Биомаркеры атерогенеза и ишемические нарушения мозгового кровообращения на фоне сахарного диабета 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Быковская Мария Александровна

• Быковская Мария Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Быковская Мария Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Атеросклероз. Исторические аспекты

1.2. Атеросклеротические изменения сосудов при сахарном диабете 2 типа

1.3. Роль агрегации тромбоцитов

1.4. Избыточное производство АФК, вызванное гипергликемией, и ускоренное прогрессирование атеросклероза

1.4.1 Митохондриальная дисфункция

1.4.2 Повышенное внутриклеточное образование AGEs (конечных продуктов гликирования)

1.4.3 Повышенное содержание ox-LDL (окисленный ЛПНП)

1.4.4 Гиператерогенная малая плотная субъединица мпЛПНП (sdLDL)

1.4.5 Асимметричный диметиларгинин (Asymmetric dimethylarginine (ADMA) и система оксида азота NO)

1.5. Инсулинорезистентность и атеросклероз

1.6. Адипонектин и атерогенез

1.7. Генетические маркеры, предрасполагающие к возникновению

сахарного диабета 2 типа

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1 Исследование биомаркеров методом иммуноферментного анализа (ИФА)

2.2.2 Исследование гемореологических параметров

2.2.3 Молекулярно-генетическое исследование крови

2.3. Статистическая обработка полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка клинического состояния обследованных больных

3.1.1 Соматический статус больных

3.1.2 Оценка неврологического статуса больных

3.2. Оценка поражения внутренних сонных артерий по данным дуплексного сканирования

3.3. Параметры липидного и углеводного обмена в исследуемых группах

3.3.1 Гиператерогенная малая плотная субъединица липопротеинов низкой плотности мпЛПНП ^ЛПНП)

3.4. Состояние биомаркеров атерогенеза

3.4.1 Агрегация тромбоцитов под влиянием адреналина и АДФ

3.4.2 Реологические свойства эритроцитов

3.4.3 Система оксида азота (NO)

3.4.4 Асимметричный диметиларгинин (ADMA)

3.4.5 Тканевой активатор плазминогена (t-PA)

3.4.6 Ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 (PAI-1)

3.4.7. Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1)

3.4.8 Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A)

3.4.9 Фактор роста тромбоцитов (PDGF-BB)

3.4.10 Фактор некроза опухоли (TNF-a)

3.4.11 Интерлейкин-1 бета (IL-1 ß)

3.4.12 Интерлейкин-6 (IL-6)

3.4.13 С-реактивный белок (СРБ)

3.4.14 Эндотелин-1

3.4.15 Липопротеин (а)

3.4.16 Адипонектин

3.5 Наблюдение пациентов в динамике

3.6 Генетические альтерации в генах, ответственных за предрасположенность к

возникновению сахарного диабета 2 типа

3.6.1 Варианты генотипа TCF7L2 (IVS3, С>Т), rs7903146

3.6.2 Варианты генотипа TCF7L2 (IVS4, G>T) , rs12255372

3.6.3 Варианты генотипа KCNJ11 (К23Е, С>Т), rs5219

3.6.4 Варианты генотипа PPARy (Р12А, C>G), rs1801282

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

AGE - конечные продукты гликирования

AMPK - AMP-активируемая протеинкиназа

АроЕ - аполипопротеин Е

AR - альдозоредуктаза

COX-2 - ген, кодирующий циклооксигеназу

CRP - С-реактивный белок

Drp-1 - динамически связанный белок

eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота

ER - эндоплазматический ретикулум

ESCT - Европейский метод ультразвукового исследования сонных артерий

GAPDH - глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа

GLP-1 - глюкагоноподобный пептид-1

GSH - глутатион

№A1c - гликированный гемоглобин

ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии-1

IL-6 - интерлейкин-6

IL-1 - интерлейкин-1

lP (a) - липопротеин (а)

miRNAs - микро РНК

МАРК - митоген-активируемая протеинкиназа

MCP-1 - хемотаксический белок моноцитов-1

MIP-1 - макрофагальный воспалительный белок-1

MMP-9 - матриксная металлопротеиназа

MMSE - Mini-Mental State Examination (краткая шкала оценки когнитивных

функций)

MOCA - Montreal Cognitive Assessment (Монреальская шкала оценки когнитивных функций)

NASCET - Североамериканский метод ультразвукового исследования сонных артерий

NF-кВ - ядерный фактор-кВ

NO - оксид азота

NÜ2- - нитрит

NÜ3~ - нитрат

oxLDL - окисленный липопротеин низкой плотности

PARP - ядерная поли-АДФ-рибозная полимераза

sdLDL - гиператерогенная малая плотная субъединица ЛПНП

VCAM-1 - молекула адгезии сосудистых клеток-1

VSMC - гладкомышечные клетки сосудов

VWF - (Von Willebrand factor) фактор фон Виллебранда

АС (СС) - асимптомный (симптомный) стеноз

АСБ - атеросклеротическая бляшка

БЦА - брахиоцефальные артерии

ВСА - внутренняя сонная артерия

ДС МАГ - дуплексное сканирование магистральных артерий головы

ДЭ - деформируемость эритроцитов

КПГ - конечные продукты гликирования

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛППП - липопротеины промежуточной плотности

МС - метаболический синдром

НМК - нарушение мозгового кровообращения

СГ - семейная гиперхолестеринемия

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ЦВП - цереброваскулярная патология

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биомаркеры атерогенеза и ишемические нарушения мозгового кровообращения на фоне сахарного диабета 2 типа»

Актуальность проблемы

Доминирующая значимость цереброваскулярной патологии (ЦВП) указывает на приоритетность продолжения изучения различных аспектов ее возникновения и реализации. Сахарный диабет (СД) является одним из ключевых факторов риска в развитии ишемических нарушений мозгового кровообращения в результате макроангиопатических осложнений и вносит также внушительный вклад в реализацию церебральной микроагиопатии [140]. Известно, что сахарный диабет выступает одной из составляющих метаболического синдрома (МС), который также драматично влияет на состояние сосудистой стенки. Большое количество отечественных и зарубежных исследовательских работ, посвященных гемореологии при цереброваскулярной патологии и метаболическом синдроме, выявили, что у данной категории пациентов обнаруживается повышенная агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов, а также отмечается сниженная деформируемость (ДЭ) и изменение формы эритроцитов [170-177].

Механизм этих нарушений не до конца выяснен. Предполагается, что пониженная способность эритроцитов к деформации может быть следствием увеличения количества гликированного гемоглобина (№A1c). Существует мнение, что усиление агрегации эритроцитов влечет за собой нарушение кровотока и повреждение эндотелиальной выстилки, что может являться звеном патогенеза микрососудистых осложнений при сахарном диабете. В результате ухудшения микроциркуляторного кровообращения утолщается базальная мембрана, снижается коэффициент диффузионной доставки кислорода. Существует предположение, что в условиях гипергликемии измененные эритроциты выступают триггерами развития диабетической микроангиопатии.

Некоторые иследования указывают, что с гипергликемией может быть связан и феномен аспиринорезистентности. Так, в исследовании I. Rosso и соавт. (2012г) показано, что гипергликемия уменьшает антиагрегационный эффект аспирина, не

затрагивая аспирин-индуцированное ингибирование синтеза тромбоксана и ингибирует аспирин-индуцированную активацию сигнального пути КО-зависимой протеинкиназы.

Многочисленные исследования по изучению механизмов атерогенеза содержат предположения о различиях течения этого процесса у пациентов с сахарным диабетом и без него.

Известны факторы, которые могут играть важную роль в ускоренном прогрессировании атеросклеротического процесса у пациентов с сахарным диабетом, такие как: воспаление, неоваскуляризация и кровоизлияния внутри бляшек. Неоваскуляризация обеспечивает дополнительный доступ воспалительным клеткам и цитокинам к атеросклеротической бляшке, и таким образом, коррелирует с воспалением. В свою очередь цитокины снижают продукцию коллагена клетками гладких мышц сосудов и усиливают продукцию матриксных металлопротеиназ, что значительно нарушает стабильность атеросклеротических бляшек.

Известно, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и пациентов без него наиболее существенным различием состава атеросклеротических бляшек оказалось большее количество фиброзной ткани в них при сахарном диабете (Коуагтк Т., ^ а1. (2017)).

Хорошая доказательная база свидетельствует о том, что прогрессирование атеросклероза может быть замедлено или вовсе остановлено при применении липидснижающей терапии. Вместе с тем указывается, что подобного рода благоприятные изменения обычно менее выражены у пациентов с СД по сравнению с лицами без него, даже несмотря на достижение аналогичного снижения уровня холестерина ЛПНП в крови. Кроме того, недостаточно тщательный гликемический контроль у пациентов с СД ассоциирован с прогрессированием атеросклеротических изменений, а само наличие сахарного диабета считается весомым предиктором более тяжелого течения атеросклероза.

В связи с вышеуказанным становится ясной и актуальной необходимость рассмотрения состояния биомаркеров про- и антиатерогенного действия при ишемических НМК у пациентов с СД.

Целью исследования стало изучение биомаркеров атерогенеза при ишемических нарушениях мозгового кровообращения на фоне сахарного диабета 2 типа.

Задачи исследования

1) Исследовать биомаркеры атерогенеза (гемореологические, эндотелиальные, воспалительные) у пациентов с ишемическими НМК и сахарным диабетом 2 типа.

2) Оценить нарушения липидного и углеводного обменов у пациентов с ишемическими НМК и сахарным диабетом 2 типа.

3) Выявить корреляционную взаимосвязь между клиническими проявлениями и изменениями крови и сосудов у пациентов с ишемическими НМК и сахарным диабетом 2 типа.

4) Изучить полиморфизмы генов, предрасполагающих к развитию сахарного диабета 2 типа у пациентов с ишемическими НМК - PPARy; KCNJ11; TCF7L2.

Научная новизна

Впервые на основе комплексного обследования пациентов с ишемическими НМК и сахарным диабетом 2 типа проанализирован статус биомаркеров атерогенеза (гемореологических, эндотелиальных, воспалительных) и установлена их взаимосвязь со степенью атеросклеротического процесса в системе внутренней сонной артерии и с клиническими проявлениями.

Показано, что у пациентов с ишемическими НМК в сочетании с сахарным диабетом 2 типа отмечается ухудшение гемореологических характеристик в виде повышения агрегации тромбоцитов, ускорения образования монетных столбиков

(Т1) и трехмерных агрегатов (Тб) эритроцитов на фоне замедления процесса их дезагрегации и снижения индекса деформируемости, а также ухудшение эндотелиальной функции, проявляющееся наличием дисбаланса в системе N0. Об эндотелиальной дисфункции может свидетельствовать и увеличение концентрации других биомаркеров (АДМА, эндотелин-1, УБОБ-А, РБОБ-ББ) в сочетании с существенным увеличением уровня факторов воспаления (Т№-а, ИЛ-6, СРБ, МСР-1) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и симптомным стенозом одной из ВСА.

У пациентов с ишемическими НМК на фоне сахарного диабета 2 типа обнаружено увеличение уровня гиператерогенной малой плотной субъединицы липопротеинов низкой плотности (мпЛПНП) и снижение антиатерогенного потенциала сосудистой стенки в виде уменьшения уровня маркеров (ЛПВП, N0, 1-РА, адипонектин) независимо от степени атеросклеротического поражения ВСА и его симптомности.

Молекулярный скрининг мутаций в генах, ответственных за предрасположенность к возникновению СД 2 типа, обнаружил преобладание мутантной аллели Т в генах TCF7L2 (^7903146) и КСШ11(га5219), а также более частую встречаемость мутантной аллели G в гене PPARG (к1801282) у лиц с ишемическими НМК со стенозирующим процессом ВСА.

Практическая значимость

Определён спектр гемостазиологических, гемореологических и биохимических маркеров, участвующих в процессах атерогенеза в системе внутренних сонных артерий у пациентов с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения на фоне сахарного диабета 2 типа.

Предложен алгоритм определения атерогенного потенциала у больных с ишемическими НМК и сахарным диабетом 2 типа на основе определения 21 показателя крови. Оценка активности атеросклеротического процесса в системе

ВСА у данной категории пациентов при помощи указанных биомаркеров поможет спрогнозировать степень злокачественности течения атеросклероза и подобрать наиболее правильную тактику ведения больного (оперативное лечение или консервативная терапия) в каждом конкретном случае. Шкала может применяться как в практике невролога, так и в практике врачей других специальностей, так или иначе имеющих взаимодействие с пациентами, страдающими сахарным диабетом 2 типа и церебральной ишемией.

Методология и методы исследования

Объектом настоящего исследования являлись пациенты со стенотическим поражением одной из внутренних сонных артерий более 50%, часть из которых страдала сахарным диабетом 2 типа. Пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от симптомности/асимптомности пораженной артерии.

Всем пациентам проводились: клинико-неврологический осмотр, оценка когнитивного и психического статуса, взятие крови для исследования биохимических, реологических, воспалительных биомаркеров, а также для определения аллельных распределений в генах, предрасполагающих к появлению сахарного диабета 2 типа у пациентов без него. Проводилось инструментальное обследование в виде дуплексного сканирования магистральных артерий головы для верификации степени поражения артериальной стенки и магнитно -резонансной томографии головного мозга.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ишемическими НМК в сочетании с сахарным диабетом 2 типа отмечается статистически значимое повышение агрегации тромбоцитов под влиянием АДФ и адреналина в сравнении с пациентами без сахарного диабета (независимо от симптомности/асимптомности стеноза ВСА). При сравнении реологических свойств эритроцитов в обследованных группах у больных сахарным

диабетом получено статистически значимое ускорение образования монетных столбиков (Т1) и трехмерных агрегатов (Тб), увеличение прочности агрегатов (у-dis), а также снижение индекса деформируемости эритроцитов.

2. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечается ухудшение эндотелиальной функции, проявляющееся наличием дисбаланса в системе N0 (статистически значимое снижение уровня оксида азота и повышение концентрации нитрита (N02") и нитрата (N03")).

3. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечается:

- увеличение уровня гиператерогенной малой плотной субъединицы липопротеинов низкой плотности (мпЛПНП), что позволяет предложить этот параметр как возможный новый проатерогенный биомаркер в системе ВСА у лиц с ишемией головного мозга с коморбидным сахарным диабетом;

- снижение антиатерогенного потенциала сосудистой стенки в виде уменьшения уровня таких биомаркеров как тканевой активатор плазминогена (1;-РА), оксид азота (N0), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), адипонектин;

- повышение маркеров воспаления (ТОТ-а, ИЛ-6, СРБ, МСР-1), и маркеров эндотелиальной дисфункции (АДМА, эндотелин-1, нитрит, нитрат, УБОБ-А, РБОБ-ББ, Ьр (а)).

4. Отмечается корреляционная взаимосвязь между неврологическими нарушениями (цефалгический синдром, астено-невротический синдром, когнитивный дефицит), данными дуплексного сканирования сонных артерий и измерением биомаркерного профиля атерогенных и антиатерогенных показателей у пациентов с симптомными стенозами ВСА и коморбидным СД 2 типа.

5. При изучении предрасполагающих к развитию сахарного диабета 2 типа генов-кандидатов выявлена выраженная мутантная отягощенность у пациентов с симптомными стенозами ВСА, что может быть полезным для стратификации возможного риска развития сахарного диабета 2 типа у данной категории пациентов.

Достоверность и апробация полученных результатов исследования

Достоверность результатов выполненного исследования определяется достаточным объемом выборки пациентов, четкой постановкой цели и задач, использованием современных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования, применением корректных методов статистического анализа и обработки полученных данных, соответствующих поставленным задачам исследования. Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на Объединенном международном конгрессе «Congress on Open Issues in Thrombosis and Hemostasis совместно с 9-ой Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии», Санкт-Петербург, Россия, 4-6 октября 2018, III Национальном конгрессе "Кардионеврология", Москва, Россия, 67 декабря 2018, 4-ом Международном Форуме АнтиКоагулянтной и антиагрегантной Терапии (ФАКТр1ш2019), Москва, Россия, 21-23 марта 2019, 7th World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy), Соренто, Италия, 12-13 апреля 2019, XI Всероссийском съезде неврологов и IV конгрессе Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (1519 июня 2019 года Санкт-Петербург), ГФТГ совместно с 10-й (юбилейной) конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (8-10 октября 2020 года Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 статьи - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую работу 1-го, 2-го, 3-го неврологических отделений, научно-консультативного отделения с лабораторией нейроурологии, а также в учебный процесс подготовки ординаторов, аспирантов и врачей-неврологов, обучающихся на циклах повышения квалификации в ФГБНУ НЦН.

Личный вклад автора

Автору исследования принадлежит ключевая роль в анализе заявленной проблемы, формировании протокола исследования, постановке цели и задач исследования. Автором проведены сбор анамнеза, неврологический и соматический осмотры пациентов с оценкой по клиническим шкалам, интерпретация и анализ полученных лабораторных результатов, показателей гемореологии и гемостаза, генетических маркеров (под руководством д.м.н. Шабалиной А.А. - заведующей лабораторией гемореологии, гемостаза и фармакокинетики (с клинической лабораторной диагностикой) ФГБНУ НЦН), анализ ультразвуковых показателей сонных артерий (под руководством д.м.н. Чечеткина А.О. - заведующего лабораторией ультразвуковых исследований ФГБНУ НЦН), анализ данных нейровизуализации (под руководством врачей рентгенологов лаборатории лучевой диагностики ФГБНУ НЦН), статистическая обработка данных. На основании полученных результатов сформулированы выводы и практические рекомендации, по материалам работы подготовлены статьи, опубликованные в научных журналах. Выражаю благодарность за помощь в выполнении диссертационной работы заведующей лабораторией гемореологии, гемостаза и фармакокинетики (с клинической лабораторной диагностикой) ФГБНУ НЦН, д.м.н. Шабалиной Алле Анатольевне, ведущему научному сотруднику 1 -го неврологического отделения ФГБНУ НЦН, врачу-эндокринологу, д.м.н. Антоновой Ксении Валентиновне, старшему научному сотруднику 1-го

неврологического отделения ФГБНУ НЦН, врачу-неврологу, Раскуражеву Антону Алексеевичу.

Структура и объём диссертации

Текст диссертации изложен на 153 листах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 36 рисунков и 1 формулу. Диссертация включает следующие разделы: оглавление, список сокращений и условных обозначений, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературных источников. Библиографический указатель содержит 17 отечественных и 204 зарубежных источника литературы, а также 9 публикаций автора, подготовленных по теме диссертации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 . Атеросклероз. Исторические аспекты

Атеросклероз (от греч. athera (кашица) + sclerosis (затвердевание)) -хронический процесс, характеризующийся отложением и накоплением во внутренней оболочке артерий эластического и мышечно-эластического типа белково-липидных комплексов и холестерина, сопровождающийся разрастанием соединительной ткани и образованием так называемых атеросклеротических бляшек, которые суживают артериальный просвет и вызывают медленно нарастающую ишемию кровоснабжаемого органа [1,2,141]. Если принимать во внимание морфологические находки останков египетских мумий, появившиеся в начале ХХ века, можно утверждать, что атеросклеротические поражения артерий были характерны ещё для мумий фараонов, живших более 3500 лет назад. Отец медицины Гиппократ (469-377 гг. до н.э.) описывал «внезапную (сердечную) смерть», греческий врач Эрасистрат (3 в. до н.э.) документировал признаки перемежающейся хромоты уже примерно за 300 лет до н.э. Известный персидский ученый, философ и врач Абу Али Ибн Сина (Авиценна) (980-1037 гг.) в знаменитом «Каноне врачебной науки» описал сосудистую кальцификацию как «отложение аномального «черного блеска» в артерии» [7,8]. Позднее, в 1575 году в работах итальянского анатома Фаллопиуса (1523-1562) с его учениками были обнаружены сведения о серьезных патологических находках в артериях, которые они охарактеризовали как «дегенерацию костей», предполагая наличие кальцинированных атеросклеротических поражений [5]. В 1677 году Ф. Байль (1622-1709) описал обызвествление артерий головного мозга, предположив, что эта находка может быть причиной апоплексии.

Путём тщательного гистологического исследования кровеносных сосудов египетских мумий, относящихся к XVI в. до н. э. — VI в. н. э. британский патолог-экпериментатор и бактериолог швейцарского происхождения Марк Арманд Руффер (1859-1917) доказал, что в старческом возрасте практически все жители

Египта страдали выраженным артериосклерозом с обызвествлением. Его исследования показали, что с XVI в. до н. э. и до наших дней характер артериосклероза не изменился [142, 143].

Немалый вклад в изучение атеросклероза внес швейцарский физиолог XVIII века Альбрехт фон Галлер (1708-1777) [3, 4], в 1755 году он описал жировые отложения в стенках сосудов и дал им определение «атерома» (от греч. athera -кашица и oma - окончание в названиях опухолей). Французский врач-дерматолог Пьер Райе (1793-1867) в 1825 году предположил о возможной роли воспаления при атеросклерозе. Через несколько десятилетий выдающийся немецкий ученый, патологоанатом, гистолог, один из основоположников клеточной теории в биологии в медицине, Рудольф Вирхов (1821-1902) предложил термин Endarteritis deformans nodosa, подчеркнув таким образом воспалительную природу заболевания [144].

Термин «артериосклероз» впервые был введен французским хирургом и патологоанатомом Жаном Фредериком Лобштейном (1775-1835) в его труде «Lehrbuch der patolodischen Anatomie», опубликованном в 1835 году [5]. Он ввёл термин «артериосклероз», чтобы подчеркнуть тот факт, что пролиферация тканей стенки аорты и отложение солей кальция являются главными дегенеративными изменениями. Впоследствии, в XIX веке, австрийский патологоанатом чешского происхождения Карл Рокитанский (1804-1878) и Рудольф Вирхов внесли весомый вклад в изучение артериосклероза и морфологических аспектов бляшки. В начале XX века немецкий патологоанатом Людвиг Ашофф (1866-1942) рассматривал морфологически разные отложения липидов в интимальном слое артерий у детей и взрослых как раннюю и позднюю стадии одного заболевания и называл их «атерозом» и «атеросклерозом» соответственно.

Важнейшее звено в атерогенезе принадлежит гиперхолестеринемии. Французские химики по праву считаются первооткрывателями холестерина. Пулетье де ла Саль (1719-1788) в 1769 году впервые получил плотное вещество («жировоск») из желчных камней. В 1789 году французским химиком, членом национального Конвента и министром просвещения Антуаном де Фуркуа (1755-

1809) в чистом виде был выделен холестерин. Мишель Эжен Шаврёль (1786-1889) - французский химик-органик - в 1815 году также выделил это соединение и окрестил его холестерином (от «холе» - желчь и «стерол» - жирный). В 1904 году немецким ученым-патологоанатомом Феликсом Маршаном (1846 - 1928) вводится термин «атеросклероз» для дефиниции заболевания, при котором склеротическое поражение артерий обуславливается дисметаболизмом липидов и белков, так называемого «метаболического артериосклероза». Атеросклероз является разновидностью артериосклероза.

Преуспевшими в изучении звеньев патогенеза атеросклероза считаются отечественные ученые, среди которых Николай Вениаминович Стуккей (1870 -1930), Александр Иосифович Игнатовский (1875 - 1955), Семён Сергеевич Халатов (1884 - 1951), Николай Николаевич Аничков (1885 - 1964), Леонид Михайлович Старокадомский (1875 - 1962), Николай Васильевич Веселкин (1879 - 1964), Леонид Васильевич Соболев (1876 - 1919), Василий Парменович Образцов (1849 -1920), Николай Дмитриевич Стражеско (1876 - 1852). В 1905 году В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско описали «внезапную закупорку коронарных артерий». В 1908 году А.И. Игнатовский вместе с соотечественником С.С Салтыковым, скармливая кроликам непривычную для них пищу - яйца, молоко и мясо, впервые экспериментально воспроизвели модель атеросклероза на животных. В 1914 году академик АН СССР и АМН СССР Н.Н. Аничков впервые описал связь накопления холестерина в стенке сосудов с развитием атеросклероза. Это стало революционным открытием и отмечено как одно из 10 величайших достижений в медицине. Он также использовал модель кролика, получавшего холестерин, которая до сих пор является наиболее значимой моделью экспериментального атеросклероза [5]. Н.Н. Аничков открыл, что атеросклероз - это отдельная болезнь, а не «следствие старения организма», как представляли до этого многие ученые. Н.Н. Аничков и его сотрудники установили, что при атеросклерозе поражается прежде всего внутренняя (интимальная) облочка артерий вследствие проникновения из плазмы крови в интиму и накопления в ней холестерина и других липидов. Используя всё ту же модель кролика, получавшего холестерин, уже в 1942

году Ludden et al., экспериментально продемонстрировали атеропротекторный эффект эстрогена - открытие, которое позже было подтверждено на моделях приматов и в эпидемиологических исследованиях.

В 1938 году норвежский врач-ученый К. Мюллер вперые описал семейную гиперхолестеринемию, которая приводит к высокому уровню холестерина и инфаркту миокарда у молодых людей, и сделал вывод об аутосомно-доминантной передаче, определяемой отдельно взятым геном.

Выдающийся отечественный ученый Александр Леонидович Мясников (1899-1965) в 1965 году [145] предложил следующую классификацию атеросклероза относительно патогенетических аспектов:

1. Гемодинамическая форма (ангиоспазмы, гипертония, сосудистый невроз).

2. Метаболические формы (нарушения холестеринового обмена, наследственные, конституциональные, эндокринные заболевания, ожирение, алиметарные факторы).

3. Смешанные формы атеросклероза.

Советский патологоанатом Ипполит Васильевич Давыдовский (1887-1968) рассматривал атеросклероз в контексте процессов естественного старения организма. В 1973 году американские ученые E. Benditt и J. Benditt предположили вирусную природу атерогенеза, согласно которой атеросклеротическая бляшка развивается в результате клональной экспансии единичной клетки, мутировашей под воздействием вируса.

В 1976 году R.L. Jakson и A.M. Gotto выдвинули «мембранную» гипотезу атеросклероза, согласно которой неэстерифицированный холестерин при вхождении в избытке в клетку понижает её «жидкостность». Это находит отражение прежде всего в проницаемости мембраны, а также во всей метаболической активности клетки. Клетка, попавшая в такие условия, для сохранения жидкостного состояния мембраны вынуждена увеличивать синтез жирных кислот (ЖК), и с их помощью она эстерифицирует избыток холестерина. В случае, если возможности клетки продолжать синтезировать ЖК и эстерифицировать холестерин исчерпаны, происходит пролиферация клеток

гладкой мускулатуры для того, чтобы избыток холестерина утилизировался в процессе построения вновь образующихся клеток.

В 1988 году отечественный биохимик Анатолий Николаевич Климов (19202011) с соавторами предложили аутоиммунную гипотезу развития атеросклероза, которая остаётся актуальной и по сей день [146-151]. Мультивариабельность иммунного ответа при атерогенезе состоит в том, что цитокины, вырабатываемые при атеросклерозе, могут оказывать как проатерогенный, так и атеропротективный эффект. Баланс между противовоспалительными и провоспалительными факторами, вероятно, является определяющим в прогрессировании атеросклеротического поражения [152].

Первая классификация атеросклероза была приведена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1958 году и состояла из следующих этапов повреждения сосудистой стенки: жировая полоска, атерома, фиброзный налет и осложненные поражения. В 1990-х годах, благодаря гораздо более чувствительным методикам, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) предложила новую морфологическую классификацию, основанную на восьми типах повреждений, которые были обозначены римскими цифрами, отражающими обычную последовательность прогрессирования поражения стенки артерий. Наконец, Virmani et al (2000) предложили классификацию атеросклероза, добавив отдельный тип бляшек, не признаваемый классификацией AHA, под названием «атерома тонкой фиброзной покрышки», которая с большей вероятностью разорвется [1].

За последние три десятилетия знания об атеросклерозе расширились за счет большого количества открытий, основанных на морфологических, иммуногистологических и молекулярных методах исследования. Одним из ключевых вкладов было открытие рецептора ЛПНП [6] в 1985 году и описание его значения в развитии атеросклероза американскими врачами и биохимиками -Майклом Стюартом Брауном и Джозефом Леонардом Голдштейном, а также сформулированная в 1973 году «гипотеза ответа на травму» американскими учеными Расселом Россом и Джоном Гломсетом. В 1985 году J. Goldstein и M.

Brown за своё открытие удостоились Нобелевской премии по медицине и физиологии.

В настоящее время атеросклероз понимается как сложное (и, по крайней мере, отчасти как физиологическое) явление, начинающееся ещё в раннем детстве. Патологический аспект, переходящий в заболевание, зависит от индивидуальной динамики роста и локализации атеросклеротической бляшки. Выделяются следующие ключевые этапы при развитии атеросклероза: 1) эндотелиальное повреждение; 2) кумуляция холестерина в интимальном слое и моноцитарная инвазия с последующим формированием пенистых клеток; 3) миграция, а также пролиферация гладкомышечных клеток с дальнейшей экспрессией маркеров внеклеточного матрикса; 4) образование локальных тромбов с дальнейшей вторичной организацией; 5) формирование кальциноза и/или разрыв бляшки; 6) окончательная окклюзия из-за разрыва бляшки или образования тромба. Классическая концепция существующих факторов риска возникновения сердечнососудистых заболеваний лишь частично объясняет происхождение атеросклероза [1,2,148,152].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Быковская Мария Александровна, 2022 год

- 50 с.

223. Быковская, М.А. Течение атеросклероза и когнитивные нарушения у пациентов с цереброваскулярной патологией и сахарным диабетом 2 типа / М.А. Быковская, А.В. Наминов, А.А. Корнилова // В сб.: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Материалы XI Всероссийского съезда неврологов и IV конгресса Национальной ассоциации по борьбе с инсультом.

- М., 2019. - Т. 119. - С. 388-388.

224. Корнилова, А.А. Аспиринорезистентность у пациентов с цереброваскулярной патологией / А.А. Корнилова, А.В. Наминов, М.А. Быковская, А.А. Раскуражев, П.И. Кузнецова // В сб.: Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Материалы XI Всероссийского съезда неврологов и IV конгресса Национальной ассоциации по борьбе с инсультом.

- М., 2019. - Т. 119. - С. 423-423.

225. Кузнецова, П.И. Аспиринорезистентность у пациентов с цереброваскулярной патологией / П.И. Кузнецова, А.А. Корнилова, А.В.

Наминов, М.А. Быковская, А.А. Раскуражев // XI Всероссийский съезд неврологов и IV конгресс Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (15-19 июня 2019 г.). - Санкт-Петербург, 2019.

226. Раскуражев, А.А. Потенциальные механизмы коррекции когнитивных нарушений у пациентов с цереброваскулярной патологией на фоне хронической гипергликемии / А.А. Раскуражев, П.И. Кузнецова, А.В. Наминов, М.А. Быковская // Medica mente/Лечим с умом. - 2019. - Т. 5, № 1.

- С. 18-21.

227. Быковская, М.А. Липидный профиль крови у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и коморбидным сахарным диабетом 2 типа / М.А. Быковская, А.В. Наминов, А.А. Корнилова, В.А. Аннушкин, А.А. Шабалина // Российский форум по тромбозу и гемостазу. 10-я Всероссийская (юбилейная) конференция по клинической гемостазиологии и гемореологии (8-10 октября 2020 г.). - Москва, 2020. - С. 27-27.

228. Tanashyan, M.M. Proatherogenic Changes in the Blood Lipid Profile in Patients with Cerebrovascular Disease and Type 2 Diabetes / M.M. Tanashyan, K.V. Antonova, A.A. Shabalina, O.V. Lagoda, M.A. Bykovskaya // Human Physiology, Maik Nauka/Interperiodica Publishing (Russian Federation). - 2020.

- Т. 46, № 8. - С. 840-844.

229. Быковская, М.А. Цереброваскулярные заболевания и липидный спектр крови / М.А. Быковская, В.А. Аннушкин, О.В. Лагода, К.В. Антонова, А.А. Шабалина, М.М. Танашян // Нервные болезни, Атмосфера. - 2021. - № 1. -С.34-38.

230. Быковская, М.А. Биомаркеры повреждения сосудистой стенки у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и сахарным диабетом 2 типа / М.А. Быковская, А.А. Раскуражев, А.А. Шабалина, К.В. Антонова, М.М. Танашян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2021. - № 2. - С. 80-86.