Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 у больных хронической ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Миклишанская, Софья Владимировна

• Миклишанская, Софья Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Миклишанская, Софья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2

1.2. Высокочувствительный С-реактивный белок

1.3. Интерлейкины

1.4. Жесткость артерий

1.5. Клиническое значение суррогатных маркеров атеросклероза

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Клиническое обследование

2.3. Определение жесткости магистральных артерий

2.4. Лабораторные методы исследования

2.5. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Влияние терапии симвастатином и его комбинации с эзетимибом на

уровень маркеров воспаления

3.2. Влияние терапии симвастатином и его комбинации с эзетимибом на уровень липидов крови

3.3. Влияние монотерапии симвастатином на уровень маркеров воспаления

3.4. Влияние монотерапии симвастатином на уровень липидов крови

3.5. Динамика показателей липидного профиля и марекров воспаления на фоне комбинированной терапии в зависимости от дозы симвастатина, входящего в комбинацию

3.6. Динамика показателей липидного профиля и маркеров воспаления на фоне монотерапии симвастатином в зависимости от дозы симвастатина

3.7. Сравнение двух тактик гиполипидемической терапии по влиянию на показатели липидного профиля и маркеры воспаления

3.8. Динамика показателей липидного профиля и маркеров воспаления у пациентов с разной степенью атеросклеротического поражения

коронарного русла

3.9. Оценка безопасности проводимой терапии

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ-

АД артериальное давление

АКШ аортокоронарное шунтирование

AJIT аланинаминотрансфераза

ACT аспартатаминотрансфераза

СРБ высокочувствительный С-реактивный белок

ДАД диастолическое артериальное давление

ДАД лодыжка диастолическое АД измеренное на лодыжке

ДАД плечо диастолическое артериальное давление измеренное на

плече

ДИ доверительный интервал

ИАП-1 ингибитор активатора плазминогена 1 типа

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 интерлейкин-1

ИЛ-1а интерлейкин -1 альфа

ИЛ-1 В интерлейкин-1 бета

ИЛ-6 интерлейкин-6

КАГ коронарная ангиография

КК креатинкиназа

КШ коронарное шунтирование

ЛПИ лодыжечно-плечевой индекс

Лп-ФЛА2 липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2

ОХС общий холестерин

САД систолическое артериальное давление

САД лодыжка систолическое АД, измеренное на лодыжке

САД плечо систолическое артериальное давление измеренное на

плече

СПВ скорость распространения пульсовой волны

СПВпл скорость распространения пульсовой волны по плече-

лодыжечному сегменту

TT триглицериды

TTT тиреотропный гормон

ТИМ толщина комплекса интима-медиа

ФК функциональный класс

ФНО а фактор некроза опухоли альфа

ФР фактор риска

ХС ЛВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧКВ чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ электрокардиограмма

ICAM-1 межклеточная молекула адгезии 1 (ICAM-1)

sICAM-1 растворимая межклеточная молекула адгезии

MCP-1 моноцитарный хемоатрактантный белок

PAI-1 ингибитор активатора плазминогена-1

PAF фактор активации тромбоцитов

VCAM-1 сосудистая молекула клеточной адгезии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 у больных хронической ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В связи с большой распространённостью ИБС среди населения, улучшение качества и продолжительности жизни больных является одной из приоритетных задач здравоохранения [1-5]. Ведущей причиной развития ИБС в 96% случаев является атеросклероз [6].

Одним из ключевых факторов в развитии атеросклероза является хроническое системное воспаление с локальными специфическими проявлениями в интиме сосудов. Воспаление играет важную роль в происхождении и прогрессировании атеросклеротической бляшки, эволюции ее в ранимую бляшку, ослаблении и разрыве покрышки. Локальные проявления атеросклероза развиваются на фоне дислипидемии [7].

Статины являются "золотым стандартом" гиполипидемической терапии. Очевидно, что доза статина напрямую коррелирует со степенью снижения ХС ЛНП и для достижения целевых уровней ХС ЛНП у пациентов высокого и очень высокого риска показано применение статинов в эффективных дозах, обеспечивающих оптимальное снижение уровня липидов. В то же время, риск развития побочных эффектов возрастает с увеличением дозы статина.

С учетом все большего ужесточения требований к целевым значениям ОХС и ХС-ЛНП для пациентов с ИБС, таким больным, в особенности пациентам с исходно высоким уровнем ХС ЛНП, показано применение высоких доз статинов. При этом, назначение высоких доз статинов не рекомендуется пациентам с факторами риска миопатий, а также пациентам, которым по каким-либо причинам максимальная доза статинов не может быть назначена. В последние годы отмечается тенденция к ограничению использования высоких доз статинов, обусловленная вопросами безопасности, которая коснулась розувастатина 40 мг и симвастатина 80 мг.

Таким образом, на сегодняшний день требуется такая стратегия терапии, которая позволила бы сочетать высокую эффективность в плане снижения ХС-ЛНП и низкую частоту развития побочных эффектов. Альтернативным подходом для достижения поставленных целей является применение комбинированной терапии с использованием средних доз статинов в комбинации с эзетимибом 10 мг/сут.

Из преимуществ комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом важно отметить 3 основных момента: Во-первых, комбинированная терапия позволяет в большей степени снизить уровень общего холестерина плазмы крови, чем монотерапия любым из этих препаратов вследствие их взаимодополняющего действия на экзогенный и эндогенный источники холестерина [8]. Во-вторых, назначение эзетимиба 10 мг и начальной дозы статина позволяет быстрее достигнуть целевого уровня ХС ЛНП, чем длительное титрование статина до высоких доз [9]. В третьих, при комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом было отмечено снижение С-реактивного белка на 35%, что почти вдвое больше, чем при монотерапии симвастатином (18%) [10]. Таким образом, эзетимиб оказывает потенцирующее действие на подавление неспецифического воспаления, вызываемое статинами [10, 11].

В последнее время, внимание ученых привлекла липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2), которая является маркером внутрисосудистого воспаления. В многочисленных исследованиях была показана роль Лп-ФЛА2, как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, и как непосредственного участника развития и прогрессирования атеросклероза вплоть до формирования нестабильной атеросклеротической бляшки. Учитывая, что в большинстве исследований установлена связь между повышенным уровнем Лп-ФЛА2 и ростом риска сердечно-сосудистых осложнений [12-33], в настоящее время активно изучается эффективность снижения данного маркера [34-37]. В последние годы появились сообщения о перспективах использования дарапладиба -

селективного ингибитора фбсфолипазы А2 для лечения больных ИБС. Однако необходимо подтверждение имеющихся данных результатами крупных долговременных рандомизированных исследований, которые проводятся в настоящее время.

В клинических условиях показано, что статины- правастатин [38], аторвастатин [39], симвастатин [40, 41] и розувастатин [42]- достоверно снижали концентрацию Лп-ФЛА2 на 22-41%. Влияние комбинированной гиполипидемической терапии на уровень Лп-ФЛА2 мало изучено. Нами была найдена единственная работа, в которой монотерапия эзетимибом значительно и достоверно снижала уровень (концентрацию и активность) Лп-ФЛА2 на 18% [42]. Работ по влиянию комбинированной терапии статином и эзетимибом в стандартных дозировках на уровень (концентрацию или актвность) Лп-ФЛА2 нет.

Информация о том, что гиполипидемические препараты, в частности, статины снижают уровень Лп-ФЛА2 (концентрацию и активность), говорит о том, что Лп-ФЛА2 можно рассматривать как мишень для терапии с целью подавления процессов воспаления и достижения стабилизации атеросклеротической бляшки [43]. Представляет интерес изучение влияния монотерапии статином и комбинированной терапии статином и эзетимибом на концентрацию Лп-ФЛА2. В настоящем исследовании были поставлены следующие цель и задачи.

Цель исследования

Изучить влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на концентрацию Лп-ФЛА2 в крови у больных с ИБС.

Задачи исследования

1. Изучить влияние комбинированной терапии эзетимибом и симвастатином, в сравнении с монотерапией симвастатином, на концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных ИБС.

2. Оценить влияние комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом на другие маркеры воспаления (СРБ, ИЛ-1, ИЛ-6).

3. Установить степень корреляции Лп-ФЛА2 с показателями липидного профиля и маркерами воспаления у больных ИБС.

4. Измерить концентрацию Лп-ФЛА2 в крови больных ИБС с разной степенью выраженности коронарного атеросклероза.

5. Выяснить влияние гиполипидемической терапии на показатель жесткости артериальной стенки.

Научная новизна

В ходе исследования была показана возможность снижения концентрации Лп-ФЛА2 с помощью комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом и оценена степень влияния различных доз как комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом, так и монотерапии симвастатином на концентрацию Лп-ФЛА2 у больных ИБС. На фоне комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом помимо более выраженного гиполипидемического эффекта было отмечено большее снижение концентрации Лп-ФЛА2 (до 46%), чем на фоне монотерапии симвастатином, где снижение концентрации Лп-ФЛА2 составило 38%. Степень снижения других маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6) была сопоставима как при комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом, так и при монотерапии симвастатином. В ходе работы было показано, что снижение концентрации Лп-ФЛА2 слабо зависит от снижения показателей липидного профиля и является независимым от основного гиполипидемического действия терапии.

Практическая значимость.

Полученные данные о влиянии комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом могут быть использованы для формирования способов снижения Лп-ФЛА2 у больных ИБС, что может замедлить прогрессирование атеросклероза и снизить вероятность развития сердечнососудистых осложнений.

По сравнению с монотерапией симвастатином, комбинированная терапия с использованием вдвое меньшей дозы симвастатина, чем в ходе монотерапии, приводит к более значительному снижению показателей липидного профиля и концентрации Лп-ФЛА2, при сопоставимом с монотерапией влиянии на СРБ и ИЛ-6.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2

Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (Лп-ФЛА2) относится к семейству фосфолипаз А2 и продуцируется моноцитами, тучными клетками, клетками Купфера и Т лимфоцитами [44]. Лп-ФЛА2 представляет собой белок с молекулярной массой 45 кДа, состоящий из 441 аминокислот [45, 46].

В плазме 80% Лп-ФЛА2 связано с липопротеинами низкой плотности (ЛЯП), оставшиеся 20% связаны с липопротеинами высокой плотности (ЛВП) и липопротеинами очень низкой плотности [47]. Внутри частиц ЛНП фермент Лп-ФЛА2 связан преимущественно с подклассами мелких, плотных, высоко атерогенных частиц [24, 48]. Распределение Лп-ФЛА2 между ЛНП и ЛВП изменяется при различных типах дислипидемий [49, 50], а также при повышении уровня Лп(а) более 30 мг/дл [17]. Лп-ФЛА2 особенно богато представлена в атерогенных частицах Лп(а), которые являются главными носителями окисленных фосфолипидов плазмы крови. Этот фермент может мигрировать в кровотоке между частицами ЛНП и ЛВП [45, 50]. Более того, уровень Лп-ФЛА2 обратно коррелирует с уровнем ЛВП [16, 17, 51, 52]. Основными источниками Лп-ФЛА2 являются воспалительные клетки -моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки, а также мегакариоциты, тромбоциты и купферовские клетки печени [44]. Концентрация Лп-ФЛА2 в крови имеет низкую биологическую вариабильность (5,8%), высокую сосудистую специфичность и стабильность при ишемических состояниях [24, 47,53, 54].

Активность Лп-ФЛА2 в норме достоверно ниже на 10-20% у женщин, чем у мужчин [19, 55], что может быть связано с более низким сердечнососудистым риском у женщин или влиянием эстрогенов. Так, согласно данным 8. М1уаига и соавт. [56], наблюдаются обратные соотношения между Лп-ФЛА2 и эстрогенами в крови у женщин. С увеличением возраста

отмечается тенденция к увеличению концентрации Лп-ФЛА2 в крови [19].

Активность Лп-ФЛА2 достоверно снижается под влиянием таких модифицирумых факторов как прекращение курения, нормализация индекса массы тела [57, 58]. К. Мапз1ккатегш и соавт. [59] изучали влияние регулярных физических тренировок на факторы риска ИБС у 2264 здоровых лиц в возрасте 24-39 лет. Авторы показали положительное влияние физической активности на классические факторы риска и такие маркеры воспаления как С-реактивный белок и Лп-ФЛА2.

Лп-ФЛА2 накапливается в атеросклеротических бляшках, где катализирует гидролиз фосфолипидов окисленных ЛНП, в результате чего образуются такие медиаторы воспаления и атерогенеза как лизофосфатидилхолин и модифицированные свободные жирные кислоты [47,60,61,62]. Эти молекулы являются предшественниками различных провоспалительных медиаторов, таких как лейкотриены, эйкозаноиды и факторы активации тромоцитов. Они способны вызывать ряд проатерогенных эффектов, включая подавление синтеза оксида азота, нарушение эндотелий-зависимой вазорелаксации, увеличение проницаемости и пролиферации эндотелия, хемотаксис моноцитов/макрофагов, увеличение экспрессии молекул адгезии, цитотоксическое действие на пенистые клетки, макрофаги и гладкомышечные клетки, модификацию агрегации тромбоцитов и свертываемости крови [47, 63-66]. Кроме того, Лп-ФЛА2 плазмы опосредует процесс высвобождения в кровоток Р2-изопростанов, конечных продуктов перекисного окисления липидов [67, 68]. Таким образом, фермент Лп-ФЛА2 играет активную роль в метаболизме липидов и регуляции воспалительных реакций в процессе развития атеросклероза. Эти проатерогенные эффекты способствуют прогрессии стабильной атеросклеротической бляшки в нестабильную, образованию некротического ядра, истончению и разрыву фиброзной покрышки и развитию острых сосудистых осложнений. С другой стороны, Лп-ФЛА2 в составе частиц ЛВП может оказывать существенный антиатерогенный эффект [62].

Данные о влиянии Лп-ФЛА2 на функцию эндотелия противоречивы. Одни авторы обнаружили корреляцию между уровнем Лп-ФЛА2 и эндотелиальной дисфункцией как коронарных, так и системных (плечевых) артерий у больных ИБС [69]. С другой стороны, P.Garg и соавт. [70] в исследовании MESA, в котором участвовали 2809 пациентов без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, не нашли корреляции между уровнем Лп-ФЛА2 и функцией эндотелия как у здоровых лиц, так и у пациентов с субклиническим атеросклерозом, наличие которого предполагали в связи со снижением лодыжечно-брахиального индекса и увеличением толщины комплекса интима/медия (ТИМ) сонных артерий.

Впервые Лп-ФЛА2 была открыта по ее способности in vitro разрушать фактор активации тромбоцитов (PAF), с тех пор ее назвали также PAF-ацетилгидролазой (РАР-АН), хотя до сих пор не известно, обладает ли таким эффектом Лп-ФЛА2 in vivo [66,71] .

В ряде работ показано, что у лиц с высоким уровнем Лп-ФЛА2 более выражен коронарный атеросклероз [17, 23, 72]. С. Iribarren и соавт. [23] в исследовании CARDIA на протяжении 15 лет наблюдали когорту молодых людей (п=532, возраст от 18 до 30 лет), сопоставляя уровень Лп-ФЛА2 с кальцинозом коронарных артерий по данным электронно-лучевой компьютерной томографии. Оказалось, что концентрация (р=0,0004) и ферментативная активность (р=0,0006) Лп-ФЛА2 были значительно выше у лиц с кальцинозом (296±101 нг/мл и 36,4±12,3 нмоль/мл/мин), чем в контрольной группе лиц без кальциноза коронарных артерий (267±80 нг/мл и 32,9±11,8 нмоль/мл/мин, соответственно). Авторы пришли к выводу, что повышение концентрации Лп-ФЛА2 может быть полезным маркером субклинического сердечно-сосудистого риска.

Следует отличать Лп-ФЛА2 от секреторной фосфолипазы (сек-ФЛА2). Секреторная фосфолипаза А2-это другой энзим из семейства фосфолипаз. Он также рассматривался как предиктор ИБС. Секреторная фосфолипаза А2 является белком острой фазы, активность которого регулируется

воспалительными маркерами. В отличие от Лп-ФЛА2, уровень секреторной фосфолипазы А2 коррелирует с уровнем С-реактивного белка. [73].

Современные фармакологические исследования сфокусированы на провоспалительной роли Лп-ФЛА2 [12]. В настоящее время в литературе четко прослеживается 2 направления изучения Лп-ФЛА2:

I. Связь с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (клиническая эпидемиология). Высокий уровень Лп-ФЛА2 рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (смерть от ИБС, инфаркт миокарда, инсульт) во многих проспективных эпидемиологических исследованиях [12-22]. Повышение Лп-ФЛА2 свидетельствует не только о поражении коронарных артерий [23, 24], но может определять дальнейший прогноз пациентов с ИБС в плане развития сосудистых осложнений [21, 2433].

II. Связь с развитием атеросклероза и формированием нестабильной бляшки (патоморфология). Продукты действия Лп-ФЛА2 способствуют дальнейшему развитию атеросклероза. Показано, что раннее развитие коронарного атеросклероза сопровождается повышением местной продукции Лп-ФЛА2 при нормальном ее уровне в периферической крови (брались образцы из левой коронарной артерии и из коронарного синуса). Продукция лизофосфатидилхолина была достоверно связана с развитием эндотелиальной дисфункции [53], на основании чего выдвинуто предположение об участии Лп-ФЛА2 в местном коронарном воспалении и развитии атеросклероза. [69]. С другой стороны продукты окисления фосфолипидов могут усиливать воспаление, также приводя к развитию атеросклероза [67]. Лп-ФЛА2 способна нарабатываться de novo внутри атеромы за счет секреции макрофагами. Существуют также доказательства влияния лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот на процесс дестабилизации бляшки. Продукты активности фермента приводят к индукции апоптоза в среде макрофагов, что может приводить к истончению фиброзной капсулы атеромы, формированию воспалительного инфильтрата

вокруг нее и формировать так называемую нестабильную бляшку [61-65].

Атеросклероз характеризуется накоплением липидов, компонентов клеточного и внеклеточного матрикса в интиме сосудов. Большие стабильные бляшки характеризуются толстой фиброзной капсулой, наполненной коллагеном и гладкомышечными клетками, в то время как при нестабильной бляшке отмечаются истончение капсулы или ее надрыв с выраженным воспалительным инфильтратом, объемным некрозом, геморрагиями внутри бляшки и тромбозом просвета сосудов. Активность фермента в таких, склонных к разрыву, бляшках крайне велика. Фермент локализован в апоптотических макрофагах некротического слоя и фиброзной капсуле [72-76]. Разрушающее действие Лп-ФЛА2 на атеросклеротическую бляшку было продемонстрировано в исследовании с использованием 30 сегментов коронарных артерий от 25 пациентов с летальным исходом в результате внезапной коронарной смерти [72]. Было установлено, что Лп-ФЛА2 интенсивно продуцируется некротизированной сердцевиной нестабильной атеросклеротической бляшки и окружающими макрофагами. Авторы предполагают, что из этих бляшек Лп-ФЛА2 высвобождается в циркулирующую кровь. Продукция энзима в менее поврежденных участках была относительно слабой. Эти изменения, наряду с обнаружением Лп-ФЛА2 в макрофагах, погибших от апоптоза, указывают на Лп-ФЛА2, как источник нестабильности атеросклеротической бляшки [72-76].

Воспаление рассматривается в настоящее время как патогенетический механизм хронической сердечной недостаточности. В нескольких работах последних лет показано значение Лп-ФЛА2 как прогностического маркера развития хронической сердечной недостаточности. Так, в субпопуляции Роттердамского исследования активность Лп-ФЛА2 измеряли у 1820 пациентов и нашли, что она позитивно коррелирует с развитием сердечной недостаточности [77]. Y. Gerber и соавт. [25] наблюдали 646 больных с хронической сердечной недостаточностью в течение 21 мес. Повышенная исходная концентрация Лп-ФЛА2 сочеталась с увеличением риска

смертности (OP 1,57; 95% ДИ 1,03-2,37; р=0,035). Похожие результаты получены в исследовании Cardiovascular Health Study [78], в котором 3990 мужчин и женщин старше 65 лет и без сердечно-сосудистых заболеваний наблюдались в течение 12 лет. Повышенная исходная концентрация Лп-ФЛА2 сочеталась с увеличением риска развития сердечной недостаточости на 44% независимо от влияния других факторов риска.

Высокая концентрация Лп-ФЛА2 обнаружена в атеросклеротических бляшках сонных артерий [79,80]. D. Mannheim и соавт. [79] исследовали атеросклеротические бляшки сонных артерий (п=167), удаленные при операциях эндартерэктомии. Экспрессия Лп-ФЛА2 и содержание лизофосфатидилхолина в бляшках были значительно больше у больных с симптоматическим каротидным атеросклерозом или ипсилатеральным ишемическим инсультом, чем у бессимптомных больных. При этом Лп-ФЛА2 локализовалась в плечах и некротическом ядре бляшек вместе с окисленными ЛНП и макрофагами.

J. Herrmann и соавт. [80] также изучали экспрессию Лп-ФЛА2 в атеросклеротических бляшках сонных артерий у 162 больных, подвергшихся операции селективной каротидной эндартерэктомии. Экспрессия Лп-ФЛА2 и лизофосфатидилхолина была значительно выше в бляшках у тех больных, которые на протяжении 2 лет после операции перенесли коронарные события, в сравнении с группой больных без коронарных осложнений (ОР 3,65, 95% ДИ 1,36-9,83,р=0,01).

С. Ballantyne и соавт. [81] исследовали связь традиционных факторов риска, Лп-ФЛА2 и вчСРБ с ишемическим инсультом в проспективном исследовании когорты 12762 здоровых лиц среднего возраста на протяжении 6 лет. Средний уровень Лп-ФЛА2 с учетом влияния курения, артериальной гипертонии, уровня липидов, пола, расы и возраста в группе больных, перенесших ишемический инсульт (п=194) были выше, чем в контрольной группе без инсульта (п=766). Относительный риск инсульта составил 1,91 (95% ДИ 1,15-3,18, р=0,01) для верхней терцили распределения Лп-ФЛА2 по

сравнению с нижней терцилью.

Последующие эпидемиологические и клинические исследования подтверждают наличие 2-кратного увеличения, как первичного ишемического инсульта, так и его рецидивов у лиц с повышенной концентрацией Лп-ФЛА2. Авторы делают вывод о важной роли Лп-ФЛА2 в патофизиологии и клиническом проявлении церебро-васкулярного атеросклероза [17, 79-87]. Обнаружена корреляция между активностью Лп-ФЛА2, толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и атеросклерозом брахиоцефальных артерий в эпидемиологическом исследовании большой когорты населения (5402 человека в возрасте от 45 до 69 лет) шведского г. Мальме [20, 52, 88].

В некоторых других эпидемиологических исследованиях было показано, что отмеченная связь между Лп-ФЛА2 и ТИМ сонных артерий не является независимой от традиционных факторов риска атеросклероза [89, 90].

Следует отметить, что имеется ряд исследований, в которых описывается противовоспалительная роль Лп-ФЛА2. Первоначально биологическая роль Лп-ФЛА2 представлялась противоречивой. В ранних экспериментальных работах были сделаны выводы о том, что Лп-ФЛА2 оказывает антивоспалительное [91] и антианафилактическое действие [92]. В связи с этим некоторые авторы рассматривали Лп-ФЛА2 как фактор защиты от развития атеросклероза и его осложнений [93-95], так как нейтрализующее действие этого фермента на факторы, активирующие тромбоциты должно вызывать антивоспалительные и антитромботические эффекты. Однако, в последующих работах было показано, что Лп-ФЛА2 не вызывает существенного гидролиза фактора, активирующего тромбоциты in vivo [96, 97].

Тем не менее, дискуссия о биологической роли Лп-ФЛА2 в происхождении атеросклероза продолжается до настоящего времени. Несмотря на большой объем эпидемиологических, экспериментальных и

клинических исследований, пока еще не установлено, является ли Лп-ФЛА2 только индикатором сосудистого воспаления при атеросклерозе или одним из причинных факторов воспаления стенки сосуда и образования атеросклеротической бляшки [71, 98-100].

Некоторые авторы считают, что роль Лп-ФЛА2 в атеросклерозе может зависеть от типа частиц липопротеинов, с которыми связан этот фермент [62, 73], т.е. комплексы ЛНП-ФЛА2 вызывают атерогенные эффекты, тогда как комплексы ЛВП-ФЛА2 оказывают антиатерогенное действие. Степень выраженности антиатерогенного действия Лп-ФЛА2 может зависеть от количества энзима, связанного с ЛВП, что в свою очередь, определяется уровнем ХС ЛВП в плазме крови. Таким образом, лекарства, повышающие уровень ХС ЛВП в крови, также повышают уровень Лп-ФЛА2, связанной с ЛВП [101].

На протяжении последних 10 лет возобладало представление о более важном значении провоспалительных эффектов Лп-ФЛА2 в патогенезе атеросклероза. В то время как множество исследований подтвердило атерогенную роль Лп-ФЛА2, связанной с ЛНП, антиатерогенная роль Лп-ФЛА2, связанной с ЛВП, остается недостаточно изученной [12,62,71]. В настоящее время Лп-ФЛА2 рассматривается большинством исследователей как новый важный маркер сердечно-сосудистого риска, наличие которого должно служить основанием для более интенсивной терапии атеросклероза.

В последнее время появилось ряд работ, критически оценивающих роль Лп-ФЛА2 как предиктора сердечно-сосудистых заболеваний, как у практически здоровых пациентов, так и у больных перенесших инфаркт миокарда [66,102]. Авторы этих работ полагают, что взаимосвязь между Лп-ФЛА2 и риском развития сердечно-сосудистых осложнений существенно зависит от уровня проатерогенных липидов крови (ОХС, ХС-ЛНП, аполипопротеин-В).

В крупном исследовании Heart Protection Study, с участием 19037 пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциация

активности Лп-ФЛА2 с окклюзивными коронарными событиями становилась полностью незначимой после поправки на концентрацию липидов крови, несмотря на то, что до этого, учитывая лишь традиционные факторы риска, ассоциация была значимой и высоко достоверной. Ассоциация концентрации Лп-ФЛА2 с окклюзивными коронарными событиями ослабевала после поправки на концентрацию проатерогеных липидов крови. Таким образом, авторы делают вывод, что наблюдаемые ассоциации между Лп-ФЛА2 и сердечно-сосудистыми событиями в значительной степени зависят от проатерогеного уровня липидов в группе пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий [103].

Такое снижение взаимосвязи между Лп-ФЛА2 и риском сердечнососудистых заболеваний после поправки на концентрацию липидов крови авторы объясняют тем, что 80% Лп-ФЛА2 тесно связана с ХС ЛНП, что находит отражение в статистически значимой корреляции между Лп-ФЛА2 и ХС ЛНП. При этом, более выражена корреляция между активностью Лп-ФЛА2 и ХС ЛНП, чем между концентрацией Лп-ФЛА2 и ХС ЛНП. Это объяснение может быть вполне верным, учитывая, что после поправки на концентрацию липидов крови, активность Лп-ФЛА2 чаще становится статистически незначимой в качестве предиктора сердечно-сосудистых заболеваний, чем концентрация Лп-ФЛА2 [103].

Первым крупным проспективным исследованием, показавшим взаимосвязь между концентрацией Лп-ФЛА2 и риском сосудистых осложнений, было исследование \VOSCOPS по первичной профилактике с помощью правастатина у здоровых лиц с гиперхолестеринемией [22]. Оказалось, что повышенный исходный уровень Лп-ФЛА2 сочетался с увеличением частоты будущих сердечно-сосудистых событий на 20% (ОР 1,2, 95% ДИ 1,08-1,34, р<0,001), а у лиц с особенно высоким уровнем Лп-ФЛА2 (верхняя квинтиль распределения) наблюдалось почти 2-кратное увеличение сосудистых осложнений независимо от имевшихся классических факторов риска и СРБ. Эти результаты затем были подтверждены в таких

крупных длительных исследованиях как MONICA [18], Rotterdam Study [17], ARIC Study [19] и Rancho Bernardo Study [13]. В немногих исследованиях получены отрицательные результаты [104, 105, 106].

Так, W.Koenig и соавт. [18] определяли концентрацию Лп-ФЛА2 в плазме крови у 934 здоровых мужчин в возрасте 45-64 лет и наблюдали их в течение 14 лет. За этот период 97 пациентов перенесли коронарное событие. Оказалось, что базальная концетрация Лп-ФЛА2 была выше у заболевших лиц в сравнении со здоровыми (295±113 против 263±79 нг/мл, /?<0,01). Концентрация Лп-ФЛА2 позитивно коррелировала с общим ХС (г=0,30, р<0,0001) и возрастом (г=0,12, р=0,001), слабо коррелировала с ХС ЛВП (г=0,09, р=0,005), не было достоверной корреляции с индексом массы тела, СРБ и артериальным давлением. Увеличение Лп-ФЛА2 на одно стандартное отклонение сочеталось со статистически достоверным увеличением риска будущих коронарных событий (ОР 1,23, 95% ДИ 1,02-1,47).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Миклишанская, Софья Владимировна, 2013 год

Список литературы

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. Москва, «Триада-Х», 2000, 412с.

2. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Москва, 2003:62-67.

3. Клюжев В.М., Ардашев В.Н., Брюховецкий А.Г., Михеев А.А. Ишемическая болезнь сердца. Москва, «Медицина», 2004.

4. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003;6:80-85.

5. Наумов В.Г., Лупанов В.П., Лякишев А.А. и др. Лечение хронической ишемической болезни сердца. Пособие для врачей. Москва, РКНПК МЗ РФ, 2004, 28с.

6. Мартынов А.И., Мухин Н.А., Моисеев B.C. Внутренние болезни. Москва, «Геотар-Медиа», 2005.

7. Нагорнев В.А. Атеросклероз и иммунное воспаление. Бюл Эксп Биол Мед 1996;122:4-8.

8. Toth P.P., Davidson М.Н. Simvastatin plus ezetimibe: combination therapy for the management of dyslipidaemia. Expert Opin. Pharmacother 2005;6:131-139.

9. Goldberg A.C., Sapre A., Liu J. et al. for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79:620-629.

lO.Sager P.Т., Melani L., Lipka L. et al. Effect of coadministration of ezetimibe and simvastatin on high-sensitivity C-reactive protein. Am J Cardiol 2003;92:1414-1418.

11.Simons L., Tonkon M., Masana L. et al. Effects of ezetimibe added to ongoing statin therapy on the lipid profile of hypercholesterolemic patients with diabetes mellitus or metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2004;20:1437-1445.

12.Tselepis A.D., Chapman M.J. Inflammation, bioactive lipid and atherosclerosis: potential role of a lipoprotein-associated phospholipase A2, platelet activating factor -acetilhydrolase. Atherosclerosis Supplements 2002; 3: 57-68.

13.Daniels L.B., Laughlin G.A., Sarno M.J. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 is an independent predictor of incident coronary heart disease in an apparently healthy older population: the Rancho Bernardo Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 913-919.

14.Schmidt E.B., Koenig W., Khuseyinova N., Christensen J.H. Lipoprotein-associated phospholipase A2 concentrations in plasma are associated with the extent of coronary artery disease and correlate to adipose tissue levels of marine n-3 fatty acids. Atherosclerosis 2008; 196:420-424.

15.May H.T., Home B.D., Anderson J.L. et al. Lipoprotein-associated phospholipase Al independently predicts the angiographic diagnosis of coronary artery disease and coronary death. Am Heart J 2006; 152: 9971003.

16.Khuseyinova N., Imhof A., Rothenbacher D. et al. Association between Lp-PLA2 and coronary artery disease: focus on its relationship with lipoproteins and markers of inflammation and hemostasis. Atherosclerosis 2005;182:181-188.

17-Oei H.H., van der Meer I.M., Hofman A. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke. The Rotterdam Study. Circulation 2005; 111:570-575.

18.Koenig W., Khuseyinova N., Lowel H. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 adds to risk prediction of incident coronary events by C-reactive protein in apparently healthy middle-aged men from the general population. Results from the 14-year follow-up of a large cohort from Southern Germany. Circulation 2004;110:1903-1908.

19.Ballantyne C.M., Hoogeveen R.C., Bang H. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity -reactive protein, and risk for incident

coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2004; 109:837-842.

20. Persson M., Berglund G., Nelson J.J., Hedblad B. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and mass are associated with increased incidence of ischemic stroke: a population-based cohort study from Malmö, Sweden. Atherosclerosis 2008;200:191 -198.

21.Gerber Y., McConnell J.P., Jaffe A.S. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and prognosis after myocardial infarction in the community. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006;26:2517-2522.

22.Packard C.J., O'Reilly D.S., Caslake M.J. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease: West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1148-1155.

23.1ribarren C., Gross M.D., Darbinian J.A. et al. Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity with calcified coronary plaque in young adults. The CARDIA study. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005;25:216-221.

24.Brilakis E.S., McConnell J.P., Lennon R.J. et al. Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels with coronary artery disease risk factors, angiographic coronary artery disease, and major adverse events at follow-up. Eur Heart J 2005;26:137-144.

25.Gerber Y., Dunlay S.M., Jaffe A.S. et al. Plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 levels in heart failure: association with mortality in the community. Atherosclerosis 2009; 203:593-598.

26.Kardys I., Oei H.H., van der Meer I.M. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and measures of extracoronary atherosclerosis: the Rotterdam Study. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26: 631-636.

27.Wassertheil-Smoller S., Kooperberg C., McGinn A.P. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, hormone use, and the risk of ischemic stroke in postmenopausal women. Hypertension 2008; 51: 1115-1122.

28.Sabatine M.S., Morrow D.A., O'Donoghue M. et al. Prognostic utility of lipoprotein-associated phospholipase A2 for cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2007; 27: 2463 - 2469.

29.Winkler K., Hoffmann M.M., Winkelmann B.R. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 predicts 5-year cardiac mortality independently of established risk factors and adds prognostic information in patients with low and medium high-sensitivity C-reactive protein (the Ludwigshafen risk and cardiovascular health study). Clin Chem 2007;53:1440-1447.

30.Corsetti J.P., Rainwater D.L., Moss A.J. et al. High lipoprotein-associated phospholipase A2 is a risk factor for recurrent coronary events in postinfarction patients. Clin Chem 2006;52:1331-1338.

31.Koenig W., Twardella D., Brenner H., Rothenbacher D. Lipoprotein associated phospholipase A2 predicts future cardiovascular events in patients with coronary heart disease independently of traditional risk factors, markers of inflammation, renal function, and hemodynamic stress. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26:1586-1593.

32.Mockel M., Mûller R., Vollert J.O. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 for early risk stratification in patients with suspected acute coronary syndrome: a multi-marker approach: the North Wuerttemberg and Berlin Infarction Study-II (NOBIS-II). Clin Res Cardiol 2007;96:604-612.

33.Raichlin E., McConnell J.P., Bae J.H. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 predicts progression of cardiac allograft vasculopathy and increased risk of cardiovascular events in heart transplant patients. Transplantation 2008;85:963-968.

34.Mohler E.R. 3rd, Ballantyne C.M., Davidson M.H. et al. Darapladib Investigators. The effect of darapladib on plasma lipoprotein-associated

phospholipase A2 activity and cardiovascular biomarkers in patients with stable coronary heart disease or coronary heart disease risk equivalent: the results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2008;51:1632-1641.

35.Serruys P.W., Garcia-Garcia H.M., Buszman P. et al. Integrated Biomarker and Imaging Study-2 Investigators. Effect of the direct lipoprotein -associated phospholipase A2 inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque. Circilation 2008;118:1172-1182.

36.White H., Held C., Stewart R. et al. Study design and rationale for the clinical outcomes of the STABILITY Trial (STabilization of Atherosclerotic plaque By Initiation of darapLadlb TherapY) comparing darapladib versus placebo in patients with coronary heart disease. Am Heart J 2010; 160:655661.

37.0'Donoghue M.L., Braunwald E., White H.D. et al. Study design and rationale for the Stabilization of pLaques using Darapladib-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SOLID-TIMI 52) trial in patients after an acute coronary syndrome. Am Heart J 2011;162:613-619.

38.Albert M.A., Glynn R.J., Wolfert R.L., Ridker P.M. The effect of statin therapy on lipoprotein associated phospholipase A2 levels. Atherosclerosis 2005; 182: 193-198.

39.Schaefer E.J., McNamara J.R., Asztalos B.F. et al. Effects of atorvastatin versus other statins on fasting and postprandial C-reactive protein and lipoprotein-associated phospholipase A2 in patients with coronary heart disease versus control subjects. Am J Cardiol 2005;95:1025-1032.

40.1wase M., Sonoki K., Sasaki N. et al. Lysophosphatidylcholine contents in plasma LDL in patients with type 2 diabetes mellitus: relation with lipoprotein-associated phospholipase A2 and effects of simvastatin treatment. Atherosclerosis 2008;196:931-936.

41.Zhang B., Fan P., Shimoji E. et al. Modulating effects of cholesterol feeding and simvastatin treatment on platelet-activating factor acetylhydrolase

activity and lysophosphatidylcholine concentration. Atherosclerosis 2006;186:291-301.

42.Saougos V.G., Tambaki A.P., Kalogirou M. et al. Differential Effect of Hypolipidemic Drugs on Lipoprotein-Associated Phospholipase A2. Arterioscler Thromb Vase Biol 2007; 27: 2236-2243.

43.Braun L.T., Davidson M.H. Lipoprotein-associated phospholipase A2:a new target for statin therapy. Curr Atheroscler Rep 2010; 12:29-33.

44.Asano K., Okamoto S., Fukunaga K. et al. Cellular source(s) of plateletactivating-factor acetylhydrolase activity in plasma. Biochem Biophys Res Commun 1999; 261:511-4.

45.Stafforini D.M., Mclntyre T.M., Carter M.E., Prescott S.M. Human plasma platelet-activating factor acetylhydrolase. Association with lipoprotein particles and role in the degradation of platelet-activating factor. J Biol Chem 1987;262:4215^222.

46.Tew D.G., Southan C., Rice S.Q.J, et al. Purification, properties, sequencing and cloning of a lipoprotein-associated, serine dependent phospholipase which is involved in the oxidative modification of low density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vase Biol 1996;16:591-599.

47.Caslake M.J., Packard C.J., Suckling K.E. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase: a potential new risk factor for coronary artery disease. Atherosclerosis 2000; 150:413439.

48.Gazi I., Lourida E.S., Filippatos T. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is a marker of small, dense LDL particles in human plasma. Clin Chem 2005;51:2264-2273.

49. Tsimikas S., Brilakis E.S., Miller E.R. et al. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;353:46-57.

50. Stafforini D.M., Carter M.E., Zimmerman G.A. et al. Lipoproteins alter the catalytic behavior of the platelet-activating factor acetylhydrolase in human plasma. Proc Natl Acad Sei USA 1989;86:2393-2397.

51. Robins S.J., Collins D., Nelson J.J. et al. Cardiovascular Events With Increased Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Low High-Density Lipoprotein-Cholesterol: The Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008;28:1172-1178.

52.Persson M., Nilsson J.A., Nelson J.J. et al. The epidemiology of lipoprotein-associated phospholipase A2: distribution and correlation with cardiovascular risk factors in a population-based cohort. Atherosclerosis 2007; 190:388-396.

53.1ribarren C. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and cardiovascular risk: state of the evidence and future directions. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26: 5-6.

54.Yang E.H., McConnell J.P., Lennon R.J. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 is an independent marker for coronary endothelial dysfunction in humans. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26: 106-111.

55.Brilakis E.S., Khera A., McGuire D.K. et al. Influence of race and sex on lipoprotein-associated phospholipase Al levels: observations from the Dallas Heart Study. Atherosclerosis. 2008, 199:110-115.

56.Miyaura S., Maki N., Byrd W., Johnston J.M. The hormonal regulation of platelet-activating factor acetylhydrolase activity in plasma. Lipids 1991 ;26:1015-1020.

57.Tselepis A., Panagiotakos DB, Pitsavos C. et al. Smoking induces lipoprotein-associated phospholipase A2 in cardiovascular disease free adults: The ATTICA Study. Atherosclerosis 2009;206:303-308.

58.Hatoum I.J., Nelson J.J, Cook N. R. et al. Dietary, lifestyle, and clinical predictors of lipoprotein-associated phospholipase A2 activity in individuals without coronary artery disease. Am J Clin Nutr 2010;91:786-793.

59.Mansikkaniemi K, Juonala M, Taimela S. et al. Cross-sectional associations between physical activity and selected coronary heart disease risk factors in young adults. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Ann Med 2012;44:733-744.

60.Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-739.

61.Macphee C.H., Moores C.H., Boyd H.F. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, platelet activating factor acetylhydrolase, generates the oxidation of low-density lipoprotein: use of a novel inhibitor.Biochem J 1999; 338:479-487.

62.Tellis C.C., Tselepis A.D. The role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis may depend on its lipoprotein carrier in plasma. Biochim Biophys Acta 2009; 1791: 327-338.

63.Dada N., Kim N.W., Wolfert R.L. Lp-PLA2: an emerging biomarker of coronary heart disease. Expert Rev Mol Diagn 2002; 2:17-22.

64.Quinn M.T., Parthasarathy S., Steinberg D. Lysophosphatidylcholine: a chemotactic factor for human monocytes and its potential role in atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:2805-2809.

65.Zalewski A., Macphee C. Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis. Artrioscler Thromb Vase Biol 2005; 25: 923-931.

66.Rosenson R.S., Stafforini D.M. Modulation of oxidative stress, inflammation, and atherosclerosis by lipoprotein-associated phospholipase A2. J Lipid Res 2012; 53:1767-1782.

67.Kim J.Y., Hyun Y.J., Jang Y. et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with coronary artery disease and markers of oxidative stress: a case-control study. Am J Clin Nutr 2008;88:630-637.

68.Stafforini D.M., Sheller J.S., Blackwell T.S. et al. Release of Free F2-isoprostanes from Esterified Phospholipids Is Catalyzed by Intracellular and Plasma Platelet-activating Factor Acetylhydrolases. J Biol Chem 2006;281:4616-4623.

69.Lavi S., McConnell J.P., Rihal C.S. et al. Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2 and lysophosphatidylcholine in the coronary

circulation: association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans.Circulation 2007;115:2715-2721.

70.Garg P.K., McClelland R.L., Jenny N.S. et al. Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 and endothelial function in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Vase Med 2011;16:247-252.

71.Chen C.H. Platelet-activating factor acetylhydrolase: is it good or bad for you? Curr Opin Lipidol 2004; 15: 337-341.

72.Kolodgie F.D., Burke A.P., Skorija K.S. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006;26:2523-2529.

73.Нозадзе Д.Н.,Семенова A.E.,Каминная В.И.,Власик Т.Н.,Сергиенко И.В. Липопротеин ассоциированная фосфолипаза А2-новая позиция в системе стратификации риска? Атеросклероз и дислипидемии 2011;1:39-45.

74.Macphee С.Н., Nelson J.J., Zalewski A. Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis and its potential as a therapeutic target. Curr Opin Pharmacol 2006; 6: 154-161.

75.Jenny N.S. Lipoprotein-associated phospholipase A2: novel biomarker and causal mediator of atherosclerosis? Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26: 2417 - 2418.

76.Zalewski A., Nelson J.J., Hegg L., Macphee C. Lp-PLA2: a new kid on the block. Clin Chem 2006; 52: 1645-1650.

77.van Vark L.C., Kardys I., Bleumink G.S. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and risk of heart failure: The Rotterdam study. Eur Heart J 2006;27:2346-2352.

78.Suzuki Т., Solomon C., Jenny N.S. et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Risk of Congestive Heart Failure in Older Adults: The Cardiovascular Health Study. Circ Heart Fail 2009;2:429-436.

79.Mannheim D., Herrmann J., Versari D. et al. Enhanced Expression of Lp-PLA2 and

Lysophosphatidylcholine in Symptomatic Carotid Atherosclerotic Plaques. Stroke 2008;39:1448-1455.

80.Herrmann J., Mannheim D., Wohlert C. et al. Expression of lipoprotein-associated phospholipase A2 in carotid artery plaques predicts long-term cardiac outcome. Eur Heart J 2009 30: 2930-2938.

81.Ballantyne C.M., Hoogeveen R.C., Bang H. et al. Lipoprotein-Associated Phospholipase A2, High-Sensitivity C-Reactive Protein, and Risk for Incident Ischemic Stroke in Middle-aged Men and Women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Arch Intern Med 2005;165:2479-2484.

82.Tsimikas S., Mallat Z., Talmud P.J. et al. Oxidation-specific biomarkers, lipoprotein(a), and risk of fatal and nonfatal coronary events. J Am Coll Cardiol 2010;56:946-955.

83.Elkind M.S., Tai W., Coates K. et al. High-sensitivity C-reactive protein, lipoprotein-associated phospholipase A2, and outcome after ischemic stroke. Arch Intern Med 2006;166:2073-2080.

84.Gorelick P.B. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of stroke. Am J Cardiol 2008;101:34F-40F.

85.Corson M.A., Jones P.H., Davidson M.H. Review of the evidence for the clinical utility of lipoprotein-associated phospholipase A2 as a cardiovascular risk marker. Am J Cardiol 2008;101(12A):41F-50F.

86.Nambi V., Hoogeveen R.C., Chambless L. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and high-sensitivity C-reactive protein improve the stratification of ischemic stroke risk in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Stroke 2009;40:376-381.

87.Vickers K.C., Maguire C.T., Wolfert R. et al. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A2 and oxidized low density lipoprotein in carotid atherosclerosis. J Lipid Res 2009; 50:1735-1743.

88.Persson M., Hedblad B., Nelson J.J., Berglund G. Elevated Lp-PLA2 Levels Add Prognostic Information to the Metabolic Syndrome on Incidence of Cardiovascular Events Among Middle-Aged Nondiabetic Subjects. Arterioscler Thromb Vase Biol 2007;27:1411-1416.

89.Campo S., Sardo M.A., Bitto A. et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase is not associated with carotid intima-media thickness in hypercholesterolemic Sicilian individuals. Clin Chem. 2004;50:2077-2082.

90.Kiortsis D.N., Tsouli S., Lourida E.S. et al. Lack of association between carotid intima-media thickness and PAF-acetylhydrolase mass and activity in patients with primary hyperlipidemia. Angiology 2005;56:451^58.

91.Tjoelker L.W., Wilder C., Eberhardt C. et al. Anti-inflammatory properties of a platelet-activating factor acetylhydrolase. Nature 1995;374:549-553.

92.Vadas P., Gold M., Perelman B. et al. Platelet-activating factor, PAF acetylhydrolase, and severe anaphylaxis. N Engl J Med 2008;358:28-35.

93. Morgan E.N., Boyle E.M. Jr., Yun W. et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase prevents myocardial ischemia-reperfusion injury. Circulation 1999;100(19 Suppl):II 365-368.

94. Theilmeier G., De Geest B., Van Veldhoven P.P. et al. HDL-associated PAF-AH reduces endothelial adhesiveness in apoE-/- mice. FASEB J 2000;14:2032-2039.

95. Quarck R., De Geest B., Stengel D. et al. Adenovirus-mediated gene transfer of human platelet activating factor-acetylhydrolase prevents injury-induced neointima formation and reduces spontaneous atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2001;103:2495-2500.

96.Henig N.R., Aitken M.L., Liu M.C. et al. Effect of recombinant human platelet-activating factor-acetylhydrolase on allergen-induced asthmatic responses. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:523-527.

97.Opal S., Laterre P.F., Abraham E. et al. Recombinant human platelet-activating factor acetylhydrolase for treatment of severe sepsis: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Crit Care Med 2004;32:332-341.

98.McConnell JP, Hoefner DM. Lipoprotein-associated phospholipase A(2). Clin Lab Med 2006;26:679-697.

99.Hoffmann M.M., Winkler K., Renner W. Genetic variants and haplotypes of lipoprotein associated phospholipase A2 and their influence on cardiovascular disease (The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study) J Thromb Haemost 2009;7:41-48.

100. Karabina S.A., Ninio E. Plasma PAF-acetylhydrolase:an unfulfilled promise? Biochim Biophys Acta 2006;1761:1351-1358.

101. Nakou E.S., Filippatos T.D., Kiortsis D.N. et al. The effects of ezetimibe and orlistat, alone or in combination, on high-density lipoprotein (HDL) subclasses and HDL-associated enzyme activities in overweight and obese patients with hyperlipidaemia. Expert Op in Pharmacother 2008; 9:3151-3158.

102. Stein E.A. Lipoprotein-associated phospholipase A2 measurements: mass, activity, but little productivity. Clin Chem 2012;58:814-817.

103. Heart Protection Study Collaborative Group. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and mass in relation to vascular disease and nonvascular mortality. J Intern Med 2010; 268:348-358.

104. Blake G.J., Dada N., Fox J.C. et al. A prospective evaluation of lipoprotein-associated phospholipase A(2) levels and the risk of future cardiovascular events in women. J Am Coll Cardiol 2001;38:1302-1306.

105. Muzzio M.L., Miksztowicz V., Brites F. et al. Metalloproteases 2 and 9, Lp-PLA(2) and lipoprotein profile in coronary patients. Arch Med Res 2009;40:48-53.

106. Rana J.S., Arsenault В .J., Despres J.P. et al. Inflammatory biomarkers, physical activity, waist circumference, and risk of future coronary heart disease in healthy men and women. Eur Heart J 2011;32:336-344.

107. Mallat Z., Lambeau G., Tedgui A. Lipoprotein-associated and secreted phospholipases A2 in cardiovascular disease: roles as biological effectors and biomarkers. Circulation 2010;122:2183-2200.

108. O'Donoghue M., Morrow D.A., Sabatine M.S. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction) trial. Circulation 2006; 113:17451752.

109. Oldgren J., James S.K., Siegbahn A., Wallentin L. Lipoprotein-associated phospholipase A2 does not predict mortality or new ischaemic events in acute coronary syndrome patients. Eur Heart J 2007;28:699-704.

110. Ridker P.M., Macfadyen J.G., Wolfert R.L., Koenig W. Relationship of lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity with incident vascular events among primary prevention patients allocated to placebo or to statin therapy: an analysis from the JUPITER Trial. Clin Chem 2012;58:877-886.

111. Kannel W.B. Range of serum cholesterol values in the population developing coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 76: 69C-77C.

112. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Eng J Med 2002; 347: 1557-1565.

113. Colley K.J./Wolfert R.L., Cobble M.E. Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A2: роль в развитии атеросклероза и пригодность для использования в качестве биомаркера риска сердечнососудистых заболеваний. Атеросклероз и дислипидемии 2011;3: 30-39.

114. Davidson M.H., Corson M.A., Alberts M.J. et al. Consensus panel recommendation for incorporating lipoprotein-associated phospholipase A2 testing into cardiovascular disease risk assessment guidelines. Am J Cardiol 2008;101:51F-57F.

115. Greenland P, Alpert J.S, Beller G.A.et al. 2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2010;56:e50-el03.

116. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): the Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Prev Cardiol 2012;19:585-667.

117. Lp-PLA(2) Studies Collaboration; Thompson A., Gao P., Orfei L. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010; 375: 1536-1544.

118. Winkler K.,Winkelmann B.R., Scharnagl H. et al. Platelet-activating factor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors. The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. Circulation 2005;111:980-987.

119. Tambaki A.P., Rizos E., Tsimihodimos V. et al. Effect of antihypertensive and hypolipidemic drugs on plasma and HDL-associated PAF-acetylhydrolase activity. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2004;9:91-95.

120. Muhlestein J.B.,. May T.H.,. Jensen J.R. et al. The reduction of inflammatory biomarkers by statin, fibrate, and combination therapy among diabetic patients with mixed dyslipidemia: The DIACOR (Diabetes and Combined Lipid Therapy Regimen) Study. JACC 2006;48: 396-401.

121. Lee S.H., Kang S.M., Park S. et al. The effects of statin monotherapy and low-dose statin/ezetimibe on lipoprotein-associated phospholipase A 2. Clin Cardiol 2011;34:108-112.

122. Agouridis A.P., Tsimihodimos V., Filippatos T.D. et al. The effects of rosuvastatin alone or in combination with fenofibrate or omega 3 fatty acids on inflammation and oxidative stress in patients with mixed dyslipidemia. Expert Opin Pharmacother 2011;12:2605-2611.

123. Sager P.T., Capece R., Lipka L. et al. Effects of ezetimibe coadministered with simvastatin on C-reactive protein in a large cohort of hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 2005; 179: 361-367.

124. Pearson T., Ballantyne C., Sisk C. et al. Comparison of effects of ezetimibe/simvastatin versus simvastatin versus atorvastatin in reducing C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol 2007;99:1706-1713.

125. Dembowski E., Davidson M.H. Statin and ezetimibe combination therapy in cardiovascular disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:183-188.

126. Лякишев А.А. Эзетимиб: новый гиполипидемический препарат с уникальными свойствами. Фарматека 2005;.6:46-50.

127. Davidson М.Н., Ballantyne С.М., Jacobson Т.А. et al. Clinical utility of inflammatory markers and advanced lipoprotein testing: advice from an expert panel of lipid specialists. Clin Lipidol 2011 ;5:338—367.

128. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)Third report of the. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106:3143-3421.

129. Ferguson J.F., Hinkle C.C., Mehta N.N. et al. Translational Studies of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 in Inflammation and Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2012; 59:764-772.

130. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340:448-454.

131. Prasad K. C-reactive protein and cardiovascular diseases. Int J Angiol 2003;12:1-12.

132. Tillett W.S., Francis T. Serologic reactions in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med 1930;52:561-571.

133. Kroop I., Shackman N. Levels of C-reactive protein as a measure of acute myocardial infarction. Proc Soc Exp Biol Med 1954;86:95-97.

134. Hurlimann J, Thorbecke G.J., Hochwald G.M. The liver as the site of C-reactive protein formation. J Exp Med 1966;123:365-378.

135. Mackiewicz A., Speroff T., Ganapathi M.K., Kushner I. Effects of cytokine combinations on acute phase protein production in two human hepatoma cell lines. J Immunol 1991;146:3032-3037.

136. Ridker P.M., Hennekens C. H., Buring J.E. et. al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women.N Eng J Med 2000; 342: 836-843.

137. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Long-Term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The cholesterol and recurrent events (CARE) investigators. Circulation 1999; 100: 230-235.

138. Koenig W., Khuseyinova N., Lowel H. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 adds to risk prediction of incident coronary events by C-reactive protein in apparently healthy middle-aged men from the general population. Results from the 14-year follow-up of a large cohort from Southern Germany. Circulation 2004;110: 1903-1908.

139. Folsom A.R., Aleksic N., Catellier P. et al. C-reactive protein and incident coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study .Am Heart J 2002; 2:233-238.

140. Ledue T.B., Rifai N. Preanalytic and analytic sources of variations in C-reactive protein measurement: implications for cardiovascular disease risk assessment. Clin Chem 2003;49:1258-1271.

141. Roberts W.L., Moulton L., Law T.C. et al. Evaluation of nine automated high-sensitivity C-reactive protein methods: implications for clinical and epidemiological applications. Part 2. Clin Chem 2001;47:418-425.

142. Ledue T.B., Rifai N. High sensitivity immunoassays for C-reactive protein: promises and pitfalls. Clin Chem Lab Med 2001;39:1171-1176.

143. Ockene I.S., Matthews C.E., Rifai N. et al. Variability and classification accuracy of serial high-sensitivity C-reactive protein measurements in healthy adults. Clin Chem 2001;47:444-450.

144. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice. A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499-511.

145. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Eng J Med 2008; 359: 2195-2207.

146. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler Thromb Vase Biol 1999;19:2348-2354.

147. Mold C., Gewurz H., Du Clos T.W. Regulation of complement activation by C-reactive protein. Immunopharmacology 1999;42:23-30.

148. Potempa L.A., Zeller J.M., Fiedel B.A. et al. Stimulation of human neutrophils, monocytes and platelets by modified C-reactive protein (CRP) expressing a neoantigenic specificity. Inflammation 1988;12:391-405.

149. Ballou S.P., Lozanski G. Induction of inflammatory cytokine release from cultured human monocytes by C-reactive protein. Cytokine 1992;4:361-368.

150. Webster R.O., Hong S.R., Johnston R.B. Jr, Henson P.M. Biological effects of the human complement fragments C5a and C5a des Arg on neutrophil function. Immunopharmacology 1980;2:201-219.

151. Rouis M., Nigon F., Chapman M.J. Platelet activating factor is a potent stimulant of the production of active oxygen species by human monocyte-derived macrophages. Biochem Biophys Res Commun 1988;156:1293-1301.

152. Braquet P., Hosford D., Braquet M. et al. Role of cytokines and platelet-activating factor in microvascular immune injury. Int Arch Allergy Appl Immunol 1989;88:88-100.

153. Prasad K. C-reactive protein increases oxygen radical generation by neutrophils. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2004;9:203-209.

154. Zeller J.M., Sullivan B.L. C-reactive protein selectively enhances the intracellular generation of reactive oxygen products by IgG-stimulated monocytes and neutrophils. J Leukoc Biol 1992;52:449-455.

155. Steinberg D. Antioxidants in the prevention of human atherosclerosis. Circulation 1992;85:2337-2344.

156. Kim S.B., Kim S.H., Chang J.W. et al. Effects of celecoxib on high-sensitivity C-reactive protein in chronic peritoneal dialysis patients. Ren Fail 2004;26:381-384.

157. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102:21652168.

158. Pasceri V., Cheng J.S., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001; 103:2531-2534.

159. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001;103:1194-1197.

160. Lagrand W.K., Visser C.A., Hermens W.T. et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation 1999;100:96-102.

161. Devaraj S., Xu D.Y., Jialal I. C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells: implications for metabolic syndrome and atherothrombosis. Circulation 2003;107:398-404.

162. Ridker P.M., Rifai N., Clernfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for targering of statin therapy in primary prevention of acute coronary events. N Eng J Med 2001; 344: 1959-1965.

163. Kinlay S., Schwartz G.G., Olson A.G. et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study.Circulation 2003; 108:15601566.

164. Stein E.A., Strutt K., Southworth H. et al. Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;92:1287-1293.

165. Prasad K. C-reactive protein (CRP)-lowering agents. Cardiovasc Drug Rev 2006; 24:33-50.

166. Покровский B.M., Коротько Г.Ф. Физиология человека. Москва, «Медицина», 1997,1т., 298 - 307с.

167. Brili S., Tousoulis D., Antonopoulos A.S. et al. Effects of atorvastatin on endothelial function and the expression of proinflammatory cytokines

and adhesion molecules in young subjects with successfully repaired coarctation of aorta. Heart 2012;98:325-329.

168. Schonbeck U., Mach F., Libby P. Generation of biologically active IL-1 beta by matrix metalloproteinases: a novel caspase-1-independent pathway of IL-1 beta processing. J Immunol 1998Д61: 3340-3346.

169. Ridker P.M., Thuren Т., Zalewski A., Libby P. Interleukin-lp inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J 2011;162:597-605.

170. Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец O.B., Белокопытова И.С. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца. Кардиология 2010; 2: 69 - 72.

171. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза). Биохимия 2000;4:3-10.

172. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. и др. Воспалительные реакции у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим ожирением и сахарным диабетом 2-го типа. Клин мед 2008;1:27-30.

173. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105:1135-1143.

174. Лутай М.И., Голикова И.П., Дзяк С.И., Слободской В.А. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца:взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска. Укр Мед Журн 2006:2:80-83.

175. Aukrust P., Mullerb F., Ueland Т. et al. Enhanced Levels of Soluble and Membrane-Bound CD40 Ligand in Patients With Unstable Angina. Circulation 1999;100:614-620.

176. Volpato S., Guralnik J.M., Ferrucci L. et al. Cardiovascular Disease, Interleukin-6, and Risk of Mortality in Older Women. The Women's Health and Aging Study. Circulation 2001;103:947-953.

177. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L. et al. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. J Am Med Assoc 2001; 286: 2107-2113.

178. Gibson C.M., Karmpaliotis D., Kosmidou I. et al. Comparison of effects of bare metal versus drug-eluting stent implantation on biomarker levels following percutaneous coronary intervention for non-ST-elevation acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2006; 97:1473-1477.

179. Hedman A., Larsson P.T., Alam M. et al. CRP, IL-6 and endothelin-1 levels in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Do preoperative inflammatory parameters predict early graft occlusion and late cardiovascular events? Int J Cardiol 2007; 120:108-114.

180. Schuett H., Luchtefeld M., Grothusen C. et al. How much is too much? Interleukin-6 and its signalling in atherosclerosis. Thromb Haemost 2009;102:215-222.

181. Закирова Н.Э., Хафизов H.X., Карамова И.М. и др. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца. Рацион Фарм Кард 2007;2:16-19.

182. Ascer E., Bertolami М.С., Venturinelli M.L. et al. Atorvastatin reduces proinflammatory markers in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 2004; 177: 161-166.

183. Trevelyan J., Brull D.J., Needham E.W. et al. Effect of enalapril and losartan on cytokines in patients with stable angina pectoris awaiting coronary artery bypass grafting and their interaction with polymorphisms in the interleukin-6 gene. Am J Cardiol 2004;94:564-569.

184. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease.Circulation 1999; 99: 2434-2439.

185. Cruickshank J.K., Riste L., Anderson S.G. et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation 2002; 106: 2085-2090.

1 I

186. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients .Hypertension 2001; 37: 1236-1241.

187. Van Popele N.M., Mattace-Raso F.U., Vliegenthart R.et al. Aortic stiffness is associated with atherosclerosis of the coronary arteries in older adults: the Rotterdam Study. J Hypertens 2006; 24: 2347-2348.

188. Орлова Я.А., Кузьмина A.E., Масенко В.П. и др. Влияние жесткости артерий на развитие сердечно-сосудистых осложнений при ишемической болезни сердца. Кардиология 2009;12: 11-17.

189. Sato H., Hayashi J., Harashima К. et al. A population-based study of arterial stiffness index in relation to cardiovascular risk factors. J Atheroscler Thromb 2005;12:175-80.

190. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al. On behalf of European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart Jornal 2006; 27: 2588-2605.

191. Фофанов П.Н. Упруговязкие свойства стенок артериальных сосудов, сосудистый тонус. Ленинград, 1977.

192. Salomaa V., Riley W., Kark J.D. et al. Non-insulin-dependent diabetes mellitus and fasting glucose and insulin concentrations are associated with arterial stiffness indexes. The ARIC Study.Circulation. 1995; 91: 1432-1443.

193. Czernichow S., Bertrais S., Oppert J.M. et al. Body composition and fat repartition in relation to structure and function of large arteries in middle aged adults (the SU.VI.MAX study). Int J Obes Relat Metab Disord 2005; 29: 826-32.

194. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of ESH and of ESC. Journal of Hypertens 2007; 25:1105-1187.

195. Watanabe H., Obtsuka S., Kakibana M., Ugisbita Y. Coronary circulation in dogs with an experimental decrease in aortic compliance. J Am Col Cardiol 1993; 21: 1497-1507.

196. Cassidy A.E., Bielak L.F., Kullo I.J. et al. Sex-specific associations of lipoprotein(a) with presence and quantity of coronary artery calcification in an asymptomatic population.Med Sei Monit 2004; 10: 493-503.

197. Милягин B.A., Милягина И.В., Грекова M.B. и соавт. Новый автоматизированный метод определения скорости распространения пульсовой волны. Функцион. диагностика 2004; 1: 33-39.

198. Mizuguchi Y., Oishi Y., Miyoshi H. et al. Impact of statin therapy on left ventricular function and carotid arterial stiffness in patients with hypercholesterolemia.Circ J 2008; 72: 538-544.

199. Mukherjee S., Mukhopadhyay P., Pandit K. et al. Atorvastatin improves arterial stiffness in normotensive normolipidaemic persons with type 2 diabetes. J Indian Med Assoc 2008; 106: 716-719.

200. Национальные рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза V пересмотр.Атеросклероз и дислипидемии 2012; 4: 553.

201. Campeau L. Grading of angina pectoris. Circulation 1976; 54: 522523.

202. Peyser P.A., Bielak L.F., Chu J.S. et al. Heritability of coronary artery calcium quantity measured by electron beam computed tomography in asymptomatic adults. Circulation 2002; 106:304-308.

203. Macphee C.H. Lipoprotein-associated phospholipase A2: a potential

M)

new risk factor for coronary artery disease and a therapeutic target. Curr Opin Pharmacol 2001;1:121-125.

204. Caslake M.J., Packard C.J. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (platelet-activating factor acetylhydrolase) and cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol 2003;14:347-352

205. Ryu S.K., Mallat Z., Benessiano J. et al. Phospholipase A2 enzymes, high-dose atorvastatin, and prediction of ischemic events after acute coronary syndromes. Circulation 2012;125:757-766.

206. Feldman T., Koren M., Insull W. Jr. et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain national cholesterol education program adult treatment panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-1486.

207. Brown A.S., Bakker-Arkema R.G., Yellen L. et.al. Treating patients with documented atherosclerosis to National Cholesterol Education Program-recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. J Am Coll Cardiol 1998;32:665-72.

208. Davidson M.H., McGarry T., Bettis R. et al. Effect of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40:2125-2134.

209. Ballantyne C.M., Blazing M.A., King T.R. et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-1494.

210. Racherla S., Arora R. Utility of Lp-PLA2 in lipid-lowering therapy. Am JTher 2012;19:115-120.

211. Ozaki K., Kubo T., Imaki R. et al. The anti-atheroscltrotic effects of lipid lowering with atorvastatin in patients with hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2006;13:216-219.