Реакция Биджинелли в ряду амидов ацетилуксусной кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Замараева, Татьяна Михайловна

• Замараева, Татьяна Михайловна
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Замараева, Татьяна Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ БИДЖИНЕЛЛИ (Обзор литературы).

1.1 Синтез производных дигидропиримидина одностадийной реакцией Биджинелли.

1.2 Химические свойства производных дигидропиримидина.

1.2.1 Реакция алкшшрования.

1.2.2 Реакция ацетилирования.

1.2.3 Реакция циклизации.

1.3 Биологическая активность продуктов реакции Биджинелли.

ГЛАВА 2. РЕАКЦИЯ БИДЖИНЕЛЛИ В РЯДУ АМИДОВ АЦЕТИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ.

2.1 Синтез 1М,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов.

2.2 Синтез М,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин

5-карбоксамидо в.

2.3 Синтез Ы,Ы-диэтил-4-метил-2-оксо(тиоксо)- 6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов.

2.4 Синтез М,6-диарил-4-метил-3-фенил-2-тиоксо-1,6-дигидропиримид ин-5 -карбоксами дов.

2.5 Синтез К,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин

6-карбоксамидо в.

2.6 Синтез 7-арил-Н1Ч-диметил(диэтил)-5-метил-4,7-дигидротетразоло [ 1,5 -а] пиримидин-6-карбоксамидов.

2.7 Синтез Н,7-диарил-5-метил-4,7-дигидротриазоло[1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов.

2.8 Синтез 2-амино-7-арил-5-метил-№2-метилфенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов.

2.9 Синтез 4-арил-2-метил-Ы-2,4-диметилфенил-бензимидазоло-1,4дигидропиримидино-3-карбоксамидов.

2.10 Синтез подандов функционализированных фрагментами

4,7-дигидротетразо ло [1,5 -а] пиримидина и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6тетрагидропиримидина.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

4.1 Противомикробная активность.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакция Биджинелли в ряду амидов ацетилуксусной кислоты»

Актуальность работы. Многокомпонентные реакции являются современным методом получения биологически активных соединений. Одним из примеров таких реакций является известная реакция построения пиримидинового цикла - реакция Биджинелли. Продукты реакции Биджинелли привлекают внимание исследователей как класс органических веществ с широким спектром биологической активности и как высокоэффективные ключевые соединения для модификации уже существующих биологически активных матриц. Согласно литературным данным к настоящему времени среди веществ данного класса найдены вещества, проявляющие антистафилококковую, противовирусную, противотуберкулезную, противогрибковую, антигипертензивную, антиаритмическую активности, выделен новый класс в медицине — блокаторы кальциевых каналов. Принимая во внимание значительный практический интерес к указанным гетероциклическим соединениям, следует отметить, что в данной реакции в качестве (З-дикарбонильного соединения в основном применяют ацетоуксусный эфир и его простейшие производные. Использование Ы-алкил(арил)амидов ацетилуксусной кислоты в трехкомпонентной реакции Биджинелли практически не рассматривалось в литературе. Поэтому, представляло интерес изучить взаимодействие амидов ацетоуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и мочевины. Исследовать какое влияние на протекание трехкомпонентной реакции окажет замена мочевины на тиомочевину, аминоазолы, а также замена альдегида на формил-поданд.

Цель работы. Целью данного исследования является изучение возможности использования >Т-замещенных амидов ацетилуксусной кислоты в реакции Биджинелли, что открывает перспективы синтеза соединений пиримидинового ряда и конденсированных гетероциклических систем, содержащих в своем составе амидную группу.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить трехкомпонентную реакцию К-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов с мочевиной и тиомочевиной.

2. На основе трехкомпонентной реакции 1Ч-арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты, ароматических альдегидов с КН2,МН-гетероциклами исследовать возможность образования конденсированных систем из гетероциклов.

3. Провести анализ результатов исследований противомикробной активности синтезированных соединений в сравнении с препаратами' эталонами с целью выявления взаимосвязи «структура - антимикробное действие».

Научная новизна работы. Впервые изучено взаимодействие № арил(алкил)амидов ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и мочевины(тиомочевины). Подробно исследована реакция трехкомпонентной конденсации аминоазолов с ароматическими альдегидами и амидами ацетилуксусной кислоты. Осуществлен синтез ранее неизвестных гетероциклических систем производных амидов 4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидина, 4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидина, 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина, бензимидазоло-1,4-дигидропиримидина.

На основании ИК, ЯМР !Н, масс-спектров установлена структура полученных соединений.

Проведен анализ данных по противомикробной активности вновь синтезированных соединений в сравнении с препаратами эталонами и установлены некоторые закономерности взаимосвязи «структура-антимикробное действие».

Практическая ценность. Предложены простые и удобные однореакторные методы синтеза М,6-диарил-4-метил-2-оксо(тиоксо)- и диэтил-4-метил-2-оксо(тиоксо)-6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, Т<Г,7-диарил-5-метил- и 7-арил-^К-диметил(диэтил)-5-метил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов, М,7-диарил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов, 2-амино-7-арил-5-метил->1-2-метилфенил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[ 1,5-<я]пиримидин-6-карбоксамидов, 4-арил-2-метил-Ы-2,4-диметилфенилбензимидазоло-1,4-дигидропиримидино-З-карбоксамидов, 1Ч,6-диарил-4-метил-3-фенил-2-тиоксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамидов, подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидротетразоло[1,5-<я]пиримидина и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина, которые могут быть использованы как препаративные при синтезе новых биологически активных соединений.

В процессе работы синтезировано 112 неописанных в литературе соединений, 53 из них было изучено на наличие противомикробной активности.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА (Пермь, 2007); Российской научно-практической конференции ПГФА, проводимой в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008); на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008); научно-практической конференции «Фармация из века в век» (СПб., 2008); «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009); молодежной научно-практической школы-конференции «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009); на V международной конференции по органической химии для молодых ученых «Вклад университетского образования в органическую химию» (СПб., 2009). г

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 15 работ: 4 статьи в центральной печати, 3 статьи в научно-практическом журнале Вестник ПГФА, 8 тезисов-докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 108 страниц машинописного текста состоит из введения, 4 глав, выводов, библиографического списка, включающего 94 наименования работ отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 16 таблиц. Глава первая посвящена обзору литературы по синтезу, химическим свойствам и биологической активности производных дигидропиримидина. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты собственных исследований. Четвертая глава содержит результаты противомикробной активности полученных соединений.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Замараева, Татьяна Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучено взаимодействие 1Ч-ариламидов ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и мочевиной, приводящее к образованию 1Ч,6-диарил-4-метил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов.

2. Обнаружено, что трехкомпонентная реакция 1М-ариламидов ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами и тиомочевиной, протекает легче и с высокими выходами, чем в случае использования эфиров ацетилуксусной кислоты, с образованием N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, аналогичным образом протекает реакция с фенилтиомочевиной.

3. Показано, что Ы,1<1-диэтил-4-метил-2-оксо(тиоксо)-6-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиды образуются в результате взаимодействия 1Ч,Н-диэтиламида ацетилуксусной . кислоты, бензальдегида и мочевины (тиомочевины).

4. Установлено, что в исследуемой реакции Биджинелли в качестве изостеров мочевины могут выступать аминоазолы, так трехкомпонентная реакция ацетоацетанилидов со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола моногидрата протекает с образованием Н7-диарил-5-метил-4,7-дигидротетразоло[1,5-я]пиримидин-6-карбоксамидов.

5. При использовании в качестве аминогетероцикла в аналогичных реакциях 3-амино-1,2,4-триазола и 3,5-диамино-1,2,4-триазола образуются ]Ч,7-диарил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-<я]пиримидин-6-карбоксамиды и 2-амино-7-арил-5-метил-Ы-2-метил ф ени л-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло [ 1,5 -<я] пиримидин-6-карбоксамиды; использование 2-аминобензимидазола приводит к образованию гетероциклической системы бензимидазоло-1,4-дигидропиримидина.

6. Установлено, что участие в исследуемой реакции Биджинелли формил-поданда в качестве альдегидного компонента приводит к образованию подандов функционализированных фрагментами 4,7-дигидротетразол о [1,5-а] пиримидина и 2-оксо(тиоксо)-1,2,3,6-тетрагидропиримидина.

7. В результате исследований противомикробной активности 53-х соединений обнаружены вещества с противомикробной активностью, сравнимой с хлорамином Б и диоксидином.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Замараева, Татьяна Михайловна, 2010 год

1. Вдовина, С.В. Новые возможности классической реакции Биджинелли / С.В. Вдовина, В.А. Мамедов // Успехи химии. 2008. — Т. 77, вып. 12. -С. 1091 -1128.

2. Kappe, С.О. The Biginelli Reaction // Multicomponent Reactions. 2005. -P. 95- 120.

3. Kappe, С.О. A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Support for an N-Acyliminium Ion Intermediate // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62, № 21. - P. 7201 - 7204.

4. Kappe, С.О. Synthesis and Aromatization of Dihydropyrimidines Structurally Related to Calcium Channel Modulators of the Nifedipine-Type // Heterocycles. 1997. - Vol. 45, № 10. - P. 1967 - 1978.

5. Folkers, K. Researches on Pyrimidines. CXXXVI. The Mechanism of Formation of Tetrahydropyrimidines by the Biginelli Reaction' / K. Folkers, T.B. Johnson // J. Am. Chem. Soc. 1933. - Vol. 55, № 9. - P. 3781 -3791.

6. Sweet, F.S. Synthesis of 3,4-dihydro-2(lH)pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction / F.S. Sweet, J.D. Fissekis // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95, № 26. - P. 8741 - 8749.

7. Mabry, J. Studies on the Biginelli reaction: a mild and selective route to 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones via enamine intermediates / J. Mabry, B. Ganem // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47, № 1. - P. 55 - 56.

8. Abdel-Fattah, A.A.A. Expedient Synthesis of Biginelli-Type Dihydropyrimidinones Using a-(Benzotriazolyl)alkyl Urea Derivatives // Synthesis. 2003. - № 15. - P. 2358 - 2362.

9. A Green Approach to the Synthesis of 2,3-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones by Uronium Hydrogensulfate under Solvent-free Conditions / P. Salehi, M.

10. Dabiri, M.A. Zolfigol et al. // Heterocycles. 2005. - Vol. 65, № 5. - P. 1177-1181.

11. Kappe, C.O. Recent advances in the Biginelli dihydropyrimidine synthesis new tricks from an old dog // Acc. Chem. Res. 2000. -Vol. 33, № 12. - P. 879-888.

12. Kappe, C.O. Polyphosphate Ester-Mediated Synthesis of Dihydropyrimidines. Improved Conditions for the Biginelli Reaction / C.O. Kappe, S.F. Falsone // Synlett. 1998, № 7. - P. 718 - 720.

13. X-Ray Structure, Conformational Analysis, Enantioseparation, and Determination of Absolute Configuration of the Mitotic Kinesin Eg5 Inhibitor Monastrol / C.O. Kappe, O.V. Shishkin, G. Uray et al. // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56, № 13. - P. 1859 - 1862.

14. A revision of the Biginelli reaction under solid acid catalysis. Solvent-free synthesis of dihydropyrimidines over montmorillonite KSF / F. Bigi, S. Carloni, B. Frullanti et al. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40, №17. - P. 3465-3468.

15. An Efficient Synthesis of 5-Alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones Catalyzed by KSF Montmorillonite / H. Lin, J. Ding, X. Chen et al. // Molecules. 2000. - Vol. 5. - P. 1240 - 1243.

16. An efficient, high yield protocol for the one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(lH)-ones catalyzed by iodine / R.S. Bhosale, S.V. Bhosale, Sh.V. Bhosale et al. // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, № 49. -P. 9111 -9113.

17. Srinivas, K.V.N.S. Iodine Catalyzed One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones and Thiones: A Simple and Efficient

18. Procedure for the Biginelli Reaction / K.V.N.S. Srinivas, B. Das // Synthesis. -2004. № 13. - P. 2091 - 2093.

19. Antoniotti, S. Bismuth (III) tris(trifluoro-methanesulfonate) // Synlett. -2003. № 10. - P. 1566 - 1567.

20. Varala, R. Bismuth Triflate Catalyzed One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones: An Improved Protocol for the Biginelli Reaction / R. Varala, M.M. Alam, S.R. Adapa // Synlett. 2003. - № 1. - P. 67 - 70.

21. Peng, J. Ionic liquids catalyzed Biginelli reaction under solvent-free conditions / J. Peng, Y. Deng // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42, № 34. -P. 5917-5919.

22. Пергалогенобораты, -фосфаты и -алюминаты алкиламинов и алкилимидазолов как катализаторы реакции Биджинелли / Е.С. Путилова, Г.В. Крышталь, Г.М. Жданкина и др. // Журн. органич. химии. 2005. - Т. 41, №4. - С. 524-528.

23. Lu, J.I. Iron(III)-Catalyzed Synthesis of Dihydropyrimidinones. Improved Conditions for the Biginelli Reaction / J.I. Lu, H. Ma // Synlett. 2000. -№ l.-p. 63-64.

24. Lu, J.I. Catalysis of the Biginelli Reaction by Ferric and Nickel Chloride Hexahydrates. One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(lH)-ones / J.I. Lu, Y. Bai // Synthesis. 2002. - № 4. - P. 466 - 470.

25. Synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-thiones derivatives as potential calcium channel blockers / I.S. Zorkun, S. Sarac, S. Celebi et al. // Bioorg. Med. Chem. 2006. - №14. - P. 8582 - 8589.

26. Jenner, G. Effect of high pressure on Biginelli reactions. Steric hindrance and mechanistic considerations // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, № 32. -P. 6195-6198.

27. Stadler, A. Automated library generation using sequential microwave-assisted chemistry. Application toward the Biginelli multicomponent condensation / A. Stadler, C.O. Kappe // J. Comb. Chem. 2001. - Vol. 3, №6.-P. 624-630.

28. LiClO^Catalyzed One-Pot Synthesis of Dihydropyrimidinones: An Improved Protocol for Biginelli Reaction / J.S. Yadav, B.V.S. Reddy, R. Srinivas et al. // Synthesis. 2001. - № 9. - P. 1341 - 1345.

29. Kappe, C.O. Microwave-Assisted High-Speed Parallel Synthesis of 4-Aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones using a Solventless Biginelli Condensation Protocol / C.O. Kappe, D. Kumar, R.S. Varma // Synthesis. -1999.-№ 10.-P. 1799-1803.

30. Новые катализаторы реакции Биджинелли / Ф. Макаев, Е. Стынгач, В. Мунтяну и др. // Журн. органич. химии. — 2007. Т. 43, вып. 10. - С. 1518-1520.

31. Indium(III) bromide-catalyzed preparation of dihydropyrimidinones: improved protocol conditions for the Biginelli reaction / N.-Y. Fu, Y.-F. Yuan, Z. Cao et al. // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58, № 24. - P. 4801 -4807

32. Huang, Y. Highly Enantioseletive Biginelli Reaction Using a New Chiral Ytterbium Catalyst: Asymmetric Synthesis of Dihydropyrimidines / Y. Huang, F. Yang, C. Zhu // J. Am. Chem. Soc. 2005. - Vol. 127, № 47. - P. 16386- 16387 »

33. Ramalinga, K. Bismuth(III)-Catalyzed Synthesis of Dihydropyrimidinones: Improved Protocol Conditions for the Biginelli Reaction / K. Ramalinga, P. Vijayalakshmi, T.N.B. Kaimal // Synlett. 2001. - № 6. - P. 863 - 865.

34. Paraskar, A.S. Cu(OTf)2: a reusable catalyst for high-yield synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones / A.S. Paraskar, G.K. Dewkar, A. Sudalai // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44, № 16. - P. 3305 - 3308.

35. Maiti, G. One-pot synthesis of dihydropyrimidinones catalysed by lithium bromide: an improved procedure for the Biginelli reaction / G. Maiti, P. Kundu, C. Guin // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44, № 13. - P. 2757 -2758.

36. Valverde, M.G. Solid-Phase Synthesis of Dihydropyrimidones via N-Acyliminium Ion-Based a-Ureidoalkylations / M.G. Valverde, D. Dallinger, C.O. Kappe // Synlett. 2001. - № 6. - P. 741 - 744.

37. Кидван, M. Использование микроволнового облучения в синтезе производных дигидропиримидинов / М. Кидван, Р.Мохан, С. Саксена // Изв. Акад. наук. Сер. хим. 2003. - С. 2323.

38. Lengar, A. Tunable Carbon-Carbon and Carbon-Sulfur Cross-Coupling of Boronic Acids with 3,4-Dihydropyrimidine-2-thiones / A. Lengar, C.O. Kappe. // Org. Lett. 2004. - Vol. 6, № 5. - P. 771 - 774.

39. Desai, B. Microwave-assisted solution phase synthesis of dihydropyrimidine C5 amides and esters / B. Desai, D. Dallinger, C.O. Kappe // Tetrahedron. 2006. - Vol. 62, № 19. - P. 4651 - 4664.

40. Improved syntheses of some ethyl-4-aryl-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-one / thione-5-carboxylates by micro ware irradiation / R. Gupta, A.K. Gupta, S. Paul et al. // Indian J. Chem. 34B. 1995. - P. 151 - 152.

41. Путилова, E.C. Использование высоких давлений и ионных жидкостей в синтезе производных 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-она : дис.канд. хим. наук : 02.00.03. -М., 2005. 96 с. : 61 06-2/5

42. Сонохимический синтез соединений Биджинелли / М.С. Жидовинова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов и др. // Изв. Акад. наук. Сер. хим. 2003. -№11.-С. 2389-2390.

43. B.А. Мамедов // Журн. органич. химии. 2008. - Т. 44, вып. 4. - С. 638 -640.

44. Вдовина, С.В. Многокомпонентные реакции диэтилизофталоилдиацетата и изофталоилди-у,у-дихлорацетона в синтезе 1,3-бис(гетарил)бензолов : автореф. дис. . канд. хим. наук : 02.00.03. Казань, 2008. - 19 С.

45. Синтез и антиаритмическое действие 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-2(1Н)-пиримидинонов / В.Ф. Седова, Т.В. Воевода, Т.Г. Толстикова и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, вып. 6. - С. 4.

46. Дихлорацетилароилметаны в качестве двууглеродных синтонов в реакции Биджинелли / В.А. Мамедов, JI.B. Мустакимова, А.Т. Губайдуллин и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2006. - № 9.1. C. 1414-1417. =

47. Elliott, М.С. Studies towards the total synthesis of Batzelladine A: synthesis of a model pyrrolol,2-c.pyrimidine / M.C. Elliott, M.S.,. Eong // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43, № 50. - P. 9191 - 9194.

48. Трехкомпонентная реакция 2-аминобензотиазола с метиленактивными карбонильными соединениями и альдегидами / А.А. Павленко, Х.С. Шихалиев, А.Ю. Потапов и др. // Химия гетероцикл. соединений. -2005.-№5.-С. 796-797.

49. Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло1,5-а.пиримидинов / О.В. Федорова, М.С. Жидовинова, Г.Л. Русинов [и др.] // Изв. Акад. наук. Сер. хим. -2003.-№8.-С. 1677.

50. Тонких, Н.Н. Многокомпонентный синтез 2,5-диоксо- и 5-оксо-2-тио-4-арил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрохиназолинов / Н.Н. Тонких, А. Старков, М.В. Петрова // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 1. - С. 48 -51.

51. Дзвинчук, И.Б. 2-Фенацилбензотиазол в реакции Биджинелли / И.Б. Дзвинчук, Т.В. Макитрук, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соединений. 2002. - № 8. - С. 1141 - 1148.

52. Дзвинчук, И.Б. 2-Ацилметил-1Н-бензимидазолы в реакции Биджинелли / И.Б. Дзвинчук, Т.В. Макитрук, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соединений. 2003. - № 4. - С. 536 — 541.

53. Курбанова, М.М. Синтез производных пиримидинонов на основе трет-Ъутил карбамида // Журн. органич. химии. 2008. - Т. 44, вып. 10. -С. 1583- 1584.

54. Элементзамещенные пропинали в реакции Биджинелли / В.В. Новокшонов, И.А. Новокшонова, И.А. Ушаков и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2006. - № 11. - С. 1734 - 1736.

55. Федорова, О.В. Новые подходы, к синтезу гетероциклических подандов и краун-эфиров // Новые направления в химии гетероциклических соединений: Материалы междунар. конф. -Кисловодск, 2009. С. 179.

56. Multicomponent sonochemical synthesis of podands / M.S. Zhidovinova, O.V. Fedorova, G.L. Rusinov et al. // Molecular Diversity. -2003. Vol. 6. -P. 323-326.

57. Новый Cu-катализируемый трех-компонентный one-pot синтез 1,4-дигидропиримидинон(тион)-содержащих подандов в условиях микроволнового промотирования // Тез. докл. VIII Молодеж. шк. -конф. по органич. химии. Казань, 2005. - С. 207.

58. Новый метод синтеза замещенных триазолодигидропиримидинов / М.С. Жидовинова, И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова // Тез. докл. Молодежной научной школы по органической химии. — Новосибирск. -2001.-С. 110

59. Жидовинова, М.С. Трехкомпонентный синтез дигидропиримидинов и подандов на их основе : автореф. дис. .канд. хим. наук : 02.00.03. -Екатеринбург, 2005. 24 с.

60. Синтез метиловых эфиров 6-арил-5-ароил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновых кислот / В.Л. Гейн, И.В. Крылова, Е.П. Цыплякова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2009. - № 7. -С. 1046-1049.

61. Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метоксикарбонил)- 4,7-дигидротетразоло1,5-я.пиримидинов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова [и-др.], // Журн. органич. химии. 2007. - Т.43, вып. 9. - С. 1386-1390.

62. Цыплякова, Е.П. Синтез биологически активных соединений на основе реакции оксалильных производных метилкетонов со смесью ароматического альдегида и аминосодержащего ЫН гетероцикла : автореф. дис. . канд. фарм. наук : 15.00.02. - Пермь, 2004. - 21 с.

63. Синтез и противомикробная активность метил 7-арил(гетерил)-6-(2-тиеноил)-4,7-дигидротетразоло1,5-а.пиримидин-5-карбоксилатов / В.Л. Гейн, В.В. Мишунин, Е.П. Цыплякова [и др.] // Хим.-фарм. журн. -2009. № 12. - Т. 43. - С. 46 - 48.

64. Трифторметилзамещенные ди- и тетрагидроазоло-пиримидины / С.М. Десенко, Е.С. Гладков, В.Г. Ненайденко и др. // Химия гетероцикл. соединений. 2004. - № 1. - С. 71 - 76.

65. Курбанова, М.М. Синтез бициклических тиазолопиримидинов из 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-тионов // Журн. органич. химии. 2006. - Т. 42, вып. 12.-С. 1878-1879.

66. Колосов, M.A. 3-N-Ацилирование 6-метил-4-фенил-5-этоксикарбонил-3,4-дигидропиримидин-2-она в среде карбоновая кислота-SOCb / М.А. Колосов, В.Д. Орлов // Химия гетероцикл. соединений. 2005.'- № 2. -С. 292-293.

67. Повстяной, М.В. Применение диаминов в реакции циклизации тетрагидро-6-галогенметилпиримидин-2-онов / М.В. Повстяной, В.М. Повстяной, И.А. Лебедева // Материалы междунар. конф. Кисловодск, 2009.-С. 409.

68. Гейн, В.Л. Синтез 4-арил-3-бензоил-2-метоксикарбонил-1,4-дигидропиримидо1,2-Ь.триазолов / В.Л. Гейн, Л.Ф. Гейн, Е.П. Цыплякова // Химия гетероцикл. соединений. 2003. - № 6. - С. 949 -950.

69. Kappe, C.O. 4-Aryldihydropyrimidines via the Biginelli Condensation: Aza-Analogs of Nifedipine-Type Calcium Channel Modulators // Molecules. 1998.-Vol.3.-P. 1-9.

70. Wipf, P. A solid phase protocol of the biginelli dihydropyrimidine synthesis suitable for combinatorial chemistry / P. Wipf, A. Cunningham // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36, № 43. - P. 7819 - 7822.

71. Kulkarni, M.G. Zeolite catalyzed solvent-free one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(lH)ones A practical synthesis of Monastrol / M.G. Kulkarni, S.W. Chavhan, M.P. Shinde // Beilstein J. of Organic Chemistry. -2009.-Vol. 5, №4.-P.

72. Sharma, P. Synthesis and QSAR studies of pyrimido4,5pyrimidine-2,5-dione derivatives as potential antimicrobial agents / P. Sharma, N. Rane, V.K. Gurram // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. -Vol. 14, № 16. - P. 4185 -4190.

73. Производные дигидропиримидинон(тион)ов как эффективные антимикробные препараты / А.В. Заманова, М:М. Курбанова, В.М. Фарзалиев // Химия и хим. технология. 2010. - Т. 53, № 4. - С. 111113.

74. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers / V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova et al. // Eur. J. Med. Chem. 2006. - Vol. 41, №9.-P. 1093 - 1103.

75. Kappe, C.O. Biologically active dihydropyrimidones of the Biginelli-type literature survey / Eur. J. Med. Chem. 2000. -Vol. 35. - P. 1043 - 1052.

76. Синтез новых производных пурина, птеридина и других пиримидинов / Е. Abdel-Latif, Н.М. Mustafa, Н.А. Etmane et al. // Журн. органич. химии. 2007. - Т. 43, вып. 3. - С. 443 - 449.

77. Pharmacologic profile of the dihydropyrimidine calcium channel blockers SQ 32,547 and SQ 32,926 correction of SQ 32,946. / G.J. Grover, S. Dzwonczyk, D.M. McMulltn [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. -Vol: 26.-P. 289-294.

78. Dihydropyrimidine calcium channel blockers. Basic 3-substituted-4-aryl-l,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid esters. Potent antihypertensive agents / G.C. Rovnyak, K.S. Alwal, A. Hedberg et al. // J. Med. Chem. -1992. Vol. 35, № 17. - P. 3254 - 3263.

79. Calcium Entry Blockers and Activators: Conformational and Structural Determinants of Dihydropyrimidine Calcium Channel Modulators / G.C. Rovnyak, S.D. Kimball, B. Beyer et al. // J. Med. Chem. 1995. - Vol. 38, № l.-p. 119-129.

80. Dihydropyrimidinones a new class of anti-Staphylococcal antibiotics / M. Brands, R. Endermann, R. Gahlmann et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003.-Vol. 13, №2.-P. 241 -245.

81. Design and Synthesis of Novel aia-Adrenoceptor-Selective Antagonists. Structure-Activity Relationship in Dihydropyrimidinones / D. Nagarathnam, S.W. Miao, B. Lagu et al. // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42, № 23. - P. 4764 - 4777.

82. Антиаритмическая активность производных 4,6-диарил-5-нитродигидропиримидин-2-она и их влияние на артериальное давление крыс / А.О. Брызгалов, М.П. Долгих, И.В. Сорокина и др. // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. 2006. - № 1. - С. 45 - 47.

83. In Vitro and in Vivo Evaluation of Dihydropyrimidinone C-5 Amides as Potent and Selective aia-Receptor Antagonists for the Treatment of Bening

84. Prostatic Hyperplasia / J.C. Barrow, P.G. Nantermet, H.G. Selnick et al. // J. Med. Chem. 2003. - Vol. 43, № 14. - P. 2703 - 2718.