Взаимодействие мезенхимальных стромальных и эндотелиальных клеток в условиях пониженного содержания кислорода и провоспалительной активации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Жидкова Ольга Владимировна

• Жидкова Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Жидкова Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Апробация работы

Связь работы с научными программами

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Мезенхимальные стромальные клетки (МСК)

1.1.1. История открытия МСК

1.1.2. Минимальные критерии идентификации МСК

1.1.3. Источники получения

1.1.4. Происхождение и локализация МСК в организме. Тканевая ниша МСК

1.1.5. Мультилинейный дифференцировочный потенциал МСК

1.1.6. Ремоделирование внеклеточного матрикса

1.1.7. Экспрессия молекул межклеточного взаимодействия

1.1.8. Секреция растворимых факторов

1.1.9. Миграция и хоуминг

1.1.10. Применение МСК в регенеративной терапии

1.2. Эндотелиальные клетки (ЭК)

1.3. Взаимодействие МСК и ЭК

1.3.1. Дифференцировочный потенциал МСК при взаимодействии с ЭК

1.3.2. Влияние сокультивирования МСК и ЭК на ремоделирование внеклеточного матрикса

1.3.3. Влияние ЭК на хоуминг и миграцию МСК

1.3.4. Паракринное взаимодействие

1.3.5. Влияние МСК на провоспалительную активацию ЭК

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Реактивы, материалы и оборудование

2.1.1. Химические реагенты и материалы

2.1.2. Антитела

2.1.3. Оборудование

2.2. Среды для культивирования клеток

2.3. Выделение и культивирование клеток

2.3.1. Мезенхимальные стромальные клетки из жировой ткани человека

2.3.2. Эндотелиальные клетки из пупочной вены человека

2.3.3. Криоконсервация мезенхимальных стромальных и эндотелиальных клеток

2.3.4. Размораживание мезенхимальных стромальных и эндотелиальных клеток

2.3.5. Выделение мононуклеаров периферической крови

2.3.6. Сокультивирование МСК и ЭК

2.3.7. Получение кондиционированной среды

2.3.8. Определение адгезивн ых свойств ЭК

2.4. Методические подходы

2.4.1. Проточная цитометрия

2.4.2. Оценка жизнеспособности клеток

2.4.3. Оценка иммунофенотипа клеток

2.4.4. Оценка продукции активных форм кислорода

2.4.5. Определение содержания цитокинов в среде культивирования

2.4.6. Направленная миграция МСК

2.4.7. Ненаправленная миграция МСК в модели «рана»

2.4.8. Выделение РНК и обратная транскрипция

2.4.9. Проведение ПЦР в реальном времени

2.4.10. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика культивируемых мезенхимальных стромальных и эндотелиальных клеток в монокультуре

3.1.1. МСК при нормоксии и «физиологической» гипоксии

3.1.2. Эффекты короткого гипоксического стресса и провоспалительной активации на МСК

3.1.3. Эффекты краткосрочной депривации О2 и провоспалительной активации ФНО-а на свойства ЭК

3.2. Взаимодействие МСК и ЭК при нормоксии и «физиологической» гипоксии

3.2.1. Морфологическая характеристика сокультуры

3.2.2. Самоподдержание и некоммитированный статус МСК

3.2.3. Экспрессия молекул адгезии в МСК

3.2.4. Паракринная регуляция при взаимодействии МСК и ЭК

3.3. Взаимодействие МСК и ЭК в условиях гипоксического стресса

3.3.1. Морфология и некомитированный статус МСК

3.3.2. Экспрессия молекул адгезии в МСК

3.3.3. Паракринная регуляция при взаимодействии МСК и ЭК

3.4. Влияние МСК на провоспалительную активацию ЭК при пониженном содержании О2

3.4.1. Экспрессия молекул адгезии в ЭК

3.4.2. Продукция оксида азота и экспрессия гена Ы0-синтазы в ЭК

3.4.3. Регуляция адгезивных свойств активированных ЭК при взаимодействии с МСК 92 3.5. Обсуждение

3.5.1. Влияние депривации О2 и провоспалительной актвации на свойства МСК

3.5.2. Сокультивирование МСК и ЭК в условиях «физиологической» гипоксии

3.5.3. Взаимодействие МСК и ЭК в условиях гипоксического стресса

3.5.4. Эффекты МСК на провоспалительную активацию ЭК

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

ВКМ - внеклеточный матрикс

ГСК - гемопоэтические стволовые клетки

ДМСО - диметилсульфоксид

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

КОЕ - колониеобразующие единицы

МНК - мононуклеары периферической крови

МСК - мезенхимальные стромальные/стволовые клетки

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СИФ - средняя интенсивность флуоресценции

ФБР - фосфатный буферный раствор

ФНО-а - фактор некроза опухолей альфа

ФТС - фетальная телячья сыворотка

ЭК - эндотелиальные клетки

ЭК ФНО - эндотелиальные клетки, активированные ФНО-а CD - кластер дифференцировки

ECGS - комплекс факторов для роста эндотелиальных клеток HIF - гипоксия-индуцибельный фактор ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии-1 ^ - интерлейкин

MCP-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1PBS - фосфатно-солевой буфер NO - оксид азота

TGFp - трансформирующий ростовой фактор в VCAM - васкулярная молекула клеточной адгезии VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие мезенхимальных стромальных и эндотелиальных клеток в условиях пониженного содержания кислорода и провоспалительной активации»

Актуальность проблемы

Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (МСК) представляют собой популяцию прогениторных клеток, которые можно обнаружить практически во всех тканях организма. Аутологичные и аллогенные МСК доступны для выделения и экспансии in vitro, обладают иммуномодулирующими свойствами, способны дифференцироваться в различные клеточные типы, а также секретируют факторы роста, цитокины и другие растворимые медиаторы, что позволяет эффективно применять эти клетки для дополнительной терапии заболеваний различного генеза (Caplan et al., 2011; Kalinina et al., 2011; Dimarino et al., 2013; Marquez-Curtis et al., 2015; Luo et al., 2019).

Сосудистый эндотелий является важным фактором микроокружения МСК и может выступать в роли регулятора их функциональной активности (Shi et al., 2003; Oh et al., 2015). С одной стороны, взаимодействие МСК с эндотелием обусловлено периваскулярным расположением стромальных предшественников в организме (Covas et al., 2005; da Silva et al., 2006; Kolf et al., 2007; Haque et al., 2013). С другой стороны, циркулирующие в крови МСК способны мигрировать в ткань через эндотелий сосудистой стенки, что лежит в основе использования внутрисосудистого пути введения МСК в организм в протоколах клеточной терапии (Leibacher et al., 2016; Zachar et al., 2016; Nitzsche et al., 2017). Таким образом, взаимодействие МСК с эндотелием сосудов происходит как в физиологических условиях в рамках тканевой ниши, так и в патологических условиях, когда возникает необходимость естественной или терапевтической репарации поврежденной ткани. Причем в патологических условиях характер взаимодействия МСК и эндотелиальных клеток (ЭК) может изменяться вследствие провоспалительной активации эндотелия цитокинами, которые секретируют иммунные клетки, а также вследствие кислородной депривации на фоне нарушения кровообращения в области повреждения.

Изучение влияния различных факторов микроокружения на МСК является важной задачей клеточной физиологии и регенеративной медицины. Учитывая, что МСК активно применяют в терапии ишемических заболеваний (Beegle et al., 2016; Konoplyannikov et al., 2018; Yong et al., 2018; Luo et al., 2019), много внимания уделяется исследованию роли молекулярных факторов микроокружения (концентрация О2, цитокины и др.) в регуляции биологических свойств стромальных клеток (Choi et al., 2016; Buravkova et al., 2014). В то же время влияние эндотелиальных клеток, как клеточного компонента тканевой ниши на

функциональную активность МСК, а также эффекты кислородной депривации на взаимодействие МСК и эндотелия изучены в меньшей степени.

Анализ функциональной активности МСК, интактных и активированных ЭК после взаимодействия при тканевых значениях О2 (5%, 0.1% О2), позволит оценить, как в условиях, приближенных к физиологическим, изменятся свойства МСК, необходимые для реализации их репаративного потенциала, а также понять, обладают ли МСК модулирующим эффектом в отношении провоспалительной активации эндотелия. Полученные экспериментальные данные могут дополнить представления клеточной физиологии о механизмах регуляции функциональных свойств МСК при сочетанном действии клеточных и молекулярных факторов микроокружения, что важно для разработки эффективных протоколов подготовки и введения МСК с целью восстановительной терапии.

Целью данной работы являлось изучение взаимодействия МСК с интактными и провоспалительно активированными эндотелиальными клетками при пониженном содержании кислорода (5%, 0.1% О2).

Задачи:

1. Оценить клоногенный и дифференцировочный потенциал МСК при взаимодействии с эндотелиальными клетками.

2. Охарактеризовать профиль экспрессии молекул адгезии в МСК и эндотелиальных клетках при сокультивировании.

3. Изучить влияние эндотелиальных клеток на способность МСК к миграции.

4. Оценить эффекты взаимодействия на паракринную активность МСК и эндотелиальных клеток.

5. Изучить влияние МСК на провоспалительную активацию эндотелия.

Научная новизна

В настоящем исследовании показано, что при взаимодействии с эндотелиальными клетками в МСК изменяется экспрессия генов стволовости (0СТ4, 80X2, ЫЛЫОО) и дифференцировки (ЯиЫХ2, 80X9), что свидетельствует о коммитировании МСК на транскрипционном уровне. Впервые продемонстрировано, что гипоксический стресс (0.1% О2, 24 ч) в большей степени способствует коммитированию МСК в присутствии эндотелия по сравнению с «физиологической» гипоксией (5% О2), что выражается в отмене индукции транскрипции 0СТ4 и КиЫХ2 и подавлении транскрипции 80X2. Также

показано, что снижение экспрессии SOX9 в МСК определяется самим взаимодействием с эндотелием и не зависит от концентрации О2 в среде.

Впервые проведена сравнительная оценка эффектов, вызываемых интактными и ФНО-а активированными эндотелиальными клетками, в МСК. Показано, что интактный и активированный эндотелий в равной степени модулирует экспрессию молекул межклеточного взаимодействия (интегринов al, a4, N-кадгерина) и стимулирует направленную миграцию МСК при различной концентрации О2. Активация эндотелия увеличивает направленную и ненаправленную миграцию и экспрессию ICAM-1, интегрина aVp3 в МСК, что может говорить о способности стромальных клеток к мобилизации в ответ на эндотелиальную дисфункцию, вызванную провоспалительными цитокинами.

Полученные данные свидетельствуют о том, что взаимодействие усиливает репаративно востребованную активность МСК и эндотелиальных клеток, в том числе, продукцию плейотропных цитокинов IL-6 и IL-8. Впервые установлено, что краткосрочный гипоксический стресс (0.1% О2, 24 ч) и провоспалительная активация эндотелия усиливают эффекты взаимодействия на продукцию IL-8 и экспрессию IL8 в МСК и эндотелиальных клетках. В то же время впервые выявлено ослабление индукции секреции IL-6 и экспрессии гена IL6 в МСК, интактных и активированных ЭК при взаимодействии в условиях краткосрочного гипоксического стресса.

Впервые продемонстрировано, что при тканевых значениях О2 (5%, 0.1% О2) МСК компенсируют эндотелиальную дисфункцию, вызванную провоспалительной активацией, снижая уровень эндогенных активных форм кислорода (NO) и «адгезивность» ФНО-активированного эндотелиального монослоя, что может препятствовать инфильтрации иммунных клеток в поврежденную ткань. Также впервые показано негативное влияние краткосрочной депривации О2 (0.1% О2, 24 ч) на способность МСК регулировать адгезию иммунных клеток к активированному эндотелию.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование демонстрирует возможность создания модели in vitro для оценки межклеточных взаимодействий в условиях, близких к физиологическим. В рамках модели контактного сокультивирования клеток in vitro показано, что молекулярные факторы микроокружения такие как гипоксическое воздействие и активация провоспалительными цитокинами влияют на конечные эффекты межклеточного взаимодействия. Данный методический подход можно использовать для изучения сигнальных каскадов, регулирующих взаимодействие мезенхимальных

стромальных и эндотелиальных клеток, и поиска способов модификации свойств МСК с целью улучшения их терапевтического потенциала для лечения различных заболеваний.

Результаты исследования показали, что взаимодействие эндотелиальных клеток и периваскулярных стромальных предшественников при «физиологической» гипоксии (5% О2) обеспечивает некоммитированное «покоящееся» состояние МСК и целостность эндотелиального монослоя. В то же время МСК частично компенсируют эффекты провоспалительной активации эндотелия, которая может привести к его дисфункции. Короткий гипоксический стресс (0.1% О2, 24 ч) негативно влияет на взаимодействие МСК и эндотелия, так как увеличивает адгезивные свойства эндотелиальных клеток, отменяет индукцию генов «стволовости» в МСК и суммарную продукцию IL-6 клетками, что может приводить к ухудшению скоординированного ответа клеток периваскулярной ниши на повреждающее воздействие. Эти данные указывают на необходимость проведения клеточной терапии ишемических заболеваний на фоне фармакологической коррекции нарушений кровообращения в органах и тканях для снижения негативного влияния депривации О2 на репаративные свойства МСК.

Основные положения, выносимые на защиту

1. После взаимодействия с интактными и ФНО-активированными эндотелиальными клетками в условиях «физиологической» гипоксии (5% О2) МСК сохраняют стромальный фенотип и клоногенную активность. При этом происходит разнонаправленное изменение транскрипции генов стволовости МСК (\OCT4, \NANOG) и коммитирования C\RUNX2, [SOX9). Помимо этого эндотелий стимулирует увеличение подвижности МСК и изменение экспрессии молекул адгезии (интегринов al, a4, N-кадгерина, ICAM-1), причем активированные эндотелиальные клетки оказывают более выраженный эффект на миграционную активность и экспрессию интегрина aV/p3, ICAM-1 в МСК, что in vivo может способствовать мобилизации МСК из периваскулярных ниш.

2. МСК частично отменяют ФНО-индуцированную активацию эндотелия вне зависимости от уровня О2, подавляя продукцию оксида азота и способность эндотелиальных клеток адгезировать мононуклеары периферической крови.

3. Краткосрочный гипоксический стресс (0.1% О2, 24 ч) модулирует взаимодействие мезенхимальных стромальных и эндотелиальных клеток, отменяя наблюдаемое в МСК возрастание экспрессии OCT4 и RUNX2, а также ослабляя способность МСК снижать адгезивные свойства эндотелия.

4. Межклеточное взаимодействие стимулирует паракринную активность МСК, интактных и ФНО-активированных эндотелиальных клеток, индуцируя экспрессию генов плейотропных интерлейкинов IL6, IL8 и их суммарную продукцию. Краткосрочный гипоксический стресс (0.1% О2, 24 ч) усиливает эффекты взаимодействия на содержание IL-8 в сокультуре МСК и неактивированного эндотелия и транскрипцию гена IL8 в МСК, интактных и активированных эндотелиальных клетках.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации были представлены и обсуждены на V Молодежной конференции по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН (Россия, Санкт-Петербург, 2016), Конференции с международным участием "Клеточная биология: проблемы и перспективы" (Россия, Санкт-Петербург, 2017), XVI Конференции молодых учёных, специалистов и студентов, посвящённой 60-летию запуска первого искусственного спутника Земли (Россия, Москва, 2017), Международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные науки -медицине» (Беларусь, Минск, 2017), III Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Россия, Москва, 2017), на Международной конференции «Cell Technologies At The Edge: From Research To Practice (CTERP) «Translational Research In Cell Therapy» (Россия, Москва, 2018), XVII Конференции молодых учёных, специалистов и студентов, посвящённой 100-летию со дня рождения академика О.Г. Газенко (Россия, Москва, 2018).

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых изданиях из перечня ВАК РФ и баз данных Scopus/Web of Science, 7 тезисов докладов.

Результаты диссертационной работы были обсуждены и рекомендованы к защите на секции «Космическая физиология и биология» Учёного совета ГНЦ РФ - ИМБП РАН (протокол № 2 от 25 февраля 2020 г.).

Степень достоверности результатов проведённых исследований

Работа выполнена с использованием современных методов клеточной и молекулярной биологии и адекватной статистической обработки данных. Выносимые на защиту положения и выводы по результатам диссертационной работы основаны на достоверных результатах, подкрепленых экспериментальными данными. Достоверность результатов обусловлена достаточным количеством наблюдений.

Связь работы с научными программами

Работа выполнена при поддержке грантов Российского научного фонда № 14-1500693, №16-15-10407, и грантов РФФИ 16-04-01244, 16-04-01377.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) 1.1.1. История открытия МСК Можно сказать, что история исследования МСК началась еще в 1867, когда немецкий патолог J.F. Cohnheim выдвинул теорию, что фибробластоподобные клетки, которые участвуют в восстановлении повреждений, происходят из костного мозга (Prockop et al., 1997). 50 лет спустя отечественный учёный А.Я. Фриденштейн выделил и культивировал in vitro популяцию негемопоэтических фибробластоподобных клеток из костного мозга крысы. Выделенные клетки адгезировали к поверхности культуральных флаконов и давали начало фибробластоподобным колониям, а in vivo при переносе сингенным мышам формировали кость, содержащую внутри полость с кроветворными клетками организма реципиента (Фриденштейн и др. 1970, 1973). По мере изучения МСК была предложена концепция о существовании иерархии негемопоэтических клеток костного мозга, вершину которой занимают стромальные клетки (КОЕ-ф), дающие начало дифференцированным клеткам мезенхимальных ростков (адипоцитам, хондроцитам, остеобластам), обеспечивающим восстановление соединительных тканей организма (Owen et al., 1988; Caplan et al., 1991). Арнольд Каплан ввел понятие мезенхимной стволовой клетки, что подчеркивает наличие у этих клеток потенций как к самообновлению, так и к дифференцировке (Caplan et al., 1991, 1994, 1995). Исследования последующих лет показали, что МСК обладают всеми свойствами соматических стволовых и прогениторных клеток: мультипотентностью, способностью к длительному самоподдержанию и регуляции количества клеток в собственной популяции (Pal et al., 2009; Aggarwal, Pittenger, 2005; DiMarino et al., 2013; Bianco et al., 2007), и могут подвергаться спонтанной и индуцированной дифференцировке в клетки мезенхимальных линий (остеобласты, хондроциты и адипоциты) (Baksh et al., 2004; James et al., 2013). За последние 10 лет было показано, что среди МСК, дающих колонии, есть быстро и медленно пролиферирующие клетки. Предполагается, что медленно пролиферирующие МСК являются «истинными» стволовыми клетками, обладающими способностью к самоподдержанию (Lee et al., 2010; Дризе и др. 2012; Бигильдеев и др. 2016).

В последующем МСК были выделены из различных тканей: костного мозга, жировой ткани, пульпы зуба, ткани легкого, сердца, амниотической жидкости, плаценты, пупочного канатика, пуповинной крови (Romanov et al., 2003; Musina et al., 2005; Phinney, Prockop, 2007; Beeravolu et al., 2017). При этом они характеризуются схожими ростовыми свойствами и дифференцировочным потенциалом, однако несут некоторые

тканеспецифические особенности (Hass et al., 2011; Chen et al., 2015; Heo et al., 2016; Beeravolu et al., 2017). Для успешного применения МСК в регенеративной медицине необходимо охарактеризовать их терапевтический потенциал. Для этого требуется проведение анализа свойств культуры МСК in vitro c помощью стандартных методик, перечень которых до сих пор окончательно не установлен. Количество доклинических и клинических испытаний с использованием МСК постоянно растет, а также появляется все больше данных о возможностях генетических и молекулярных модификаций с целью повышения терапевтической эффективности этих клеток. Несмотря на широкое применение в клинике, механизмы, регулирующие терапевтический потенциал МСК, требуют дальнейшего изучения.

1.1.2. Минимальные критерии идентификации МСК

В настоящее время накоплен большой объем данных о свойствах МСК, которые они проявляют in vitro и in vivo. Однако разнообразие методов выделения и культивирования, а также оценки свойств МСК привело к сложностям и ошибкам при получении и сравнении результатов. В связи с гетерогенностью популяций МСК, получаемых из различных источников, в 2006 году Международным обществом клеточной терапии (МОКТ) были сформированы минимальные критерии для идентификации МСК (Dominici et al., 2006). В первую очередь, необходимо соответствие минимальным критериям МОКТ, в то же время исследователи предлагают расширить эти критерии и проводить оценку клоногенной активности, транскрипционного профиля и продукции паракринных факторов (da Silva et al., 2009; Samsonraj et al., 2015).

Согласно минимальным критериям МОКТ МСК характеризуются следующими свойствами:

• адгезия к пластику,

• экспрессия на поверхности клетки антигенов CD105, CD73, CD90,

• отсутствие на поверхности клетки антигенов CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79a, CD 19, или HLA-DR,

• способность к спонтанной и индуцированной дифференцировке в клетки жировой, костной и хрящевой ткани in vitro.

Далее следует подробнее остановиться на тех свойствах, благодаря которым МСК стали перспективным инструментом для восстановительного лечения различных заболеваний.

1.1.3. Источники получения

МСК могут быть выделены из многих тканей. Наиболее удобными с точки зрения доступа и количества получаемых МСК человека являются костный мозг (Романов и др. 2005), жировая ткань (Zuk et al., 2001), плацента (In't Anker et al., 2004), пупочный канатик, и пуповинная кровь недоношенных детей (Erices et al., 2000; Romanov et al., 2003; Kim et al., 2004). В качестве альтернативных источников получения стромальных клеток используют синовиальную оболочку (Fickert et al., 2003), хрящ (Alsalameh et al., 2004), кожу (Riekstina et al., 2009). Помимо присутствия МСК в тканях взрослого организма, показано, что их можно выделить из различных тканей плода (легких, печени и селезенки) уже с 15-ой недели гестации (In't Anker et al., 2003). Хотя стромальные клетки присутствуют практически во всех органах, они обладают некоторыми отличиями в клоногенной активности, экспрессии поверхностных маркеров, дифференцировочном потенциале и секреции растворимых факторов (Kern et al., 2006; Baksh et al., 2007; Peng et al., 2008; Cavallo et al., 2011; Christodoulou et al., 2013). Эти отличия могут свидетельствовать о роли тканевого микроокружения в регуляции их свойств (Chang et al., 2006; Wolbank et al., 2007; Magatti et al., 2008; Chen et al., 2011).

Костный мозг стал первым известным источником получения стромальных клеток, до сих пор он считается «золотым стандартом», несмотря на то, что популяция МСК составляет всего 0,01-0,001% среди ядросодержащих клеток (Романов и др. 2005; Peng et al., 2008). Получение МСК из костного мозга сопровождается травматичной операцией и не дает большого количества клеток, а при увеличении возраста пациента их содержание становится еще меньше (Zuk et al., 2001; Peng et al., 2008), что ведет к необходимости длительной in vitro экспансии и повышает риски потери и контаминации полученного материала (Zuk et al., 2001). Стромально-васкулярная фракция жировой ткани в настоящее время рассматривается как альтернатива костному мозгу, так как может быть получена в большом количестве при менее инвазивных операциях абдоминопластики и липоаспирации (Bourin et al., 2013). Более того, по сравнению с костным мозгом жировая ткань дает больший выход МСК (Peng et al., 2008; Dmitrieva et al., 2012), что сокращает длительность культивирования клеток in vitro (Richardson et al., 2013). Стандартная методика выделения МСК включает ферментативную обработку жировой ткани с выделением стромально-васкулярной фракции, содержащей гетерогенную популяцию клеток, которую можно изолировать благодаря их способности адгезировать к пластику (Zuk et al., 2001; Prockop et al., 2008; Bourin et al., 2013). Есть данные, что по сравнению с МСК костного мозга МСК из жировой ткани демонстририруют более высокое содержание КОЕ-ф и достигают большего числа удвоений популяций (Kern et al., 2006). Дмитриева и

соавт, обнаружили, что количество КОЕ, полученных из костного мозга человека, составило 0,0029 ± 0,0008%, а из жировой ткани - 0,12 ± 0,096% (Dmitrieva et al., 2012). Результаты Peng и соавт. подтвердили, что МСК из жировой ткани имеют большую пролиферативную активность и меньшее время удвоения, чем МСК костного мозга (Peng et al., 2008). Еще одним преимуществом МСК жировой ткани является более выраженная иммуномодулирующая способность по сравнению с МСК костного мозга, что, вероятно, связано с более высоким уровнем продукции различных цитокинов (IL-6, IL-8, IL-12, TGFP) (Ivanova-Todorova et al., 2009; Melief et al., 2013). Несмотря на возможность получения стромальных клеток практически из всех тканей организма, доступность и некоторые тканеспецифические особенности МСК из жировой ткани делают их более привлекательным объектом для целей клеточной терапии и для фундаментальных исследований.

1.1.4. Происхождение и локализация МСК в организме. Тканевая ниша МСК

В течение долгих лет изучение свойств МСК проводили с точки зрения применения для заместительной терапии и создания тканеинженерных конструкций, однако реальное расположение и физиологическая роль МСК до сих пор изучаются (Shi et al., 2003; Sugiyama et al., 2006; Sacchetti et al., 2007; Williams et al., 2011; Galderisi et al., 2014; Pittenger et al., 2019). Таким образом, идентифицировать МСК можно лишь при культивировании in vitro. Возникает проблема терапевтического применения МСК, связанная с тем, что с одной стороны определить соответствие клеток минимальным критериям можно только в ходе культивирования, с другой стороны для регенеративной терапии нежелательно культивировать клетки, т.к. это повышает риск контаминации, изменения кариотипа и фенотипа клеток, вызывает репликативное старение и, возможно, снижение регенеративного потенциала (Murray et al., 2014).

Стволовые клетки в тканях располагаются в специализированных условиях, в так называемой «нише». Например, кроветворные стволовые клетки находятся в костном мозге, стволовые клетки кожи - в волосяных луковицах млекопитающих, нейральные стволовые клетки - в субвентрикулярной зоне головного мозга (Watt et al., 2000; Fuchs et al., 2004). Ниша - это не просто физическое местоположение стволовых клеток, а пространство, где сигналы, поступающие от микроокружения, взаимодействуют, интегрируются и регулируют поведение клеток. Такими стимулами могут быть взаимодействие между стволовыми и окружающими их дифференцированными клетками, а также взаимодействия между стволовыми клетками и соседними дифференцированными клетками, контакт стволовых клеток с компонентами внеклеточного матрикса, и физико-

химическими факторами микроокружения, среди которых одним из основных параметров является уровень О2. Как следствие этого взаимодействия стволовые клетки находятся в состоянии покоя (самообновления), или подвергаются дифференцировке (Ferraro et al., 2010).

В организме МСК отвечают за регенерацию таких тканей как костная, хрящевая, жировая, и этот процесс не ограничен одной анатомической областью (Hass, Kasper 2011). Таким образом, откуда бы не происходили МСК, они должны мигрировать, чтобы попасть в поврежденные ткани или располагаться диффузно внутри организма. Существует несколько теорий о местонахождении МСК. Первая состоит в том, что МСК могут происходить из одного органа, из которого они потом мигрируют внутри организма в ответ на системные сигналы, которые генерируют поврежденные органы. В поддержку этой теории говорят эксперименты, в которых в условиях гипоксии у крыс обнаруживали циркулирующие МСК в периферической крови, как следствие неблагоприятного воздействия на организм (da Silva et al., 2006, 2008; Rochefort et al., 2006). Однако, происхождение этих циркулирующих МСК сложно установить.

В пользу теории об их диффузном расположении в организме говорит возможность получить похожие по свойствам популяции МСК из разных органов. Исследования по выявлению микроанатомической локализации МСК указывают на то, что эти клетки располагаются рядом с кровеносными сосудами и, вероятно, перициты (околососудистые клетки), могут быть источником МСК (Shi et al., 2003; Sugiyama et al., 2006; Sacchetti et al., 2007). Такая взаимосвязь стромальных клеток с сосудистым руслом позволила бы им участвовать в физиологическом обновлении тканей и в заживлении локальных повреждений (Caplan et al., 2007). Доказательства такой ассоциации были получены из первоначальных наблюдений, что перициты, демонстрируют свойства, харакерные для МСК (Hirschi et al., 1996). Культивируемые перициты сходны с культурами мезенхимальных стромальных клеток с точки зрения морфологии и экспрессии поверхностных антигенов и могут быть индуцированы к дифференцировке в остеобласты, хондроциты, адипоциты, а также в клетки гладкой мускулатуры в соответствующих условиях (Doherty et al., 1998; Farrington-Rock et al., 2004; Collett et al., 2005; Schwab et al., 2007; Crisan et al., 2008). Более того, было показано, что клетки, подобные перицитам, способны поддерживать популяцию гемопоэтических стволовых клеток путем секреции CXCL12 (Sugiyama et al., 2006).

В процессе эмбриогенеза кроветворение в длинных трубчатых костях начинается только после появления миоидных клеток на внешней поверхности сосудов, прорастающих в хрящевую ткань (Charbord et al., 1996). Эти клетки могут быть очень

близки МСК с учетом их способности поддерживать гемопоэз in vitro и in vivo (Majumdar et al., 1998; da Silva et al., 2003; Muguruma et al., 2008). В дополнение к данным, свидетельствующим о периэндотелиальном положении МСК в костном мозге, ряд экспериментальных работ предполагает их периваскулярное положение и в других органах, так как клетки со свойствами МСК можно выделить из стенок артерий и вен (Abedin et al., 2004; Covas et al., 2005; da Silva et al., 2006).

В совокупности эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что предшественники культивируемых МСК преимущественно находятся вблизи кровеносных сосудов in vivo, что не уникально для них и характерно для других клеток-предшественников, присутствующих в ткани взрослого организма. Например, гемопоэтические стволовые клетки, клетки-предшественники жировой ткани, скелетных мышц располагаются в периваскулярных пространствах микрососудов костного мозга, жировой ткани и скелетных мышц, соответственно (Kiel et al., 2005; Dellavalle et al., 2007; Tang et al., 2008; Traktuev et al., 2008). Важно отметить, что термины перицит и МСК не являются эквивалентными или взаимозаменяемыми. Понятие перициты подразумевает гетерогенную популяцию клеток, которые распределяются в ткани вдоль микрососудистого русла и выполняют различные функции (включая стабилизацию сосудов, фагоцитоз и регуляцию сосудистой целостности и тонуса) (Bergers et al., 2005; Fernândez-Klett et al., 2015). В то же время все МСК можно называть перицитами (da Silva Meirelles et al., 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жидкова Ольга Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева Е.Р., Буравкова Л.Б., Гринаковская О.С., Жамбалова А.П., Козионова М.П. Характеристика мезенхимных стромальных клеток из липоаспирата человека, культивируемых при пониженном содержании кислорода. // Цитология. - 2009. -К. 1. -С.5-11

2. Андреева Е.Р., Погодина М.В., Буравкова Л.Б. Гипоксический стресс как индуктор активации потенциала мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. // Физиология человека. - 2015. - Т. 2. - С.123-129.

3. Бигильдеев А.Е., Корнилс К., Араносси Т., Сац Н.В., Петинати Н.А., Шипунова И.Н., Сурин В.Л., Пшеничникова О.С., Рикен К., Фезе Б., Дризе Н.И. Использование библиотеки штрих-кодов для изучения отдела мезенхимных стволовых клеток // Биохимия. - 2016. - №4. - С. 516-526.

4. Буравкова Л.Б., Анохина Е.Б. Влияние гипоксии на стромальные клетки-предшественники из костного мозга крыс на ранних этапах культивирования. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - N. 4. - С. 386-389.

5. Буравкова Л.Б., Гринаковская О.С., Андреева Е.Р., Жамбалова АП, Козионова МП. Характеристика мезенхимальных стромальных клеток из липоаспирата человека, культивируемых при пониженном содержании кислорода. // Цитология. - 2009. - N. 51(1). - С. 5-11.

6. Гринаковская О.С., Андреева Е.Р., Буравкова Л.Б., Рылова Ю.В., Косовский Г.Ю. Пониженное содержание 02 замедляет коммитирование культивируемых мезенхимальных стромальных клеток-предшественников из жировой ткани в ответ на остеогенные стимулы. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009.

- N. 6. - С. 704-707.

7. Ездакова М.И., Андреева Е.Р., Гурьева Т.С., Дадашева О.А., Орлова В.С., Буравкова Л.Б. Влияние гипоксии и ростовых факторов на ангиогенную активность мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток // Авиакосм. экол. мед. - 2015.

- Т. 49. - № 5. - С. 29- 35.

8. Ефименко А.Ю., Старостина Е.Е., Рубина К.А., Калинина Н.И., Парфенова Е.В. Влияние гипоксии и воспалительных факторов на жизнеспособность и ангиогенную активность мезенхимальных стромальных клеток из жировой ткани и костного мозга. // Цитология. - 2010. - Т. 52. - № 2. - С. 144-154.

9. Князев Е.Н., Мальцева Д.В., Захарянц А.А., Захарова Г.С., Жидкова О.В., Полозников А.А. Повышение экспрессии генов транспортных белков, вызванное ФНО-а в клетках НЦУЕС, ассоциировано с повышением экспрессии генов транскрипционных факторов неканонического пути ОТ-кВ RELB и ОТКВ2. // БЭБиМ. - 2017 - Т. 164(12). - С. 728733.

10. Погодина М.В., Буравкова Л.Б. Экспрессия генов, ассоциированных с гипоксией, в мезенхимальных стромальных клетках при длительном культивировании при низком содержании кислорода. // Доклады Академии наук. 2014. Т. - 458(1). - С. 310-312.

11. Романов Ю.А., Даревская А.Н., Мерзликина Н.В., Буравкова Л.Б.. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга и жировой ткани человека: получение, характеристика, возможности дифференцировки // Клет. технол. биол. мед. - 2005. - №. 3. - С. 158-164

12. Рылова Ю.В., Буравкова Л.Б. Постоянное культивирование мультипотентых мезенхимных стромальных клеток при пониженном содержании кислорода. // Цитология. - 2013. - N. 12. - С.852-859.

13. Фриденштейн А. Я., Чайлахян Р. К., Лалыкина К. С. О фибрабластоподобных клетках в культурах кроветворной ткани морских свинок. // Цитология. - 1970. - Т. 12(9). - С. 1147 - 55.

14. Фриденштейн А. Я., Чайлахян Р. К., Лациник Н. В. и др. Стромальные клетки, ответственные за перенос микроокружения в кроветворной и лимфоидной ткани. // Пробл. гемат. перелив. крови. - 1973. - Т. 10. - С. 14-23.

15. Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Mesenchymal stem cells and the artery wall. // Circ Res 2004. - V. 95. - P. 671-676.

16. Aggarwal S, Pittenger MF. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. // Blood. - 2005. - V. 105(4). - P. 1815-22.

17. Akitaya T, Bronner-Fraser M. Expression of cell adhesion molecules during initiation and cessation of neural crest cell migration. // Dev Dyn. - 1992. - V. 194. - P. 12-20.

18. Almalki SG, Agrawal DK. Key transcription factors in the differentiation of mesenchymal stem cells. // Differentiation. - 2016. - V. 92(1-2). - P. 41-51.

19. Alsalameh S, Amin R, Gemba T, Lotz M. Identification of mesenchymal progenitor cells in normal and osteoarthritic human articular cartilage. // Arthritis Rheum. - 2004. - V. 50(5). -P. 1522-32.

20. Al-Soudi A, Kaaij MH, Tas SW. Endothelial cells: From innocent bystanders to active participants in immune responses. // Autoimmun Rev. - 2017. - V. 16(9). - P. 951-962.

21. Al-Sowayan B, Keogh RJ, Abumaree M, Georgiou HM, Kalionis B. The effect of endothelial cell activation and hypoxia on placental chorionic mesenchymal stem/stromal cell migration. // Placenta. - 2017. - V. 59. - P. 131-138.

22. Anderson DE, Hinds MT. Extracellular matrix production and regulation in micropatterned endothelial cells. // Biochem Biophys Res Commun. - 2012. - V. 427(1). - P. 159-64.

23. Andreeva ER, Lobanova MV, Udartseva OO, Buravkova LB. Response of Adipose Tissue-Derived Stromal Cells in Tissue-Related O2 Microenvironment to Short-Term Hypoxic Stress. // Cells Tissues Organs. - 2015. - V. 200(5). - P. 307-15.

24. Anton K, Banerjee D, Glod J. Macrophage-associated mesenchymal stem cells assume an activated, migratory, pro-inflammatory phenotype with increased IL-6 and CXCL10 secretion. // PLoS One. - 2012. - V. 7(4). - P. e35036.

25. Arthur A, Zannettino A, Gronthos S. The therapeutic applications of multipotential mesenchymal/stromal stem cells in skeletal tissue repair. // Journal of Cellular Physiology. -2009. - V. 218(2). - P. 237-245

26. Augello A, De Bari C.The regulation of differentiation in mesenchymal stem cells. // Hum Gene Ther. - 2010. - V. 21(10). - P. 1226-38.

27. Bader AM, Klose K, Bieback K, Korinth D, Schneider M, Seifert M, Choi YH, Kurtz A, Falk V, Stamm C. Hypoxic Preconditioning Increases Survival and Pro-Angiogenic Capacity of Human Cord Blood Mesenchymal Stromal Cells In Vitro. // PLoS One. - 2015. - V. 10(9). -P.e0138477.

28. Baglio SR, Pegtel DM, Baldini N. Mesenchymal stem cell secreted vesicles provide novel opportunities in (stem) cell-free therapy. // Front Physiol. - 2012. - V. 3. - P. 359.

29. Bai L, Shao H, Wang H, et al. Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes on Experimental Autoimmune Uveitis. // Scientific Reports. - 2017. - V. 7. - P. 4323.

30. Baksh D, Yao R, Tuan RS. Comparison of proliferative and multilineage differentiation potential of human mesenchymal stem cells derived from umbilical cord and bone marrow. // Stem Cells. - 2007. - V. 25(6). - P. 1384-92.

31. Barsacchi R, Perrotta C, Bulotta S, Moncada S, Borgese N, Clementi E. Activation of endothelial nitric-oxide synthase by tumor necrosis factor-alpha: a novel pathway involving sequential activation of neutral sphingomyelinase, phosphatidylinositol-3' kinase, and Akt. // Mol Pharmacol. - 2003. - V. 63(4). - P. 886-95.

32. Bartaula-Brevik S, Bolstad AI, Mustafa K, Pedersen TO. Secretome of Mesenchymal Stem Cells Grown in Hypoxia Accelerates Wound Healing and Vessel Formation In Vitro. // Int J Stem Cell Res Ther. - 2017. - V. 4. - P. 045.

33. Basciano L, Nemos C, Foliguet B, et al. Long term culture of mesenchymal stem cells in hypoxia promotes a genetic program maintaining their undifferentiated and multipotent status. // BMC Cell Biol. - 2011. - V. 12. - P. 12.

34. Baudin B, Bruneel A, Bosselut N, Vaubourdolle M. A protocol for isolation and culture of human umbilical vein endothelial cells. // Nat Protoc. - 2007. - V. 2(3). - P. 481-5.

35. Bauer G. Increasing the endogenous NO level causes catalase inactivation and reactivation of intercellular apoptosis signaling specifically in tumor cells. // Redox Biol. - 2015. - V. 6. - P. 353-371.

36. Becerra-Bayona SM, Guiza-Arguello VR, Russell B, Höök M, Hahn MS1. Influence of collagen-based integrin al and a2 mediated signaling on human mesenchymal stem cell osteogenesis in three dimensional contexts. // J Biomed Mater Res A. - 2018. - V. 106(10). -P. 2594-2604

37. Beegle JR, Magner NL, Kalomoiris S, et al. Preclinical evaluation of mesenchymal stem cells overexpressing VEGF to treat critical limb ischemia. // Mol Ther Methods Clin Dev. - 2016. -V. 3.- P. 16053.

38. Beeravolu N, McKee C, Alamri A, et al. Isolation and Characterization of Mesenchymal Stromal Cells from Human Umbilical Cord and Fetal Placenta. // J Vis Exp. - 2017. - V. (122). - P. 55224.

39. Beloglazova IB, Zubkova ES, Tsokolaeva ZI, Stafeev YS, Dergilev KV, Ratner EI, Shestakova MV, Sukhareva OY, Parfenova EV, Men'shikov MY. Regulatory Effects of Urokinase on Mesenchymal Stromal Cell Migration, Proliferation, and Matrix Metalloproteinase Secretion. // Bull Exp Biol Med. - 2016 Oct. - V. 161(6). - P. 775-778.

40. Beltrami AP, Cesselli D, Bergamin N, et al. Multipotent cells can be generated in vitro from several adult human organs (heart, liver, and bone marrow). // Blood. - 2007 1. - V. 110(9). -P. 3438-46.

41. Berebichez-Fridman R, Gómez-García R, Granados-Montiel J, et al. The Holy Grail of Orthopedic Surgery: Mesenchymal Stem Cells-Their Current Uses and Potential Applications. // Stem Cells Int. - 2017. - V. 2017. - P. 2638305.

42. Berniakovich I, Giorgio M. Low oxygen tension maintains multipotency, whereas normoxia increases differentiation of mouse bone marrow stromal cells. // Int J Mol Sci. - 2013 Jan 22. - V. 14(1). - P. 2119-34

43. Bernot D, Peiretti F, Canault M, Juhan-Vague I, Nalbone G. Upregulation of TNF-alpha-induced ICAM-1 surface expression by adenylate cyclase-dependent pathway in human endothelial cells. // J Cell Physiol. - 2005. - V. 202(2). - P. 434-441.

44. Bianco P, Robey PG, Simmons PJ. Mesenchymal Stem Cells: Revisiting History, Concepts, and Assays. Cell Stem Cell. - 2008. - V. 2(4), 313-319.

45. Bidarra SJ, Barrias CC, Barbosa MA, Soares R, Amédée J, Granja PL. Phenotypic and proliferative modulation of human mesenchymal stem cells via crosstalk with endothelial cells. // Stem Cell Res. - 2011. - V. 7(3):186-97.

46. Bionaz M, Monaco E, Wheeler MB. Transcription Adaptation during In Vitro Adipogenesis and Osteogenesis of Porcine Mesenchymal Stem Cells: Dynamics of Pathways, Biological Processes, Up-Stream Regulators, and Gene Networks. // PloS one. - 2015. - V. 10. - P. e0137644.

47. Bobyleva PI, Andreeva ER, Gornostaeva AN, Buravkova LB. Tissue-Related Hypoxia Attenuates Proinflammatory Effects of Allogeneic PBMCs on Adipose-Derived Stromal Cells In Vitro. // Stem Cells Int. - 2016. - V. 2016. - P. 4726267.

48. Boiani M, Schöler HR .Review Regulatory networks in embryo-derived pluripotent stem cells. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2005. V. 6(11). - P. 872-84.

49. Bolívar S, Anfossi R, Humeres C, et al. IFN-ß Plays Both Pro- and Anti-inflammatory Roles in the Rat Cardiac Fibroblast Through Differential STAT Protein Activation. // Front Pharmacol. - 2018. - V. 9. - P. 1368. Published 2018 Nov 28.

50. Bourin P, Bunnell BA, Casteilla L, et al. Stromal cells from the adipose tissue-derived stromal vascular fraction and culture expanded adipose tissue-derived stromal/stem cells: a joint statement of the International Federation for Adipose Therapeutics and Science (IFATS) and the International Society for Cellular Therapy (ISCT). // Cytotherapy. - 2013. - V. 15(6).

- P.641-648.

51. Boyer LA, Mathur D, Jaenisch R. Molecular control of pluripotency. // Curr Opin Genet Dev.

- 2006. - V. 16(5). - P. 455-62.

52. Boyette LB, Creasey OA, Guzik L, Lozito T, Tuan RS. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells display enhanced clonogenicity but impaired differentiation with hypoxic preconditioning. // Stem Cells Transl Med. - 2014. - V. 3(2). - P. 241-54.

53. Bradley JE, Ramirez G, Hagood JS. Roles and regulation of Thy-1, a context-dependent modulator of cell phenotype. // Biofactors. - 2009. - V. 35(3). - P. 258-265.

54. Buravkova L.B., Andreeva E.R., Gogvadze V., Zhivotovsky B. Mesenchymal stem cells and hypoxia: where are we? // Mitochondrion. - 2014. - V. - 19. - P. - 105-112.

55. Busletta C, Novo E, Valfre Di Bonzo L, Povero D, Paternostro C, Ievolella M, Mareschi K, Ferrero I, Cannito S, Compagnone A, Bandino A, Colombatto S, Fagioli F, Parola M. Dissection of the biphasic nature of hypoxia-induced motogenic action in bone marrow-derived human mesenchymal stem cells. // Stem Cells. - 2011. - V. 29(6). - P. 952-63.

56. Calderwood DA. Integrin activation. // J Cell Sci. - 2004. - V. 117. - P. 657-66.

57. Caplan AI, Correa D. The MSC: an injury drugstore. // Cell Stem Cell. - 2011. - V. 9(1):11-15.

58. Carreau A., Hafny-Rahbi B. E., Matejuk A., Grillon C., Kieda C. Why is the partial oxygen pressure of human tissues a crucial parameter? Small molecules and hypoxia. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2011. - V. 15(6):1239-1253.

59. Caplan AI, Dennis JE. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. // J Cell Biochem. -2006. - V. 98(5):1076-84.

60. Caplan AI. Adult Mesenchymal Stem Cells for Tissue Engineering versus Regenerative Medicine. // Journal of Cellular Physiology. - 2007. - V. 213:341-347.

61. Caplan AI. Mesenchymal stem cells. // J Orthop Res. - 1991. - V. 9. - P. 641-650.

62. Caplan AI. Review: mesenchymal stem cells: cell-based reconstructive therapy in orthopedics. // Tissue Eng. - 2005. - V. 11. - P. 1198-1211.

63. Caplan AI. The Mesengenic Process. // Clin Plast Surg. - 1994. - V. 21. - P. 429-435.

64. Caplan AI. Osteogenesis imperfecta, rehabilitation medicine, fundamental research and mesenchymal stem cells. // Connective Tissue Research. - 1995. - V. 31(4). - P. S9-S14.

65. Carlos TM and Harlan JM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. // Blood. - 1994. - V. 84.- P. 2068-2101.

66. Cavallo C, Cuomo C, Fantini S, Ricci F, Tazzari PL, Lucarelli E, Donati D, Facchini A, Lisignoli G, Fornasari PM, Grigolo B, Moroni L. Comparison of alternative mesenchymal stem cell sources for cell banking and musculoskeletal advanced therapies. // J Cell Biochem. - 2011. - V. 112(5). - P. 1418-30.

67. Cawston TE, Young DA. Proteinases involved in matrix turnover during cartilage and bone breakdown. // Cell Tissue Res. - 2010. - V. 339(1). - P. 221-35.

68. Chabner KT, Adams GB, Qiu J, et al. Direct vascular delivery of primitive hematopoietic cells to bone marrow improves localization but not engraftment. // Blood. - 2004. - V. 103(12). - P. 4685-4686.

69. Chamberlain G, Fox J, Ashton B, Middleton J. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing. // Stem Cells. - 2007. - V. 25(11). - P. 2739-49.

70. Chamberlain G, Smith H, Rainger GE, Middleton J. Mesenchymal stem cells exhibit firm adhesion, crawling, spreading and transmigration across aortic endothelial cells: effects of chemokines and shear. // PLoS ONE. - 2011. - V. 6(9)e25663

71. Chang YJ, Shih DT, Tseng CP, Hsieh TB, Lee DC, Hwang SM. Disparate mesenchyme-lineage tendencies in mesenchymal stem cells from human bone marrow and umbilical cord blood. // Stem Cells. - 2006. - V. 24(3). - P. 679-85.

72. Charbord P, Tavian M, Humeau L et al. Early ontogeny of the human marrow from long bones: An immunohistochemical study of hematopoiesis and its microenvironment. // Blood 1996. - V. 87. - P. 4109-4119.

73. Chen B, Li Q, Zhao B, Wang Y. Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles as a Novel Potential Therapeutic Tool for Tissue Repair. // Stem Cells Transl Med. - 2017. - V. 6(9). - P. 1753-1758.

74. Chen G, Yue A, Ruan Z, et al. Comparison of biological characteristics of mesenchymal stem cells derived from maternal-origin placenta and Wharton's jelly. // Stem Cell Res Ther. -2015. - V. 6. - P. 228.

75. Chen PM, Yen ML, Liu KJ, Sytwu HK, Yen BL. Immunomodulatory properties of human adult and fetal multipotent mesenchymal stem cells. // J Biomed Sci. - 2011 18. - V. 18. - P. 49.

76. Chen Q, Shou P, Zhang L, et al. An osteopontin-integrin interaction plays a critical role in directing adipogenesis and osteogenesis by mesenchymal stem cells. // Stem Cells. - 2014. -V. 32(2). - P. 327-337.

77. Chen XD, Dusevich V, Feng JQ, Manolagas SC, Jilka RL. Extracellular matrix made by bone marrow cells facilitates expansion of marrow-derived mesenchymal progenitor cells and prevents their differentiation into osteoblasts. // J Bone Miner Res. - 2007 Dec. - V. 22(12). -P. 1943-56.

78. Cheng A, Genever PG. SOX9 determines RUNX2 transactivity by directing intracellular degradation. // J Bone Miner Res. - 2010. - V. 25(12). - P. 2680-9.

79. Choi JH, Lee YB, Jung J, Hwang SG, Oh IH, Kim GJ. Hypoxia Inducible Factor-1a Regulates the Migration of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells via Integrin a 4 // Stem Cells Int. - 2016. - P. 7932185.

80. Choi JH, Lim SM, Yoo YI, Jung J, Park JW, Kim GJ. Microenvironmental Interaction Between Hypoxia and Endothelial Cells Controls the Migration Ability of Placenta-Derived Mesenchymal Stem Cells via a4 Integrin and Rho Signaling. // Journal of Cellular Biochemistry. - 2016. - V. - 117. - P. - 1145-1157.

81. Christodoulou I, Kolisis FN, Papaevangeliou D, Zoumpourlis V. Comparative Evaluation of Human Mesenchymal Stem Cells of Fetal (Wharton's Jelly) and Adult (Adipose Tissue) Origin during Prolonged In Vitro Expansion: Considerations for Cytotherapy. // Stem Cells Int. - 2013. - V. 2013. - P. 246134.

82. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. // Blood. - 1998. - V. 91. - P. 3527-3561

83. Clark PR, Manes TD, Pober JS, Kluger MS. Increased ICAM-1 expression causes endothelial cell leakiness, cytoskeletal reorganization and junctional alterations. // J Invest Dermatol. -2007. - V. 127(4). - P. 762-74.

84. Collett GD, Canfield AE. Angiogenesis and pericytes in the initiation of ectopic calcification. // Circ Res. - 2005. - V. 96. - P. 930-938.

85. Condeelis J, Segall JE 2003. Intravital imaging of cell movement in tumours. // Nat Rev Cancer. - 2003. - V. 3. - P. 921-930

86. Covas DT, Piccinato CE, Orellana MD et al. Mesenchymal stem cells can be obtained from the human saphena vein. // Exp Cell Res 2005. - V. 309. - P. 340-344.

87. Crisan M, et al. A perivascular origin for mesenchymal stem cells in multiple human organs. // Cell Stem Cell. - 2008. - V. 3. - P. 301-13.

88. Crisostomo PR, Wang Y, Markel TA, Wang M, Lahm T, Meldrum DR. Human mesenchymal stem cells stimulated by TNF-alpha, LPS, or hypoxia produce growth factors by an NF kappa B- but not JNK-dependent mechanism. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2008. - V. 294(3). - P. C675-82.

89. da Silva Meirelles L, Caplan AI, Nardi NB. In search of the in vivo identity of mesenchymal stem cells. // Stem Cells. - 2008. - V. 26(9). - P. 2287-99.

90. da Silva Meirelles L, Chagastelles PC, Nardi NB. Mesenchymal stem cells reside in virtually all post-natal organs and tissues. // J Cell Sci 2006. - V. 119. - P. 2204-2213.

91. da Silva Meirelles L, Nardi NB. Murine marrow-derived mesenchymal stem cell. - P. Isolation, in vitro expansion, and characterization. // Br J Haematol. - 2003. - V. 123. - P. 702-711.

92. Daley WP, Peters SB, Larsen M. Extracellular matrix dynamics in development and regenerative medicine. // J Cell Sci. - 2008. - V. 121(Pt 3). - P. 255-64.

93. Danese S, Dejana E, Fiocchi C. Immune regulation by microvascular endothelial cells. - P. directing innate and adaptive immunity, coagulation, and inflammation. // J Immunol. - 2007 May 15. - V. 178(10). - P. 6017-22.

94. Dänmark S, Finne-Wistrand A, Albertsson AC, Patarroyo M, Mustafa K. Integrin-mediated adhesion of human mesenchymal stem cells to extracellular matrix proteins adsorbed to polymer surfaces. // Biomed Mater. - 2012. - V. 7(3). - P. 035011.

95. Dazzi F, Krampera M. Mesenchymal stem cells and autoimmune diseases. // Best Pract Res Clin Haematol. - 2011. - V. 24(1). - P. 49-57.

96. De Palma C, Meacci E, Perrotta C, Bruni P, Clementi E. Endothelial nitric oxide synthase activation by tumor necrosis factor alpha through neutral sphingomyelinase 2, sphingosine kinase 1, and sphingosine 1 phosphate receptors: a novel pathway relevant to the pathophysiology of endothelium. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2006. - V. 26(1). - P. 99-105.

97. De Wever O, Westbroek W, Verloes A, Bloemen N, Bracke M, Gespach C. Critical role of N-cadherin in myofibroblast invasion and migration in vitro stimulated by colon-cancer-cell-derived TGF-ß or wounding. // J Cell Sci. - 2004. - V. 117. - P. 4691-4703.

98. Dellavalle A1, Sampaolesi M, Tonlorenzi R, et al. Pericytes of human skeletal muscle are myogenic precursors distinct from satellite cells. // Nat Cell Biol. - 2007. - V. 9. - P. 255-67

99. DeMali KA, Wennerberg K, Burridge K. Integrin signaling to the actin cytoskeleton. Curr. Opin. // Cell Biol. - 2003. - V. 15. - P. 572-582.

100. Denk A, Goebeler M, Schmid S, et al. Activation of NF-kB via the IkB kinase complex is both essential and sufficient for proinflammatory gene expression in primary endothelial cells. // The Journal of Biological Chemistry. - 2001. - V. 276(30). - P. 28451-28458.

101. Denu RA, Hematti P. Effects of Oxidative Stress on Mesenchymal Stem Cell Biology. // Oxid Med Cell Longev. - 2016. - V. 2016. - P. 2989076.

102. Deschepper M, Oudina K, David B, Myrtil V, Collet C, Bensidhoum M, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Survival and function of mesenchymal stem cells (MSCs) depend on glucose to overcome exposure to long-term, severe and continuous hypoxia. // J Cell Mol Med. - 2011. - V. 15(7). - P. 1505-14.

103. Di Benedetto A, Brunetti G, Posa F, Ballini A, Grassi FR, Colaianni G, Colucci S, Rossi E, Cavalcanti-Adam EA, Lo Muzio L, Grano M, Mori G. Osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells from dental bud: Role of integrins and cadherins. // Stem Cell Res. - 2015. - V. 15(3). - P. 618-628.

104. Di Paolo NC, Shayakhmetov DM. Interleukin 1a and the inflammatory process. // Nat Immunol. - 2016. - V. 17(8). - P. 906-913.

105. Dimarino AM, Caplan AI, Bonfield TL. Mesenchymal stem cells in tissue repair // Front Immunol. - 2013. - V. 4. - P. - 201.

106. Dmitrieva RI, Minullina IR, Bilibina AA, Tarasova OV, Anisimov SV, Zaritskey AY. Bone marrow- and subcutaneous adipose tissue-derived mesenchymal stem cells: differences and similarities. // Cell Cycle. - 2012. - V. 11(2). - P. 377-83.

107. Doherty MJ, Ashton BA, Walsh S et al. Vascular pericytes express osteogenic potential in vitro and in vivo. // J Bone Miner Res 1998. - V. 13. - P. 828-838.

108. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, Deans R, Keating A, Prockop Dj, Horwitz E. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal

stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. // Cytotherapy. - 2006. - V. 8(4). - P. 315-7.

109. Dong LH, Jiang YY, Liu YJ, et al. The anti-fibrotic effects of mesenchymal stem cells on irradiated lungs via stimulating endogenous secretion of HGF and PGE2. // Sci Rep. - 2015.

- V. 5.- P. 8713.

110. Dos Santos F, Andrade PZ, Boura JS, Abecasis MM, da Silva CL, Cabral JM. Ex vivo expansion of human mesenchymal stem cells: a more effective cell proliferation kinetics and metabolism under hypoxia. // J Cell Physiol. - 2010. - V. 223(1). - P. 27-35.

111. Dubon MJ, Yu J, Choi S, Park K-S. Transforming growth factor ß induces bone marrow mesenchymal stem cell migration via noncanonical signals and N-cadherin. // J Cell Physiol. - 2018. - V. 233. - P. 201-213

112. Edwards SS, Zavala G, Prieto CP, Elliott M, Martinez S, Egana JT, Bono MR, Palma V. Functional analysis reveals angiogenic potential of human mesenchymal stem cells from Wharton's jelly in dermal regeneration. // Angiogenesis. - 2014. - V. 17(4). - P. 851-66.

113. Egeblad M, Rasch MG, Weaver VM. Dynamic interplay between the collagen scaffold and tumor evolution. // Curr Opin Cell Biol. 2010. - V. 22. - P. 697-706

114. Egeblad M, Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. // Nat Rev Cancer 2002. - V. 2. - P. 161-174.

115. Eggenhofer E, Luk F, Dahlke MH, Hoogduijn MJ. The life and fate of mesenchymal stem cells. // Front Immunol. - 2014. - V. 5. - P. 148.

116. Engler AJ, Humbert PO, Wehrle-Haller B, Weaver VM. Multiscale modeling of form and function. // Science. 2009. - V. 324. - P. 208-212

117. Eom YW, Shim KY, Baik SK. Mesenchymal stem cell therapy for liver fibrosis. // Korean J Intern Med. - 2015. - V. 30(5). - P. 580-9.

118. Erices A1, Conget P, Minguell JJ. Mesenchymal progenitor cells in human umbilical cord blood. // Br J Haematol. - 2000. - V. 109(1). - P. 235-42.

119. Evora PR, Nather J, Tubino PV, Albuquerque AA, Celotto AC, Rodrigues AJ. Curbing inflammation in the ischemic heart disease. // Int J Inflam. - 2013. - V. 2013. - P. 183061.

120. Fakhry M, Hamade E, Badran B, Buchet R, Magne D. Molecular mechanisms of mesenchymal stem cell differentiation towards osteoblasts. // World J Stem Cells. - 2013. -V. 5(4). - P. 136-148.

121. Fan W, Zhang J, Zhang Z, Wang Q, Cao F. Adaptive inflammatory microenvironment for cell-based regeneration in ischemic cardiovascular disease. // Organogenesis. - 2013. - V. 9(3). - P. 121-124.

122. Farrington-Rock C, Crofts NJ, Doherty MJ et al. Chondrogenic and adipogenic potential of microvascular pericytes. // Circulation. - 2004. - V. 110. - P. 2226-2232.

123. Fehrer C, Brunauer R, Laschober G, Unterluggauer H, Reitinger S, Kloss F, Gülly C, Gassner R, Lepperdinger G. Reduced oxygen tension attenuates differentiation capacity of human mesenchymal stem cells and prolongs their lifespan. // Aging Cell. - 2007. - V. 6(6).

- P. 745-57.

124. Fernandez-Klett F, Priller J. Diverse functions of pericytes in cerebral blood flow regulation and ischemia. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2015. - V. 35(6). - P. 883-7.

125. Ferraro F, Celso CL, Scadden D. Adult stem cels and their niches. // Adv Exp Med Biol. -2010. - V. 695. - P. 155-168.

126. Fickert S, Fiedler J, Brenner RE. Identification, quantification and isolation of mesenchymal progenitor cells from osteoarthritic synovium by fluorescence automated cell sorting. // Osteoarthritis Cartilage. - 2003. - V. 11(11). - P. 790-800.

127. Finkel T. Signal transduction by reactive oxygen species. // J Cell Biol. - 2011. - V. 194(1).

- P. 7-15.

128. Fischer UM, Harting MT, Jimenez F, et al. Pulmonary passage is a major obstacle for intravenous stem cell delivery. - P. the pulmonary first-pass effect. // Stem Cells and Development. - 2009. - V. 18(5). - P. 683-691.

129. Fisher LW, Torchia DA, Fohr B, Young MF, Fedarko NS. Flexible structures of SIBLING proteins, bone sialoprotein, and osteopontin. // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. - V. 280. - P. 460-5.

130. Floyd ZE, Zvonic S, Nuttall ME, Gimble JM. Fine-tuning reception in the bone. - P. PPARgamma and company. // PPAR Res. - 2006. - V. 2006. - P. 52950.

131. Fontani F, Domazetovic V, Marcucci T, Vincenzini MT, Iantomasi T. Tumor Necrosis Factor-Alpha Up-Regulates ICAM-1 Expression and Release in Intestinal Myofibroblasts by Redox-Dependent and -Independent Mechanisms. // J Cell Biochem. - 2016. - V. 117(2).

- P. 370-81.

132. Forristal CE1, Wright KL, Hanley NA, Oreffo RO, Houghton FD. Hypoxia inducible factors regulate pluripotency and proliferation in human embryonic stem cells cultured at reduced oxygen tensions. // Reproduction. - 2010. - V. 139(1). - P. 85-97.

133. Friedenstein AJ, Chailakhyan RK, Latsinik NV, Panasyuk AF, Keiliss-Borok IV. Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic tissues. // Cloning in vitro and retransplantation in vivo. Transplantation. - 1974. - V. 17(4). - P. 33140.

134. Frith JE, Mills RJ, Hudson JE, Cooper-White JJ. Tailored integrin-extracellular matrix interactions to direct human mesenchymal stem cell differentiation. // Stem Cells Dev. -2012. - V. 21(13). - P. 2442-2456.

135. Fuchs E, Tumbar T, Guasch G. Socializing with the neighbors: Stem cells and their niche. Cell. - 2004. - V. 116. - P. 769-778.Ginis I, Mentzer SJ, Li X, Faller DV. Characterization of a hypoxia-responsive adhesion molecule for leukocytes on human endothelial cells. // J Immunol. - 1995. - V. 155. - P. 802-810.

136. Galderisi U, Giordano A. The gap between the physiological and therapeutic roles of mesenchymal stem cells. // Med Res Rev. - 2014. - V. 34(5). - P. 1100-26.

137. Gao J, Dennis JE, Muzic RF, Lundberg M, Caplan AI. The dynamic in vivo distribution of bone marrow-derived mesenchymal stem cells after infusion. // Cells Tissues Organs. -2001. - V. 169(1). - P. 12-20.

138. Ghaneialvar H, Lotfi AS, Arjmand S, Soleimani M, Abbas FM. Adipose derived mesenchymal stem cells improve diabetic wound healing in mouse animal model: extracellular matrix remodeling maybe a potential therapeutic usage of stem cells. // Biomedical Research. - 2017. - V. 28 (8). - P. 3672-3679

139. Gimble JM, Robinson CE, Wu X, Kelly KA. The function of adipocytes in the bone marrow stroma: an update. Bone. - 1996. - V. 19. - P. 421-428. Gong Y, Chippada-Venkata UD, Oh WK. Roles of matrix metalloproteinases and their natural inhibitors in prostate cancer progression. // Cancers (Basel). - 2014. - V. 6(3). - P. 1298-1327.

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

Gimble JM, Zvonic S, Floyd ZE, Kassem M, Nuttall ME. Playing with bone and fat. // J Cell Biochem. - 2006. - V. 98. - P. 251-266.

Gimble JM. The function of adipocytes in the bone marrow stroma. // New Biol. - 1990. -V. 2. - P. 304-312.

Goedhart M, Cornelissen AS, Kuijk C, et al. Interferon-Gamma Impairs Maintenance and Alters Hematopoietic Support of Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells. // Stem Cells Dev. - 2018. - V. 27(9). - P. 579-589.

Goessler UR, Bieback K, Bugert P, Heller T, Sadick H, Hormann K, Riedel F. In vitro analysis of integrin expression during chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells and chondrocytes upon dedifferentiation in cell culture. // Int J Mol Med. - 2006. - V. 17. - P. 301-7.

Goolaerts A, Pellan-Randrianarison N, Larghero J, et al. Conditioned media from mesenchymal stromal cells restore sodium transport and preserve epithelial permeability in an in vitro model of acute alveolar injury. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2014. -V. 306(11). - P. L975-L985.

Gopinathan G, Milagre C, Pearce OM, et al. Interleukin-6 Stimulates Defective Angiogenesis. // Cancer Res. - 2015. - V. 75(15). - P. 3098-3107.

Gornostaeva AN, Andreeva ER, Bobyleva PI, Buravkova LB. Interaction of allogeneic adipose tissue-derived stromal cells and unstimulated immune cells in vitro: the impact of cell-to-cell contact and hypoxia in the local milieu. // Cytotechnology. - 2018. - V. 70(1). -P. 299-312.

Gough DJ, Levy DE, Johnstone RW, Clarke CJ. IFNgamma signaling-does it mean JAKSTAT? // Cytokine Growth Factor Rev. - 2008. - V. 19(5-6). - P. 383-94. Grayson WL, Zhao F, Bunnell B, Ma T. Hypoxia enhances proliferation and tissue formation of human mesenchymal stem cells. // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. -V. 358(3). - P. 948-53.

Greco SJ, Liu K, Rameshwar P. Functional similarities among genes regulated by OCT4 in human mesenchymal and embryonic stem cells. // Stem Cells. - 2007. - V. 25(12). - P. 3143-54.

Green KA, Lund LR. ECM degrading proteases and tissue remodelling in the mammary gland. // Bioessays. - 2005. - V. 27(9). - P. 894-903.

Grellier M, Bordenave L, Amedee J. Cell-to-cell communication between osteogenic and endothelial lineages: implications for tissue engineering. // Trends Biotechnol. - 2009. - V. 27(10). - P. 562-71.

Gumbiner BM. Regulation of cadherin-mediated adhesion in morphogenesis. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2005. - V. 6(8). - P. 622-34

Han SM, Han SH, Coh YR, et al. Enhanced proliferation and differentiation of Oct4- and Sox2-overexpressing human adipose tissue mesenchymal stem cells. // Exp Mol Med. -2014. - V. 46(6). - P. e101.

Hao Q, Wang L, Tang H. Vascular endothelial growth factor induces protein kinase D-dependent production of proinflammatory cytokines in endothelial cells. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2009. - V. 296. - P. 821-827.

Haque N, Rahman MT, Abu Kasim NH, Alabsi AM. Hypoxic culture conditions as a solution for mesenchymal stem cell based regenerative therapy // Scientific World Journal. -2013. - P.632972.

156. Hass R, Kasper C, Böhm S, Jacobs R. Different populations and sources of human mesenchymal stem cells (MSC): A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC. // Cell Commun Signal. - 2011. - V. 9. - P. 12.

157. Henschler R, Deak E, Seifried E. Homing of Mesenchymal Stem Cells. // Transfus Med Hemother. - 2008. - V. 35(4). - P. 306-312.

158. Heo JS, Choi Y, Kim HS, Kim HO. Comparison of molecular profiles of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, umbilical cord blood, placenta and adipose tissue. // Int J Mol Med. - 2016. - V. 37(1). - P. 115-25.

159. Herzog DP, Dohle E, Bischoff I, Kirkpatrick CJ. Cell communication in a coculture system consisting of outgrowth endothelial cells and primary osteoblasts. // Biomed Res Int. - 2014.

- V. 2014. - P.320123.

160. Hilkens P, Bronckaers A, Ratajczak J, et al. The Angiogenic Potential of DPSCs and SCAPs in an In Vivo Model of Dental Pulp Regeneration. // Stem Cells International. - 2017. - V. 2017. - P. 2582080.

161. Hirschi KK, D'Amore PA. Pericytes in the microvasculature. // Cardiovasc Res. - 1996. - V. 32(4). - P. 687-98.

162. Hocking AM, Gibran NS. Mesenchymal stem cells: paracrine signaling and differentiation during cutaneous wound repair. // Exp Cell Res. - 2010. - V. 316(14). - P. 2213-9.

163. Honczarenko M, Le Y, Swierkowski M, Ghiran I, Glodek AM, Silberstein LE. Human bone marrow stromal cells express a distinct set of biologically functional chemokine receptors. // Stem Cells. - 2006. - V. 24. - P. 1030-41.

164. Honda E, Yoshida K, Munakata H. Transforming growth factor-beta upregulates the expression of integrin and related proteins in MRC-5 human myofibroblasts. // Tohoku J Exp Med. - 2010. - V. 220(4). - P. 319-27.

165. Hsu SH, Huang GS. Substrate-dependent Wnt signaling in MSC differentiation within biomaterial-derived 3D spheroids. // Biomaterials. - 2013. - V. 34 (20). - P. 4725-4738

166. Hu C, Yong X, Li C, Lü M, Liu D, Chen L, Hu J, Teng M, Zhang D, Fan Y, Liang G. CXCL12/CXCR4 axis promotes mesenchymal stem cell mobilization to burn wounds and contributes to wound repair. // J Surg Res. - 2013. - V. 183(1). - P. 427-34.

167. Hu M, Guo G, Huang Q, Cheng C, Xu R, Li A, Liu N, Liu S. The harsh microenvironment in infarcted heart accelerates transplanted bone marrow mesenchymal stem cells injury: the role of injured cardiomyocytes-derived exosomes. // Cell Death Dis. - 2018. - V. 9(3). - P. 357.

168. Huang NF, Li S. Mesenchymal stem cells for vascular regeneration. // Regen Med. - 2008. -V. 3(6). - P. 877-92.

169. Huang YC, Parolini O, Deng L, Yu BS. Should hypoxia preconditioning become the standardized procedure for bone marrow MSCs preparation for clinical use? // Stem Cells. -2016. - V. 34(7). - P. 1992-3.

170. Hung SC, Pochampally RR, Hsu SC, et al. Short-term exposure of multipotent stromal cells to low oxygen increases their expression of CX3CR1 and CXCR4 and their engraftment in vivo. // PLoS One. - 2007. - V. 2(5). - P. e416.

171. Huttenlocher A, Horwitz AR. Integrins in cell migration. // Cold Spring Harb Perspect Biol.

- 2011. - V. 3(9). - P. a005074.

172. Hynes RO. The extracellular matrix: not just pretty fibrils. // Science. - 2009. - V. 326. - P. 1216-1219.

173. Iida K, Takeda-Kawaguchi T, Tezuka Y, Kunisada T, Shibata T, Tezuka K. Hypoxia enhances colony formation and proliferation but inhibits differentiation of human dental pulp cells. // Arch Oral Biol. - 2010. - V. 55(9). - P. 648-54.

174. Ikeda R, Tsukahara S, Yoshida K, Inoue I. Gene Expression Changes During the Chondrogenic Differentiation of Human Mesenchymal Stem Cells. // Journal of Biological Sciences. - 2007. - V. 7. - P. 729-736.

175. Ilyas M. Wnt signalling and the mechanistic basis of tumour development. // J Pathol. -2005. - V. 205(2). - P. 130-44.

176. In 't Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings GM, Claas FH, Fibbe WE, Kanhai HH. Isolation of mesenchymal stem cells of fetal or maternal origin from human placenta. // Stem Cells. - 2004. - V. 22(7). - P. 1338-45.

177. Introna M, Lucchini G, Dander E, et al. Treatment of graft versus host disease with mesenchymal stromal cells: a phase I study on 40 adult and pediatric patients. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2014 Mar. - V. 20(3). - P. 375-81.

178. Ip JE, Wu Y, Huang J, Zhang L, Pratt RE, Dzau VJ. Mesenchymal stem cells use integrin beta1 not CXC chemokine receptor 4 for myocardial migration and engraftment. // Mol Biol Cell. - 2007. - V. 18(8). - P. 2873-82.

179. Ivanova-Todorova E, Bochev I, Mourdjeva M, Dimitrov R, Bukarev D, Kyurkchiev S, Tivchev P, Altunkova I, Kyurkchiev DS. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells are more potent suppressors of dendritic cells differentiation compared to bone marrow-derived mesenchymal stem cells. // Immunol Lett. - 2009. - V. 126(1-2). - P. 37-42.

180. Ivanovic Z. Hypoxia or in situ normoxia: The stem cell paradigm // J Cell Physiol. - 2009. -V. - 219(2). - P. - 271-275.

181. James AW. Review of Signaling Pathways Governing MSC Osteogenic and Adipogenic Differentiation. // Scientifica (Cairo). - 2013. - V. 2013. - P. 684736.

182. Jiang F, Ma J, Liang Y, Niu Y, Chen N, Shen M. Amniotic Mesenchymal Stem Cells Can Enhance Angiogenic Capacity via MMPs In Vitro and In Vivo. // Biomed Res Int. - 2015. -V. 2015. - P.324014.

183. Jo A, Denduluri S, Zhang B, et al. The versatile functions of Sox9 in development, stem cells, and human diseases. // Genes Dis. - 2014. - V. 1(2). - P. 149-161.

184. Kalinina NI, Sysoeva VYu, Rubina KA, Parfenova YeV, Tkachuk VA. Mesenchymal Stem Cells in Tissue Growth and Repair // Acta Naturae. - 2011. - V. 3(4). - P. 30-37.

185. Kalucka J, Bierhansl L, Wielockx B, Carmeliet P, Eelen G. Interaction of endothelial cells with macrophages-linking molecular and metabolic signaling. // Pflugers Arch. - 2017. - V. 469(3-4). - P. 473-483.

186. Kawabori M, Yenari MA. Inflammatory responses in brain ischemia. // Curr Med Chem. -2015. - V. 22(10). - P. 1258-1277

187. Kawaguchi J, Kii I, Sugiyama Y, Takeshita S, Kudo A. The transition of cadherin expression in osteoblast differentiation from mesenchymal cells: consistent expression of cadherin-11 in osteoblast lineage. // J. Bone Miner. Res. - 2001. - V. 16 (2). - P. 260-269

188. Kean TJ, Lin P, Caplan AI, Dennis JE. MSCs: Delivery Routes and Engraftment, CellTargeting Strategies, and Immune Modulation. // Stem Cells Int. - 2013. - V. 2013. - P. 732742.

189. Kehoe O, Cartwright A, Askari A, El Haj AJ, Middleton J. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells leads to reduced inflammation and cartilage damage in murine antigen-induced arthritis. // J Transl Med. - 2014 3. - V. 12. - P. 157.

190. Kelly DJ, Jacobs CR. The role of mechanical signals in regulating chondrogenesis and osteogenesis of mesenchymal stem cells. // Birth Defects Res C Embryo Today. - 2010. - V. 90(1). - P. 75-85.

191. Kempe S, Kestler H, Lasar A, Wirth T. NF-kB controls the global pro-inflammatory response in endothelial cells: evidence for the regulation of a pro-atherogenic program. // Nucleic Acids Research. - 2005. - V. 33(16). - P. 5308-5319.

192. Kern S, Eichler H, Stoeve J, Klüter H, Bieback K. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue. // Stem Cells. - 2006. - V. 24(5). - P. 1294-301.

193. Kiel MJ, Yilmaz OH, Iwashita T, Terhorst C, Morrison SJ. SLAM family receptors distinguish hematopoietic stem and progenitor cells and reveal endothelial niches for stem cells. // Cell. - 2005. - V. 121. - P. 1109-21.

194. Kim DS, Kim JH, Lee JK, Choi SJ, Kim JS, Jeun SS, Oh W, Yang YS, Chang JW. Overexpression of CXC chemokine receptors is required for the superior glioma-tracking property of umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. // Stem Cells Dev. -2009. - V. 18(3). - P. 511-519.

195. Kim H, Hwang JS, Woo CH, et al. TNF-alpha-induced up-regulation of intercellular adhesion molecule-1 is regulated by a Rac-ROS-dependent cascade in human airway epithelial cells. // Exp Mol Med. - 2008. - V. 40(2). - P. 167-175.

196. Kim JW, Kim SY, Park SY, Kim YM, Kim JM, Lee MH, Ryu HM. Mesenchymal progenitor cells. // Ann Hematol. - 2004. - V. 83(12). - P. 733-8.

197. Kim WS, Park BS, Sung JH, Yang JM, Park SB. Wound healing effect of adipose-derived stem cells: a critical role of secretory factors on human dermal fibroblasts. // J DermatolSci 2007. - V. 48. - P. 15-24.

198. Kinnaird T, Stabile E, Burnett MS, Lee CW, Barr S, Fuchs S, Epstein SE. Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms. // Circ Res. -2004. - V. 94(5). - P. 678-85.

199. Kizilay Mancini O, Shum-Tim D, Stochaj U, Correa JA, Colmegna I. Age, atherosclerosis and type 2 diabetes reduce human mesenchymal stromal cell-mediated T-cell suppression. // Stem Cell Res Ther. - 2017 14. - V. 8(1). - P. 35.

200. Kolf CM, Cho E, Tuan RS. Mesenchymal stromal cells. Biology of adult mesenchymal stem cells: regulation of niche, self-renewal and differentiation. // Arthritis Res Ther. - 2007. - V. 9(1). - P. 204.

201. Kollar K, Cook MM, Atkinson K, Brooke G. Molecular mechanisms involved in mesenchymal stem cell migration to the site of acute myocardial infarction. // Int J Cell Biol. - 2009. - V. 2009. - P. 904682.

202. Komori T. Regulation of osteoblast differentiation by transcription factors. // J Cell Biochem. - 2006. - V. 99(5). - P. 1233-9.

203. Konoplyannikov M, Kotova S, Baklaushev V, Konoplyannikov A, Kalsin V, Timashev P, Troitskiy A. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Heart Disease: Advances and Challenges. // Curr Pharm Des. - 2018. - V. 24(26). - P. 3132-3142.

204. Kota DJ, DiCarlo B, Hetz RA, Smith P, Cox CS Jr, Olson SD. Differential MSC activation leads to distinct mononuclear leukocyte binding mechanisms. // Sci Rep. - 2014. - V. 4. - P. 4565.

205. Kou I, Ikegawa S. SOX9-dependent and -independent transcriptional regulation of human cartilage link protein. // J Biol Chem. - 2004. - V. 279. - P. 50942-50948.

206. Kraitchman DL, Tatsumi M, Gilson WD, et al. Dynamic imaging of allogeneic mesenchymal stem cells trafficking to myocardial infarction. // Circulation. - 2005. - V. 112(10). - P. 1451-61.

207. Krauss RS, Cole F, Gaio U, Takaesu G, Zhang W, Kang JS. Close encounters: regulation of vertebrate skeletal myogenesis by cell-cell contact. // J Cell Sci. - 2005. - V. 118. - P. 23552362.

208. Kumar S, Ponnazhagan S. Bone homing of mesenchymal stem cells by ectopic a4 integrin expression. // FASEB J. - 2007. - V. 21(14). - P. 3917-27.

209. Kusuma S, Zhao S, Gerecht S. The extracellular matrix is a novel attribute of endothelial progenitors and of hypoxic mature endothelial cells. // FASEB J. - 2012. - V. 26(12). - P. 4925-4936.

210. Kuznetsov SA, Mankani MH, Bianco P, Robey PG. Enumeration of the colony-forming units-fibroblast from mouse and human bone marrow in normal and pathological conditions. // Stem Cell Res. - 2009. - V. 2(1). - P. 83-94.

211. Kwak HJ, Park MJ, Cho H, et al. Transforming growth factor-beta1 induces tissue inhibitor of metalloproteinase-1 expression via activation of extracellular signal-regulated kinase and Sp1 in human fibrosarcoma cells. // Mol Cancer Res. - 2006 Mar. - V. 4(3). - P. 209-20.

212. Kwon SY, Chun SY, Ha YS, et al. Hypoxia Enhances Cell Properties of Human Mesenchymal Stem Cells. // Tissue Eng Regen Med. - 2017. - V. 14(5). - P. 595-604.

213. Kyurkchiev D, Bochev I, Ivanova-Todorova E, et al. Secretion of immunoregulatory cytokines by mesenchymal stem cells. // World J Stem Cells. - 2014. - V. 6(5). - P. 552570.

214. Lakshmipathy U, Verfaillie C. Stem cell plasticity. // Blood Rev. - 2005 Jan. - V. 19(1). - P. 29-38.

215. Langer HF, Chavakis T. Leukocyte-endothelial interactions in inflammation. // J Cell Mol Med. - 2009. - V. 13(7). - P. 1211-1220.

216. Lavrentieva A, Majore I, Kasper C, Hass R. Effects of hypoxic culture conditions on umbilical cord-derived human mesenchymal stem cells. // Cell Commun Signal. - 2010. - V. 8. - P. 18.

217. Lecka-Czernik B, Moerman EJ, Grant DF, Lehmann JM, Manolagas SC, Jilka RL. Divergent effects of selective peroxisome proliferator-activated receptor-gamma 2 ligands on adipocyte versus osteoblast differentiation. // Endocrinology. - 2002. - V. 143. - P. 23762384.

218. Lee CC, Christensen JE, Yoder MC, Tarantal AF. Clonal analysis and hierarchy of human bone marrow mesenchymal stem and progenitor cells. // Exp Hematol. - 2010. - V. 38(1). -P. 46-54.

219. Lee JA, Kim BI, Jo CH, Choi CW, Kim EK, Kim HS, Yoon KS, Choi JH. Mesenchymal stem-cell transplantation for hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rat model. // Pediatr Res. - 2010. - V. 67(1). - P. 42-6.

220. Lee RH, Pulin AA, Seo MJ, Kota DJ, Ylostalo J, Larson BL, Semprun-Prieto L, Delafontaine P, Prockop DJ. Intravenous hMSCs improve myocardial infarction in mice

because cells embolized in lung are activated to secrete the anti-inflammatory protein TSG-6. // Cell Stem Cell. - 2009 2. - V. 5(1). - P. 54-63.

221. Lee SW, Jeong HK, Lee JY, et al. Hypoxic priming of mESCs accelerates vascular-lineage differentiation through HIF1-mediated inverse regulation of Oct4 and VEGF. // EMBO Mol Med. - 2012. - V. 4(9). - P. 924-938.

222. Leibacher J, Dauber K, Ehser S, Brixner V, Kollar K, Vogel A, Spohn G, Schäfer R, Seifried E2, Henschler R. Human mesenchymal stromal cells undergo apoptosis and fragmentation after intravenous application in immune-competent mice // Cytotherapy. -2017. - V. - 19(1). - P. 61-74.

223. Li J, Li D, Liu X, Tang S, Wei F. Human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce systemic inflammation and attenuate LPS-induced acute lung injury in rats. // J Inflamm (Lond). - 2012. - V. 9(1). - P. 33.

224. Li J, Ma Y, Teng R, et al. Transcriptional profiling reveals crosstalk between mesenchymal stem cells and endothelial cells promoting prevascularization by reciprocal mechanisms. // Stem Cells Dev. - 2015. - V. 24(5). - P. 610-623.

225. Li L, Yang M, Wang C, et al. Effects of cytokines and chemokines on migration of mesenchymal stem cells following spinal cord injury. // Neural Regen Res. - 2012. - V. 7(14). - P. 1106-1112.

226. Liao JK. Linking endothelial dysfunction with endothelial cell activation. // J Clin Invest. -2013. - V. 123(2). - P. 540-541.

227. Lin CH, Lilly B. Endothelial cells direct mesenchymal stem cells toward a smooth muscle cell fate. // Stem Cells Dev. - 2014. - V. 23(21). - P. 2581-2590.

228. Linder S. Invadosomes at a glance. // J Cell Sci. - 2009. - V. 122(Pt 17). - P. 3009-13

229. Liu J, Liu Y, Chen J, et al. The ROS-mediated activation of IL-6/STAT3 signaling pathway is involved in the 27-hydroxycholesterol-induced cellular senescence in nerve cells. // Toxicol In Vitro. - 2017. - V. 45(Pt 1). - P. 10-18.

230. Lopez JI, Mouw JK, Weaver VM. Biomechanical regulation of cell orientation and fate. // Oncogene. - 2008. - V. 27. - P. 6981-6993.

231. Lourenco S, Teixeira VH, Kalber T, Jose RJ, Floto RA, Janes SM. Macrophage migration inhibitory factor-CXCR4 is the dominant chemotactic axis in human mesenchymal stem cell recruitment to tumors. // J Immunol. - 2015. - V. 194(7). - P. 3463-74.

232. Lozito TP, Jackson WM, Nesti LJ, Tuan RS. Human mesenchymal stem cells generate a distinct pericellular zone of MMP activities via binding of MMPs and secretion of high levels of TIMPs. // Matrix Biol. - 2014. - V. 34. - P. 132-43.

233. Lozito TP, Tuan RS. Endothelial cell microparticles act as centers of matrix metalloproteinsase-2 (MMP-2) activation and vascular matrix remodeling. // J Cell Physiol. - 2012. - V. 227(2). - P. 534-549.

234. Lozito TP, Tuan RS. Mesenchymal stem cells inhibit both endogenous and exogenous MMPs via secreted TIMPs. // J Cell Physiol. - 2011. - V. 226(2). - P. 385-96.

235. Lu P, Takai K, Weaver VM, Werb Z. Extracellular matrix degradation and remodeling in development and disease. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2011. - V. 3. - P. 1-24.

236. Lund LR, Green KA, Stoop AA, Ploug M, Almholt K, Lilla J. Plasminogen activation independent of uPA and tPA maintains wound healing in gene-deficient mice. // EMBO J 2006. - V. 25. - P. 2686-2697.

237. Luo R, Lu Y, Liu J, Cheng J, Chen Y. Enhancement of the efficacy of mesenchymal stem cells in the treatment of ischemic diseases. // Biomed Pharmacother. - 2019. - V. 109. - P. 2022-2034.

238. Luu NT, McGettrick HM, Buckley CD, Newsome PN, Rainger GE, Frampton J, Nash GB.Crosstalk between mesenchymal stem cells and endothelial cells leads to downregulation of cytokine-induced leukocyte recruitment. // Stem Cells. - 2013. - V. 31(12). - P. 2690-702.

239. Ma S, Chen X, Wang L, Wei Y, Ni Y, Chu Y, Liu Y, Zhu H, Zheng R, Zhang Y. Repairing effects of ICAM-1-expressing mesenchymal stem cells in mice with autoimmune thyroiditis. // Exp Ther Med. - 2017. - V. 13(4). - P. 1295-1302.

240. Magatti M, De Munari S, Vertua E, Gibelli L, Wengler GS, Parolini O. Human amnion mesenchyme harbors cells with allogeneic T-cell suppression and stimulation capabilities. // Stem Cells. - 2008. - V. 26(1). - P. 182-92.

241. Magatti M, Vertua E, Cargnoni A, Silini A, Parolini O. The Immunomodulatory Properties of Amniotic Cells: The Two Sides of the Coin. // Cell Transplant. - 2018. - V. 27(1). - P. 31-44.

242. Mai J, Virtue A, Shen J, Wang H, Yang XF. An evolving new paradigm: endothelial cells-conditional innate immune cells. // J Hematol Oncol. - 2013. - V. 6. - P. 61.

243. Maisel M, Habisch HJ, Royer L, Herr A, Milosevic J, Hermann A, Liebau S, Brenner R, Schwarz J, Schroeder M, Storch A. Genome-wide expression profiling and functional network analysis upon neuroectodermal conversion of human mesenchymal stem cells suggest HIF-1 and miR-124a as important regulators. // Exp Cell Res. - 2010. - V. 316(17). -P. 2760-78.

244. Majumdar D, Bhonde R, Datta I. Influence of ischemic microenvironment on human Wharton's Jelly mesenchymal stromal cells. // Placenta. - 2013. - V. 34(8). - P. 642-9.

245. Majumdar MK, Thiede MA, Mosca JD et al. Phenotypic and functional comparison of cultures of marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) and stromal cells. // J Cell Physiol 1998. - V. 176. - P. 57-66.

246. Majumder S, Tamilarasan KP, Kolluru GK, Muley A, Nair CM, Omanakuttan A, Murty KV, Chatterjee S. Activated pericyte attenuates endothelial functions: nitric oxide-cGMP rescues activated pericyte-associated endothelial dysfunctions. // Biochem Cell Biol. - 2007 Dec. - V. 85(6). - P. 709-20.

247. Mako V, Czucz J, Weiszhar Z, Herczenik E, Matko J, Prohaszka Z, Cervenak L. Proinflammatory activation pattern of human umbilical vein endothelial cells induced by IL-1ß, TNF-a, and LPS. // Cytometry A. - 2010. - V. 77(10). - P. 962-70.

248. Marquez-Curtis LA, Janowska-Wieczorek A, McGann LE, Elliott JA. Mesenchymal stromal cells derived from various tissues: Biological, clinical and cryopreservation aspects // Cryobiology. - 2015. - V. 71(2). - P. - 181-197.

249. Martin AR, Bailie JR, Robson T, McKeown SR, Al-Assar O, McFarland A, Hirst DG. Retinal Pericytes Control Expression of Nitric Oxide Synthase and Endothelin-1 in Microvascular Endothelial Cells. // Microvascular Research. - 2000. - V. 59 (1). - P. 131139.

250. Maruyama K, Zhang JZ, Nihei Y, Ono I, Kaneko F. Regulatory effects of gamma-interferon on IL-6 and IL-8 secretion by cultured human keratinocytes and dermal fibroblasts. // J Dermatol. - 1995. - V. 22(12). - P. 901-6.

251. Matic I, Antunovic M, Brkic S, et al. Expression of OCT-4 and SOX-2 in Bone Marrow-Derived Human Mesenchymal Stem Cells during Osteogenic Differentiation. // Open Access Maced J Med Sci. - 2016. - V. 4(1). - P. 9-16.

252. McCarty SM, Percival SL. Proteases and delayed wound healing. // Adv Wound Care (New Rochelle). - 2013. - V. 2. - P. 438-447.

253. McGettrick HM, Butler LM, Buckley CD, Rainger GE, Nash GB. Tissue stroma as a regulator of leukocyte recruitment in inflammation. // J Leukoc Biol. - 2012. - V. 91(3). - P. 385-400.

254. Meier RP, Müller YD, Morel P, Gonelle-Gispert C, Bühler LH. Transplantation of mesenchymal stem cells for the treatment of liver diseases, is there enough evidence? // Stem Cell Res. - 2013. - V. 11(3). - P. 1348-64.

255. Meirelles LS, Fontes AM, Covas DT, Caplan AI. Mechanisms involved in the therapeutic properties of mesenchymal stem cells. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2009. - V. 20(5-6).

- P. 419-27.

256. Melief SM, Zwaginga JJ, Fibbe WE, Roelofs H. Adipose tissue-derived multipotent stromal cells have a higher immunomodulatory capacity than their bone marrow-derived counterparts. // Stem Cells Transl Med. - 2013. - V. 2(6). - P. 455-463.

257. Merfeld-Clauss S, Lupov IP, Lu H, Feng D, Compton-Craig P, March KL, Traktuev DO. Adipose stromal cells differentiate along a smooth muscle lineage pathway upon endothelial cell contact via induction of activin A. // Circ Res. - 2014. - V. 115(9). - P. 800-9.

258. Michiels C. Endothelial cell functions. // J Cell Physiol. - 2003. - V. 196(3). - P. 430-43.

259. Min JK, Kim YM, Kim SW, Kwon MC, Kong YY, Hwang IK, Won MH, Rho J, Kwon YG. TNF-related activation-induced cytokine enhances leukocyte adhesiveness: induction of ICAM-1 and VCAM-1 via TNF receptor-associated factor and protein kinase C-dependent NF-kappaB activation in endothelial cells. // J Immunol. - 2005. - V. 175(1). - P. 531-40.

260. Mongiat M, Andreuzzi E, Tarticchio G, Paulitti A. Extracellular Matrix, a Hard Player in Angiogenesis. // Int J Mol Sci. - 2016. - V. 17(11). - P. 1822.

261. Moon KM, Park YH, Lee JS, Chae YB, Kim MM. The effect of secretory factors of adipose-derived stem cells on human keratinocytes. // Int J MolSci 2012. - V. 13. - P. 1239-1257.

262. Moraes DA, Sibov TT, Pavon LF, et al. A reduction in CD90 (THY-1) expression results in increased differentiation of mesenchymal stromal cells. // Stem Cell Res Ther. - 2016. - V. 7(1). - P. 97. Published 2016 Jul 28.

263. Moreno-Layseca P, Streuli CH. Signalling pathways linking integrins with cell cycle progression. // Matrix Biol. - 2014. - V. 34. - P. 144-53.

264. Morgan MJ, Liu ZG. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-kB signaling.// Cell Res.

- 2011. - V. 21(1). - P. 103-115.

265. Morganstein DL, Wu P, Mane MR, Fisk NM, White R, Parker MG. Human fetal mesenchymal stem cells differentiate into brown and white adipocytes: a role for ERRalpha in human UCP1 expression. // Cell research. - 2010. - V. 20. - P. 434-444.

266. Moskowitz MA1, Lo EH, Iadecola C. The science of stroke: mechanisms in search of treatments. // Neuron. - 2010. - V. 67(2). - P. 181-98.

267. Muguruma Y, Yahata T, Miyatake H et al. Reconstitution of the functional human hematopoietic microenvironment derived from human mesenchymal stem cells in the murine bone marrow compartment. // Blood. - 2006. - V. 107. - P. 1878-1887.

268. Munir H, Luu NT, Clarke LS, Nash GB, McGettrick HM. Comparative Ability of Mesenchymal Stromal Cells from Different Tissues to Limit Neutrophil Recruitment to Inflamed Endothelium. // PLoS One. - 2016. - V. 11(5). - P. e0155161.

269. Munir H, McGettrick HM. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Autoimmune Disease: Risks and Rewards. // Stem Cells Dev. - 2015. - V. 24(18). - P. 2091-100.

270. Murphy G, Nagase H. Progress in matrix metalloproteinase research. // Mol Aspects Med. -2008. - V. 29(5). - P. 290-308.

271. Murphy-Ullrich JE. The de-adhesive activity of matri-cellular proteins: is intermediate cell adhesion an adaptive state? // J Clin Invest. - 2001. - V. 107. - P. 785-90.

272. Murray IR, Corselli M, Petrigliano FA, Soo C, Peault B. Recent insights into the identity of mesenchymal stem cells: Implications for orthopaedic applications. // Bone Joint J. - 2014. -V. 96-B(3). - P. 291-8.

273. Musina RA, Bekchanova ES, Sukhikh GT. Comparison of Mesenchymal Stem Cells Obtained from Different Human Tissues. // Bull Exp Biol Med. - 2005. - V. 139 (4), 504509.

274. Nagyova M, Slovinska L, Blasko J, Grulova I, Kuricova M, Cigankova V, Harvanova D, Cizkova D. A comparative study of PKH67, DiI, and BrdU labeling techniques for tracing rat mesenchymal stem cells. // In Vitro Cell Dev Biol Anim. - 2014. - V. 50(7). - P. 656-63.

275. Nassiri SM, Rahbarghazi R. Interactions of mesenchymal stem cells with endothelial cells. Stem Cells Dev. - 2014 15. - V. 23(4). - P. 319-32.

276. Nekanti U, Dastidar S, Venugopal P, Totey S, Ta M. Increased proliferation and analysis of differential gene expression in human Wharton's jelly-derived mesenchymal stromal cells under hypoxia. // Int J Biol Sci. - 2010. - V. 6(5). - P. 499-512.

277. Nie Y, Han BM, Liu XB, et al. Identification of MicroRNAs involved in hypoxia- and serum deprivation-induced apoptosis in mesenchymal stem cells. // Int J Biol Sci. - 2011. -V. 7(6). - P. 762-768.

278. Nitzsche F, Müller C, Lukomska B, Jolkkonen J, Deten A, Boltze J. Concise Review: MSC Adhesion Cascade-Insights into Homing and Transendothelial Migration. // Stem Cells. -2017. - V. 35(6). - P. 1446-1460.

279. Niu J, Azfer A, Zhelyabovska O, Fatma S, Kolattukudy PE. Monocyte chemotactic protein (MCP)-1 promotes angiogenesis via a novel transcription factor, MCP-1-induced protein (MCPIP). // J Biol Chem. - 2008. - V. 283(21). - P. 14542-14551.

280. Niwa H, Miyazaki J, Smith AG. Quantitative expression of Oct-3/4 defines differentiation, dedifferentiation or self-renewal of ES cells. // Nat Genet. - 2000. - V. 24(4). - P. 372-6.

281. Noh MJ, Lee KH. Orthopedic cellular therapy: An overview with focus on clinical trials. World J Orthop. - 2015. - V. 6(10). - P. 754-761.

282. Nuttall ME, Gimble JM. Controlling the balance between osteoblastogenesis and adipogenesis and the consequent therapeutic implications. // Curr Opin Pharmacol. - 2004. -V. 4. - P. 290-294.

283. Nystedt J, Anderson H, Tikkanen J, et al. Cell surface structures influence lung clearance rate of systemically infused mesenchymal stromal cells. // Stem Cells. - 2013. - V. 31. - P. 317-326.

284. Oberlender SA, Tuan RS. Expression and functional involvement of N-cadherin in embryonic limb chondrogenesis. // Development. - 1994. - V. 120(1). - P. 177-87.

285. Oh M, Nör JE. The Perivascular Niche and Self-Renewal of Stem Cells // Front Physiol. -2015. - V. 6. - P. 367.

286. Ohta K, Naruse T, Kato H, et al. Differential regulation by IFN-y on TNF-a-induced chemokine expression in synovial fibroblasts from temporomandibular joint. // Mol Med Rep. - 2017. - V. 16(5). - P. 6850-6857.

287. Okamoto T, Aoyama T, Nakayama T, Nakamata T, Hosaka T, Nishijo K, Nakamura T, Kiyono T, Toguchida J. Clonal heterogeneity in differentiation potential of immortalized human mesenchymal stem cells. // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - V. 295(2). - P. 354-61.

288. Olivares-Navarrete R, Rodil SE, Hyzy SL, Dunn GR, Almaguer-Flores A, Schwartz Z, Boyan BD. Role of integrin subunits in mesenchymal stem cell differentiation and osteoblast maturation on graphitic carbon-coated microstructured surfaces. // Biomaterials. -2015. - V. 51. - P. 69-79.

289. Overduin M, Harvey TS, Bagby S, et al. Solution structure of the epithelial cadherin domain responsible for selective cell adhesion. // Science. - 1995. - V. 267(5196). - P. 386389

290. Ozbek S, Balasubramanian PG, Chiquet-Ehrismann R, Tucker RP, Adams JC. The evolution of extracellular matrix. Mol Biol Cell. - 2010. - V. 21(24). - P. 4300-4305. Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - V. 8. - P. 221-233.

291. Pal R, Venkataramana NK, Bansal A, Balaraju S, Jan M, Chandra R, Dixit A, Rauthan A, Murgod U, Totey S. Ex vivo-expanded autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in human spinal cord injury/paraplegia: a pilot clinical study. // Cytotherapy. -2009. - V. 11(7). - P. 897-911.

292. Pankajakshan D, Agrawal DK. Mesenchymal Stem Cell Paracrine Factors in Vascular Repair and Regeneration. // J Biomed Technol Res. - 2014. - V. 1(1). - P.

293. Parameswaran N, Patial S. Tumor necrosis factor-a signaling in macrophages. // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. - 2010. - V. 20(2). - P. 87-103.

294. Papandreou I, Cairns RA, Fontana L, Lim AL, Denko NC. HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption. // Cell Metab. -2006. - V. 3(3). - P. 187-97.

295. Peterson KM, Aly A, Lerman A, Lerman LO, Rodriguez-Porcel M. Improved survival of mesenchymal stromal cell after hypoxia preconditioning: role of oxidative stress. // Life Sci.

- 2011. - V. 88(1-2). - P. 65-73.

296. Pate M, Damarla V, Chi DS, Negi S, Krishnaswamy G. Endothelial cell biology: role in the inflammatory response. // Adv Clin Chem. - 2010. - V. 52. - P. 109-30.

297. Pati S, Gerber MH, Menge TD, Wataha KA, Zhao Y, Baumgartner JA, Zhao J, Letourneau PA, Huby MP, Baer LA, Salsbury JR, Kozar RA, Wade CE, Walker PA, Dash PK, Cox CS Jr, Doursout MF, Holcomb JB. Bone marrow derived mesenchymal stem cells inhibit inflammation and preserve vascular endothelial integrity in the lungs after hemorrhagic shock. // PLoS One. - 2011. - V. 6(9). - P. e25171.

298. Pechkovsky DV, Scaffidi AK, Hackett TL, Ballard J, Shaheen F, Thompson PJ, et al. Transforming growth factor beta1 induces alphavbeta3 integrin expression in human lung fibroblasts via a beta3 integrin-, c-Src-, and p38 MAPK-dependent pathway. // J Biol Chem.

- 2008. - V. 283(19). - P. 12898-908.

299. Peng L, Jia Z, Yin X, Zhang X, Liu Y, Chen P, Ma K, Zhou C. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, cartilage, and adipose tissue. // Stem Cells Dev. - 2008. - V. 17(4). - P. 761-73.

300. Phinney DG, Prockop DJ Phinney DG, Prockop DJ Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdifferentiation and modes of tissue repair-current views. // Stem Cells. - 2007. - V. 25(11). - P. 2896-902.

301. Pittenger MF, Discher DE, Peault BM, Phinney DG, Hare JM, Caplan AI. Mesenchymal stem cell perspective: cell biology to clinical progress. // NPJ Regen Med. - 2019. - V. 4. -P. 22.

302. Pober JS, Cotran RS. The role of endothelial cells in inflammation. // Transplantation. -1990. - V. 50(4). - P. 537-544.

303. Pober JS, Sessa WC. Evolving functions of endothelial cells in inflammation. // Nature Reviews Immunology. - 2007. - V. 7(10). - P. 803-815.

304. Potapova IA, Brink PR, Cohen IS, Doronin SV. Culturing of human mesenchymal stem cells as three-dimensional aggregates induces functional expression of CXCR4 that regulates adhesion to endothelial cells. // J Biol Chem. - 2008 May 9. - V. 283(19). - P. 13100-7.

305. Potapova IA, Cohen IS, Doronin SV. Apoptotic endothelial cells demonstrate increased adhesiveness for human mesenchymal stem cells. // J Cell Physiol. - 2009. - V. 219(1). - P. 23-30.

306. Potapova IA, Cohen IS, Doronin SV. Caspases and p38 MAPK regulate endothelial cell adhesiveness for mesenchymal stem cells. // PLoS One. - 2013. - V. 8(9). - P. e73929.

307. Poulsom R, Alison MR, Forbes SJ, Wright NA. Adult stem cell plasticity. // J Pathol. -2002. - V. 197(4). - P. 441-56.

308. Prawitt J, Niemeier A, Kassem M, Beisiegel U, Heeren J. Characterization of lipid metabolism in insulin-sensitive adipocytes differentiated from immortalized human mesenchymal stem cells. // Exp Cell Res. - 2008. - V. 314. - P. 814-824.

309. Prockop DJ. Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues. // Science. -1997. - V. 276(5309). - P. 71-4.

310. Prowse AB, Chong F, Gray PP, Munro TP. Stem cell integrins: implications for ex-vivo culture and cellular therapies. // Stem Cell Res. - 2011. - V. 6(1). - P. 1-12.

311. Raheja LF, Genetos DC, Wong A, Yellowley CE. Hypoxic regulation of mesenchymal stem cell migration: the role of RhoA and HIF-1a. // Cell Biol Int. - 2011. - V. 35(10). - P. 981-9.

312. Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J, et al. The vascular endothelium and human diseases. // Int J Biol Sci. - 2013. - V. 9(10). - P. 1057-1069.

313. Ranera B, Remacha AR, Alvarez-Arguedas S, et al. Effect of hypoxia on equine mesenchymal stem cells derived from bone marrow and adipose tissue. // BMC Vet Res. -2012. - V. 8. - P. 142.

314. Regulski MJ.Mesenchymal Stem Cells: "Guardians of Inflammation". // Wounds. - 2017. -V. 29(1). - P. 20-27.

315. Rehman J, Traktuev D, Li J, Merfeld-Clauss S, Temm-Grove CJ. Secretion of angiogenic and antiapoptotic factors by human adipose stromal cells. // Circulation. - 2004. - V. 109. -P. 1292-1298.

316. Ren G, Roberts AI, Shi Y. Adhesion molecules: key players in Mesenchymal stem cellmediated immunosuppression. // Cell Adh Migr. - 2011. - V. 5(1). - P. 20-22.

317. Ren G, Zhang L, Zhao X, Xu G, Zhang Y, Roberts AI, Zhao RC, Shi Y. Mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide. // Cell Stem Cell. - 2008 7. - V. 2(2). - P. 141-50.

318. Ren G, Zhao X, Zhang L, Zhang J, L'Huillier A, Ling W, Roberts AI, Le AD, Shi S, Shao C, Shi Y. Inflammatory cytokine-induced intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 in mesenchymal stem cells are critical for immunosuppression. // J Immunol. - 2010. - V. 184(5). - P. 2321-8.

319. Richardson JD, Nelson AJ, Zannettino AC, Gronthos S, Worthley SG, Psaltis PJ. Optimization of the cardiovascular therapeutic properties of mesenchymal stromal/stem cells-taking the next step. // Stem Cell Rev Rep. - 2013. - V. 9(3). - P. 281-302.

320. Rider DA, Nalathamby T, Nurcombe V, Cool SM. Selection using the alpha-1 integrin (CD49a) enhances the multipotentiality of the mesenchymal stem cell population from heterogeneous bone marrow stromal cells. // J Mol Histol. - 2007. - V. 38(5). - P. 449-58.

321. Riekstina U, Cakstina I, Parfejevs V, Hoogduijn M, Jankovskis G, Muiznieks I, Muceniece R, Ancans J. Embryonic stem cell marker expression pattern in human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, adipose tissue, heart and dermis. // Stem Cell Rev Rep. -2009. - V. 5(4). - P. 378-86.

322. Rochefort GY, Delorme B, Lopez A, Hérault O, Bonnet P, Charbord P, Eder V, Domenech J. Multipotential mesenchymal stem cells are mobilized into peripheral blood by hypoxia. // Stem Cells. - 2006. - V. 24(10). - P. 2202-8.

323. Roddy GW, Oh JY, Lee RH, Bartosh TJ, Ylostalo J, Coble K, Rosa RH Jr, Prockop DJ. Action at a distance: systemically administered adult stem/progenitor cells (MSCs) reduce inflammatory damage to the cornea without engraftment and primarily by secretion of TNF-a stimulated gene/protein 6. // Stem Cells. - 2011. - V. 29(10). - P. 1572-9.

324. Rodrigues SF, Granger DN. Blood cells and endothelial barrier function. // Tissue Barriers. -2015. - V. 3(1-2). - P. e978720.

325. Rodriguez RT, Velkey JM, Lutzko C, Seerke R, Kohn DB, O'Shea KS, Firpo MT. Manipulation of OCT4 levels in human embryonic stem cells results in induction of differential cell types. // Exp Biol Med (Maywood). - 2007. - V. 232(10). - P. 1368-80.

326. Roebuck KA. Regulation of interleukin-8 gene expression. // J Interferon Cytokine Res. -1999 May. - V. 19(5). - P. 429-38.

327. Rojas M, Xu J, Woods CR, Mora AL, Spears W, Roman J, Brigham KL. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2005. - V. 33(2). - P. 145-52.

328. Rosovâ I, Dao M, Capoccia B, Link D, Nolta JA. Hypoxic preconditioning results in increased motility and improved therapeutic potential of human mesenchymal stem cells. // Stem Cells. - 2008. - V. 26(8). - P. 2173-82.

329. Rundhaung JE. Matrix metalloproteinases, angiogenesis and cancer. // Clin Cancer Res 2003. - V. 9. - P. 551-4.

330. Russell KC, Lacey MR, Gilliam JK, Tucker HA, Phinney DG, O'Connor KC. Clonal analysis of the proliferation potential of human bone marrow mesenchymal stem cells as a function of potency. // Biotechnol Bioeng. - 2011. - V. 108(11). - P. 2716-2726.

331. Rüster B, Göttig S, Ludwig RJ, Bistrian R, Müller S, Seifried E, Gille J, Henschler R. Mesenchymal stem cells display coordinated rolling and adhesion behavior on endothelial cells. // Blood. - 2006. - V. 108(12). - P. 3938-44.

332. Sacchetti B, Funari A, Michienzi S et al. Self-renewing osteoprogenitors in bone marrow sinusoids can organize a hematopoietic microenvironment. // Cell. - 2007. - V. 131. - P. 324-336.

333. Sahin AO, Buitenhuis M. Molecular mechanisms underlying adhesion and migration of hematopoietic stem cells. // Cell Adh Migr. - 2012. - V. 6(1). - P. 39-48.

334. Sakai T, Li S, Docheva D, Grashoff C, Sakai K, Kostka G, Braun A, Pfeifer A, Yurchenco PD, Fassler R. Integrin-linked kinase (ILK) is required for polarizing the epiblast, cell adhesion, and controlling actin accumulation. // Genes Dev. - 2003. - V. 17. - P. 926-40.

335. Saleh FA, Whyte M, Genever PG. Effects of endothelial cells on human mesenchymal stem cell activity in a three-dimensional in vitro model. // Eur Cell Mater. - 2011. - V. 22. - P. 242-57.

336. Salem HK, Thiemermann C. Mesenchymal stromal cells: current understanding and clinical status. // Stem Cells. - 2010. - V. 28(3). - P. 585-596.

337. Saller MM, Prall WC, Docheva D, Schönitzer V, Popov T, Anz D, Clausen-Schaumann H, Mutschler W, Volkmer E, Schieker M, Polzer H. Increased stemness and migration of human mesenchymal stem cells in hypoxia is associated with altered integrin expression. // Biochem Biophys Res Commun. - 2012 29. - V. 423(2). - P. 379-85.

338. Samsonraj RM, Rai B, Sathiyanathan P, et al. Establishing criteria for human mesenchymal stem cell potency. // Stem Cells. - 2015. - V. 33(6). - P. 1878-1891.

339. Sanchez B, Li L, Dulong J, et al. Impact of Human Dermal Microvascular Endothelial Cells on Primary Dermal Fibroblasts in Response to Inflammatory Stress. // Front Cell Dev Biol. -2019. - V. 7. - P. 44.

340. Satish L, Krill-Burger JM, Gallo PH, Etages SD, Liu F, Philips BJ, Ravuri S, Marra KG, LaFramboise WA, Kathju S, Rubin JP. Expression analysis of human adipose-derived stem cells during in vitro differentiation to an adipocyte lineage. // BMC Med Genomics. - 2015.

- V. 8. - P. 41.

341. Schieber M. and Chandel NS. ROS Function in Redox Signaling and Oxidative Stress. // Current Biology. - 2014. - V. 24. - P. R453-R462.

342. Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions. // J Leukoc Biol. - 2004. - V. 75(2). - P. 163-89.

343. Schwab KE, Gargett CE. Co-expression of two perivascular cell markers isolates mesenchymal stem-like cells from human endometrium. // Hum Reprod. - 2007. - V. 22. - P. 2903-11.

344. Schwartz MA, Assoian RK. Integrins and cell proliferation: regulation of cyclindependent kinases via cytoplasmic signaling pathways. // J Cell Sci. - 2001. - V. 114(Pt 14). - P. 255360.

345. Segers VF, Van Riet I, Andries LJ, et al. Mesenchymal stem cell adhesion to cardiac microvascular endothelium: activators and mechanisms. // Am J Physiol Heart Circ Physiol.

- 2006. - V. 290. - P. H1370-H1377.

346. Semenza, GL. Hypoxia-inducible factors: mediators of cancer progression and targets for cancer therapy. // Trends in Pharmacological Sciences. - 2012. - V. 33. - P. 207-14

347. Semon JA, Nagy LH, Llamas CB, Tucker HA, Lee RH, Prockop DJ. Integrin expression and integrin-mediated adhesion in vitro of human multipotent stromal cells (MSCs) to endothelial cells from various blood vessels. // Cell Tissue Res. - 2010. - V. 341(1). - P. 147-58.

348. Seo KW, Lee SR, Bhandari DR, Roh KH, Park SB, So AY, Jung JW, Seo MS, Kang SK, Lee YS, Kang KS. OCT4A contributes to the stemness and multi-potency of human umbilical cord blood-derived multipotent stem cells (hUCB-MSCs). // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. - V. 384(1). - P. 120-5.

349. Shapiro L, Fannon AM, Kwong PD, et al.Structural basis of cell-cell adhesion by cadherins. // Nature. - 1995. - V. 374(6520). - P. 327-37.

350. Shi J, Wei PK. Interleukin-8: A potent promoter of angiogenesis in gastric cancer. // Oncol Lett. - 2016. - V. 11(2). - P. 1043-1050.

351. Shi S, Gronthos S. Perivascular niche of postnatal mesenchymal stem cells in human bone marrow and dental pulp. // J Bone Miner Res 2003. - V. 18. - P. 696-704.

352. Shichita T, Ito M, Yoshimura A. Post-ischemic inflammation regulates neural damage and protection. // Front Cell Neurosci. - 2014. - V. 8. - P. 319.

353. Sigfrid LA, Cunningham JM, Beeharry N, Lortz S, Tiedge M, Lenzen S, Carlsson C, Green IC. Cytokines and nitric oxide inhibit the enzyme activity of catalase but not its protein or mRNA expression in insulin-producing cells. // J Mol Endocrinol. - 2003. - V. 31(3). - P. 509-18.

354. Sohni A, Verfaillie CM. Mesenchymal stem cells migration homing and tracking. // Stem Cells Int. - 2013. - V. 2013. - P. 130763.

355. Song HK, Noh EM, Kim JM, You YO, Kwon KB, Lee YR. Reversine inhibits MMP-3, IL-6 and IL-8 expression through suppression of ROS and JNK/AP-1 activation in interleukin-1ß-stimulated human gingival fibroblasts. // Arch Oral Biol. - 2019. - V. 108. - P. 104530.

356. Spees JL, Lee RH, Gregory CA. Mechanisms of mesenchymal stem/stromal cell function. // Stem Cell Res Ther. - 2016. - V. 7(1). - P. 125.

357. Springer TA. Adhesion receptors of the immune system. // Nature. - 1990. - V. 346. - P. 425-434

358. Stains JP, Civitelli R. Cell-to-cell interactions in bone. B// iochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - V. 328 (3). - P. 721-727

359. Stöckl S, Bauer RJ, Bosserhoff AK, Göttl C, Grifka J, Grässel S. Sox9 modulates cell survival and adipogenic differentiation of multipotent adult rat mesenchymal stem cells. // J Cell Sci. - 2013. - V. 126(Pt 13). - P. 2890-902.

360. Sugiyama T, Kohara H, Noda M et al. Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches. // Immunity 2006. - V. 25. - P. 977-988.

361. Sun J, Wei ZZ, Gu X, Zhang JY, Zhang Y, Li J, Wei L. Intranasal delivery of hypoxia-preconditioned bone marrow-derived mesenchymal stem cells enhanced regenerative effects after intracerebral hemorrhagic stroke in mice. // Exp Neurol. - 2015. - V. 272. - P. 78-87.

362. Sun M, Chi G, Xu J, Tan Y, Xu J, Lv S, Xu Z, Xia Y, Li L, Li Y. Extracellular matrix stiffness controls osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells mediated by integrin a5. // Stem Cell Res Ther. - 2018. - V. 9(1). - P. 52

363. Sun Y, Hu G, Zhang X, Minshall RD. Phosphorylation of caveolin-1 regulates oxidant-induced pulmonary vascular permeability via paracellular and transcellular pathways. // Circ Res. - 2009. - V. 105(7). - P. 676-685.

364.Suva D, Garavaglia G, Menetrey J, Chapuis B, Hoffmeyer P, Bernheim L, Kindler V. Non-hematopoietic human bone marrow contains long-lasting, pluripotential mesenchymal stem cells. // J Cell Physiol. - 2004. - V. 198(1). - P. 110-8.

365. Tachida Y, Sakurai H, Okutsu J, Suda K, Sugita R, Yaginuma Y, et al. Proteomic Comparison of the Secreted Factors of Mesenchymal Stem Cells from Bone Marrow, Adipose Tissue and Dental Pulp. // J Proteomics Bioinform. - 2015. - V. 8. - P. 266-273.

366. Tang B, Li X, Liu Y, Chen X, Li X, Chu Y, Zhu H, Liu W, Xu F, Zhou F, Zhang Y. The Therapeutic Effect of ICAM-1-Overexpressing Mesenchymal Stem Cells on Acute Graft-Versus-Host Disease. // Cell Physiol Biochem. - 2018. - V. 46(6). - P. 2624-2635.