coronary atherosclerotic plaque by use of optical coherence tomography. Circulation. 2005 Mar 29;111(12):1551-5.

68. Kaden JJ, Dempfle CE, Sueselbeck T et al. Time-dependent changes in the plasma concentration of matrix metalloproteinase 9 after acute myocardial infarction. Cardiology. 2003;99(3):140-4.

69. Kashiwagi M, Tanaka A, Kitabata H. et al. Relationship between coronary arterial remodeling, fibrous cap thickness and high-sensitivity C-reactive protein levels in patients with acute coronary syndrome. Circ J. 2009; 73(7): 1291-5.

70. Katsaros KM, Kastl SP, Zorn G, et al. Increased restenosis rate after implantation of drug-eluting stents in patients with elevated serum activity of matrix metalloproteinase-2 and -9. J Am Coll Cardiol Intv. 2010;3:90 -7.

71. Kern MJ, Narula J. Looking into the vessel: the more you see, the more you want to see. JACC Cardiovasc Imaging. 2008;1:556-9

72. Khalid A, Marso SP. IVUS With nVirtual Histology in Clinical Practice. Cardiac interventions today. 2011;May/June:57-61

73. Khan R, Agrotis A, Bobik A. Understanding the role of transforming growth factor-beta! in intimal thickening after vascular injury. Cardiovasc Res. 2007;74(2):223-34.

74. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M. et al. IL-6 family of cytokines and gpl130. Blood. 1995; 86: 1243-1254.

75. Klitkou J, Jensen LO, Hansen HS. et al. High sensitive C-reactive protein and interleukin 6 are not related to neointimal hyperplasia in paclitaxel eluting stents or bare metal stents. An intravascular ultrasound study. Int J Cardiol. 2007 Jun 25;119(1): 114-6.

76. Ko YG, Le VC, Kim BH et al. Correlations between coronary plaque tissue composition assessed by virtual histology and blood levels of biomarkers for coronary artery disease. Yonsei Med J. 2012 May;53(3):508-16

77. Koga S, Ikeda S, Miura M. et al. iMap-Intravascular Ultrasound Radiofrequency Signal Analysis Reflects Plaque Components of Optical Coherence Tomography-Derived Thin-Cap Fibroatheroma. Circ J. 2015;79(10):2231-7.

78. Kojima S, Kojima S, Maruyoshi H et al. Hypercholesterolemia and hypoadiponectinemia are associated with necrotic core-rich coronary plaque. Int J Cardiol. 2011 Mar 17;147(3):371-6.

79. König A, Klauss V. Virtual histology. Heart. 2007;93:977-82

80. Koskinas KC, Windecker S, Räber L. Regression of coronary atherosclerosis: Current evidence and future perspectives. Trends Cardiovasc Med. 2015; pii: S1050-1738(15)00141-3.

81. Koyama K, Yoneyama K, Mitarai T. et al. Association between inflammatory biomarkers and thin-cap fibroatheroma detected by optical coherence tomography in patients with coronary heart disease. Arch Med Sci. 2015 Jun 19;11(3):505-12

82. Kubo T., Maehara A., Mintz G., Doi H., Tsujita K., Choi S., Katoh O., Nasu K., Koenig A., Pieper M., Rogers J., Wijns W., Böse D., Margolis M., Moses J., Stone G., Leon M. The dynamic nature of coronary artery lesion morphology assessed by serial

virtual histology intravascular ultrasound tissue characterization. J Am Coll Cardiol 2010;55:1590-1597.

83. Kyriakakis E, Cavallari M, Andert J et al. Invariant natural killer T cells: linking inflammation and neovascularization in human atherosclerosis. Eur J Immunol 2010 Nov 27;40(11):3268-79.

84. L'Allier PL, Tardif JC, Grégoire J et al. Sustained elevation of serum CD40 ligand levels one month after coronary angioplasty predicts angiographic restenosis. Can J Cardiol. 2005 May 1;21(6):495-500.

85. Li J., Guo Y, Luan X et al. Independent roles of monocyte chemoattractant protein-1, regulated on activation, normal T cell expressed and secreted and fractalkine in the vulnerability of coronary atherosclerotic plaques. Circ J. 2012; 76: 2167-73.

86. Li JJ, Fang CH, Jiang H, Huang CX, Hui RT, Chen MZ. Time course of inflammatory response after renal artery stenting in patients with atherosclerotic renal stenosis. Clin Chim Acta. 2004 ;350(1-2):115-21.

87. Li JJ, Qin XW, Yang XC, Li ZC, Zeng HS, Xu B, Gao Z, Wu YJ, Zhang X, Zhang CY. Randomized comparison of early inflammatory response after sirolimus-eluting stent vs bare metal stent implantation in native coronary lesions. Clin Chim Acta. 2008 ;396(1-2):38-42.

88. Li JJ, Ren Y, Chen KJ et al. Impact of C-reactive protein on in-stent restenosis: a meta-analysis. Tex Heart Inst J. 2010;37:49-57.

89. Li JJ, Yan HB, Xiang XP et al. Comparison of changes in early inflammatory markers between sirolimus- and paclitaxel - eluting stent implantation. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23:137-43.

90. Li QX, Fu QQ, Shi SW. et al. Relationship between plasma inflammatory markers and plaque fibrous cap thickness determined by intravascular optical coherence tomography. Heart. 2010 Feb;96(3):196-201.

91. Li XM, Huang CX, Wang TS et al. Comparison of coronary plaque composition among patients with acute coronary syndrome and stable coronary artery disease. Chin Med J (Engl). 2008;121 (6):534-9.

92. Libby P, Schwartz D, Brogi E, Tanaka H, Clinton SK. A cascade model for restenosis. A special case of atherosclerosis progression. Circulation. 1992; 86(6 Suppl):III47-52.

93. Maehara A, Cristea E, Mintz GS et al. Definitions and methodology for the grayscale and radiofrequency intravascular ultrasound and coronary angiographic analyses. JACC Cardiovasc Imaging. 2012;5:51-9

94. Mazzone A, De Servi S, Mazzucchelli I et al. Increased concentrations of inflammatory mediators in unstable angina: correlation with serum troponin T. Heart. 2001 May;85(5):571-5.

95. Mehran R, Dangas G, Abizaid AS, Mintz GS, Lansky AJ, Satler LF, Pichard AD, Kent KM, Stone GW, Leon MB. Angiographic patterns of in-stent restenosis: classification and implications for long-term outcome. Circulation. 1999; 100(18):1872-8.

96. Mehta SK, McCrary JR, Frutkin AD et al. Intravascular ultrasound radiofrequency analysis of coronary atherosclerosis: an emerging technology for the assessment of vulnerable plaque. Eur Heart J. 2007;28:1283-8

97. Mercado N, Moe TG, Pieper M et al. Tissue characterisation of atherosclerotic plaque in the left main: an in vivo intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. EuroIntervention. 2011 ;7(3):347-52

98. Mintz G., Nissen S., Anderson W., Bailey S., Erbel R., Fitzgerald P., Pinto F., Rosenfield K., Siegel R., Tuzcu E., Yock P. American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Standards for Acquisition, Measurement and Reporting of Intravascular Ultrasound Studies (IVUS). A report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J. Am. Coll. Cardiol. 2001;37(5): 1478-1492.

99. Missel E., Mintz G.S., Carlier S.G. In vivo virtual histology intravascular ultrasound correlates of risk factors for sudden coronary death in men: results from the prospective, multi-centre virtual histology intravascular ultrasound registry. Eur Heart J. 2008; 29: 2141-2147.

100. Moreau M., Brocheriou I., Petit L. et al. Imterleukin-8 mediates downregulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression in cholesterol-loaded human macrophages. // Circulation, 1999; 99: 420-426.

101. Nair A, Kuban BD, Tuzcu EM et al. Coronary plaque classification with intravascular ultrasound radiofrequency data analysis. Circulation. 2002; 106(17):2200-6.

102. Nakazawa G, Otsuka F, Nakano M, Vorpahl M, Yazdani SK, Ladich E, Kolodgie FD, Finn AV, Virmani R. The pathology of neoatherosclerosis in human coronary implants bare-metal and drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol. 2011;57(11): 1314-22.

103. Nasu K, Tsuchikane E, Katoh O. et al. Accuracy of in vivo coronary plaque morphology assessment: a validation study of in vivo virtual histology compared with in vitro histopathology. J Am Coll Cardiol. 2006 ;47(12):2405-12.

104. Nasu K, Terashima M, Habara M et al. Impact of cholesterol metabolism on coronary plaque vulnerability of target vessels: a combined analysis of virtual histology intravascular ultrasound and optical coherence tomography. JACC Cardiovasc Interv. 2013 Jul;6(7):746-55.

105. Neumann FJ, Ott I, Gawaz M, Puchner G, Schomig A. Neutrophil and platelet activation at balloon-injured coronary artery plaque in patients undergoing angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1996;27(4):819-24.

106. Newby A.C. Dual role of matrix metalloproteinases in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. Physiol Rev 2005;85:1—31.

107. Niccoli G Montone RA, Ferrante G, Crea F. The evolving role of inflammatory biomarkers in risk assessment after stent implantation. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1783-93.

108. Nikfardjam M., Mullner M., Schreiber W. et al. The association between C-reactive protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction. J. Intern. Med.2000; 247: 341-345.

109. Nissen SE, Yock P. Intravascular ultrasound: novel pathophysiological insights and current clinical applications. Circulation. 2001;103:604-16

110. Obaid DR, Calvert PA, McNab D et al. Identification of coronary plaque sub-types using virtual histology intravascular ultrasound is affected by interobserver variability and differences in plaque definitions. Circ Cardiovasc Imaging. 2012;5:86-93

111. Ozeren A, Aydin M, Tokac M. et al. Levels of serum IL-1beta, IL-2, IL-8 and tumor necrosis factor-alpha in patients with unstable angina pectoris. Mediators Inflamm. 2003 Dec;12(6):361-5.

112. Park JP, Lee BK, Shim JM et al. Relationship between multiple plasma biomarkers and vulnerable plaque determined by virtual histology intravascular ultrasound. Circ J. 2010 Feb;74(2):332-6.

113. Park SJ, Ahn JM. Intravascular Ultrasound for the assessment of coronary lesion severity and optimization of percutaneous coronary interventions. Intervent Cardiol Clin, 2015;4:383-395.

114. Pasterkamp G, Schoneveld AH, van der Wal AC et al. Relation of arterial geometry to luminal narrowing and histologic makers for plaque vulnerability: The remodeling index. J Am Coll Cardiol 1998;32:655 - 662.

115. Qi X, Li S, Li J. The prognostic value of IL-8 for cardiac events and restenosis in patients with coronary heart diseases after percutaneous coronary intervention. Jpn Heart J. 2003 Sep;44(5):623-32.

116. Quadros AS, Ribeiro JP, Manfroi WC et al. Plasma levels of immunoinflammatory markers in De Novo coronary atherosclerosis and coronary restenosis postangioplasty. Arq Bras Cardiol. 2001 May;76(5):379-89.

117. Raaz-Schrauder D.,Klinghammer L., Baum C. et al. Association of systemic inflammation markers with the presence and extent of coronary artery calcification. Cytokine. 2012 Feb;57(2):251-7.

118. Raffel OC, Merchant FM, Tearney GJ et al. In vivo association between positive coronary artery remodeling and coronary plaque characteristics assessed by intravascular optical coherence tomography. Eur Heart J 2008; 14:1721 - 1728.

119. Rathore S, Terashima M, Matsuo H. et al. In-vivo detection of the frequency and distribution of thin-cap fibroatheroma and ruptured plaques in patients with coronary

artery disease: an optical coherence tomographic study. Coron Artery Dis. 2011 Mar;22(1):64-72.

120. Ray KK, Nazer B, Cairns R et al. Association between percutaneous coronary intervention and long-term C-reactiv protein levels in patients with acute coronary syndrome. J Thromb Thrombolysis. 2010;30:10-3.

121. Rdzanek A, Kochman J, Pietrasik A. et al. The prevalence of potentially unstable coronary lesions in patients with coronary artery disease-virtual histology study. Kardiol Pol. 2008 ;66(3):244-50

122. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000; 101: 1767-72.

123. Riessen R, Isner JM, Blessing E, Loushin C, Nikol S, Wight TN. Regional differences in the distribution of the proteoglycans biglycan and decorin in the extracellular matrix of atherosclerotic and restenotic human coronary arteries. Am J Pathol. 1994; 144(5):962-74

124. Romuk E, Skrzep-Poloczek B, Wojciechowska C et al. Selectin-P and interleukin-8 plasma levels in coronary heart disease patients. Eur J Clin Invest. 2002 Sep;32(9):657-61.

125. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med.1999; 340: 11526.

126. Rudolph T, Schaps KP, Steven D et al. Interleukin-3 is elevated in patients with coronary artery disease and predicts restenosis after percutaneous coronary intervention. Int J Cardiol. 2009;132:392-7.

127. Sardella G, Mariani P, D'Alessandro M. et al. Early elevation of interleukin-1beta and interleukin-6 levels after bare or drug-eluting stent implantation in patients with stable angina. Thromb Res. 2006;117(6):659-64.

128. Satiroglu O. Association between plasma monocyte chemoattractant protein-1 levels and the extent of atherosclerotic peripheral artery disease. Tohoku J Exp Med. 2011;224:301-6.

129. Sawada T1, Shite J, Shinke T, Watanabe S, Otake H, Matsumoto D, Tanino Y, Ogasawara D, Paredes OL, Yokoyama M. [Relationship between high sensitive C-reactive protein and coronary plaque component in patients with acute coronary syndrome: Virtual Histology study]. J Cardiol. 2006 Sep;48(3):141-50.

130. Schoenhagen P, Nissen SE. Intravascular ultrasonography:using imaging end points in coronary atherosclerosis trials. Cleve Clin J Med. 2005;72: 487-9, 493-6

131. Schwartz RS, Bayes-Genis A, Lesser JR. et al. Detecting vulnerable plaque using peripheral blood: inflammatory and cellular markers. J Interv Cardiol. 2003; 16: 231-42

132. Schwartz RS, Huber KC, Murphy JG, Edwards WD, Camrud AR, Vlietstra RE, Holmes DR. Restenosis and the proportional neointimal response to coronary artery injury: results in a porcine model. J Am Coll Cardiol. 1992;19(2):267-74.

133. Serrano CV Jr, Ramires JA, Venturinelli M, Arie S, D'Amico E, Zweier JL, Pileggi F, da Luz PL. Coronary angioplasty results in leukocyte and platelet activation with adhesion molecule expression. Evidence of inflammatory responses in coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1997 ;29(6):1276-83.

134. Serrano CV Jr, Santos ES, Mangione JA et.al. Enhanced inflammatory response following coronary stent implantation in stable angina patients. Int J Cardiol. 2007 May 16;118(1):69-75

135. Shantsila E, Lip GY. Monocytes in acute coronary syndromes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 1433-8.

136. Sherer Y, Shoenfeld Y. Mechanisms of disease: atherosclerosis in autoimmune diseases. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006; 2: 99-106.

137. Shibata M, Suzuki H, Nakatani M, et al. The involvement of vascularendothelial growth factor and fit-1 in the process of neointimal proliferation in pig coronary arteries following stent implantation. Histochem Cell Biol. 2001; 116:471 -481.

138. Simonini, A., Moscucci, M., Muller, D. W., Bates, E. R., Pagani, F. D., Burdick, M. D. and Strieter, R. M., IL-8 is an angiogenic factor in human coronary atherectomy tissue. Circulation 2000. 101: 1519-1526

139. Siqueira DA, Sousa AG, Costa Junior Jde R et al. Correlation between plaque composition as assessed by virtual histology and C-reactive protein.Arq Bras Cardiol. 2013 Jul;101(1):78-86.

140. Solheim S, Gr0gaard HK, Hoffmann P. et al. Inflammatory responses after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction or stable angina pectoris. Scand J Clin Lab Invest. 2008;68(7): 555-62

141. Speidl WS, Katsaros KM, Kastl SP, Zorn G, Huber K, Maurer G, Wojta J, Christ G. Coronary late lumen loss of drug eluting stents is associated with increased serum levels of the complement components C3a and C5a. Atherosclerosis. 2010;208(1):285-9.

142. Surmely JF, Nasu K, Fujita H et al. Coronary plaque composition of culprit/target lesions according to the clinical presentation: a virtual histology intravascular ultrasound analysis. Eur Heart J. 2006; 27(24):2939-44.

143. Szekanecz Z. Pro-inflammatory Cytokines in Atherosclerosis.// IMAJ 2008; 10: 529-530.

144. Taguchi I, Yoneda S, Abe S et al. The late - phase inflammatory response after drug-eluting stent implantation. Heart Vessels. 2014;29:213-9.

145. Takeya M, Yoshimura T, Leonard EJ et al. Detection of monocyte chemoattractant protein-1 in human atherosclerotic lesions by an anti-monocyte chemoattractant protein-1 monoclonal antibody. Hum Pathol. 1993 May;24(5):534-9.

146. Thanyasiri P, Kathir K, Celermajer DS, Adams MR. Endothelial dysfunction and restenosis following percutaneous coronary intervention. Int J Cardiol. 2007;119: 362-7.

147. The TIMI Study Group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial. N Engl J Med 1985; 312: 932-36.

148. Topol EJ. Textbook of Interventional Cardiology, 6th Edition. EJ. Topol, PS. Teirstein. - Canada: Elsevier/Saunders, 2011. - 928 p.

149. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H et al. Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial. J Am Coll Cardiol. 2015; 66(5):495-507.

150. Uchida Y, Uchida Y, Matsuyama A, Koga A, Kanai M, Sakurai T. Formation of web- and membrane-like structures on the edges of bare-metal coronary stents. Circ J. 2010;74(9):1830-6.

151. Van Snick J. Interleukin-6: an overview. Annu. Rev. lmmunol. 1990; 8: 253-78.

152. Varnava AM, Mills PG, Davies MJ. Relationship between coronary artery remodeling and plaque vulnerability. Circulation. 2002; 105(8):939-43.

153. Verhoeven B, Hellings WE, Moll FL. Et al. Carotid atherosclerotic plaques in patients with transient ischemic attacks and stroke have unstable characteristics compared with plaques in asymptomatic and amaurosis fugax patients. J Vasc Surg. 2005 Dec;42(6):1075-81.

154. Vogiatzi K., Apostolakis S., Voudris V. et al. Interleukin 8 gene polymorphisms and susceptibility to restenosis after percutaneous coronary intervention. J Thromb Thrombolysis 2010;29:134-40.

155. Wilcox JN, Okamoto EI, Nakahara KI, et al. Perivascular responses after angioplasty which may contribute to postangioplasty restenosis: a role for circulating myofibroblasts precursors? Ann N Y Acad Sci. 2001;947:68-90.

156. Woods A., Brull DJ., Humphries SE et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur. Heart J. 2000; 21.

157. Wu M, Gu X, Li X. et al. C-Reactive Protein and Inflammatory Cytokines during Percutaneous Coronary Intervention. J Vasc Res. 2016;53(1-2):39-48.

158. Yamamoto M, Takano M, Okamatsu K et al. Relationship between thin cap fibroatheroma identified by virtual histology and angioscopic yellow plaque in quantitative analysis with colorimetry. Circ J. 2009 ;73(3):497-502.

159. Yeo EL, Sheppard JA, Feuerstein IA. Role of P-selectin and leukocyte activation in polymorphonuclear cell adhesion to surface adherent activated platelets under physiologic shear conditions (an injury vessel wall model). Blood. 1994;83(9):2498-507.

160. Zapustas N, Pranevicius R, Briedis K et al. Tissue Characteristics of Culprit Coronary Lesions in Acute Coronary Syndrome and Target Coronary Lesions in Stable Angina Pectoris Using Virtual Histology and Intravascular Ultrasound. JACC: Cardiovascular Interventions. 2017 February 13; 10(3),suppl S: S5-S5

161. Zhou RH, Shi Q, Gao HQ,.et al. Changes in serum interleukin-8 and interleukin-12 levels in patients with ischemic heart disease in a Chinese population. J Atheroscler Thromb. 2001;8(1):30-2.

162. Zouridakis E, Avanzas P, Arroyo-Espliguero R. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris. Circulation. 2004 Sep 28;110(13):1747-53

163. Zurakowski A, Wojakowski W, Dzielski T. te al. Plasma levels of C-reactive protein and interleukin-10 predict late coronary in-stent restenosis 6 months after elective stenting. Kardiol Pol. 2009 Jun;67(6):623-30.