Влияние газовых смесей с различным содержанием кислорода на культивируемые эндотелиальные и мезенхимальные стромальные клетки человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.32, кандидат медицинских наук Гринаковская, Ольга Сергеевна

• Гринаковская, Ольга Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гринаковская, Ольга Сергеевна

14.00.32 - авиационная, космическая и морская медицина 03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Буравкова

Москва

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

ВСК - стволовые клетки взрослого организма

ИЛ, IL - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

КМ - костный мозг лМСК - мезенхимальные стволовые клетки, выделенные из липоаспирата

МКА - молекулы клеточной адгезии

МСК - мезенхимальные стволовые клетки

СК - стволовые клетки

СОД - супероксид дисмутаза

ЭК - эндотелиальные клетки

ЭСК - эмбриональные стволовые клетки

CD - cluster differentiation - кластер дифференцировки

FBS - Fetal bovine serum - фетальная коровья сыворотка

FITC - Fluorescein isothiocyanate - флуоресцеин изотиоционат

ICAM - intracellular adhesion molecule - межклеточная молекула адгезии

IgG - иммуноглобулин G

PBS - фосфатный солевой буфер

HIF - hypoxia inducible factor - фактор, индуцируемый гипоксией VEGF - vascular endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Экспериментальные модели для изучения эффектов 12 измененных газовых сред.

1.2 Эндотелиальные клетки человека: морфология и 16 функциональная характеристика.

1.3 Мезенхимальные стромальные клетки-предшественники 19 человека: морфология и функциональная характеристика.

1.4 Цитокины и молекулы клеточной адгезии как показатели 32 функционального состояния клетки.

1.5 Гипоксия. Механизмы действия на клеточном уровне.

1.6 Гипероксия. Механизмы действия на клеточном уровне.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Культивирование клеток.

2.1.1. Химические реактивы, культуральные среды, пластик.

2.1.2. Выделение и культивирование эндотелиальных клеток 62 пупочной вены человека.

2.1.3. Выделение и культивирование мезенхимальных стромальных 63 клеток человека из липоаспирата.

2.1.4. Криоконсервация мезенхимальных стромальных клеток- 65 предшественников и эндотелиальных клеток человека.

2.2. Исследование свойств культивируемых клеток в условиях 66 моделируемой кратковременной и длительной гипоксии и гипероксии.

2.2.1. Моделирование гипоксии и гипероксии.

2.2.2. Анализ пролиферативной активности эндотелиальных и 67 мезенхимальных стромальных клеток-предшественников человека.

2.2.3. Изучение миграционной активности эндотелия на модели 68 механически поврежденного монослоя (wound healing).

2.2.4. Определение содержания цитокинов в культуральной среде 68 эндотелиальных клеток человека и стромальных клеток-предшественников.

2.2.5. Исследование изменений поверхностных маркеров клеток 71 методом проточной цитофлуориметрии.

2.2.5.1. Фенотипирование эндотелиальных клеток человека

2.2.5.2. Идентификация лМСК человека

2.2.5.3. Оценка жизнеспособности клеток после криоконсервации и 74 экспозиций в измененной газовой среде.

2.2.6 Статистический анализ.

Глава 3. Результаты и обсуждение.

3.1. Исследование влияния гипоксических и гипероксических 76 газовых смесей на эндотелиальные клетки пупочной вены человека.

3.1.1. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека - 76 характеристика и условия культивирования

3.1.2. Пролиферативная активность эндотелиальных клеток 79 человека в условиях гипоксических газовых сред

3.1.3. Изменение жизнеспособности эндотелиальных клеток 83 человека в условиях гипоксических газовых сред

3.1.4. Определение содержания цитокинов в среде культивирования 85 ЭК человека

3.1.5. Исследование изменений экспрессии молекул адгезии в 91 условиях гипоксической газовой среды.

3.1.6. Пролиферативная активность ЭК человека в условиях 93 гипероксических газовых сред.

3.1.7. Исследование миграции ЭК человека в условиях измененной 98 газовой среды

3.3.2. Изучение влияния газовых сред с различным содержанием кислорода на мезенхимальные стромальные клетки, выделенные из липоаспирата человека (лМСК)

3.3.2.1. лМСК человека в условиях нормоксии.

3.3.2.2. Пролиферативная активность лМСК человека в условиях 111 гипероксических газовых сред

3.3.2.3. Исследование изменения жизнеспособности лМСК человека в 115 условиях гипероксических газовых сред

3.3.2.4. Исследование изменения экспрессии молекул адгезии лМСК 117 человека в условиях гипероксических газовых сред.

3.3.2.5. Определение содержания цитокинов в среде культивирования 122 лМСК человека

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние газовых смесей с различным содержанием кислорода на культивируемые эндотелиальные и мезенхимальные стромальные клетки человека»

Использование новых искусственных газовых сред в обитаемых гермообъектах (космические корабли и орбитальные станции, подводные лодки и подземные объекты, барокамеры различного назначения) требует тщательной всесторонней проверки их биологической активности с использованием различных тест-систем. Показано что важным является не только изучение эффектов измененного содержания кислорода, но и реакция живых систем на такую важную составляющую как индифферентный газ [Вдовин и др., 1998; Ветош и др., 1999; Гальчук и др., 2001; Павлов и др., 1999, 2004; Шулагин и др., 2001; Cook, 1950; Al-Nabulsi et al., 1997; Kindwall etal., 1995].

Гипоксические состояния могут возникать у здоровых людей в связи со специфическими условиями профессиональной деятельности и возможными чрезвычайными происшествиями в результате неисправности систем жизнеобеспечения. В таких случаях снижение содержания кислорода в газовой среде протекает с различной скоростью и может вызывать тяжелые органные нарушения, если не удается сразу устранить причину появления экзогенной гипоксии. Основная группа риска в данном случае - это водолазы, подводники, летчики, космонавты, шахтеры, пожарники и дайверы [Малкин и др., 1977, Гуляр и др., 1991, Полещук и др., 1991 Kindwall et al., 1995].

Для компенсации недостатка 02, возникающего вследствие эндогенной и экзогенной гипоксии в настоящее время широко применяются гипероксические газовые смеси. Они незаменимы при оказании неотложной медицинской помощи для купирования таких состояний как острая гипоксия, отравление угарным газом, декомпрессионные расстройства и другие [Жиронкин и др., 1968, 1972; Леонов и др., 1993; Сапов и др., 1982 Kindwall etal., 1995].

Эффекты, возникающие при гипоксии и гипероксии, непосредственно связаны с изменением содержания кислорода в среде. Высокая окислительная способность кислорода, имеет как положительные, так и отрицательные стороны. Наряду с окислительным фосфорилированием, в которое вовлекается около 90% потребляемого кислорода, в живых организмах постоянно протекают реакции с образованием активных форм кислорода (АФК), Одним из самых важных отрицательных действий кислорода на клетку является избыточная генерация АФК и их производных [Скулачев, 1996].

В последние годы проводится значительное количество исследований, направленных на изучение воздействия газовых смесей с различным содержанием кислорода и широким спектром индифферентных газов на организм человека. Большинство этих работ посвящено оценке эффектов газовых смесей на уровне целого организма [Павлов и др., 1999, 2006; Шулагин и др., 2001]. Однако для понимания клеточных и молекулярных механизмов возникающих изменений необходимо проведение исследований на уровне отдельных клеток. В настоящее время в связи с появлением методов культивирования клеток, появилась уникальная возможность моделировать различные процессы на клетках человека in vitro. Использование таких моделей позволяет не только оценить влияние газовых смесей с повышенным или пониженным содержанием кислорода на функционирование клеток, но и изучить молекулярные механизмы ответа клеток на изучаемый стимул [Буравкова и др., 1991; Ткачук и др., 1997, Nishida et al., 2000; Mold et al., 2001; Sengupta et al.; 2001; Lee et al, 2005].

К сожалению, данные, получаемые при изучении влияния смесей с различным содержанием кислорода на клеточном уровне не только малочисленны, но и часто противоречивы. Наблюдаемые изменения могут быть специфическими для изучаемого типа клеток, именно поэтому, очень важен выбор клеточного объекта. Для изучения эффектов измененных газовых сред in vitro, одной из наиболее удачной моделей являются эндотелиальные клетки (ЭК), которые в силу своего положения в организме находятся в условиях различного содержании кислорода, и, как следствие, обладают механизмами коррекции своих функций и адаптации к изменяющимся условиям среды. Изучение эффектов газовых сред на ЭК позволит получить представление о влиянии измененной газовой среды на высокодифференцированные клеточные популяции.

Для более полного понимания эффектов, оказываемых смесями с различным содержанием кислорода на организм человека, необходимо изучать их воздействие не только на дифференцированные системы, но и на более пластичные и менее дифференцированные популяции клеток, такие как мезенхимальные стромальные клетки-предшественники (МСК), интерес к которым значительно возрос в связи с их возможным применением в регенеративной медицине. Одним из наиболее доступных источников МСК является жировая ткань, которая, также как и костный мозг, является производным мезенхимы и содержит поддерживающую его строму, которая может быть легко изолирована [Zuk et al., 2001, 2002; Katz et al., 2002, Ryang et al., 2004; Leong et al., 2005; Dicker, 2005]. Сравнительное изучение клеточных популяций (ЭК и МСК) с различным потенциалом дифференцировки в одних и тех же экспериментальных условиях (параметры культивирования, состав газовой среды, кратность и продолжительность воздействия) позволит оценить насколько степень дифференцировки клетки может определять клеточную реакцию на изменение содержания кислорода в окружающей среде.

Создание соответствующего экспериментального протокола является необходимым условием для получения результатов, наиболее адекватно отражающих эффекты воздействия измененных газовых сред на культивируемые клетки. Условия использования измененных газовых сред, применяемых в различных исследованиях очень вариабельны. Чаще всего изучаются однократные кратковременные или длительные воздействия. Однако для того чтобы более достоверно оценить влияние изменения содержания кислорода на клетки представляется важным сравнить влияние одно- и многократных экспозиций и эффекты отмены воздействия. Создание такого протокола является чрезвычайно актуальным в связи с необходимостью тестирования вновь создаваемых газовых смесей для замкнутых гермообъектов и/или компенсации различных патологических состояний, возникающих у людей при изменении содержания кислорода.

Изучение возможности использования культивируемых клеток с различными дифференцировочными потенциями в качестве тест-системы для оценки измененных газовых сред и стала предметом настоящего исследования.

Цель работы.

Оценка эффектов измененных газовых сред на модели культивируемых клеток с разным потенциалом дифференцировки в качестве тест-системы. Задачи исследования:

1. Разработать модель для исследования in vitro действия газовых сред с измененным содержанием кислорода на культивируемые клетки человека.

2. Исследовать влияние кратковременных и длительных экспозиций в гипоксических и гипероксических газовых средах на пролиферативную активность, жизнеспособность и экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках человека in vitro.

3. Изучить влияние газовых сред с измененным содержанием кислорода на миграцию и синтез биологически активных веществ культивируемыми эндотелиальными клетками человека

4. Провести сравнительное исследование газовых сред с измененным содержанием кислорода на низкодифференцированные мезенхимальные клетки человека при кратковременных и длительных экспозициях.

5. Сравнить с использованием культивируемых клеток эффекты гипероксических газовых сред, получаемых из медицинского кислорода и гипероксической кислородно-азотно-аргоновой среды, получаемой по методу короткоцикловой безнагревной адсорбции.

Научная новизна работы.

Впервые на модели культивируемых ЭК человека показано, что при длительных многократных экспозициях в гипероксических газовых средах (от 75% до 95% Ог) происходит уменьшение экспрессии CD54 (ICAM-1), что свидетельствует о снижении степени активации эндотелиальных клеток.

Установлено, что кислородный стресс (гипоксия или гипероксия) вызывает в ЭК человека увеличение экскреции IL-6 и VEGF во внеклеточную среду, при этом выявлена кумулятивная зависимость от времени и кратности экспозиций в измененной газовой среде.

Впервые на культивируемых клетках проведено тестирование новых гипероксических смесей, получаемых по методу короцикловой безнагревной адсорбции, и при этом выявлен их меньший повреждающий эффект по сравнению с гипероксическими смесями на основе кислорода и азота.

Практическая значимость работы.

Разработана и апробирована тест-система, позволяющая изучать эффекты, оказываемые газовыми смесями на культивируемые клетки

Показано, что в периоде последействия (при возвращении клеток в стандартные условия культивирования) выявляются повреждающие эффекты измененного содержания кислорода в среде, не регистрируемые во время и сразу после воздействия. Это указывает на необходимость учета латентных нарушений при использовании культур клеток в качестве тест-системы.

Установлено, что при использовании мезенхимальных стромальных клеток-предшественников в качестве экспериментальной модели in vitro следует принимать во внимание их устойчивость к изменению напряжения 02 в среде.

In vitro показано, что гипероксическая газовая смесь, получаемая по методу короткоцикловой безнагревой адсорбции, обладает меньшим повреждающим действием на культивируемые клетки, чем гипероксические смеси на основе медицинского кислорода.

Положения, выносимые на защиту.

Разработанная и апробированная тест-система позволила выявить гипероксические и гипоксические эффекты in vitro и провести оценку повреждающего действия газовых смесей с различным содержанием индифферентных газов, на модели культивируемых дифференцированных (ЭК человека) и малодифференцированных (МСК человека) клеток.

Снижение содержания кислорода в среде до 5% при многократных кратковременных и длительных экспозициях не влияет на пролиферацию, миграцию и жизнеспособность, но модифицирует экспрессию клеточных маркеров и синтез IL-6 и VEGF эндотелиальными клетками человека.

В условиях гипероксии (75% - 100%0г) ингибируется пролиферативная активность ЭК человека, но не МСК, при этом на поверхности МСК снижается экспрессия молекул клеточной адгезии (CD9, CD54).

Заключение диссертации по теме «Авиационная, космическая и морская медицина», Гринаковская, Ольга Сергеевна

выводы.

1. Разработана эффективная модель с использованием многократного воздействия различной длительности для изучения влияния сред с измененным газовым составом на культивируемые клетки человека.

2. Гипоксия (5% 02) при кратковременных и длительных одно- и многократных воздействиях не оказывает влияния на пролиферацию, жизнеспособность и миграцию ЭК, независимо от использованного индифферентного газа (Аг vs N2).

3. Длительная многократная гипоксия (5% 02) модулирует экспрессию маркеров, ответственных за межклеточное взаимодействие CD54 и CD9 и синтез IL-6 и VEGF.

4. Кратковременные однократные и многократные экспозиции, а также однократные длительные экспозиции в гипероксических газовых средах (75% - 100% 02) не влияют на пролиферативную активность ЭК и лМСК человека. Многократные длительные экспозиции практически полностью ингибируют пролиферацию ЭК и не влияют на пролиферацию лМСК in vitro.

5. Снижение жизнеспособности лМСК выявляется не только при воздействии гиперокснческой газовой смеси (при содержании кислорода >75%), но и в периоде последействия, в основном за счет увеличения количества некротических клеток в популяции.

6. Гипероксия (90% 02) приводит к уменьшению доли лМСК, экспрессирующих молекулы, модулирующие клеточную адгезию (CD9, CD54). Выраженность эффекта зависит не столько от выбранного режима экспозиции (длительность и кратность), но в большей степени, от использованного индифферентного газа-разбавителя (Аг или N2).

7. Гипероксическая газовая смесь, содержащая 90% - 95% 02, получаемая по методу короткоцикловой безнагревной адсорбции, ингибирует пролиферацию и миграцию ЭК человека in vitro значительно меньше, и оказывает меньший повреждающий эффект, чем смесь, получаемая на основе медицинского 02. Аналогичный протективный эффект этой смеси выявлен с использованием лМСК в качестве тест-системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гринаковская, Ольга Сергеевна, 2007 год

1. Антонов А. С., Крушинский А. В., Николаева М. А., Флегель Х.-Г.,

2. Репин В. С. Первичная культура эндотелиальных клеток из пупочной вены человека: идентификация и характеристика растущей и конфлуэнтной культуры. Цитология, 1981, т. 23, №10, с. 1154-1163.

3. Беляев А. Г. Влияние аргона на рост и размножение гидры.

4. Индифферентные газы в водолазной практике, биологии и медицине: Сборник докладов. М. 2000. С. 11-13

5. Беннетт, П. Б., Элиотт Д.Г. Медицинские проблемы подводныхпогружений. //М., Мир, 1988, 672 с.

6. Березовский В. А, Говоруха Т. Н., Назаренко А. И. Физиол. журнал им.

7. Сеченова, 1989, т. 35, №5, с. 75-78

8. Биохимия: Учеб. для вузов. // Комов В.П., Шведова В.Н.- М.: Дрофа, 2004,640 с.

9. Буравкова J1. Б., Ткачук В. А., Мирзопойзова Т. У., Григорян Т. У.

10. Влияние гипоксии на фосфоинозитидный обмен и аденилат-циклазную систему в эндотелиальных клетках человека. // Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1991, т.111, №5, с.464-466.

11. Вдовин А.В., Ноздрачева J1.B., Павлов Б.Н. Показатели энергетическогометаболизма мозга крыс при дыхании гипоксическими газовыми смесями, содержащие азот или аргон. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125. №6. С. 618-621

12. Вермель А. В. Стволовые клетки: общая характеристика и перспективыприменения в клинической практике. // Клиническая медицина 2004, №1 С. 1-5.

13. Ветош А.Н. Биологическое действие азота. // СПб. 2003, 230с Ю.Ветош А.Н., Алексеева О. С. Развитие гипотермии под действиемповышенного давления азота. // Доклады Академии наук, 1999, т. 335, №2, с. 276-278

14. Ветош А.Н., Попов А.А., Алексеева О.С., Пожидаев В.А. Действие на организм животных экстремальных значений плотности азотнокислородной дыхательной газовой среды. // Доклады Акад. наук. 1999. Т. 365, № 2, С. 276-278

15. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. Свободные радикалы в живых системах. // Итоги науки и техники. Биофизика. 1992. Т. 29. С. 3-250.

16. Гальчук С.В., Туровецкий В.Б., Андреев А. И., Буравкова Л.Б. Влияние аргона и азота на перитонеальные макрофаги мышей и их устойчивость к повреждающему воздействию УФ-облучения in vitro. // Авиокосмич. и экологич. медицина. 2001. - Т. 35, № 3, С. 39-43

17. Гамалей И. А. Клюбин И. В. Пероксид водорада как сигнальная молекула. // 1996, Цитология, т. 36 № 12 стр. 1233-1247

18. Гансбургский А. Н., Павлов А. В. Сосудистый эндотелий. Руководство по гистологии. Под ред. Данилова Р. К. и Быкова В. JI. Санкт-Петербург, "Специальная литература". 1998. 102 с.

19. Гилберт С. Биология развития. М. «Мир», 1995, т.З, 352 с.

20. Гланц. С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ., М. «Практика», 1999, 459 с.

21. Гуляр С.А., Ильин В.Н., Моисеенко Е.В., Дмитрук Адаптивные реакции у человека при многократном действии глубоководных сатурационных погружений. // Физиол. журн. 1991. - Т. 37. №4. С. 9-19

22. Гуляр С.А., Шарапенко Б. А., Киклевич Ю.Н. Организм человека и подводная среда. // Киев, "Здоров'я", 1977, 182 с.

23. Демидов Н. С., Смирнов И. А., Смолянская Т. С., Солдатов П. Э. Конверсионные технологии космических систем жизнеобитания. // Полет: авиационная, ракетная техника и космонавтика, 2005, № 10, с. 54-60

24. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного анион-радикала и супероксиддисмутазы в тканях организма. // Успехи современной биологии. 1989. Т. 108, вып. 1, N4. С.3-18.

25. Жиронкин А. Г., Исакян JI. А., Трошихин В. А. Влияние высокого давления на концентрацию свободного кислорода в мыжцах животных. // Физиол. Журнал им. Сеченова, 1972, т. № 58, № 7, с. 1109-1114

26. Казанцева Н.В. Клиническая эффективность различных режимов гипербарической оксигенациипри лечении мозгового инсульта. // Гипербарическая физиология и медицина. 1996, №2, С. 8-13.

27. Лукьянова Л. Д. Современные проблемы гипоксии. // Материалы 2-ой Всероссийской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». 2000, стр. 3-12

28. Малкин В. Б. Гиппентрейтер Е.Б. Острая и хроническая гипоксия. // Проблемы космической биологии, т. 35, М., "Наука", 1977, с. 31528.0вчинников Ю.А. Биоорганическая химия. // М.: Просвещение, 1987, 815 с.

29. Павлов Б. Н., Солдатов П.Э., Дьяченко А.И. Выживаемость лабораторных животных в аргон-содержащих гипоксических средах. // Авиакосм, и эколог, мед. 1998. Т. 32. № 4. С.33-37.

30. Петровский Б.В., Ефуни С.Н., Демуров Е.А., Родионов В.В. Гипербарическая оксигенация и сердечно-сосудистая система. // М.: Наука, 1987,326с.

31. Сапов И. А., Солодков А.С., Назаркин В. Я., Разводовский B.C. Физиология и патология подводных погружений и меры безопасности на воде. // М., ДОСААФ, 1986, 256 с.

32. Скулачев В. П. Кислород в живой клетке: добро и зло. // Соросовский образовательный журнал, 1996, № 3, стр. 4-20

33. Солдатов П.Э. Физиолого-гигиеническое обоснование новых методов обеспечения организма кислородом в экстремальных условиях. // Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2006

34. Солдатов П. Э, Дадашева О. А, Гурьева Т. С., Лысенко Л. А., Ремизова С. Е. Воздействие аргонсодержащих гипоксических газовых смесей на развитие эмбрионов японского перепела. // Авиокосм. и экологич. медицина, 2002, т. 36, №2, с. 25-28.

35. Солдатов П. Э., Дьяченко А. И., Павлов Б.Н., Федотов А.П., Чугуев А.П. Выживаемость лабораторных животных в аргон-содержащих гипоксических газовых средах. // Авиокосм. и экологич. медицина, 1998, т. 32, №4, с. 33-37.

36. Трошихин Г.В. Организм в гелио-кислородной среде. // Л.,: Наука, Ленингр. отд-ние, 1989, 157 с.

37. Турпаев К.Т. АФК и регуляция экспрессии генов. // Биохимия, 2002. -Т.67. Вып. 3. С. 339-353.

38. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции. // Иммунология. -2001. № 5. - С. 4 7.

39. Шулагин А.Ю., Дьяченко А.И, Павлов Б.Н. Влияние аргона на потребление кислорода человеком при физической нагрузке в условиях гипоксии. // Физиология человека. 2001. - Т. 27, № 1, С. 95-101.

40. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии. // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7 14.

41. An W.G., Kanekal М., Simon М.С., Maltepe Е., Blagosklonny M.V., Neckers L.M. Stabilization of wild-type p53 by hypoxia-inducible factor la. // Nature 1998., №392, P. 405-408.

42. Akira S. A nuclear factor for IL-6 expression (NF-IL-6) is a member of a c/EBP family. // EMBO Journal, 1990, №9, P. 1897-1906.

43. A1-Asmakh M., Race H., Tan S., Sullivan M.H. The effects of oxygen concentration on in vitro output of prostaglandin E2 and interleukin-6 from human fetal membranes. // Mol. Hum. Reprod. 2007, №13, Vol. 3, P. 197201.

44. A1-Nabulsi I., Wheeler K.T. Temperature dependence of radiation-induced DNA-protein crosslinks formed under hypoxic conditions. // Radiat. Res. 1997, №148, Vol.6, P.568-574.

45. Alvarez J.A., Baird A., Tatum A., Daucher J., Chorsky R., Gonzalez A.M., Stopa E.G. Localization of basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in human glial neoplasms. // Modern Pathology 1992, №5, P. 303-307.

46. Augustin H.G., Kozian D.H., Johnson R.C. Differentiation of endothelial cells: analysis of the constitutive and activated endothelial cell phenotypes. // Bioessays. 1994, №16, Vol. 12, P. 901-906.

47. Auron P.E., Webb A.C. The structure and regulation of the human prointerleukin 1 beta gene. // Annales de L'Institut Pasteur Immunologic 1987, №138, P. 462-469.

48. Ausserer W.A., Bourrat-Floeck В., Green C.J., Laderoute K.R., Sutherland R.M. Regulation of c-jun expression during hypoxic and low glucose stress. // Mol. Cell. Biol. 1994. №14 Vol. 8., P. 5032-5042.

49. Baksh D., Song L., Tuan R.S. Adult mesenchymal stem cells: characterization, differentiation, and application in cell and gene therapy. // J. Cell. Mol. Med., 2004 №8 Vol.3 P. 301-16.

50. Bartholomew A., Sher D., Sosler S., Stock W., Lazda V., Koshy M., Devine S., vanBesien K. Stem cell transplantation eliminates alloantibody in a highly sensitized patient. // Transplantation. 2001 № 27, Vol. 72, P. 1653-1655.

51. Bassenge E. Endothelial function in different organs. // Prog. Cardiovasc. Dis., 1986, №39, P. 209-228.

52. Bauer J., Herrmann F. Interleukin-6 in clinical medicine. // Annals of Hematology 1991, № 62, P. 203-210.

53. Beck G. Interleukin 1: a common endogenous mediator of inflammation and the local Shwartzman reaction. // Journal of Immunology 1986, №136, P. 3025-3031.

54. Bella J. The structure of the two ammo-terminal domains of human ICAM-1 suggests how it functions as a rhinovirus receptor and as an LFA-1 integrin ligand.// Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 1998, №95, P. 4140-4145.

55. Bennett J.H, Joyner C.J., Triffitt J.T., Owen M.E. Adipocytic cells cultured from marrow have osteogenic potential. // J. Cell. Sci. 1991, №99 (Pt 1), P. 131-139.

56. Beresford J.N., Bennett J.H., Devlin C., Leboy P.S., Owen M.E. Evidence for an inverse relationship between the differentiation of adipocytic and osteogenic cells in rat marrow stromal cell cultures. // J. Cell Sci. 1992, №102 (Pt 2), P. 341-351.

57. Bergui L. Interleukin-3 and interleuki-n 6 synergistically promote the proliferation and differentiation of malignant plasma cell precursors in multiple myeloma. // Journal of Experimental Medicine 1999, №170, P. 613619.

58. Berry L, Grant ME, McClure J, Rooney P. Bone-marrow-derived chondrogenesis in vitro. // J. Cell Sci. 1992, №101 (Pt 2), P. 333-342.

59. Berse B. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differentially in normal tissues, macrophages, and tumors.// Molecular Biology of the Cell 1992, №12, P. 211-220.

60. Bhattacharya S., Michels C.L., Leung M.-K., Arany Z.P., Kung A.L. and Livingston D.M. Functional role of p35srj, a novel рЗОО/CBP binding protein, during transactivation by HIF-1. // Genes Dev. 1999, №13, P. 64-75.

61. Bianco P., Riminucci M., Gronthos S., Robey P.G. Stromal stem cells: nature, biology, and potential applications. // Stem Cells. 2001, №19, Vol. 3. P. 180192.

62. Bianco P., Robey P.G. Stem cells in tissue engineering. // Nature. 2001, №414 Vol. 6859. P. 118-21.

63. Bomford R., Henderson B. (editors) Interleukin-1, inflammation and disease. // Elsevier, New York (1989).

64. Brach M.A., Herrmann F. Interleukin-6: presence and future. // International Journal of Clinical and Laboratory Research 1992, №22. P. 143-151.

65. Brahimi H. C, Berra E, Pouyssegur J. Hypoxia: the tumor's gateway to progression along the angiogenic pathway. // Trends Cell Biol. 2001., Vol. 11. P. 32-36.

66. Cao Y., Sun Z., Liao L., Meng Y., Han Q., Zhao R.C. Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improvepostnatal neovascularization in vivo. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005 №332 Vol. 2, P.370-379.

67. Caplan A.I.,. Bruder S.P. Mesenchymal stem cells: building blocks for molecular medicine in the 21st century. // Trends Mol. Med. 2001. № 7, Vol. 6, P. 259-264.

68. Carsten W., Schindler R., Frei U., Eckardt K.W. Increases in oxygen tension stimulate expression of ICAM-1 and VCAM-1 on human endothelial cells. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. № 276 P. 2044-2052.

69. Chiarugi P. Reactive oxygen species as mediators of cell adhesion. // Ital. J. Biochem., 2003, №52 Vol.1 P. 28-32.

70. CIarke D., Frisen J. Differentiation potential of adult stem cells. // Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, №11 Vol. 5 P. 575-580.

71. Connolly D.T. Vascular permeability factor: a unique regulator of blood vessel function. Journal of Cellular Biochemistry 1991, №47, P. 219-223.

72. Cook S.F. The effect of helium and argon on methabolism and methamorphosis //J. Cell, and Сотр. Physiol. 1950. V. 36. P. 115-121.

73. Crews S.T., Fan C-M. Remembrance of things PAS: regulation of development by bHLH-PAS proteins. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1999, №9 P. 580-587.

74. Cui D.J., Jafri A., Thet L.A. Effect of 70% oxygen on postresectional lung growth in rats. //J. Toxicol. Environ. Health. 1988, №25, Vol.1, P.71-86.

75. DiCarlo V. S., Chen S. J., Meng Q. C., Durand J., Yano M., Chen У. F., Oparil S. ETA receptor antagonist prevents and reverses chronic hypoxia induced pulmonary hypertension in rat. // Am. J. Physiol., 1995 №269, P. 690-697.

76. Dicker A., Le Blanc K., Astrom G., van Harmelen V., Gotherstrom C., Blomqvist L., Arner P., 1^ёп M. Functional studies of mesenchymal stem cells derived from adult human adipose tissue. // Exp. Cell Res. 2005 №15, Vol.308(2)P. 283-290.

77. Donko A., Peterfi Z., Sum A., Leto Т., Geiszt M. Dual oxidases. // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2005, №360, P. 2301-2308.

78. Duranteau J., Chandel N.S., Kulisz A., Shao Z., Schumacker P.T. Intracellular signaling by reactive oxygen species during hypoxia in cardiomyocytes. // J. Biol. Chem. 1998, №273 Vol. 19., P. 11619-11624.

79. Eyries M., Collins Т., Khachigian L.M. Modulation of growth factor gene expression in vascular cells by oxidative stress. // Endothelium. 2004, №11, Vol.2, P. 133-139.

80. FedeIe A.O., Murray L. W., Peet D.J. Regulation of Gene Expression by the Hypoxia Inducible Factors. // Molecular Interventions 2002. №. 2. P. 229-243.

81. Ferrara N. Purification and cloning of vascular endothelial growth factor secreted by pituitary folliculo-stellate cells. // Methods in Enzymology 1991, №198 P. 391-404.

82. Forsythe J.A., Jiang B.H., Iyer N.V., Agani F., Leung S.W., Koos R.D., Semenza G.L. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. // Mol. Cell Biol. 1996, №16, Vol.9 P. 4604-4613.

83. Fradette C., Du Souich P. Effect of hypoxia on cytochrome P450 activity and expression. // Curr. Drug Metab. 2004, №.5 Vo.3 P. 257-271.

84. Gerstenfeld L.C, Shapiro F.D. Expression of bone-specific genes by hypertrophic chondrocytes: implication of the complex functions of the hypertrophic chondrocyte during endochondral bone development. // J. Cell Biochem. 1996, №62 Vol.1 P.l-9.

85. Gimbone M. A., Cotran R. S., Folleman J. Human vascular endothelial cells in the culture. Growth and DNA synthesis. // J. Cell Biol., 1974, №60, P. 673684.

86. Gimbrone MA. Vascular endothelium, hemodynamic forces, and atherogenesis. //Am. J. Pathol. 1999, №155 Vol.1 P.85-92.

87. Ginsberg M.H., Loftus FC, Plow E.F. Cytoadgesine, integrins and platelets. // Tromb. Haemostas. 1988. № 59. P. 1-6

88. Goldman C.K. Epidermal growth factor stimulates vascular endothelial growth factor production by human malignant glioma cells: a model of glioblastoma multiforme pathophysiology. // Molecular Biology of the Cell 1993. №4 P. 121-133.

89. Grigoriev A.I., Smirnov I.A., Soldatov P.E. Engineering of high-performance techniques of oxygen production and respiratory mixed gases for spacesystem and public health services. The 1st international cancer & aids conference, 2001, P.47-P.57

90. Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells. //J. Cell Physiol. 2001, №189, Vol.1, P. 54-63.

91. Halterman M.W., Miller C.C., Federoff H.J. Hypoxia-inducible factor la mediates hypoxia-induced delayed neuronal death that involves p53. // J. Neurosci. 1999, №19 P. 6618-6624.

92. Hattori M. Acute phase reaction induces a specific complex between hepatic nuclear proteins and the interleukin 6 response element of the rat alpha-2-macroglobulin gene. // Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 1990, №87, P. 2364-2368.

93. Haynesworth S.E., Goshima J., Goldberg V.M., Caplan A.I. Characterization of cells with osteogenic potential from human marrow. // Bone. 1992, №13, Vol. 1,P. 81-88.

94. Herbertson A., Aubin J.E. Cell sorting enriches osteogenic populations in rat bone marrow stromal cell cultures. // Bone. 1997, №21, Vol. 6, P. 491-500.

95. Hu J., Discher D.J., Bishopric N.H., Webster K.A. Hypoxia regulates expression of the endothelin 1 gene through a proximal hypoxia inducible factor 1 binding site on the antisense strand. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, №245, P. 894-899.

96. Huang L.E., Arany Z., Livingston D.M, Bunn H.F. Activation of hypoxia-inducible transcription factor depends primarily upon redox-sensitive stabilization of its a subunit. // J. Biol. Chem. 1996, №271 P. 32253-32259.

97. Humar R., Kiefer F.N., Berns H., Resink T.J., Battegay E.J. Hypoxia enhances vascular cell proliferation and angiogenesis in vitro via rapamycin (mTOR)-dependent signaling. // FASEB J. 2002, №16, Vol.8, P.771-780.

98. Iruela-Arispe M.L. Sage E.H. Endothelial cells exhibiting angiogenesis in vitro proliferate in response to TGF-bl. // Journal of Cellular Biochemistry, 1993, №52 P. 414-430.

99. Ivan M., Kondo K., Yang H. F., Kim W., Valiando J., Ohh M., Salic A.,Asara J. M., Lane W. S. and Kaelin W. G. HIF-la targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for 02 sensing. // Science, 2001, №292, P. 464-468.

100. Jiang B-H., Semenza G.L., Bauer C., Marti H.H. Hypoxiainducible factor 1 levels vary exponentially over a physiologically relevant range of 02 tension. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1996, №271, P. 1172-C1180.

101. Joyner C.J., Bennett A., Triffitt J.T. Identification and enrichment of human osteoprogenitor cells by using differentiation stage-specific monoclonal antibodies.//Bone. 1997, №21, Vol.1, P. 1-6.

102. Junod A.F., Petersen H., Jornot L., Thymidine kinase, thymidylate synthase, and endothelial cell growth under hyperoxia. // J. Appl. Physiol. 1987, №62, Vol.1, P. 10-14.

103. Katz A.J., Tholpady A., Tholpady S.S., Shang H., Ogle R.C. Cell surface and transcriptional characterization of human adipose-derived adherent stromal (hADAS) cells. // Stem Cells. 2005, №23, Vol.3, P.412-423.

104. Kim К J. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo. //Nature 1993, №362, P. 841844.

105. Kirkham B. Interleukin-1, immune activation pathways, and different mechanisms in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. // Annals of the Rheumatic Diseases 1991, №50 P. 395-400.

106. Kofler S., Nickel Т., Weis M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation. // Clin. Sci. (Lond). 2005, №108, Vol.3 P.205-213.

107. Kotch L.E., Iyer N.V., Laughner E., Semenza G.L. Defective vascularization of HIF-la-null embryos is not associated with VEGF deficiency but with mesenchymal cell death. // Dev. Biol. 1999, №209 P. 254-267.

108. Krause D.S. Plasticity of marrow-derived stem cells. // Gene Ther. 2002, №9, Vol.11 P.754-758.

109. Krick S., Eul B.G., Hanzc J., Savai R., Grimminger F., Sceger W., Rose F. Role of HIF 1 {alpha} in hypoxia induced apoptosis of primary alveolar epithelial type II cells. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2005. № 4. P. 215223.

110. Kume N, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine transcriptionally induces growth factor gene expression in cultured human endothelial cells. // J. Clin. Invest. 1994, №93, Vol.2, P. 907-911.

111. Lando D., Peet D.J., Whelan D.A., Gorman J.J., Whitelaw M.L. Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain: a hypoxic switch. // Science, 2002, №295, P. 858-861.

112. Le Blanc K., Tammik C., Rosendahl K., Zetterberg E., Ringden O. HLA expression and immunologic properties of differentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells. // Exp. Hematol. 2003, №31, Vol.10 P.890-896.

113. Le Blanc K. Mesenchymal stromal cells: Tissue repair and immune modulation. // Cytotherapy. 2006, №8, Vo.6, P.559-561.

114. Lee R.H., Kim В., Choi I., Kim H., Choi H.S., Suh K., Bae Y.C., Jung J.S. Characterization and expression analysis of mesenchymal stem cells from human bone marrow and adipose tissue. // Cell Physiol. Biochem., 2004 №14 Vol.4-6, P.311-324.

115. Lee J.M., Grabb M.C., Zipfel G.J., Choi D.W. Brain tissue responses to ischemia//J. Clin. Invest. 2000, №106, P. 723-731.

116. Leong T.W., Chew F.T., Hutmacher D.W. Isolating bone marrow stem cells using sieve technology. // Stem Cells. 2004, №22, Vol.6, P. 1123-1125.

117. Li H., Chen S.J., Chen Y.F., Meng Q.C., Durand J., Oparil S., Elton T.S. Enhanced endothelin 1 and endothelin receptor gene expression in chronic hypoxia. //J. Appl. Physiol., 1994, №77, P. 1451-1459.

118. Lopez-Barneo J. Oxygen-sensing by ion channels and the regulation of cellular functions. // Trends Neurosci., 1996, №19, Vol.10, P. 5-40.

119. Lovett D. Macrophage cytotoxicity: interleukin-1 as a mediator of tumor cytostasis. //Journal of Immunology, 1986 №136, P. 340-347.

120. Malek A.M., Izumo S. Control of endothelial cell gene expression by flow. // J. Biomech., 1995, №28, Vol.12 P.1515-1528.

121. Maranchie, J.K., Vasselli J.R., Riss J., Bonifacino J.S., Linehan W.M., Klausner R.D. The contribution of VIIL substrate binding and HIFl-a to the phenotype of VHL loss in renal cell carcinoma. // Cancer Cell, 2002, №1, P. 247-255.

122. Marti H.H. Erythropoietin and the hypoxic brain. // J. Exp. Biol., 2004, №207, (Pt 18), P. 3233-3242.

123. Masson N., Ratcliffe P. J. HIF prolyl and asparaginyl hyroxylases in the biological response to intracellular 02 levels. // J. Cell Sci., 2003, №116, P. 3041-3049.

124. Maulik N., Sato M., Price B.D., Das D.K. An essential role of NFkB in tyrosine kinase signalling of p38 MAPkinase regulation of myocardial adaptation to ischemia. // FEBS Lett. 1998, №429, P. 365-369.

125. McCord J.M. Superoxide radical: controversies, contradictions, and paradoxes. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1995, №209, Vol.2, P.l 12-117.

126. Millauer B. High affinity VEGF binding and developmental expression suggest Flk-1 as a major regulator of vasculogcnesis and angiogenesis. // Cell 1993, №72, P. 835-846.

127. Minguell J.J., Erices A., Conget P. Mesenchymal stem cells. // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2001 №226, Vol.6, P.507-520.

128. Moore L.G., Shriver M., Bemis L., Hickler В., Wilson M., Brutsaert Т., Parra E., Vargas E. Maternal Adaptation to High altitude Pregnancy: An

129. Experiment of Nature A Review. // Placenta, 2004. Vol. 25, Supplement A, Trophoblast Research. — Vol. 18, P.60-71.

130. Morrell N.W, Morris K.G, Stenmark K.R. Role of angiotensin converting enzyme and angiotensin II in development of hypoxic pulmonary hypertension. // Am. J. Physiol., 1995. №269, P. 1186-1194.

131. Mortimer H., Patel S., Peacock A. J. The genetic basis of high altitude pulmonary oedema. // Pharmacol. Ther., 2004. №101, Vol. 2, P. 183-192.

132. Moses H.L. TGF-beta stimulation and inhibition of cell proliferation: new mechanistic insights. // Cell, 1990, №63, P. 245-247.

133. Murphy B.J. Regulation of malignant progression by the hypoxiasensitive transcription factors HIF-la and MTF-1. // Comparative Biochemistry & Physiology, 2004, №139, Vol.3,P.495-507.

134. Ohga E., Matsuse T. The relationship between adhesion molecules and hypoxia//Nippon Rinsho., 2000 №58, Vol.8, P.1587-1591.

135. Papandreou I., Powell A., Lim A.L., Denko N. Cellular reaction to hypoxia: sensing and responding to an adverse environment. // Mutat. Res., 2005, №6, Vol.569, P.87-100.

136. Peyssonnaux C. HIF-la expression regulates the bacterisl capacity of phagocytes. //J. Clin. Invest., 2005. №115. P. 1806-1815.

137. Pittenger M.F., Martin M.J. Mesenchimal stem cells and their potential as cardiac terapeutics. // Circ. Res. 2004. №5. P. 5-20.

138. Preston S.L., Alison M.R., Forbes S.J., Direkze N.C., Poulsom R., Wright N.A. The new stem cell biology: something for everyone. // Mol. Pathol., 2003 №56, Vol.2, P. 86-96.

139. Prockop D.J., Azizi S.A., Phinney D.G., Kopen G.C., Schwarz E.J. Potential use of marrow stromal cells as therapeutic vectors for diseases of the central nervous system. // Prog. Brain Res., 2000, №128, P.293-297.

140. Pugh C.W., Ratcliffe P. J. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system. //Nat. Med., 2003. №9, P.677-684.

141. Rajotte D., Arap W., Hagedorn M., Koivunen E., Pasqualini R., Ruoslahti E. Molecular heterogeneity of the vascular endothelium revealed by in vivo phage display. // J. Clin. Invest., 1998, №15, Vol.l02(2), P.430-437.

142. Reyes M., Lund Т., Lenvik Т., Aguiar D., Koodie L., Verfaillie C.M. Purification and ex vivo expansion of postnatal human marrow mesodermal progenitor cells. // Blood., 2001, №98, Vol.9, P. 2615-25.

143. Richard D.E, Berra E., Pouyssegur J. Non hypoxic pathway mediates the induction of hypoxia inducible factor la (HIF-la) in vascular smooth muscle cells. // J. Biol. Chem., 2000, №275, P. 26765-26771.

144. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. //Nature., 1997, №386, P.671-674.

145. Sawa Y., Sugimoto Y., Ueki Т., Ishikawa H., Sato A., Nagato Т., Yoshida S. Effects of TNF-{alpha} on Leukocyte Adhesion Molecule Expressions in Cultured Human Lymphatic Endothelium. // J. Histochem. Cytochem., 2007, №19

146. Schinetti M.L., Sbarbati R., Scarlattini M. Superoxide production by human umbilical vein endothelial cells in an anoxia-reoxygenation model. // Cardiovasc. Res., 1989, №23, Vol.1, P.76-80.

147. Schooltink H. Structural and functional studies on the human hepatic interleukin-6 receptor. Molecular cloning and overexpression in HepG2 cells. // Biochemical Journal 1991, №277, P. 659-664.

148. Seebach J., Dieterich P., Luo F., Schillers H., Vestweber D., Oberleithner II., Galla H.J., Schnittler H.J. Endothelial barrier function under laminar fluid shear stress. //Lab. Invest., 2000, №80, Vol.12, P.1819-1831.

149. Sekiya I., Larson B.L., Vuoristo J.T., Cui J.G., Prockop D.J. Adipogenic differentiation of human adult stem cells from bone marrow stroma (MSCs). // J. Bone Miner. Res., 2004 №19, Vol.2. P.256-264.

150. Semenza G.L. 02 regulated gene expression: transcriptional control of cardiorespiratory physiology by HIF-1. // J. Appl. Physiol., 2004, №96, Vol.3, P.l 173-1177.

151. Semenza, G.L., Wang G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. // Mol. Cell. Biol., 1992, №12, P.5447-5454.

152. Sligh J.E. Inflammatory and immune responses are impaired in mice deficient in intercellular adhesion molecule 1. // Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 1993, №90, P. 8529-8533.

153. Stenmark K.R, Mecham R.P. Cellular and molecular mechanisms of pulmonary vascular remodeling. // Ann. Rev. Physiol., 1997, №59, P.89-144.

154. Suda T. Interleukin-1 stimulates corticotropin-releasing factor gene expression in rat hypothalamus. // Endocrinology, 1990, № 126, P. 1223-1228.

155. Swinson D.E, Jones J.L., Cox G., Richardson D., Harris A.L., O'Byrne K.J. Hypoxia inducible factor 1-alpha in non small cell lung cancer: relation to growth factor, protease and apoptosis pathways. // Int. J. Cancer, 2004, № 111, Vol.1, P. 43-50.

156. Toborek M., Barger S.W., M.P. Mattson, Barve S., McClain C.J., Hennig B. Linoleic acid and TNF-a cross-amplify oxidative injury and dysfunction of endothelial cells. // J. Lipid Res. 1996, №37, P. 123-135.

157. Trepel M., Grifman M., Weitzman M.D., Pasqualini R. Molecular adaptors for vascular-targeted adenoviral gene delivery. // Hum Gene Ther., 2000, №11, Vol.14 P. 1971-1981.

158. Tuckerman J.R., Zhao Y., Hewitson K.S., Tian Y.M., Pugh C.W., Rattcliffe P.J., Mole D. R. Determination and comparison of specific activity of the HIF-prolyl hydroxylases. // FEBS Lett, 2004, №576, Vol. 1-2, P. 145-150.

159. Turpaev K.T., Litvinov D.I. Redox dependent regulation of gene expression induced by nitric oxide. // Mol. Biol. (Mosk)., 2004, №38, Vol.1, P. 56-68.

160. Vaisman N., Millauer B. Characterization of the receptors for vascular endothelial growth factor. // Journal of Biological Chemistry, 1990, Vol.265, P.19461-19466.

161. Vanhoutte P.M. Platelets, endothelium and blood vessel wall. // Experientia., 1988, №15, Vol.44(2), P.105-109.

162. Wang J., Juhaszova M., Rubin L.J., Yuan X.J. Hypoxia inhibits gene expression of voltage gated K+ channel a subunits in pulmonary artery smooth muscle cells. // J. Clin. Invest., 1997, №100, P.2347-2353.

163. Wenger R.H. Cellular adaptation to hypoxia: 02-sensing proteinhydroxylases, hypoxiainducible transcription factors, and (Deregulated gene expression. // FASEBJ., 2002, №16, P.l 151-1162.

164. Yu A.Y., Frid M.G., Shimoda L.A., Wiener C.M., Stenmark K., Semenza G.L. Temporal, spatial, and oxygen regulated expression of hypoxia inducible factor 1 in the lung. // Am. J. Physiol., 1998, №275, Vol. 4, Pt. 1. P. 818-826.

165. Zarember K.A., Malech H.L. HIF-la: a master regulator of innate host defenses? // J. Clin. Invest., 2005, №115, P. 1702-1704.

166. Zhong H., Willard M., Simons J. NS398 reduces hypoxia inducible factor (HIF)-1 alpha and HIF-1 activity: multiple level effects involving cyclooxygenase 2 dependent and independent mechanisms. // Int. J. Cancer., 2004, №112, Vol. 4, P. 585-595.л

167. Ziegelstein R.C., He C., Hu Q. Hypoxia/reoxygenation stimulates Ca+-dependent ICAM-1 mRNA expression in human aortic endothelial cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, №10, Vol. 322, Pt.l, P.68-73.

168. Zuk P.A, Zhu M., Ashjian P., De Ugarte D.A., Huang J.I., Mizuno H., Alfonso Z.C., Fraser J.K., Benhaim P., Hedrick M.H. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells. // Mol. Biol. Cell., 2002, №13, Vol.12, P.4279-4295.

169. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J.W., Katz A.J., Benhaim P., Lorenz H.P., Hedrick M.H. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies. // Tissue Eng., 2001, №7, Vol.2, P.211-228.