Влияние моделирования микрогравитации на экспрессию молекул клеточной адгезии и внеклеточный матрикс мезенхимальных стромальных клеток in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Живодерников Иван Владимирович

• Живодерников Иван Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Живодерников Иван Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Физиология костной ткани в условиях космического полёта

1.2 Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

1.3 Остеогенная дифференцировка мезенхимальных стромальных клеток

1.4 Механочувствительность клетки и опосредующие её структуры

1.4.1 Гравитационное воздействие на клеточные органеллы и цитоскелет

1.4.2 Участие молекул адгезии в механохимических процессах

1.4.3 Роль внеклеточного матрикса в передаче механических сигналов

1.5 Эффекты микрогравитации на элементы внеклеточного матрикса

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Реагенты, расходные материалы и оборудование

2.2 Методы исследования

2.2.1 Культивирование мезенхимальных стромальных клеток человека, выделенных из жировой ткани

2.2.2 Моделирование эффектов микрогравитации. Параметры экспериментальной установки 42 2.2. 3 Дизайн эксперимента

2.2.4 Микроскопия

2.2.5 Детекция остеокоммитирования по активности щелочной фосфатазы

2.2.6 Оценка экспрессии молекул адгезии и маркеров стромального фенотипа методом проточной цитофлуориметрии

2.2.7 Оценка уровня относительной экспрессии генов методом

ПЦР в реальном времени

2.2.8 Определение содержания цитокинов в среде культивирования методом иммуноферментного анализа

2.2.9 Цитохимическое окрашивание коллагеновых и неколлагеновых белков внеклеточного матрикса

2.2.10 Определение содержания протеаз ВКМ в среде культивирования методом дот-блоттинга

2.2.11 Определение содержания факторов роста, цитокинов и маркеров

остеогенной дифференцировки в кондиционированной среде методом

мультиплексного анализа

2.2.12 Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3. 1 Эффект 7-суточной остеогенной индукции МСК

3.1.1 Активность щелочной фосфатазы

3.1.2 Экспрессия генов, ассоциированных с остеогенной

дифференцировкой

3.1.3 Эффект отмены остеогенных стимулов на экспрессию генов, ассоциированных с остеогенной дифференцировкой

3.1.4 Эффект отмены остеогенных стимулов на экспрессию генов молекул адгезии и ВКМ остеокоммитированных МСК

3.2 Эффекты моделирования микрогравитации при экспозиции МСК на КРМ

3.2.1 Жизнеспособность и экспрессия маркеров стромального фенотипа

3.2.2 Экспрессия молекул адгезии

3.2.3 Экспрессия генов, ассоциированных с остеогенной дифференцировкой МСК

3.2.4 Содержание коллагенов и неколлагеновых белков внеклеточного матрикса

3.2.5 Экспрессия генов, ассоциированных с адгезией и внеклеточным матриксом

3.2.6 Секреция протеаз и катепсинов

3.2.7 Секреция цитокинов и факторов роста 97 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 104 ВЫВОДЫ 109 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние моделирования микрогравитации на экспрессию молекул клеточной адгезии и внеклеточный матрикс мезенхимальных стромальных клеток in vitro»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Освоение космоса является одной из приоритетных задач, стоящих перед исследователями в нашей стране, в США, в ведущих странах Евросоюза, а в последние годы и в Китае. С увеличением числа космических полётов и продолжительности пребывания на борту орбитальных станций накопился опыт наблюдений за реакцией организма человека и животных на изменённые относительно земных условия среды обитания (Газенко и др., 1978; Григорьев, Егоров, 1994; Ильин, 2002; Моруков, Рыкова, 2014; Богомолов и др. 2006; Hughes-Fulford, Gilbertson, 1999; Iwasaki, 2021; Kandarpa, 2019; Van Ombergen, 2017). Комплексной причиной таких изменений является непрерывная адаптация организма к окружающим условиям среды обитания, которая позволяет поддерживать гомеостаз в новых условиях (Носовский и др., 2009; Ларина, 2013). В то же время в космическом полете эти изменения являются серьезными факторами риска для здоровья космонавтов, которые проводят на борту пилотируемых станций все более длительное время. В частности, регистрируемая остеопения (потеря массы костной ткани, отрицательный баланс кальция, увеличение маркеров костной резорбции в биологических жидкостях) при длительных космических полетах, несмотря на меры профилактики (Ступаков, Воложин, 1989; Григорьев и др., 1994; Газенко и др., 1997; Оганов, 2003; Collet et al., 1997; Vico et al., 2001, Burger and Klein-Nulend, 1998; Harris et al., 2000; Fitts et al., 2001), может лимитировать продолжительность пребывания человека в космическом пространстве и приводить к негативным последствиям при возвращении на Землю. В связи с этим, на современном этапе развития космической биологии и медицины одной из важных задач является изучение фундаментальных механизмов адаптации физиологических систем к действию микрогравитации на различных уровнях организации: клеточном, тканевом и органном.

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании основных принципов клеточного ответа на изменения гравитационного стимула благодаря развитию подходов клеточной и молекулярной биологии (Буравкова, 2010; Parra et al., 2017; Grimm et al., 2014; Buken et al., 2019; Argentati et al., 2019). Клеточная гравитационная чувствительность описывается в рамках механохимической теории (Ingber, 2008), согласно которой интегрины и другие рецепторы клеточной поверхности играют важную роль в физическом взаимодействии между внеклеточным матриксом (ВКМ) и цитоскелетом, обеспечивающим ответ на механические стимулы. Ядро и другие крупные органеллы, цитоскелет, обеспечивающий их положение, и молекулы адгезии являются структурами, позволяющими клеткам реагировать на гравитацию (Таирбеков, 1997). Под

воздействием микрогравитации происходит деполимеризация актинового и тубулинового цитоскелета и изменение ориентации его элементов (Buravkova et al., 2001; Гершович и др., 2009), при этом в зависимости от времени экспозиции эффекты могут различаться (Gershovich et al., 2007; Zhang et al., 2018; Ebnerasuly et al., 2018; Ahn et al., 2019). При изменении гравитации меняется паттерн экспрессии генов и клеточный сигналинг (Corydon et al., 2016; Buravkova et al., 2017; Buken et al., 2019; Li L et al., 2019).

В качестве экспериментальных объектов при исследовании гравичувствительности использовали большой перечень клеточных линий - дифференцированные клетки тканей, принадлежащих к различным зародышевым листкам, опухолевые и иммортализованные клетки, а также стволовые клетки. Реакция стволовых клеток на гравитационную разгрузку представляет особый интерес в силу того, что именно они отвечают за непрерывное обновление тканей и их гомеостаз, поэтому информация о возможных реакциях со стороны стволовых клеток может дать представление о причинах изменений в тканях во время космического полёта (Буравкова и др., 2018).

Внеклеточный матрикс (ВКМ), как гравичувствительный элемент, остается гораздо менее изученным, чем структуры цитоскелета и связанные с ними внутриклеточные события. В то же время он является обязательным структурным элементом всех тканей организма, представляя собой интегрирующую внеклеточную сеть, состоящую из одних и тех же принципиальных компартментов. В ВКМ всегда присутствуют структурные компоненты (коллагеновые и неколлагеновые белки, гликопротеины, протеогликаны), ассоциированные с ними молекулы, обеспечивающие ремоделирование (ферменты и их ингибиторы), а также депонированные биологически-активные медиаторы (Mecham et al., 2012; Humphre et al., 2014; Theocharis et al., 2016, Andreeva et al., 2019). Логично предположить, что некоторые компоненты матрикса могут действовать как своего рода «механический датчик» во внеклеточном пространстве. Хорошо известно, что скелет с обильным ВКМ, а также мышечные ткани наиболее чувствительны к микрогравитации (Oganov, 2004; Sibonga et al., 2007; Grimm et al., 2014; Corydon et al., 2016; Chatziravdeli et al., 2019, Шенкман, 2016). Поэтому необходимо дальнейшее изучение роли ВКМ в адаптации тканей к микрогравитации и разработке подходов к профилактике негативных последствий гравитационной депривации (Buravkova et al., 2021).

В настоящее время лишь небольшое количество работ посвящено исследованиям реакций на микрогравитацию со стороны внеклеточного матрикса мезенхимальных стромальных клеток и их коммитированных потомков - остеобластов. При краткосрочной реальной или моделированной гравитации выявлены разнонаправленные изменения транскрипционной активности ВКМ-ассоциированных генов, обеспечивающие адаптацию

клеток стромального дифферона к этому воздействию (Hughes-Fulford, Gilbertson, 1999; Kumei et. al., 2006; Corydon et. al., 2016, Ратушный, 2017). Немногочисленные наблюдения относительно состояния матрикса позволяют заключить, что содержание компонентов ВКМ и его минерализация снижаются в результате действия моделируемой гравитации (Гершович и др., 2010; Uddin and Qin, 2013; Colucci et al., 2020). На возможные изменения матрикса указывает и протеомный анализ плазмы крови космонавтов, выполненный после длительных космических полетов (Larina et al., 2017).

Реакция клеток стромального дифферона разной степени коммитированности на отмену гравитационного стимула за счет изменения компартментов ВКМ и молекул, обеспечивающих связь «клетка-матрикс», практически не изучена, что и определило цель настоящего исследования.

Цель работы: Изучить влияние длительного моделирования эффектов микрогравитации на экспрессию молекул адгезии и внеклеточный матрикс нативных и остеокоммитированных мезенхимальных стромальных клеток (МСК) in vitro. Задачи:

1) охарактеризовать функциональные и транскрипционные изменения МСК после 7 дней индуцированной остеодифференцировки,

2) изучить профили экспрессии интегринов и маркеров стромального фенотипа МСК и ранних преостеобластов,

3) охарактеризовать основные компоненты ВКМ и протеазную активность нативных и остеокоммитированных МСК при моделировании микрогравитации,

4) проанализировать дифференциальную экспрессию генов ВКМ и матрикс-ассоциированных молекул,

5) исследовать продукцию растворимых медиаторов МСК разной степени коммитирования при моделировании микрогравитации.

Научная новизна

Впервые исследовано влияние длительного 10-суточного моделирования микрогравитации на функциональные компартменты ВКМ, а также экспрессию молекул, принимающих участие в ремоделировании ВКМ и адгезии, в нативных и остеокоммитированных мезенхимальных стромальных клеток человека.

При анализе матрикс-ассоциированного транскрипционного профиля МСК после 10-суточного моделирования микрогравитации впервые продемонстрировано, что интактные клетки более чувствительны к отмене гравитационного воздействия по сравнению с остеокоммитированными потомками. Впервые в ответ на моделирование

микрогравитации показано повышение экспрессии генов тромбоспондинов - кальций-связывающих гликопротеинов, которые играют важную роль в регуляции межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий.

Впервые оценено относительное содержание коллагеновых и неколлагеновых белков внеклеточного матрикса и связанных с ним ферментов после экспозиции культивируемых МСК в условиях моделирования микрогравитации. Показано более выраженное снижение соотношения коллагеновых/неколлагеновых компонентов матрикса, а также индукция секреции протеолитических ферментов в интактных МСК по сравнению с остеокоммитированными клетками.

Впервые в культивируемых МСК показано стимулирующее влияние моделирования микрогравитации на секрецию провоспалительных цитокинов (GROa -CXCL1, MIG - CXCL9 и IL-12), принимающих участие в рекрутировании клеток моноцитарного ряда.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данные, полученные в процессе экспериментальной работы, дополняют представление о реакции стромальных клеток на микрогравитацию как составной части и причине изменений, происходящих в прогениторных клетках костной ткани под влиянием невесомости. Дизайн эксперимента, применённый в работе, показывает возможности наземных экспериментальных моделей, используемых для изучения гравитационной чувствительности клеток in vitro. Полученные результаты могут лечь в основу дальнейшего изучения механизмов изменения состояния ВКМ стромальных и остеогенных клеток и разработки мер противодействия негативным изменениям костной ткани в условиях космического полёта. Результаты могут быть использованы в курсах лекций по гравитационной физиологии для студентов и аспирантов.

Положения, выносимые на защиту

1. При моделировании микрогравитации снижается соотношение коллагеновых и неколлагеновых белков и изменяется транскрипционный профиль генов внеклеточного матрикса в интактных и остеокоммитированных мезенхимальных стромальных клетках in vitro.

2. В условиях длительного моделирования микрогравитации активируется секреция металлопротеаз и катепсинов мезенхимальными стромальными клетками in vitro, что сопровождается снижением транскрипции ингибиторов металлопротеаз.

3. Моделирование микрогравитации стимулирует в мезенхимальных стромальных клетках разной степени остеодифференцировки секрецию провоспалительных цитокинов - IL-6, IL-8, IL-12, GROa, MIG, а также факторов роста M-CSF и VEGF.

Степень достоверности результатов проведённых исследований

Выводы по результатам диссертационной работы основаны на достоверных результатах, полученных при использовании адекватных моделей. Достоверность результатов экспериментов обусловлена достаточным количеством наблюдений и использованием современных аналитических методов исследования. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием общепринятых методов анализа данных. Интерпретация результатов проводилась на основе анализа данных мировой научной литературы по соответствующей тематике.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации были представлены и обсуждены на научных мероприятиях: XVI конференция молодых учёных, специалистов и студентов, посвящённая 60-летию со дня запуска первого искусственного спутника Земли (Москва,

2017), XVII конференция молодых учёных, специалистов и студентов, посвященная 100-летию со дня рождения академика О. Г. Газенко (Москва, 2018), XVII конференция по космической биологии и аэрокосмической медицине международным участием (Москва,

2018), XVIII конференция молодых учёных, специалистов и студентов, посвящённая 50-летию высадки человека на Луну (Москва, 2019), Всероссийская конференция с международным участием "Актуальные проблемы клеточной биологии и клеточных технологий" (Санкт-Петербург, 2019), IV национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, 2019), XLIV академические чтения по космонавтике (Москва, 2020), XXXII Зимняя молодёжная научная школа «Перспективные направления физико -химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2020), Sechenov International Biomedical Summit, SIBS-2020 (Москва, 2020), Global Space Exploration Conference, GLEX 2020 (Санкт-Петербург 2021).

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах из перечня ВАК РФ и баз данных Scopus/Web of Science, 12 тезисов докладов.

Связь работы с научными программами

Работа выполнена при частичной поддержке гранта РФФИ № 19-315-90005.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Физиология костной ткани в условиях космического полёта

Основу скелета человека образует костная ткань, состоящая из органических и минеральных соединений, преимущественно из коллагеновых волокон и кристаллов гидроксиапатита. Такой комплекс необходим для функционирования костей как механической опоры в движении и статике. Костная ткань метаболически активна: постоянный процесс ремоделирования лежит в основе непрерывной адаптации к механическим воздействиям, обновления, роста и восстановления после повреждений (Frost, 1997).

Архитектура кости предполагает максимально выгодное соотношение прочности и веса, чем обусловлена устойчивость трубчатых костей на растяжение, сжатие и изгиб. Рентгенологические анализы костей показывают, что ориентация коллагеновых волокон и костных трабекул зависит от механического напряжения. Установлено, что трабекулы имеют тенденцию ориентироваться в направлении максимальных напряжений в телах позвонков, проксимальном отделе голени и пяточной кости. Трабекулярное выравнивание в соответствии с нагрузками приводит к анизотропии кости, увеличивается прочность в направлении этих нагрузок. Благодаря такой перестройке значительно увеличивается прочность без возрастания массы кости, что повышает эффективность конструкции (Takano et al., 1999). Костная ткань, расположенная в областях, подверженных преимущественно растяжению, имеет более высокую долю коллагеновых волокон, ориентированных вдоль оси напряжения и, наоборот, в областях с преимущественным сжатием коллагеновые волокна чаще лежат поперек направления нагрузки (Riggs et al. 1993). Действительно, кость с более продольно ориентированными волокнами коллагена более устойчива к растяжению, тогда как поперечно ориентированный коллаген улучшает механические свойства при сжатии (Ascenzi, Bonucci, 1968).

Перестройка костной ткани в процессе адаптации к нагрузкам, росту и восстановлению повреждений происходит за счёт механизма, описанного Г. Фростом (Frost, 1997). Ремоделирование костной ткани осуществляется за счёт согласованной деятельности двух типов клеток. Остеобласты являются предшественниками клеток костной ткани в процессе дифференцировки, в то время как многоядерные остеокласты имеют костномозговое происхождение и образуются путём слияния нескольких моноцитов, дифференцированных из гемопоэтических предшественников. Ремоделирование участка кости начинается с активации остеокластов, которые расщепляют костный матрикс при помощи гидролитических ферментов. Вслед за

остеокластами движутся остеобласты, откладывая коллагеновый костный матрикс концентрическими слоями, который затем минерализуется. В центре остаётся полость, называемая Гаверсовым каналом, по которому проходят кровеносные сосуды, а образовавшуюся структуру называют вторичным остеоном или Гаверсовой системой (Parfitt, 1994).

Совокупность согласованно функционирующих остеобластов и остеокластов называют костной ремоделирующей единицей, общее количество таких единиц на объём костной ткани и время существования каждой из них определяют ход ремоделирования костей в норме и патологии. Интенсивное ремоделирование свойственно растущему организму, при этом существует сдвиг в сторону продукции новой ткани. По мере взросления организма интенсивность обмена снижается с установлением равновесия между продукцией и резорбцией. В костной ткани стареющего организма скорость резорбции выше скорости продукции кости, что является причиной возрастного остеопороза (Lazenby, 1990). Также на баланс этих процессов могут влиять и другие факторы - питание, гормональный фон и иммунный статус. Известно, что провоспалительный цитокиновый профиль способствует усилению костной резорбции и возникновению остеопороза (Benedetto et al., 2013).

Клетки, участвующие в ремоделировании кости, имеют разное происхождение (Рис.1). Остеокластогенез осуществляется за счет дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток костного мозга под воздействием M-CSF и транскрипционного фактора PU.1 (Tondravi et al., 1997). Через кровеносную систему моноциты попадают в конкретный участок костной ткани и сливаются в многоядерную амёбовидную клетку под воздействием M-CSF и рецепторного активатора ядерного фактора кВ (RANK-L). Дальнейшая дифференцировка остеокласта сопровождается действием RANK-L и экспрессией генов AP-1, C-FOS, MITF и NFAT-C1 (Matsuo et al., 2004; Takayanagi et al., 2002). Инициация резорбции остеокластом происходит через взаимодействие интегрина P3 с белками ВКМ и образования замкнутой полости. При деградации ВКМ происходит выделение ростового фактора TGF-P, который способствует апоптозу остеокластов и хемотаксису остеобластов (Камилов, 2014).

Остеобласты отличаются кубовидной формой и развитой шероховатой эндоплазматической сетью. Их развитие начинается со стадии мезенхимальных стромальных клеток в костном мозге и надкостнице. В костной ткани под воздействием костных морфогенетических белков в этих клетках запускается экспрессия транскрипционного фактора Runx2 и генов Dlx5 Msx2 и Osx (Yuan et. al, 2016). Такие события, в свою очередь, направляют дифференцировку предшественников в остеогенном

направлении и приводят к появлению остеобластов - клеток, синтезирующих белки костного матрикса (коллаген I, остеокальцин, остеопонтин, костный сиалопротеин и др). Неминерализованный матрикс откладывается при движении остеобластов в составе костной ремоделирующей единицы. Остеобласты образуют везикулы, в которых накапливаются соединения кальция и фосфора с белками, а также ферменты, гидролизующие эти соединения с высвобождением ионов, например, щелочная фосфатаза.

HSC Osteoprogenitor cell

Рисунок 1. Схема ремоделирования костной ткани. A. Salhotra et al., 2020

При последующем экзоцитозе и накоплении ионов образующиеся кристаллы гидроксиапатита выделяются в окружающий матрикс, таким образом происходит его минерализация. Остеобласты могут дифференцироваться в костные обкладочные клетки, которые покрывают участок туннеля между остеокластами и остеобластами. Они выполняют секреторно-регуляторную роль по отношению к остеокластам и препятствуют их взаимодействию с матриксом, возможно, корректируя таким способом направление движения всей ремоделирующей единицы. Часть остеобластов поглощаются матриксом и продолжают дифференцировку, экспрессируя белки E11, DMP-1, SOST и MEPE (Nampei et al., 2004; Wetterwald et al., 1996).

Образовавшиеся остеоциты составляют 90-95 % клеток кости и являются терминально дифференцированными клетками по остеогенной линии. Морфология этих клеток меняется на отростчатую, снижается количество органелл, отвечающих за синтез и секрецию белков - шероховатой эндоплазматической сети и аппарата Гольджи, также увеличивается ядерно-цитоплазматическое отношение. Каждый остеоцит лежит в полости (лакуне), а его цитоплазматические дендриты отходят по туннелям, отходящим от лакуны

(Buenzli, Sims, 2015). Такая пространственная организация называется лакуноканаликулярной системой и позволяет остеоцитам сообщаться с кровеносными сосудами и друг с другом для трофической и механосенсорной функций.

Механическое напряжение в кости вызывает сдвиг жидкости в каналах лакуноканаликулярной системы и затрагивает механочувствительные ионные каналы. Перераспределение ионов кальция вызывает выброс АТФ, простагландинов Е2 и I2, оксида азота и IGF-1 остеоцитами, что активирует сигнальный путь Wnt остеобластов и снижает продукцию RANKL (Tsourdi, et. al., 2018).

RANKL - лиганд рецептора активатора ядерного фактора kB (RANK), один из белков семейства TNF, который необходим для дифференцировки остеокластов и вырабатывается остеобластами, остеоцитами и обкладочными клетками. Также эти клетки вырабатывают остеопротегерин (OPG) - растворимый гомолог RANK и рецептор-ловушку для RANKL. Активность остеокластов, а соответственно, и резорбция костной ткани зависит во многом от соотношения RANKL/OPG, которое увеличивается при многих патологиях, связанных с остеопорозом. Факторы, которые оказывают сильное влияние на резорбцию, например гормон паращитовидной железы, интерлейкины, витамин D3 или простагландины, затрагивают продукцию RANKL и OPG (Tian et al., 2007; Kuhn, 2012)

Под действием механической нагрузки остеобласты секретируют IGF, TGF-P и паратиреоид гормон-родственный белок, что способствует их пролиферации (Chen et al., 2005). Таким образом, для непрерывного поддержания функциональности костной ткани и работы всех сопутствующих механизмов необходима механическая нагрузка. Снижение механической нагрузки при длительном постельном режиме или в условиях микрогравитации приводит к нарушению структуры, снижению минеральной плотности и повышенной хрупкости костей (Ягодовский и др., 1979; Оганов, 2003; Cavanagh et al. 2005; Григорьев и др., 2008). При длительных космических полётах выявляется потеря костной массы на 1-2 % в месяц, которая преимущественно затрагивает кости нижних конечностей и поясничного отдела позвоночника (Оганов, 2003; Morey-Holton, Arnaud, 1991). Исследования показывают повышенную экскрецию кальция, увеличение содержания в моче космонавтов маркеров костной резорбции и коллагеновых компонентов. В условиях разгрузки кальций выделяется из минерального компонента костной ткани, вызывая снижение секреции паратиреоидного гормона и содержания 1,25-дигидроксивитамина D, что приводит к снижению реабсорбции кальция в почках и повышенному выделению его с мочой (Новиков и др., 2005; Smith et al., 2005).

В условиях невесомости происходит нарушение обмена кальция в костной ткани, которое в свою очередь, является одним из последствий влияния гравитационной разгрузки на остеобласты, остеоциты и остеокласты (Jackson et al., 2005; Aguirre et al., 2006). Уже упомянутый канонический сигнальный путь Wnt, необходимый для нормальной остеогенной дифференцировки предшественников, ингибируется склеростином и Dkk-1 путём их связывания с корецепторами Wnt - липопротеинами низкой плотности LRP5/6. (Burgers et al., 2013; Li et al., 2005).

При иммобилизации и гравитационной разгрузке остеоциты получают мало механических стимулов и повышают экспрессию склеростина, что оказывает негативное влияние на развитие остеобластов (Sapir-Koren and Livshits, 2013). Примечательно, что склеростин-дефицитные мыши теряют меньше костной массы задних конечностей при вывешивании по сравнению с нормальными мышами (Yang et al., 2015; Frings-Meuthen et al., 2013). Помимо негативного влияния на остеобласты, склеростин через угнетение сигнального пути Wnt способствует повышению экспрессии RANKL, что увеличивает отношение RANKL/OPG и стимулирует дифференцировку остеокластов (Jackson et al., 2005). Таким образом, вклад в потерю костной ткани при разгрузке вносит не только подавление процесса костеобразования, но и активизация костной резорбции, хотя и в меньшей степени (Sievanen et al., 2010).

Снижение механической нагрузки отражается на секреции паратиреоид гормон-родственного белка, необходимого для пролиферации остеобластов (Bergmann et al., 2011). На разгрузку реагируют и сами остеобласты. Эксперименты с использованием линии MC3T3-E1 и других клеткок показывают дезорганизацию цитоскелета в условиях моделированной микрогравитации (Janmaleki et al., 2016; Zakaria et al., 2019; Morabito et al., 2020). Также снижается способность культивируемых клеток к остеогенной дифференцировке и экспрессия Runx2, ослабляется реакция на костные морфогенетические белки. Эти эффекты связаны между собой через киназы фокальной адгезии ERK1/2 и FAK, которые являются участниками сигнала активации Runx2 и зависимы от адгезионных молекул и цитоскелета клетки (Dai et al., 2013; Hu et al., 2015).

Хрящевая ткань, также образованная мезенхимальными стромальными клетками, деградирует в условиях невесомости, особенно в суставах конечностей. В хрящевой ткани мышей после космического полёта на Бион-М обнаружены признаки деградации на тканевом уровне с потерей окрашивания протеогликанов и снижением экспрессии генов механочувствительных и структурных белков ВКМ хряща (Fitzgerald et al., 2019).

МСК играют важнейшую роль в костной ткани, при дальнейшей дифференцировке они преобразуются в остеобласты и остеоциты - преобладающую популяцию клеток,

выполняющих структурную и регуляторную функции, синтезируя внеклеточный матрикс, количество и качество которого обуславливает механические свойства кости. Поэтому угнетение функциональной активности МСК и остеобластов в условиях микрогравитации может приводить к изменению свойств ВКМ, в связи с этим оценка влияния моделированной микрогравитации на внеклеточный матрикс представляет фундаментальный и практический интерес.

1.2 Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

Функционально активные, дифференцированные клетки живого организма имеют ограниченный срок жизнедеятельности вследствие постоянно накапливающихся повреждений ДНК и внутриклеточных структур, поэтому в определённый отрезок времени часть клеток ткани перестаёт нормально функционировать и погибает, претерпевая апоптоз. Кроме того, ткань может потерять большое количество клеток за короткое время из-за травмы. Тканевой гомеостаз поддерживается при помощи популяции низкодифференцированных клеток, постоянно пролиферирующих с интенсивностью, позволяющей восполнять потери. Такие клетки были названы стволовыми клетками (СК). В небольшом количестве они присутствуют в любой ткани взрослого организма. СК обладают повышенным пролиферативным потенциалом и способностью дифференцироваться в различные клеточные линии, поэтому они являются пролиферативным резервом организма (Ыака§аш1 й а1., 2006). Выраженность этих качеств зависит от микроокружения (или условий культивирования), а также происхождения СК.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Живодерников Иван Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богомолов В. В., Воронков Ю. И., Ларина О. Н., Моргун В. В., Каспранский Р.Р., Лазебный О.Е., Андрианов Б.В., Куликов А.М. Идентификация индивидуальных параметров генотипа, информативных для медицинского обеспечения пилотируемых космических полетов: современные возможности и перспективы // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2006. Т. 40. № 1. - C. 22-27.

2. Буравкова Л. Б. Проблемы гравитационной физиологии клетки // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2008. - Т. 42, №6. - С. 10-18.

3. Буравкова Л. Б., Гершович П. М., Гершович Ю. Г., Григорьев А. И. Механизмы гравитационной чувствительности остеогенных клеток-предшественников // Acta Naturae. - 2010. Т. 2. № 1 (4). - С. 30-39.

4. Буравкова Л. Б., Григорьева О. В., Андреева Е. Р., Андрианова И. В., Рылова Ю.В. Субпопуляционный состав и активация т-лимфоцитов при сокультивировании с мезенхимальными стромальными клетками в среде с различным содержанием о2 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. Т. 151. № 3. - С. 319-321.

5. Газенко О. Г., Шульженко Е. Б. Физиологические эффекты измененной гравитации // Успехи физиологических наук. - 1978. Т. 9. № 2. - С. 8.

6. Гершович Ю. Г., Гершович П. М., Буравкова Л. Б. Влияние клиностатирования на культивируемые мезенхимальные стромальные клетки костного мозга человека // Технологии живых систем.- 2009. № 2. - С. 3-9.

7. Гершович П. М., Гершович Ю. Г., Буравкова Л. Б. Роль мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга в адаптации клеток остеогенного дифферона к микрогравитации // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2010. Т. 96. № 4. - С. 406-418.

8. Гершович П. М., Гершович Ю. Г., Буравкова Л. Б. Молекулярно-генетическая характеристика мезенхимальных стволовых клеток человека при остеогенной дифференцировке в условиях моделирования эффектов микрогравитации // Физиология человека. - 2013. Т. 39. № 5. - С. 105.

9. Григорьев A. И., Баранов B. М., Дёмин Е. П., Давыдов В. А. Эксперимент, моделирующий пилотируемый полет на марс // Земля и Вселенная. - 2008. № 3. - С. 5665.

10. Дыдыкина И. С., Веткова Е. С. Склеростин и его роль в регуляции метаболизма костной ткани // Науч-практич ревматол. - 2013. T. 51, №3. - С. 296-301.

11. Ездакова М. И., Андреева Е. Р., Гурьева Т. С., Дадашева О. А., Орлова В. С., Буравкова Л. Б. Влияние гипоксии и ростовых факторов на ангиогенную активность

мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2015. Т. 49. № 5. - С. 29-35.

12. Ильин В. К., Старкова Л. В., Лауринавичус К. С. Разработка технологии биодеградации отходов растительного происхождения применительно к задачам полета на марс // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2002. Т. 36. № 5. - С. 70.

13. Камилов Ф. Х., Фаршатова Е. Р., Еникеев Д. А., Ганеев Т. И. Плазменная концентрация белков регуляторов остеокластогенеза и остеобластогенеза при подострой интоксикации дихлорэтаном // Фундаментальные исследования. - 2015. № 1-7. - С. 13631365.

14. Ларина И. М., Ничипорук И. А., Веселова О. М., Васильева Г. Ю., Попова И.А. Изменение обмена веществ и его регуляции при воздействии факторов космического полета // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2013. Т. 47. № 1 - С. 21-30.

15. Моруков Б. В., Рыкова М. П., Антропова Е. Н., Берендеева Т. А., Моруков И.Б., Пономарев С.А. Иммунологические аспекты пилотируемого марсианского полета // Физиология человека. - 2013. Т. 39. № 2. - С. 19.

16. Моруков И. Б., Рыкова М. П., Антропова Е. Н., Берендеева Т. А., Пономарев С.А., Моруков Б.В. Состояние остеокласт активирующей системы у космонавтов после длительных космических полетов на международной космической станции // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2014. Т. 48. № 6. С. 10-15.

17. Насонов Е. Л. Общая характеристика и механизмы действия ГК // Регулярные выпуски «РМЖ». - 1999. №8. - С. 4.

18. Новиков В. Е., Оганов В. С., Кабицкая О. Е., Мурашко Л. М., Гордиенко К. В. Костная система космонавтов в полетах на международной космической станции // Материалы XI Международной научно-практической конференции. - 2015. С. 450-452.

19. Носовский А. М., Ларина И. М., Григорьев А. И. Применение принципа инвариантных отношений для разработки количественных методов оценки параметров гомеостаза организма человека // Технологии живых систем. 2009. - Т. 6, № 5. - С. 33 - 39.

20. Оганов В. С. Физиологические предпосылки к развитию остеопении при дефиците механической нагрузки // Физиология человека. - 2003. Т. 29. № 5. - С. 29-38.

21. Оганов В. С., Григорьев А. И. О механизмах остеопении и особенностях метаболизма костной ткани человека в условиях невесомости // Российский Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2012. Т. 98, № 3. - С. 91-105.

22. Пономарёв С. А., Рыкова М. П., Антропова Е. Н., Кутько О. В., Калинин С. А., Шульгина С. М., Садова А. А., Орлова К. Д., Шмаров В. А., Киселёва Д. Д.

Цитокиновый профиль испытателей-добровольцев в 21-суточной "сухой" иммерсии // Физиология человека. - 2020. Т. 46. № 2. - С. 76-83.

23. Ратушный А. Ю., Буравкова Л. Б. Функциональное состояние мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток при моделировании эффектов микрогравитации // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2016. Т. 50 № 5. - С. 24-29.

24. Ратушный А. Ю., Буравкова Л. Б. Экспрессия генов фокальной адгезии в мультипотентных мезенхимальных стромальных клетках при моделировании эффектов микрогравитации // Доклады Академии наук. - 2017. Т. 477. № 1. - С. 106-108.

25. Ратушный А., Ездакова М., Якубец Д., Буравкова Л. Ангиогенная активность мезенхимальных стволовых клеток человека, полученных из жировой ткани, при моделировании микрогравитации // Stem Cells Dev. - 2018. Vol. 27, №12. - С. 831-837.

26. Романов Ю. А., Балашова Е. Е., Волгина Н. Е., Кабаева Н. В., Дугина Т. Н., Сухих Г.Т. Экспрессия поверхностных молекул мезенхимальными стромальными клетками человека при со-культивировании с ядросодержащими клетками пуповинной крови // Клеточные технологии в биологии и медицине.- 2016. № 4. C. 270-274

27. Рудимов Е. Г., Буравкова Л. Б. Гравичувствительность эндотелия: роль цитоскелета и молекул адгезии // Физиология человека. - 2016. Т. 42. № 6. - С. 116-123.

28. Рудимов Е. Г., Князев Е. Н., Хаустова Н. А., Григорьева О. В., Буравкова Л. Б. Транскриптомные изменения в эндотелиальных клетках человека при моделировании эффектов микрогравитации // Доклады Академии наук. - 2017. Т. 472. № 1. - С. 98-101.

29. Рыкова М. П. Иммунная система у российских космонавтов после орбитальных полетов // Физиология человека. - 2013. Т. 39. № 5. - С. 126.

30. Ступаков Г. П., Воложин А. И. Проблемы космической биологии. Костная система и невесомость, 1989. 184 с.

31. Сычев В. Н. Космические эксперименты по проблеме создания биологических систем жизнеобеспечения человека // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2013. Т.47. № 1. - С.43-46.

32. Сычев В. Н., Ильин Е. А., Ярманова Е. Н., Раков Д. В., Ушаков И. Б., Кирилин А. Н., Орлов. О. И., Григорьев А. И. Проект «БИОН-М1»: общая характеристика и предварительные итоги // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2014. Т. 48. № 1. - С. 7-14

33. Таирбеков М. Г. Исследования в области клеточной биологии в полетах автоматических космических аппаратов (особенности подготовки и проведения

экспериментов) // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2006. Т. 40. № 5. - С. 315.

34. Таирбеков М. Г., Климовицкий В. Я., Оганов В. С. Роль силы тяжести в эволюции живых систем (биомеханические и энергетические аспекты) // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 1997. № 5. - С. 517.

35. Шенкман Б. С., Немировская Т. Л., Мухина А. М., Подлубная З. А., Вихлянцев И. М., Ардабьевская А. В., Козловская И. Б., Григорьев А. И. Влияние инактивации мышц-антагонистов на атрофические процессы в m. soleus крысы в условиях гравитационной разгрузки // Доклады Академии наук. - 2005. Т. 400. № 6. - С. 840-843.

36. Шенкман Б. С. От медленных к быстрым. гипогравитационная перестройка миозинового фенотипа мышечных волокон // Acta Naturae. - 2016. Т. 8. № 4. - С. 52-65.

37. Ягодовский B. C., Горохова Г. П. Изменения костей скелета // Влияние динамических факторов космического полета на организм животных. М.: Наука. - 1979. С. 165-174.

38. Adorini L. Interleukin-12, a key cytokine in Th1-mediated autoimmune diseases // Cell. - 1999. Vol. 55. №12. - P. 1610-1625.

39. Agarwal R., Williams K., Umscheid C. A., Welch W. C. Osteoinductive bone graft substitutes for lumbar fusion: a systematic review // J Neurosurg Spine. - 2009. Vol. 11. №6. -P. 729-740.

40. Aguirre J. I., Plotkin L. I., Stewart S. A. Osteocyte apoptosis is induced by weightlessness in mice and precedes osteoclast recruitment and bone loss // J Bone Miner Res. -2006. Vol. 21, №4. - Р. 605-615.

41. Ahn C. B., Lee J., Han D. G., Kang H., Lee S., Lee J., Son K. H., Lee J. W. Simulated microgravity with floating environment promotes migration of non-small cell lung cancers // Sci Rep. - 2019. Vol. 9. №1. - P. 1-10.

42. Akune T., Ohba S., Kamekura S., Yamaguchi M., Chung U. I., Kubota N., Terauchi Y., Harada Y., Azuma Y., Nakamura K., Kadowaki T., Kawaguchi H. PPARgamma insufficiency enhances osteogenesis through osteoblast formation from bone marrow progenitors // J Clin Invest. - 2004. Vol. 113. №6. - P. 846-55.

43. Aldridge S. E., Lennard T. W. J., Williams J. R., Birch M. A. Vascular endothelial growth factor receptors in osteoclast differentiation and function // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2005. Vol. 335. - P. 793-798.

44. Angeletti R. H., D'Amico T., Ashok S., Russell J. The chemokine interleukin-8 regulates parathyroid secretion // J Bone Miner Res. - 1998. Vol. 13. - P. 1232-1237.

45. Ariyoshi W., Takahashi T., Kanno T., Ichimiya H., Shinmyouzu K., Takano H., Koseki T., Nishihara T. Heparin inhibits osteoclastic differentiation and function // J Cell Biochem. - 2008. Vol. 103. № 6. - P. 1707-1717.

46. Ascenzi A, Bonucci E. The compressive properties of single osteons // Anat Rec. -1968. Vol. 161. №3. - P. 377-91.

47. Alharatani R., Ververi A., Beleza-Meireles A., Ji W., Mis E., Patterson Q.T., Griffin J. N., Bhujel N., Chang C. A., Dixit A., Konstantino M., Healy C., Hannan S., Natsuko Neo, Cash A., Dong Li, Bhoj E., Zackai E. H., Cleaver R., Baralle D., McEntagart M., Newbury-Ecob R., Scott R., Hurst J. A., Ping Yee Billie Au, Hosey M.T., Khokha M., Marciano D. K., Lakhani S. A., Liu K. J. Novel truncating mutations in CTNND1 cause a dominant craniofacial and cardiac syndrome // Hum Mol Genet. - 2020. Vol.29. № 11. - P. 1900-1921.

48. Amend S. R., Uluckan O., Hurchla M., Leib D., Veis (Novack) D., Silva M., Frazier W., Weilbaecher K. N. Thrombospondin-1 regulates bone homeostasis through effects on bone matrix integrity and nitric oxide signaling in osteoclasts // J Bone Miner Res. - 2015. Vol. 30. №1. - P. 106-115.

49. Van Amerongen R., Nusse R. Towards an integrated view of Wnt signaling in development // Development. - 2009. Vol. 136. №19. - P. 3205-14.

50. Alford A. I., Terkhorn S. P., Reddy A. B., Hankenson K. D. Thrombospondin-2 regulates matrix mineralization in MC3T3-E1 pre-osteoblasts // Bone. - 2010. Vol. 46. №2. - P. 464-471.

51. Alford A. I., Golicz A. Z., Cathey A. L., Reddy A. B. Thrombospondin-2 facilitates assembly of a type-I collagen-rich matrix in marrow stromal cells undergoing osteoblastic differentiation // Connective tissue research. - 2013. Vol. 54. №4. - P.275-282.

52. Almalki S. G., Agrawal D. K., Effects of matrix metalloproteinases on the fate of mesenchymal stem cells // Stem Cell Res Ther. - 2016. Vol.7. №1. - P.1-12.

53. Argentati C., Morena F., Tortorella I., Bazzucchi M., Porcellati S., Emiliani C., Martino S. Insight into Mechanobiology: How Stem Cells Feel Mechanical Forces and Orchestrate Biological Functions // Int J Mol Sci. - 2019. Vol. 20. №21. - P. 1-33.

54. Bakos A., Varkonyi A., Minarovits J., Batkai L. Effect of simulated microgravity on the production of IL-12 by PBMCs // J Gravit Physiol. - 2002. - Vol. 9. № 1. - P. 293-294.

55. Barbour L. A., Kick S. D., Steiner J. F., LoVerde M. E., Heddleston L. N., Lear J. L., Baron A.E., Barton P. L. A prospective study of heparin-induced osteoporosis in pregnancy using bone densitometry // Am J Obstet Gynecol. - 1994. Vol. 170. №3. - P. 862-869.

56. Barbuto R. and Mitchell J. Regulation of the osterix (Osx, Sp7) promoter by osterix and its inhibition by parathyroid hormone // J Mol Endocrinol. - 2013. Vol. 51. №1. - P. 99108.

57. Barczyk M., Carracedo S., and Gullberg D. Integrins // Cell Tissue Res. - 2010. Vol. 339. №1. - P. 269-280.

58. Barleon B., Siemeister G., MartinyBaron G., Weindel K., Herzog C., Marme D. Vascular endothelial growth factor up-regulates its receptor fms-like tyrosine kinase 1 (FLT-1) and a soluble variant of FLT-1 in human vascular endothelial cells // Cancer Research. - 1997. Vol. 57. №23. - P. 5421-5425.

59. Becher B., Tugues S., Greter M. GM-CSF: From Growth Factor to Central Mediator of Tissue Inflammation // Immunity. - 2016. Vol. 45. № 5. - P. 963-973.

60. Behonick D. J., Xing Z., Lieu S., Buckley J. M., Lotz J. C., Marcucio R. S., Werb Z., Miclau T., Colnot C. Role of matrix metalloproteinase 13 in both endochondral and intramembranous ossification during skeletal regeneration // PLoS One. - 2007. Vol. 7. № 2. - P. 1150.

61. Behr B., Leucht P., Longaker M. T. Quarto N. Fgf-9 is required for angiogenesis and osteogenesis in long bone repair // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. Vol. 107. №26. - P. 11853-11858.

62. Bendre M. S., Montague D. C., Peery T., Akel N. S., Gaddy D., Suva L. J. Interleukin-8 stimulation of osteoclastogenesis and bone resorption is a mechanism for the increased osteolysis of metastatic bone disease // Bone. - 2003. Vol. 33. № 1. - P. 28-37.

63. Benedetto A., Gigante I., Colucci S., Grano M. Periodontal disease: linking the primary inflammation to bone loss // Clin. Dev. Immunol. - 2013. Vol. 2013. - P. 1-7.

64. Bergmann P. Local factors in bone repair // Rev Med Brux. - 1989. Vol. 10. №10. P. 419-423

65. Bhattacharya B., Miura T., Brandenberger R., Mejido J., Luo Y., Yang A. X., Joshi B. H., Ginis I., Thies R. S., Amit M., Lyons I., Condie B. G., Itskovitz-Eldor J., Rao M. S., Puri R. K. Gene expression in human embryonic stem cell lines: unique molecular signature // Blood. - 2004. Vol. 103. №8. - P. 2956-2964.

66. Bishop J. R., Schuksz M., Esko J. D. Heparan sulphate proteoglycans fine-tune mammalian physiology // Nature. - 2007. Vol. 446. № 7139. - P. 1030-1037.

67. Blaber, E. A., Dvorochkin, N., Lee, C., Alwood, J. S., Yousuf R., Pianetta P., Globus R. K., Baud'huin M., Ruiz-Velasco C., Jego G., Charrier C., Gasiunas N., Gallagher J., Maillasson M., Naggi A., Padrines M., Redini F., Duplomb L., Heymann D. Glycosaminoglycans inhibit the adherence and the spreading of osteoclasts and their precursors:

role in osteoclastogenesis and bone resorption // Eur J Cell Biol. - 2011. Vol. 90. № 1. - P. 4957.

68. Bobis S., Jarocha D., Majka M. Mesenchymal stem cells: characteristics and clinical applications // Folia Histochem Cytobiol. - 2006. Vol. 44. №4. - P. 215-30.

69. Bok H., Soo K., Lee W., Mi H., Hyunil J., Sang H., Lee H., Takeshita S., Tanaka S., Kim H. M., Kim H. H., Lee Z. H. Monokine induced by interferon-y is induced by receptor activator of nuclear factor kB ligand and is involved in osteoclast adhesion and migration // Blood. - 2005. Vol. 105. № 7. - P. 2963-2969.

70. Bourguignon L.Y., Wong G., Xia W., Man M. Q., Holleran W. M., Elias P. M. Selective matrix (hyaluronan) interaction with CD44 and RhoGTPase signaling promotes keratinocyte functions and overcomes age-related epidermal dysfunction // J Dermatol Sci. -2013. Vol. 72. №1. - P. 32-44.

71. Bradaschia-Correa V., Josephson A. M., Egol A. J., Mizrahi M. M., Leclerc K., Huo J., Cronstein B. N., and Leuchta P. Ecto-5'-nucleotidase (CD73) regulates bone formation and remodeling during intramembranous bone repair in aged mice // Tissue Cell. - 2017. Vol. 49. №5. - P. 545-551.

72. Bradshaw M. J., Smith M. L. Multiscale relationships between fibronectin structure and functional properties // Acta Biomater. - 2014. Vol. 10. №4. - P. 1524-31.

73. Braux J., Velard F., Guillaume C., Jourdain M. L., Gangloff S. C., Jallot E., Nedelec J. M., Laquerriere P., Laurent-Maquin D. Strontium-Substituted Bioceramics Particles: A New Way to Modulate MCP-1 and Gro-a Production by Human Primary Osteoblastic Cells // Materials (Basel). - 2016. Vol. 9. № 12. - P. 985.

74. Brix K., Dunkhorst A., Mayer K., Jordans S. Cysteine cathepsins: Cellular roadmap to different functions // Biochimie. - 2008. - Vol. 90. №2. - P. 194-207.

75. Bromme D., Bonneau P. R., Lachance P., Wiederanders B., Kirschke H., Peters C., Thomas D. Y., Storer A. C., Vernet T. Functional expression of human cathepsin S in Saccharomyces cerevisiae. Purification and characterization of the recombinant enzyme // J. Biol. Chem. - 1993. Vol. 268. №7. - P. 4832-4838.

76. Bucaro M. A., Zahm A. M., Risbud M. V., Ayyaswamy P. S., Mukundakrishnan K, Steinbeck M. J., Shapiro I. M., Adams C. S. The effect of simulated microgravity on osteoblasts is independent of the induction of apoptosis // J Cell Biochem. 2007 Vol. 102. №2. P. 483-95.

77. Buchheim J. I., Matzel S., Rykova M., Vassilieva G., Ponomarev S., Nichiporuk I., Hörl M., Moser D., Biere K., Feuerecker M., Schelling G., Thieme D., Kaufmann I., Thiel M., Chouker A. Stress Related Shift Toward Inflammaging in Cosmonauts After Long-Duration Space Flight // Front Physiol. - 2019. - Vol. 10. Article 85. - P. 1-13

78. Buenzli P. R., Sims N. A. Response to "Letter to the Editor: On osteocyte density in the human body" // Bone. 2016. Vol. 88. - P. 73.

79. Buken C., Sahana J., Corydon T. J., Melnik D., Bauer J., Wehland M., Krüger M., Balk S., Abuagela N., Infanger M., Grimm D. Morphological and Molecular Changes in Juvenile Normal Human Fibroblasts Exposed to Simulated Microgravity // Sci Rep. -2019. - Vol. 9. №1. - P.11882.

80. Bülow H. E., Hobert O. The molecular diversity of glycosaminoglycans shapes animal development // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2006. Vol. 22. - P. 375-407.

81. Buravkova L. B. Problems of the gravitational physiology of a cell // Human Physiology. - 2010. Т. 36. № 7. - С. 746.

82. Buravkova L. B., Gershovich P. M., Gershovich Ju.V., Grigoriev A. I. Reversible changes in human bone marrow mmsc gene expression under simulated microgravity // Proceedings of the International Astronautical Congress, IAC. Сер. "63rd International Astronautical Congress. - 2012, IAC 2012" 2012. - С. 498-504.

83. Buravkova L., Larina I., Andreeva E., Grigoriev A. Microgravity Effects on the Matrisome // Cells. - 2021 Vol. 10. № 9. - P. 1-18.

84. Buravkova L. B., Romanov Y. A. The role of cytoskeleton in cell changes under condition of simulated microgravity // Acta Astronaut. - 2001. Vol. 48. № 5-12. - P. 647-50.

85. Burgers T. A., Williams B. O. Regulation of Wnt/ß-catenin signaling within and from osteocytes // Bone. - 2013. Vol. 54. №2. - P. 244-249.

86. Burns B. P., Almeida E. A. C. Microgravity induces pelvic bone loss through osteoclastic activity, osteocytic osteolysis, and osteoblastic cell cycle inhibition by CDKN1a/p21 // PLoS One. - 2013. Vol. 8. №4. - Р. 1-15.

87. Burridge K. Focal adhesions: a personal perspective on a half century of progress // FEBS J. - 2017. Vol. 284. №20. - Р. 3355-3361.

88. Büttner M., Möller S., Keller M., Huster D., Schiller J., Schnabelrauch M., Dieter P., Hempel U. Over-sulfated chondroitin sulfate derivatives induce osteogenic differentiation of hMSC independent of BMP-2 and TGF-ß1 signalling // J Cell Physiol. - 2013. Vol. 228. №2. -Р. 330-340.

89. Buxboim A., Swift J., Irianto J., Spinler K.R., Dingal P. C., Athirasala A., Kao Y. R., Cho S., Harada T., Shin J. W., Discher D. E. Matrix elasticity regulates lamin-A,C phosphorylation and turnover with feedback to actomyosin // Curr Biol. - 2014. Vol. 24. №16. -P. 1909-1917.

90. Byers B. A., Pavlath G. K., Murphy T. J., Karsenty G., Garcia A. J. Cell-type-dependent up-regulation of in vitro mineralization after overexpression of the osteoblast-specific transcription factor Runx2/Cbfal // J Bone Miner Res. - 2002. Vol. 17. № 11. - P. 1931-1944.

91. Caillot-Augusseau A., Vico L., Heer M., Voroviev D., Souberbielle J. C., Zitterman A., Alexandre C., Lafage-Proust M. H. Space flight is associated with rapid decreases of undercarboxylated osteocalcin and increases of markers of bone resorption without changes in their circadian variation: observations in two cosmonauts // Clin Chem. - 2000. Vol. 46. № 8. -P. 1136-1143.

92. Cambré I., Gaublomme D., Burssens A., Jacques P., Schryvers N., Muynck E., Meuris L., Lambrecht S., Carter S., Bleser P., Saeys Y., Hoorebeke L. V., Kollias G., Mack M., Simoens P., Lories R., Callewaert N., Schet G., Elewaut D. Mechanical strain determines the site-specific localization of inflammation and tissue damage in arthritis // Nat Commun. -2018:9:4613.

93. Campbell I. D., Humphries M.J. Integrin structure, activation, and interactions // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2011. Vol. 3. №3. - P. 1-14.

94. Canalis E., Delany A. M. Mechanisms of glucocorticoid action in bone // Ann N Y Acad Sci. - 2002. Vol. 966. №1. - P. 73-81

95. Canty E. G., Kadler K. E. Procollagen trafficking, processing and fibrillogenesis // J. Cell Sci. - 2005. - Vol. 118. Pt 7. - P. 1341-1353.

96. Canepa D. D., Casanova E. A., Arvaniti E., Tosevski V., Märsmann S., Eggerschwiler B., Halvachizadeh S., Buschmann J., Barth A. A., Plock J. A., Claassen M., Pape H., and Cinelli P. Identification of ALP+/CD73+ defining markers for enhanced osteogenic potential in human adipose-derived mesenchymal stromal cells by mass cytometry // Stem Cell Res Ther. - 2021. - Vol. 12. №1. - P. 7.

97. Carmeliet G., Nys G., Bouillon R. Microgravity reduces the differentiation of human osteoblastic MG-63 cells // J. Bone Miner. Res. 1997. Vol. 12. № 5. P. 786-794.

98. Cavanagh P. R., Licata A. A., Rice A. J. Exercise and pharmacological countermeasures for bone loss during long-duration space flight // Gravit Space Biol Bull. -2005. Vol. 18. №2. - P. 39-58.

99. Chan C. K. F., Seo E. Y., Chen J. Y., Lo D., McArdle A., Sinha R., Tevlin R., Seita J., Vincent-Tompkins J., Wearda T. Identification and Specification of the Mouse Skeletal stem cell // Cell. - 2015. - Vol. 160. №1. - P. 285-298.

100. Chastain S. R., Kundu A. K, Sanjay Dhar S., Calvert J. W., Putnam A. J. Adhesion of mesenchymal stem cells to polymer scaffolds occurs via distinct ECM ligands and controls their osteogenic differentiation // J Biomed Mater Res A. - 2006. - Vol. 78. №1. - P. 73-85.

101. Chatziravdeli V., Katsaras G. N., and Lambrou G. I. Gene Expression in Osteoblasts and Osteoclasts Under Microgravity Conditions: A Systematic. Review // Curr Genomics. - 2019. Vol. 20. №3. - P. 184-198.

102. Chen, C., Jiang, Z., Yang, G. Laminins in osteogenic differentiation and pluripotency maintenance // Differentiation. - 2020. Vol. 114. P. 13-19.

103. Chen J., Chung D. W. Inflammation, von Willebrand factor, and ADAMTS13 // Blood. - 2018. Vol.132. №2. - P.141-147.

104. Chen X., Wang L., Zhao K., Wang, H. Osteocytogenesis: Roles of Physicochemical Factors, Collagen Cleavage, and Exogenous Molecules // Tissue Engineering: Part B. - 2018. Vol. 24. №3. - P. 215-225.

105. Chen Y.H., Hung P.F., Kao Y.H. IGF-I downregulates resistin gene expression and protein secretion // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2005. Vol. 288. №5. - P. 1019-1027.

106. Chiquet-Ehrismann R., Mackie E. J., Pearson C. A., Sakakura T. Tenascin: an extracellular matrix protein involved in tissue interactions during fetal development and oncogenesis // Cell. - 1986 Vol. 47. №1. - P. 131-139.

107. Chiquet-Ehrismann R., Tucker R. P. Tenascins and the importance of adhesion modulation // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2011. Vol. 3, №5. - P. 1-19

108. Chiquet-Ehrismann R., Orend G., Chiquet M., Tucker R. P., Midwood K. S. Tenascins in stem cell niches // Matrix Biol. - 2014. Vol. 37. - P. 112-123.

109. Choi Y. J., Yoo J. H., Lee J., Lee Y., Bae M., Kim Y., and Kim H. K. Connective tissue growth factor (CTGF) regulates the fusion of osteoclast precursors by inhibiting Bcl6 in periodontitis // Int J Med Sci. - 2020. Vol.17. №5. - P. 647-656.

110. Christensen L., Clemmensen I. Tetranectin immunoreactivity in normal human tissues. An immunohistochemical study of exocrine epithelia and mesenchyme // Histochemistry. - 1989. Vol. 92. №1. - P. 29-35.

111. Chung J. H., Ahn C. B., Son K. H., Yi E., Son H. S., Kim H.-S., Lee S. H., Simulated Microgravity Effects on Nonsmall Cell Lung Cancer Cell Proliferation and Migration // Aerospace Medicine and Human Performance. - 2017. Vol.88. №2. - P.82-89

112. Clause K. C., Barker T. H. Extracellular matrix signaling in morphogenesis and repair // Curr Opin Biotechnol. - 2013. Vol. 24, №5. - P. 830-833.

113. Cobourne M. T., Sharpe P. T. Tooth and jaw: molecular mechanisms of patterning in the first branchial arch // Arch Oral Biol. - 2003. Vol. 48. №1. - P. 1-14.

114. Cogoli A., Valluchi-Morf M., Bohringer H. R., Vanni M. R., Muller M. Effect of gravity on lymphocyte proliferation // Life Sci Space Res.- 1979. №17.- P. 219-24.

115. Cogoli A., Tschopp A., Fuchs-Bislin P. Cell sensitivity to gravity // Science.-1984. Vol. 225(4658).- P. 228-30.

116. Coinu R., Chiaviello A., Galleri G., Franconi F., Crescenzi E., Palumbo G. Exposure to modeled microgravity induces metabolic idleness in malignant human MCF-7 and normal murine VSMC cells // FEBS Lett. - 2006. Vol. 580. №10. - P. 2465-2470.

117. Colucci S., Colaianni G., Brunetti G., Ferranti F., Mascetti G., Mori G., Grano M. Irisin prevents microgravity-induced impairment of osteoblast differentiation in vitro during the space flight CRS-14 mission // The FASEB Journal. - 2020. Vol. 34. №8. - P. 1-11.

118. Corydon T. J., Mann V., Slumstrup L., Kopp S., Sahana J., Askou A. L., Magnusson N. E., Echegoyen D., Bek T., Sundaresan A., Riwaldt S., Bauer J., Infanger M., Grimm D. Reduced Expression of Cytoskeletal and Extracellular Matrix Genes in Human Adult Retinal Pigment Epithelium Cells Exposed to Simulated Microgravity // Cell Physiol Biochem. -2016. Vol. 40. №1-2. - P. 1-17.

119. Costa M. A., Barbosa A., Neto E., Sa-e-Sousa A., Freitas R., Neves J. M., Magalhäes-Cardoso T., Ferreirinha F., Correia-de-Sa P. On the role of subtype selective adenosine receptor agonists during proliferation and osteogenic differentiation of human primary bone marrow stromal cells // J Cell Physiol. - 2011. Vol. 226. № 5. - P. 1353-1366.

120. Crisp M., Liu Q., Roux K., Rattner J.B., Shanahan C., Burke B., Stahl P.D., Hodzic D. Coupling of the nucleus and cytoplasm: role of the LINC complex // J Cell Biol. - 2006. Vol. 172, №1. - P. 41-53.

121. Cubano L. A., Lewis M. L. Fas/APO-1 protein is increased in spaceflown lymphocytes (Jurkat) // Exp Gerontol. - 2000. Vol. 35. №3. - P. 389-400.

122. Cui H., Wang L., Gong P., Zhao C., Zhang S., Zhang K., Zhou R., Zhao Z., Fan H. Deregulation between miR-29b/c and DNMT3A Is Associated with Epigenetic Silencing of the CDH1 Gene, Affecting Cell Migration and Invasion in Gastric Cancer // PLoS One. - 2015. Vol. 10. №4. P. 1-15.

123. Crucian B., Stowe R., Mehta S., Uchakin P., Quiriarte H., Pierson D., Sams C. Immune system dysregulation occurs during short duration spaceflight on board the space shuttle // J Clin Immunol. - 2013. Vol. 33. № 2. - P. 456-465.

124. Dai X. M., Zong X. H., Sylvestre V., Stanley E. R. Incomplete restoration of colony-stimulating factor 1 (CSF-1) function in CSF-1-deficient Csf1op/Csf1op mice by transgenic expression of cell surface CSF-1 // Blood. - 2004. Vol. 103. №3. - P. 1114-1123.

125. Dai Z., Wu F., Chen J., Xu H., Wang H., Guo F., Tan Y., Ding B., Wang J., Wan Y., Li Y. Actin microfilament mediates osteoblast Cbfa1 responsiveness to BMP2 under simulated microgravity // PLoS One. - 2013. Vol. 8. №5. - P. 1-10.

126. David J. M., Dominguez C., Hamilton D. H., Palena C. The IL-8/IL-8R Axis: A Double Agent in Tumor Immune Resistance // Vaccines (Basel). - 2016. Vol. 4, № 3. - P. 22.

127. Docherty A. J., Murphy G. The tissue metalloproteinase family and the inhibitor TIMP: a study using cDNAs and recombinant proteins // Ann Rheum Dis. - 1990. Vol. 49. Suppl. 1. - P. 469-79.

128. Dubosea K.B., Zayzafoon M., Murphy-Ullrichb J. E. Thrombospondin-1 inhibits osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells through latent TGF-ß activation // Biochem Biophys Res Commun. - 2012. Vol.422. №3. - P.488-493.

129. Duprez D., Bell E. J., Richardson M. K., Archer C. W., Wolpert L., Brickell P. M., Francis-West P. H. Overexpression of BMP-2 and BMP-4 alters the size and shape of developing skeletal elements in the chick limb // Mech Dev. - 1996. Vol. 57. №2. - P. 145-57.

130. Ebnerasuly F., Hajebrahimi Z., Tabaie S. M., and Darbouy M. Effect of Simulated Microgravity Conditions on Differentiation of Adipose Derived Stem Cells towards Fibroblasts Using Connective Tissue Growth Factor // Iran J Biotechnol. - 2017. Vol. 15. №4. - P. 241-251.

131. Ebnerasuly F., Hajebrahimi Z., Tabaie S. M., Darbouy M. Simulated Microgravity Condition Alters the Gene Expression of some ECM and Adhesion Molecules in Adipose Derived Stem Cells // Int J Mol Cell Med. - 2018. Vol.7. №3. - P. 146-157.

132. Elashry M. I., Gegnaw S. T., Klymiuk M. C., Wenisch S., Arnhold S. Influence of mechanical fluid shear stress on the osteogenic differentiation protocols for Equine adipose tissue-derived mesenchymal stem cells // Acta Histochem. - 2019. Vol. 121. №3. - P. 344-353.

133. Enomoto H., Furuichi T., Zanma A., Yamana K., Yoshida C., Sumitani S., Yamamoto H., Enomoto-Iwamoto M., Iwamoto M., Komori T. Runx2 deficiency in chondrocytes causes adipogenic changes in vitro // J Cell Sci. - 2004. Vol. 117. №3. - P. 417-25

134. Etienne-Manneville S., Hall A. Rho GTPases in cell biology // Nature. -2002. Vol. 420(6916). - P. 629-35.

135. Eyre D. R. The collagens of articular cartilage. // Semin Arthritis Rheum. - 1991. Vol.21, №3. - P. 2 -11.

136. Fitzgerald J. Cartilage breakdown in microgravity—a problem for long-term spaceflight // NPJ Regen Med. - 2017:2:10.

137. Fitzgerald J., Endicott J., Hansen U., and Janowitz C. Articular cartilage and sternal fibrocartilage respond differently to extended microgravity // NPJ Microgravity. - 2019. Vol. 5. №3. - P. 1-5.

138. Franceschi R. T., Xiao G. Regulation of the osteoblast-specific transcription factor, Runx2: responsiveness to multiple signal transduction pathways // J Cell Biochem. - 2003 Vol. 88. №3. - P. 446-54.

139. Frantz C., Stewart K. M., Weaver V. M. The extracellular matrix at a glance // J Cell Sci. - 2010 Vol. 123(Pt 24) P. 4195-200

140. Friedenstein A. J., Chailakhyan R. K., Gerasimov U. V. Bone marrow osteogenic stem cells: in vitro cultivation and transplantation in diffusion chambers // Cell Tissue Kinet. -1987. Vol. 20. №3. - P. 263-72.

141. Frings-Meuthen P., Boehme G., Liphardt A.M., Baecker N., Heer M., Rittweger J. Sclerostin and DKK1 levels during 14 and 21 days of bed rest in healthy young men // J Musculoskelet Neuronal Interact. - 2013. Vol. 13. №1. - Р. 45-52.

142. Frost H. M. On our age-related bone loss: insights from a new paradigm // J Bone Miner Res. - 1997. Vol. 12. №10. - P. 1539-46.

143. Fu X., Yang H., Zhang H., Wang G., Liu K., Gu Q., Tao Y., Chen G., Jiang X., Li G., Gu Y., and Shi Q. Improved osteogenesis and upregulated immunogenicity in human placenta-derived mesenchymal stem cells primed with osteogenic induction medium // Stem Cell Res Ther. - 2016. - Vol. 7. №1. - P. 1-11.

144. Galindo M., Pratap J, Young D.W., Hovhannisyan H., Im H. J., Choi J. Y., Lian J. B., Stein J. L., Stein G. S., van Wijnen A. J. The bone-specific expression of Runx2 oscillates during the cell cycle to support a G1-related antiproliferative function in osteoblasts // J Biol Chem. - 2005. Vol. 280. №21. - P. 20274-20285.

145. Gavara N., Roca-Cusachs P., Sunyer R., Farre R., Navajas D. Mapping cell-matrix stresses during stretch reveals inelastic reorganization of the cytoskeleton // Biophys J. - 2008. Vol. 95. №1. - P. 464-471.

146. Gazenko O. G., Ilyin E. A. Investigations onboard the biosatellite Cosmos-1667 // Adv Space Res.- 1986. Vol. 6. №12.- Р. 101-106.

147. Geiser T., Dewald B., Ehrengruber M. U., Clark-Lewis I., Baggiolini M. The interleukin-8-related chemotactic cytokines GRO alpha, GRO beta, and GRO gamma activate human neutrophil and basophil leukocytes // Journal of biological chemistry. - 1993. Vol. 268. № 21. - P. 15419-15424

148. Gershovich J. G., Buravkova L. B. Morphofunctional status and osteogenic differentiation potential of human mesenchymal stromal precursor cells during in vitro modeling of microgravity effects // Bull Exp Biol Med. - 2007. Vol. 144. №4. - Р. 608-613.

149. Gershovich I. G., Buravkova L. B. Interleukine production in culture of mesenchymal stromal cells of humans during simulation of the microgravity effects // Comparative Study Aviakosm Ekolog Med. - 2009. Vol. 43. № 3. - P. 44-50.

150. Gershovich P. M., Gershovich J. G., Zhambalova A. P., Romanov Y. A., Buravkova L. B. Cytoskeletal proteins and stem cell markers gene expression in human bone

marrow mesenchymal stromal cells after different periods of simulated microgravity // Acta Astronautica. - 2012. Vol. 70. - P. 36-42.

151. Ghali O., Chauveau C., Hardouin P., Broux O., Devedjian J.C. TNF-alpha's effects on proliferation and apoptosis in human mesenchymal stem cells depend on RUNX2 expression // J Bone Miner Res. - 2010. Vol. 25. №7. - P. 1616-1626.

152. Glauche I., Cross M., Loeffler M., Roeder I. Lineage specification of hematopoietic stem cells: mathematical modeling and biological implications // Stem Cells. - 2007. Vol. 25. №7. - P. 1791-1799.

153. Gordon J. A., Tye C. E., Sampaio A. V., Underhill T. M., Hunter G. K., Goldberg H. A. Bone sialoprotein expression enhances osteoblast differentiation and matrix mineralization in vitro // Bone. - 2007. Vol. 41. №3. - P. 462-473.

154. Guerrero-Esteo M., Sanchez-Elsner T., Letamendia A., Bernabeu C. Extracellular and cytoplasmic domains of endoglin interact with the transforming growth factor-beta receptors I and II // J Biol Chem. - 2002. Vol. 277. №32. - P. 29197-29209.

155. Grigoriev A. I., Egorov A. D. Physiological aspects of adaptation of main human body systems during and after spaceflights // Advances in Space Biology and Medicine. - 1992. Vol. 2. - P. 43-82.

156. Griffoni C., Molfetta S., Fantozzi L., Zanetti C., Pippia P., Tomasi V., Spisni E. Modification of Proteins Secreted by Endothelial Cells During Modeled Low Gravity Exposure // Journal of Cellular Biochemistry. - 2011. Vol. 112. - P. 265-272.

157. Grimm, D., Wise, P., Lebert, M., Richter, P., Baatout, S. How and why does the proteome respond to microgravity? // Expert Rev Proteomics. 2011. - Vol. 8. №1. P. 13-27.

158. Grimm D., Wehland M., Pietsch J., Aleshcheva G., Wise P., van Loon J., Ulbrich C., Magnusson N.E., Infanger M., Bauer J. Growing tissues in real and simulated microgravity: new methods for tissue engineering // Tissue Eng Part B Rev. - 2014. Vol. 20. №6. - P. 555-566

159. Grimm D., Wehland M., Corydon T., Richter P., Prasad B., Bauer J., Egli M., Kopp S, Lebert M., Krüger M. The effects of microgravity on differentiation and cell growth in stem cells and cancer stem cells // Stem Cells Transl Med. - 2020. Vol. 9. №8. - P. 882-894.

160. Guignandon A., Akhouayri O., Usson Y., Rattner A., Laroche N., Lafage-Proust M., Alexandre C., Vico L. Focal contact clustering in osteoblastic cells under mechanical stresses: microgravity and cyclic deformation // Cell Commun Adhes. - 2003. - Vol. 10. №2.- P. 69-83.

161. Guerrero-Esteo M., Sanchez-Elsner T., Letamendia A., Bernabeu C. Extracellular and cytoplasmic domains of endoglin interact with the transforming growth factor-beta receptors

I and II // The Journal of Biological Chemistry : journal. - 2002. Vol. 277. № 32. - P. 2919729209

162. Guicheux J., Lemonnier J., Ghayor C., Suzuki A., Palmer G., Caverzasio J. Activation of p38 mitogen-activated protein kinase and c-Jun-NH2-terminal kinase by BMP-2 and their implication in the stimulation of osteoblastic cell differentiation // J Bone Miner Res. -2003. Vol. 18. №11. - P. 2060-2068.

163. Guilluy C., Osborne L. D., Van Landeghem L., Sharek L., Superfine R., Garcia-Mata R., Burridge K. Isolated nuclei adapt to force and reveal a mechanotransduction pathway in the nucleus // Nat Cell Biol. - 2014. Vol. 16. №4. - P. 376-81

164. Gungordu H. I., Bao M., van Helvert S., Jansen J. A., Leeuwenburgh S. C. G., Walboomers X. F. Effect of mechanical loading and substrate elasticity on the osteogenic and adipogenic differentiation of mesenchymal stem cells // J Tissue Eng Regen Med. - 2019. Vol. 13. №12. - P. 2279-2290.

165. Gur A., Dikici B., Nas K., Bosnak M., Haspolat K., Sarac A. J. Bone mineral density and cytokine levels during interferon therapy in children with chronic hepatitis B: does interferon therapy prevent from osteoporosis? // BMC Gastroenterol. - 2005:5:30. P. 1-8.

166. Haque N., Rahman M. T., Abu Kasim N. H., Alabsi A. M. Hypoxic culture conditions as a solution for mesenchymal stem cell based regenerative therapy // ScientificWorldJournal. - 2013. e632972. - P. 1-12.

167. Humphrey J. D., Dufresne E. R., Schwartz M. A. Mechanotransduction and extracellular matrix homeostasis // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014 Vol. 15. №12. - P. 802-812.

168. Hamidouche Z., Fromigue O., Ringe J., Häupl T., Vaudin P., Pages J. C., Srouji S., Livne E., Mariea P. J., Priming integrin a5 promotes human mesenchymal stromal cell osteoblast differentiation and osteogenesis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. Vol.106. №44. - P.18587-18591.

169. Hankenson K. D., Bornstein P. The secreted protein thrombospondin 2 is an autocrine inhibitor of marrow stromal cell proliferation // Journal of bone and mineral research. -2002. Vol.17. №13. - P. 415-425.

170. Hankenson K. D., Ausk B. J., Bain S. D., Bornstein P., Gross T. S., Srinivasan S. Mice lacking thrombospondin 2 show an atypical pattern of endocortical and periosteal bone formation in response to mechanical loading // Bone. - 2006. Vol.38. №3. - P. 310-316.

171. Hankenson K. D., James I. E., Apone S., Stroup G. B., Blake S. M., Liang X., Lark M. W., Bornstein P. Increased osteoblastogenesis and decreased bone resorption protect against ovariectomy-induced bone loss in thrombospondin-2-null mice // Matrix Biol. - 2005. Vol.24. №5. - P.362-370.

172. Hankenson K. D., Hormuzdi S. G., Meganck J. A., Bornstein P., Mice with a Disruption of the Thrombospondin 3 Gene Differ in Geometric and Biomechanical Properties of Bone and Have Accelerated Development of the Femoral Head // Mol Cell Biol. - 2005. Vol.25. №13. - P.5599-5606.

173. Harada H., Tagashira S., Fujiwara M., Ogawa S., Katsumata T., Yamaguchi A., Komori T., Nakatsuka M. Cbfal isoforms exert functional differences in osteoblast differentiation // J Biol Chem. - 1999. Vol. 274. №11. - P. 6972-6978.

174. Hardaway A. L., Herroon M. K., Rajagurubandara E., Podgorski E. Marrow Adipocyte-derived CXCL1 and CXCL2 Contribute to Bone Osteolysis in Metastatic Prostate Cancer // Clin Exp Metastasis. - 2015. Vol. 32. №4. - P. 353-368.

175. Hattersley G., Owens J., Flanagan A. M., Chambers T. J. Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) is essential for osteoclast formation in vitro // Biochem Biophys Res Commun. - 1991. Vol. 177. №1. - P. 526-531.

176. Haupt L. M., Murali S., Mun F. K., Teplyuk N., Mei L. F., Stein G. S., van Wijnen A. J., Nurcombe V., Cool S. M. The heparan sulfate proteoglycan (HSPG) glypican-3 mediates commitment of MC3T3-E1 cells toward osteogenesis // J Cell Physiol. - 2009. Vol. 220. № 3. -P. 780-791.

177. Hawkins K. E., Sharp T. V., McKay T. R. The role of hypoxia in stem cell potency and differentiation // Regen Med. - 2013. Vol. 8. №6. - P. 771-782.

178. Hayami T., Kapila Y. L., Kapila S. Divergent Upstream Osteogenic Events Contribute to the Differential Modulation of MG63 Cell Osteoblast Differentiation by MMP-1 (Collagenase-1) and MMP-13 (Collagenase-3) // Matrix Biol. - 2011. Vol. 30. № 4. - P. 281289.

179. He L., Pan S., Li Y., Zhang L., Zhang W., Yi H., Song C., Niu Y. Increased proliferation and adhesion properties of human dental pulp stem cells in PLGA scaffolds via simulated microgravity // International Endodontic Journal. - 2016. Vol.49. №2. - P. 161-173.

180. Heino J. The collagen receptor integrins have distinct ligand recognition and signaling functions // Matrix Biol. - 2000. Vol.19. №4. - P. 319-23.

181. Higashibata A., Imamizo-Sato M., Seki M., Yamazaki T., Ishioka N. Influence of simulated microgravity on the activation of the small GTPase Rho involved in cytoskeletal formation--molecular cloning and sequencing of bovine leukemia-associated guanine nucleotide exchange factor // BMC Biochem. - 2006:7:19.

182. Hiroshi E., Keisuke I., Munemasa K., Terry L. Y., Min Z., Zuk, P. A., Wang, C. J., Devang T. K., Marc H., Ichiro N. Downregulation of Extracellular Matrix-Related Gene Clusters

during Osteogenic Differentiation of Human Bone Marrow- and Adipose Tissue-Derived Stromal Cells // Tissue Engineering. - 2007. Vol. 13. № 10. - P. - 2589-2600.

183. Hoemann C. D., El-Gabalawy H., McKee M. D. In vitro osteogenesis assays: Influence of the primary cell source on alkaline phosphatase activity and mineralization // Pathologie Biologie. - 2009. Vol. 57. №4. - P. 318-323

184. Holmbeck K., Bianco P., Caterina J., Yamada S., Kromer M., Kuznetsov S.A., et al., MT1-MMP-deficient mice develop dwarfism, osteopenia, arthritis, and connective tissue disease due to inadequate collagen turnover // Cell. - 1999. Vol.99. №1. - P. 81-92

185. Zhang H., Pan Y., Cheung M., Cao M., Yu C., Chen L., Zhan L., He Z., Sun C. LAMB3 mediates apoptotic, proliferative, invasive, and metastatic behaviors in pancreatic cancer by regulating the PI3K/Akt signaling pathway // Cell Death Dis. - 2019. Vol.10. №3. - P. 230.

186. Horton M. A. The alpha v beta 3 integrin "vitronectin receptor" // Int J Biochem Cell Biol. - 1997. Vol. 29. №5. - P. 721-725.

187. Hosoya, A., Hiraga, T., Ninomiya, T., Yukita, A., Yoshiba, K., Yoshiba, N., Takahashi, M., Ito S., and Nakamura, H. Thy-1-positive cells in the subodontoblastic layer possess high potential to differentiate into hard tissue-forming cells // Histochem. Cell Biol. -2012. Vol.137. № 6. - P. 733-742.

188. Hu H., Yang L., Wang Z., Liu Y., Fan J., Fan J., Liu J., Luo Z. Overexpression of integrin a2 promotes osteogenic differentiation of hBMSCs from senile osteoporosis through the ERK pathway // Int J Clin Exp Pathol. - 2013. Vol. 6. №5. - P. 841-852.

189. Hu N., Feng C., Jiang Y., Miao Q., Liu H. Regulative Effect of Mir-205 on Osteogenic Differentiation of Bone Mesenchymal Stem Cells (BMSCs): Possible Role of SATB2/Runx2 and ERK/MAPK Pathway // Int J Mol Sci. - 2015. Vol. 16. №5. - P. 1049110506.

190. Hu J., Du W., Shelton S. J., Oldham M. C., C. Michael DiPersio C. M., Klein O. D. A FAK-YAP-mTOR signaling axis regulates stem cell-based tissue renewal in mice // Cell Stem Cell. - 2017. Vol.21. № 1. - P. 91-106.

191. Hu J. K., Shelton W. S. J., Oldham M. C., DiPersio C. M., Klein O. D. A FAK-YAP-mTOR signaling axis regulates stem cell-based tissue renewal in mice // Cell Stem Cell. -2017. Vol. 21. № 1. - P. 91-106.

192. Hu K., Olsen B. R. Osteoblast-derived VEGF regulates osteoblast differentiation and bone formation during bone repair // J Clin Invest. - 2016. Vol. 126. №2. - P. 509-526.

193. Hubbard A.K., Rothlein R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression and cell signaling cascades // Free Radic Biol Med. - 2000. Vol. 28. №9. - P. 1379-1386.

194. Hughes-Fulford M., Gilbertson V. Osteoblast fibronectin mRNA, protein synthesis, and matrix are unchanged after exposure to microgravity // FASEB J. 1999. Vol. 13. Suppl:S. -P. 121-127.

195. Hwang Y. S., Lee S. K., Park K. K., Chung W. Y. Secretion of IL-6 and IL-8 from lysophosphatidic acid-stimulated oral squamous cell carcinoma promotes osteoclastogenesis and bone resorption // Oral Oncology. - 2012. Vol. 48. №1. - P. 40-48

196. Hynes R. O. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines // Cell. - 2002. Vol. 110. №6. - P. 673-687.

197. Hynes R. O. The extracellular matrix: not just pretty fibrils // Science. - 2009. Vol. 326(5957) - P. 1216-9.

198. Iba K., Abe Y., Chikenji T., Kanaya K., Chiba H., Sasaki K., Dohke T., Wada T., Yamashita T. Delayed fracture healing in tetranectin-deficient mice // J Bone Miner Metab. -2013. Vol. 31. №4. - P. 399-408.

199. Icer, M. A., & Gezmen-Karadag, M. The multiple functions and mechanisms of osteopontin // Clinical Biochemistry. 2018. Vol 59. - P. 17-24.

200. Inada M., Yasui T., Nomura S., Miyake S., Deguchi K., Himeno M., Sato M., Yamagiwa H., Kimura T., Yasui N., Ochi T., Endo N., Kitamura Y., Kishimoto T., Komori T. Maturational disturbance of chondrocytes in Cbfa1-deficient mice // Dev Dyn. - 1999. Vol. 214. №4. - P. 279-290.

201. Ingber D. E. Integrins, tensegrity, and mechanotransduction // Gravit Space Biol Bull. - 1997. Vol. 10. №2. - P. 49-55.

202. Ingber D. E. Tensegrity II. How structural networks influence cellular information processing networks // J Cell Sci. - 2003. Vol. 116 (Pt 8) - P. 1397-1408.

203. Ingber D. E. Tensegrity-based mechanosensing from macro to micro // Prog Biophys Mol Biol. - 2008. Vol 97. №2. - P.163-79.

204. Irie A., Takami M., Kubo H., Sekino-Suzuki N., Kasahara K., Sanai Y. Heparin enhances osteoclastic bone resorption by inhibiting osteoprotegerin activity // Bone. - 2007. Vol. 41. № 2. - P. 165-74.

205. Ivanova N. B., Dimos J. T., Schaniel C., Hackney J. A., Moore K. A., Lemischka I. R. A stem cell molecular signature // Science. - 2002. Vol. 298. - P. 601-604.

206. Iwasaki K. I., Ogawa Y., Kurazumi T., Imaduddin S. M., Mukai C., Furukawa S., Yanagida R., Kato T., Konishi T., Shinojima A., Levine B. D., Heldt T. Long-duration spaceflight alters estimated intracranial pressure and cerebral blood velocity // J Physiol. - 2021. Vol. 599. №4. - P. 1067-1081.

207. Jaasma M. J., Jackson W. M., Tang R. Y., Keaveny T. M. Adaptation of cellular mechanical behavior to mechanical loading for osteoblastic cells // J Biomech. - 2007. - Vol. 40. № 9. - P. 1938-1945.

208. Janmaleki M., Pachenari M., Seyedpour S. M., Shahghadami R., and Sanati-Nezhada A. Impact of Simulated Microgravity on Cytoskeleton and Viscoelastic Properties of Endothelial Cell // Sci Rep. 2016. Vol. 6. P. 1-11.

209. Jeon M. J., Kim J. A., Kwon S. H., Kim S. W., Park K. S., Park S. W., Kim S. Y., Shin C. S. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma inhibits the Runx2-mediated transcription of osteocalcin in osteoblasts // J Biol Chem. - 2003. Vol. 278. №26. - P. 23270-23277.

210. Jiang C., Zurick K., Qin C. and Bernards M. T. Probing the Influence of SIBLING Proteins on Collagen-I Fibrillogenesis and Denaturation // Connect Tissue Res. - 2018. Vol. 59. №3.- P. 274-286.

211. Jiang Y., Vaessen B., Lenvik T., Blackstad M., Reyes M., Verfaillie C. M. Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal murine bone marrow, muscle, and brain // Exp Hematol. - 2002. Vol. 8. - P. 896-904.

212. Jiang Z, Hua Y. Hydrogen sulfide promotes osteogenic differentiation of human periodontal ligament cells via p38-MAPK signaling pathway under proper tension stimulation // Arch Oral Biol. - 2016. Vol. 72. - P. 8-13.

213. Jiao Y., Li Y., Liu S., Chen Q., Liu Y. ITGA3 serves as a diagnostic and prognostic biomarker for pancreatic cancer // Onco Targets Ther. - 2019. Vol. 12. - P. 4141-4152.

214. Jin L., Feng G., Reames D. L., Shimer A. L., Shen F. H., Li H. The Effects of Simulated Microgravity on Intervertebral Disc Degeneration // Spine J. - 2013. Vol. 13. № 3. -P. 235-242.

215. Joseph I. J., Kapila Y. L., Hayami T., Kapila S. Disease-associated extracellular matrix suppresses osteoblastic differentiation of human periodontal ligament cells via MMP // Calcif Tissue Int. - 2010. Vol.86. №2. - P.154-162.

216. Kaback L. A., Soung do Y., Naik A., Smith N., Schwarz E. M., O'Keefe R. J., Drissi H. Osterix/Sp7 regulates mesenchymal stem cell mediated endochondral ossification // J Cell Physiol. - 2008. Vol. 214. №1. - P. 173-82.

217. Kaipel M., Schutzenberger S., Schultz A., Ferguson J., Slezak P., Morton T. J., Van Griensven M., Redl H. BMP-2 but not VEGF or PDGF in fibrin matrix supports bone healing in a delayed-union rat model // Journal of Orthopaedic Research. - 2012. Vol. 30. № 10. - P. 1563-1569.

218. Kaishi N. R. M. G., Yokota K. Inflammation and osteoclasts // - 2017. Vol. 40. № 5 - P. 367-376.

219. Kanchanawong P., Shtengel G., Pasapera A. M., Ramko E. B., Davidson M. W., Hess H. F., Waterman C. M. Nanoscale architecture of integrin-based cell adhesions // Nature. -2010. Vol. 468(7323). - P. 580-4.

220. Kandarpa K., Schneider V., Ganapathy K. Human health during space travel: An overview // Neurol India. 2019. Vol. 67. - P. 176-181.

221. Kapila Y., Kapila S. Dexamethasone's enhancement of osteoblastic markers in human periodontal ligament cells is associated with inhibition of collagenase expression Hayami // Bone. - 2007. Vol.40. №1. - P.93-104.

222. Karsdal M. A. Biochemistry of Collagens, Laminins and Elastin: Structure, Function and Biomarkers // Elsevier. - 2016.

223. Kasper G., Glaeser J.D., Geissler S. Matrix metalloprotease activity is an essential link between mechanical stimulus and mesenchymal stem cell behavior // Stem Cells. - 2007. Vol.25. №8. - P.1985-1994.

224. Kawai M., Mushiake S., Bessho K., Murakami M., Namba N., Kokubu C., Michigami T., Ozono K. Wnt/Lrp/beta-catenin signaling suppresses adipogenesis by inhibiting mutual activation of PPARgamma and C/EBPalpha // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. Vol. 363. №2. - P. 276-282.

225. Kawane T., Komori H., Liu W., Moriishi T., Miyazaki T., Mori M., Matsuo Y., Takada Y., Izumi S., Jiang Q., Nishimura R., Kawai Y., Komori T. Dlx5 and mef2 regulate a novel runx2 enhancer for osteoblast-specific expression // J Bone Miner Res. 2014. Vol. 29. №9. - P. 1960-1969.

226. Kawao N., Tamura Y., Okumoto K., Yano M., Okada K., Matsuo O., Kaji H. Plasminogen plays a crucial role in bone repair // J Bone Miner Res. - 2013. Vol. 28. №7. - P. 1561-1574.

227. Kelm R. J. Jr, Swords N. A., Orfeo T., Mann K. G. Osteonectin in matrix remodeling. A plasminogen-osteonectin-collagen complex // J Biol Chem. 1994. Vol. 269. №48. P. 30147-30153.

228. Kievit A., Tessadori F., Douben H., Jordens I., Maurice M., Hoogeboom J., Hennekam R., Nampoothiri S., Kayserili H., Castori M., Whiteford M., Motter C., Melver C., Cunningham M., Hing A., Kokitsu-Nakata N. M., Vendramini-Pittoli S., Richieri-Costa A., Baas A.F., Breugem C. C., Duran K., Massink M., Derksen P. W. B., van IJcken W. F. J., van Unen L., Santos-Simarro F., Lapunzina P., Gil-da Silva Lopes V.L., Lustosa-Mendes E., Krall M., Slavotinek A., Martinez-Glez V., Bakkers J., van Gassen K.L.I., de Klein A., van den Boogaard

M. J. H., van Haaften G., Variants in members of the cadherin-catenin complex, CDH1 and CTNND1, cause blepharocheilodontic syndrome // Eur J Hum Genet. - 2018. Vol. 26. №2. - P. 210-219.

229. Kim D. H., Yoo K. H., Choi K. S., Choi J., Choi S. Y., Yang S. E., Yang Y. S., Im H. J., Kim K. H., Jung H. L., Sung K. W., Koo H. H. Gene expression profile of cytokine and growth factor during differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cell // Cytokine. - 2005. Vol. 31. №2. - P. 119-126.

230. Kim J. W., Seymen F., Lee K.E., Ko J., Yildirim M., Tuna E. B. Gencay K., Shin T. J., Kyun H. K., Simmer J. P., Hu J. LAMB3 Mutations Causing Autosomal-dominant Amelogenesis Imperfecta // J. Dent Res. - 2013. Vol. 92. №10. - P. 899-904.

231. Kim Y. K., Nakata, H., Yamamoto M., Miyasaka M., Kasugai S., and Kuroda S. Osteogenic potential of mouse periosteum-derived cells sorted for CD90 in vitro and in vivo // Stem Cells Transl. - 2016. Vol. 5. №2. - P. 227-34.

232. Kirschke H., Schmidt I., Wiederanders B., Cathepsin S. The cysteine proteinase from bovine lymphoid tissue is distinct from cathepsin L (EC 3.4.22.15) // Biochem. J. -1986. Vol. 240. №2. - P. 455-459.

233. Koaykul C., Kim M. H., Kawahara Y., Yuge L., Kino-Oka M. Alterations in Nuclear Lamina and the Cytoskeleton of Bone Marrow-Derived Human Mesenchymal Stem Cells Cultured Under Simulated Microgravity Conditions // Stem Cells Dev. - 2019. Vol. 28. №17. - P. 1167-1176

234. Kodama H., Yamasaki A., Nose M., Niida S., Ohgame Y., Abe M., Kumegawa M., Suda T. Congenital Osteoclast Deficiency in Osteopetrotic (Op/Op) Mice Is Cured by Injections of Macrophage Colony-Stimulating Factor // Journal of Experimental Medicine. - 1991. - Vol. 173. №1. - P. 269-272.

235. Komori T., Yagi H., Nomura S., Yamaguchi A., Sasaki K., Deguchi K., Shimizu Y., Bronson R.T., Gao Y-H, Inada M., Sato M., Okamoto R., Kitamura Y., Yoshiki S., Kishimoto T. Targeted disruption of Cbfa1 results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts // Cell. 1997. Vol. 89. №5. - P. 755-764.

236. Kram V., Zcharia E., Yacoby-Zeevi O., Metzger S., Chajek-Shaul T., Gabet Y., Müller R., Vlodavsky I., Bab I. Heparanase is expressed in osteoblastic cells and stimulates bone formation and bone mass // J Cell Physiol. - 2006. Vol. 207. №3. - P. 784-792.

237. Kraus A., Luetzenberg R., Abuagela N., Hollenberg S., Infanger M. Spheroid formation and modulation of tenocyte-specific gene expression under simulated microgravity // Muscles Ligaments Tendons J. - 2017. Vol.7. №3. - P. 411-417.

238. Krause U., Harris S., Green A., Ylostalo J., Zeitouni S., Lee N., Gregory C. A. Pharmaceutical modulation of canonical Wnt signaling in multipotent stromal cells for improved osteoinductive therapy // Proc Natl Acad Sci U S A. 2010. Vol. 107. №9. - P. 4147-4152.

239. Krügera M., Pietscha J., Bauerb J., Koppa S., Carvalhoa D. T. O, Baatoutc S., Moreelsc M., Melnika D., Wehlanda M., Eglie M., Sahanaf J., Kobberaf S. D., Corydonf T. J., Nebulonih S., Gassh S., Everti M., Infanger M., Grimm D. Growth of Endothelial Cells in Space and in Simulated Microgravity - a Comparison on the Secretory Level // Cell Physiol Biochem. - 2019. - Vol. 525. №5. - P. 1039-1060.

240. Kühn M. C., Willenberg H. S., Schott M., Papewalis C., Stumpf U., Flohe S., Scherbaum W. A., Schinner S. Adipocyte-secreted factors increase osteoblast proliferation and the OPG/RANKL ratio to influence osteoclast formation // Mol Cell Endocrinol. - 2012. Vol. 349. №2. - P. 180-8.

241. Kundu A. K., Khatiwala C. B., and Putnam A. J. Extracellular Matrix Remodeling, Integrin Expression, and Downstream Signaling Pathways Influence the Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells on Poly (Lactide-Co-Glycolide) Substrates // Tissue Eng Part A. - 2009. Vol. 15. №2. - P. 273-283.

242. Kwon O. J. 1, Au B. T., Collins P. D., Baraniuk J. N., Adcock I. M., Chung K. F., Barnes P. J. Inhibition of interleukin-8 expression by dexamethasone in human cultured airway epithelial cells // Immunology. - 1994. Vol. 81. № 3. - P. 389-394.

243. Kumei Y., Morita S., Katano H., Akiyama H., Hirano M., Oyha K., Shimokawa H. Microgravity signal ensnarls cell adhesion, cytoskeleton, and matrix proteins of rat osteoblasts: osteopontin, CD44, osteonectin, and alpha-tubulin // Ann N Y Acad Sci. - 2006. Vol. 1090. - P. 311-7.

244. Kyriakides T. R., Zhu Y. H., Smith L. T., Bain S. D., Yang Z., Lin M. T., Danielson K. G., Iozzo R. V., LaMarca M., McKinney C. E., Ginns E. I., Bornstein P. Mice that lack thrombospondin 2 display connective tissue abnormalities that are associated with disordered collagen fibrillogenesis, an increased vascular density, and a bleeding diathesis // J Cell Biol. - 1998. Vol. 140. №2. - P.419-430.

245. Lambert E., Dasse E., Haye B., Petitfrere E. TIMPs as multifacial proteins // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2004. Vol.49. №3. - P.187-198.

246. Lamoureux F., Baud'huin M., Duplomb L., Heymann D., Redini F. Proteoglycans: key partners in bone cell biology // Bioessays. - 2007. Vol. 29. №8. - P. 758-771.

247. Landis W. J., Hodgens K. J., Block D., Toma C. D., Gerstenfeld L. C. Spaceflight effects on cultured embryonic chick bone cells // J Bone Miner Res. - 2000. Vol. 15. №6. - P. 1099-1112

248. Lawson C., Wolf S. ICAM-1 signaling in endothelial cells // Pharmacol Rep. -2009. Vol. 61. №1. - P. 22-32.

249. Lazarenko O. P., Rzonca S. O., Hogue W. R., Swain F. L., Suva L. J., Lecka-Czernik B. Rosiglitazone induces decreases in bone mass and strength that are reminiscent of aged bone // Endocrinology. - 2007. Vol. 148. №6. - P. 2669-2680.

250. Lazenby R. A. Continuing periosteal apposition. II: The significance of peak bone mass, strain equilibrium, and age-related activity differentials for mechanical compensation in human tubular bones // Am J Phys Anthropol. - 1990. Vol. 82. №4. - P. 473-484.

251. Lee M. S., Lowe G. N., Strong D. D., Wergedal J. E., Glackin C. A. TWIST, a basic helix-loop-helix transcription factor, can regulate the human osteogenic lineage // J Cell Biochem. - 1999. Vol.75. №4. - P. 566-577.

252. Lee H. M., Seo S., Kim J., Kim M. K., Seo H., Kim K. S., Young-Joo Jang Y., and Ryu C. J. Expression dynamics of integrin a2, a3, and aV upon osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells // Stem Cell Res Ther. - 2020. Vol 11. №1. - P. 210.

253. Lecarpentier Y., Gourrier E., Gobert V., Vallée A. Bronchopulmonary Dysplasia: Crosstalk Between PPARgamma, WNT/beta-Catenin and TGF-beta Pathways; The Potential Therapeutic Role of PPARgamma Agonists // Front Pediatr. - 2019. Vol. 7. Article 176. - P. 114.

254. Leppik L., Zhihua H, Mobini S., Parameswaran V., Eischen-Loges M., Slavici A., Helbing J., Pindur L, Oliveira K., Bhavsar M., Hudak L, Henrich D. & Barker J. Combining electrical stimulation and tissue engineering to treat large bone defects in a rat model // Scientific reports. - 2018. Vol. 8. №1. - P. 1-14.

255. Leyton L., Díaz J., Martínez S., Palacios E., Pérez L. A., and Pérez R. D. Thy-1/CD90 a Bidirectional and Lateral Signaling Scaffold // Front Cell Dev Biol. - 2019. - Vol. 7. №. 132. - P. 1-11.

256. Li L., Zhang C., Chen J., Hong F., Chen P., Wang J. Effects of simulated microgravity on the expression profiles of RNA during osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells // Cell Prolif. - 2019. Vol.52. №2. - P. 1-11.

257. Li X., Liu P., Liu W., Maye P., Zhang J., Zhang Y., Hurley M., Guo C., Boskey A., Sun L., Harris S. E., Rowe D. W., Ke H. Z., Wu D. Dkk2 has a role in terminal osteoblast differentiation and mineralized matrix formation // Nat Genet. - 2005 Vol. 37. №9. - P. 945-952.

258. Li X., Cao X. BMP signaling and skeletogenesis // Ann N Y Acad Sci. - 2006. Vol. 1068. - P. 26-40.

259. Liang X., Ding Y., Zhang Y., Tse H. F., Lian Q. Paracrine mechanisms of mesenchymal stem cell-based therapy: current status and perspectives // Cell Transplant. -2014. Vol. 23. №9. - P. 1045-1059.

260. Lienemann P. S., Lutolf M. P., Ehrbar M. Biomimetic hydrogels for controlled biomolecule delivery to augment bone regeneration // Adv Drug Deliv Rev. - 2012. Vol. 64. №12. - P. 1078-1089.

261. Ling L., Murali S., Stein G. S., van Wijnen A. J., Cool S. M. Glycosaminoglycans modulate RANKL-induced osteoclastogenesis // J Cell Biochem. - 2010. Vol. 109. № 6. - P. 1222-1231.

262. Liu L., Ling J., Wei X., Wu L., and Xiao Y. Stem Cell Regulatory Gene Expression in Human Adult Dental Pulp and Periodontal Ligament Cells Undergoing Odontogenic/Osteogenic Differentiation // JOE. - 2009. Vol. 35. № 10. - P. 1368-1376.

263. Liu P., Lin J. H., Zhang B. Differential regulation of cadherin expression by osteotropic hormones and growth factors in vitro in human osteoprogenitor cells // Acta Pharmacol Sin. - 2005. Vol. 26. - P. 705-713.

264. Liu Y., Jiang X., Zhang X., Chen R., Sun T., Fok K. L., Dong J., Tsang L. L., Yi S., Ruan Y., Guo J., Yu M. K., Tian Y., Chung Y. W., Yang M., Xu W., Chung C. M., Tingyu Li T., Chan H. C. Dedifferentiation-reprogrammed mesenchymal stem cells with improved therapeutic potential // Stem Cells. - 2011. Vol. 29. № 12. - P. 2077-2089.

265. Liu Y. Q., Berendsen A. D., Jia S. D., Lotinun S., Baron R., Ferrara N., Olsen B. R.. Intracellular VEGF regulates the balance between osteoblast and adipocyte differentiation // Journal of Clinical Investigation. - 2012. Vol. 122. №9. - P. 3101-3113.

266. Liu Y., Guo L. MicroRNA-9 regulates the proliferation, migration and invasion of human glioma cells by targeting CDH1 // J BUON. - 2020. Vol.25. №2. - P. 1091-1097.

267. Liu Z., Liang W., Kang D., Chen Q., Ouyang Z., Yan H., Huang I. B., Jin D., Chen I. Y., Li Q. Increased Osteoblastic Cxcl9 Contributes to the Uncoupled Bone Formation and Resorption in Postmenopausal Osteoporosis // Clin Interv Aging. - 2020. Vol. 15. - P. 12011212.

268. Loïc T., Navasiolava N., Mkhitaryan K., Emmanuelle J., Zuj K., Gauquelin-Koch G., Custaud M. A., Claude G. DI-5-Cuffs: Lumbar Intervertebral Disc Proteoglycan and Water Content Changes in Humans after Five Days of Dry Immersion to Simulate Microgravity // Int J Mol Sci. - 2020. Vol. 21. № 11. - P. 37-48.

269. Lozito T. P., Jackson W. M., Nesti L. J., Tuan R. S. Human mesenchymal stem cells generate a distinct pericellular zone of MMP activities via binding of MMPs and secretion of high levels of TIMPs // Matrix Biol. - 2014. Vol.34. - P.132-143.

270. Lozito T. P., Tuan R. S. Mesenchymal stem cells inhibit both endogenous and exogenous MMPs via secreted TIMPs // J Cell Physiol. - 2011. Vol.226. №2. - P.385-396.

271. Lu C., Li X. Y., Hu Y., Rowe R. G., Weiss S. J. MT1-MMP controls human mesenchymal stem cell trafficking and differentiation // Blood. - 2010. Vol.115. №2. - P.221-229.

272. Liu L., Ling J., Wei X., Wu L., Xiao Y. Stem Cell Regulatory Gene Expression in Human Adult Dental Pulp and Periodontal Ligament Cells Undergoing Odontogenic/Osteogenic Differentiation // Journal of Endodontics. - 2009. Vol. 35. №10. - P. 1368-1376.

273. Luo B. H., Springer T. A. Integrin structures and conformational signaling // Curr Opin Cell Biol. - 2006. Vol. 18. №5. - P. 579-586.

274. Lynch M. P., Stein J. L., Stein G. S., Lian J. B. The influence of type I collagen on the development and maintenance of the osteoblast phenotype in primary and passaged rat calvarial osteoblasts: modification of expression of genes supporting cell growth, adhesion, and extracellular matrix mineralization // Exp Cell Res. - 1995. Vol. 216. №1. - P. 35-45.

275. Madhu V., Kilanski A., Reghu N., Dighe A.S., Cui Q. Expression of CD105 and CD34 receptors controls BMP-induced in vitro mineralization of mouse adipose-derived stem cells but does not predict their in vivo bone-forming potential // J Orthop Res. - 2015. Vol. 33. №5. - P. 625-32.

276. Maes C., Araldi E., Haigh K., Khatri R., Looveren V. R., Giaccia A. J., Haigh J. J., Carmeliet G., Schipani E. VEGF-independent cell-autonomous functions of HIF-1alpha regulating oxygen consumption in fetal cartilage are critical for chondrocyte survival // J Bone Miner Res. - 2012. Vol. 27. №3. - P. 596-609.

277. Maes C., Kobayashi T., Selig M. K., Torrekens S., Roth S. I., Mackem S., Carmeliet G., Kronenberg H. M. Osteoblast Precursors, but Not Mature Osteoblasts, Move into Developing and Fractured Bones along with Invading Blood Vessels // Developmental Cell. -2010. Vol. 19. №2. - P. 329-344.

278. Maes C., Stockmans I., Moermans K., Looveren R. V., Smets N., Carmeliet P., Bouillon R., Carmeliet G. Soluble VEGF isoforms are essential for establishing epiphyseal vascularization and regulating chondrocyte development and survival // Clin Invest. -2004. Vol. 113. № 2. - P.188-199.

279. Mainiero F., Soriani A., Strippoli R., Jacobelli J., Gismondi A., Piccoli M., Frati L., Santoni A. RAC1/P38 MAPK signaling pathway controls beta1 integrin-induced interleukin-8 production in human natural killer cells // Immunity. - 2000. Vol. 12. №1. - P. 7-16.

280. Majumdar M. K., Thiede M. A., Haynesworth S. E., Bruder S. P., Gerson S. L. Human marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) express hematopoietic cytokines and

support long-term hematopoiesis when differentiated toward stromal and osteogenic lineages // J Hematother Stem Cell Res. - 2000. № 9. №6. - P. 841-848.

281. Makihira S., Kawahara Y., Yuge L., Mine Y., Nikawa H. Impact of the microgravity environment in a 3-dimensional clinostat on osteoblast- and osteoclast-like cells // Cell Biol Int. - 2008. Vol. 32. №9. - P. 1176-1181.

282. Malemud C. J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview // Front Biosci. - 2006. Vol.11. №1. - P. 1696-1701.

283. Manduca P., Castagnino A., Lombardini D., Marchisio S., Soldano S., Ulivi V. Role of MT1-MMP in the osteogenic differentiation // Bone. - 2009. Vol. 44. №2. - P. 251-265

284. Maniotis A. J, Chen C. S., Ingber D. E. Demonstration of mechanical connections between integrins, cytoskeletal filaments, and nucleoplasm that stabilize nuclear structure // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. Vol. 94. №3. - P. 849-54.

285. Mannello F. Natural bio-drugs as matrix metalloproteinase inhibitors: new perspectives on the horizon? // Recent Pat Anticancer Drug Discov. - 2006. Vol.1. №1 - P. 91103.

286. Manolagas S. C., Kousteni S., Jilka R. L. Sex steroids and bone // Recent Prog Horm Res. - 2002. Vol. 57. - P. 385-409.

287. Marjoram R. J., Lessey E. C., Burridge K. Regulation of RhoA activity by adhesion molecules and mechanotransduction // Curr Mol Med. - 2014. Vol. 14. №2. - P. 199208.

288. Martins R. P., Finan J. D., Guilak F., Lee D. A. Mechanical regulation of nuclear structure and function // Annu Rev Biomed Eng. - 2012. Vol. 14. - P. 431-455.

289. Massague J. TGF-beta signal transduction // Annu Rev Biochem. - 1998. Vol. 67. - P. 753-91.

290. Massague J. TGF beta in Cancer // Cell. - 2008. Vol. 134. №2. - P. 215-230.

291. Matsuo K., Galson D.L., Zhao C., Peng L., Laplace C., Wang K.Z., Bachler M.A., Amano H., Aburatani H., Ishikawa H., Wagner E.F. Nuclear factor of activated T-cells (NFAT) rescues osteoclastogenesis in precursors lacking c-Fos // J Biol Chem. - 2004. Vol. 279. №25. -P. 26475-26480

292. Mauney J., Volloch V. Adult human bone marrow stromal cells regulate expression of their MMPs and TIMPs in differentiation type-specific manner // Matrix Biol. - 2010. Vol.29. №1. - P. 3-8.

293. Maurer M. and Lammerding J. The Driving Force: Nuclear Mechanotransduction in Cellular Function, Fate, and Disease // Annu Rev Biomed Eng. --2019. Vol. 21. - P. 443468.

294. Mayer-Wagner S., Hammerschmid F., Blum H., Krebs S., Redeker J., Holzapfel B., Jansson V., Müller P. Effects of single and combined low frequency electromagnetic fields and simulated microgravity on gene expression of human mesenchymal stem cells during chondrogenesis // Arch Med Sci. - 2018. Vol. 14. №3. - P. 608-616.

295. Mbalaviele G., Shin C., Civitelli R. Cell-cell adhesion and signaling through cadherins: connecting bone cells in their microenvironment // J Bone Miner Res. - 2006. Vol. 21. №12. - P. 1821-1827.

296. McCauley L. K., Koh-Paige A. J., Chen H., Chen C., Ontiveros C., Irwin R., McCabe L. R. Parathyroid hormone stimulates fra-2 expression in osteoblastic cells in vitro and in vivo // Endocrinology. - 2001. Vol. 142. №5. - P. 1975-81.

297. McCawley L. J., Matrisian L. M. Matrix metalloproteinases: they're not just for matrix anymore! // Current Opinion in Cell Biology. - 2001. Vol.13. №5. - P.534-540.

298. Meniailo M. E., Malashchenko V. V., Shmarov V. A., Gazatova N. D., Melashchenko O. B., Goncharov A. G., Seledtsova G. V., Seledtsov V. I. Interleukin-8 favors pro-inflammatory activity of human monocytes/macrophages // Int Immunopharmacol. - 2018. -Vol. 56. - P. 217-221.

299. McIntyre K. W., Shuster D. J., Gillooly K. M., Warrier R. R., Connaughton S. E., Hall L. B., Arp L. H., Gately M. K., Magram J. Reduced incidence and severity of collagen-induced arthritis in interleukin-12-deficient mice // Eur. J. Immunol. - 1996. - Vol. 26. №12. -P. 2933-2938.

300. Mecham R. P. Overview of extracellular matrix // Curr Protoc Cell Biol. - 2012. Chapter 10: Unit 10.1.

301. Mehrabani D., Babazadeh M., Tanideh N., Zare S., Hoseinzadeh S., Torabinejad S., Koohi-Hosseinabadi O. The Healing Effect of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells in Full-thickness Femoral Articular Cartilage Defects of Rabbit // Int J Organ Transplant Med. -2015. Vol. 6. №4. - P. 165-175.

302. Mehta S. K., Crucian B. E., Stowe R. P., Simpson R. J., Ott C. M., Sams C. F., Pierson D. L. Reactivation of latent viruses is associated with increased plasma cytokines in astronauts // Cytokine. - 2013. Vol. 61. № 1. - P 205-209.

303. Mettouchi A. The role of extracellular matrix in vascular branching morphogenesis // Cell Adh Migr. - 2012. Vol 6. № 6. - P. 528-534.

304. Meyers V. E., Zayzafoon M., Gonda S. R., Gathings W. E., McDonald J. M. Modeled microgravity disrupts collagen I/integrin signaling during osteoblastic differentiation of human mesenchymal stem cells // J Cell Biochem. - 2004. Vol. 93. № 4. - P. 697-707.

305. Miedel E., Dishowitz M. I., Myers M. H., Dopkin D., Yu Y. Y., Miclau T. S., Marcucio R., Ahn J., Hankenson K. D. Disruption of thrombospondin-2 accelerates ischemic fracture healing // Journal of orthopaedic research. - 2013. Vol.31. №6. - P.935-943.

306. Milona M. A., Gough J. E., Edgar A. J. Expression of alternatively spliced isoforms of human Sp7 in osteoblast-like cells // BMC Genomics. - 2003. Vol. 4. №43. - P. 111.

307. Miyazaki T., Miyauchi S., Tawada A., Anada T., Matsuzaka S., Suzuki O. Oversulfated chondroitin sulfate-E binds to BMP-4 and enhances osteoblast differentiation // J Cell Physiol. - 2008. Vol. 217. № 3. - P. 769-777.

308. Moerman E. J., Teng K., Lipschitz D. A., Lecka-Czernik B. Aging activates adipogenic and suppresses osteogenic programs in mesenchymal marrow stroma/stem cells: the role of PPAR-gamma2 transcription factor and TGF-beta/BMP signaling pathways // Aging Cell. - 2004. Vol. 3. №6. - P. 379-389.

309. Montgomery S. R., Nargizyan T., Meliton V., Nachtergaele S., Rohatgi R., Stappenbeck F., Jung M. E., Johnson J. S., Aghdasi B., Tian H., Weintraub G., Inoue H., Atti E., Tetradis S., Pereira R.C., Hokugo A., Alobaidaan R., Tan Y., Hahn T. J., Wang J. C., Parhami F. A novel osteogenic oxysterol compound for therapeutic development to promote bone growth: activation of hedgehog signaling and osteogenesis through smoothened binding // J Bone Miner Res. - 2014. Vol. 29. №8. - P. 1872-1885.

310. Moore C. S., Crocker S. J., An Alternate Perspective on the Roles of TIMPs and MMPs in Pathology // The American Journal of Pathology. - 2012. Vol. 180. №1. - P. 12-17.

311. Morabito C., Guarnieri S., Cucina A., Bizzarri M, and Mariggio M. Antioxidant Strategy to Prevent Simulated Microgravity-Induced Effects on Bone Osteoblasts // Int J Mol Sci. - 2020. Vol. 21. №10. - P. 1-16.

312. Morandi E. M., Verstappen R., Zwierzina M. E., Geley S., Pierer G., Ploner C. ITGAV and ITGA5 diversely regulate proliferation and adipogenic differentiation of human adipose derived stem cells // Sci Rep. - 2016. Vol. 6. P. 1-14.

313. Morey-Holton E. R., Arnaud S. B. Skeletal responses to spaceflight // Adv Space Biol Med. - 1991. Vol. 1. - P. 37-69.

314. Mosig R. A., Dowling O., DiFeo A., Ramirez M. C., Parker I. C., Abe E. Loss of MMP-2 disrupts skeletal and craniofacial development and results in decreased bone mineralization, joint erosion and defects in osteoblast and osteoclast growth // Hum Mol Genet. -2007. Vol.16. №9. - P.1113-1123

315. Mussano F., Genova T., Petrillo S., Roato I., Ferracini R., Munaron L. Osteogenic Differentiation Modulates the Cytokine, Chemokine, and Growth Factor Profile of ASCs and SHED // Int J Mol Sci. - 2018. Vol. 19. № 5. - P. 1-16.

316. Mott J. D., Werb Z. Regulation of matrix biology by matrix metalloproteinases // Curr Opin Cell Biol. - 2004. Vol. 16. №5. - P. 558-564.

317. Muir J. M., Andrew M., Hirsh J., Weitz J. I., Young E., Deschamps P., Shaughnessy S. G. Histomorphometric analysis of the effects of standard heparin on trabecular bone in vivo // Blood. - 1996. Vol. 88. №4. - P. 1314-1320.

318. Muir J. M., Hirsh J., Weitz J. I., Andrew M., Young E., Shaughnessy S. G. A histomorphometric comparison of the effects of heparin and low-molecular-weight heparin on cancellous bone in rats // Blood. - 1997. Vol. 89. №9. - P. 3236-3242.

319. Nabavi N., Khandani A., Camirand A., Harrison R. E. Effects of microgravity on osteoclast bone resorption and osteoblast cytoskeletal organization and adhesion // Bone. - 2011. Vol. 49. №5. - P. 965-974.

320. Nace G. W.. Gravity and positional homeostasis of the cell // Adv Space Res-1983. Vol. 3. №9. - P. 159-68.

321. Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs // Cardiovasc Res. - 2006. Vol. 69. № 3. - P. 562-573.

322. Nakagami H., Morishita R., Maeda K., Kikuchi Y., Ogihara T., Kaneda Y. Adipose tissue-derived stromal cells as a novel option for regenerative cell therapy // J Atheroscler Thromb. - 2006. Vol. 13. №2. - P. 77-81.

323. Nakagawa M., Kaneda T., Arakawa T., Morita S., Sato T., Yomada T., Hanada K., Kumegawa M., Hakeda Y. Vascular endothelial growth factor (VEGF) directly enhances osteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts // Febs Letters. -2000. Vol. 473. №2. - P. 161-164.

324. Nakashima K., Zhou X., Kunkel G., Zhang Z., Deng J. M., Behringer R. R., de Crombrugghe B. The novel zinc finger-containing transcription factor osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation // Cell. - 2002. Vol. 108. №1. - P. 17-29.

325. Nampei A., Hashimoto J., Hayashida K., Tsuboi H., Shi K., Tsuji I., Miyashita H., Yamada T., Matsukawa N., Matsumoto M., Morimoto S., Ogihara T., Ochi T., Yoshikawa H. Matrix extracellular phosphoglycoprotein (MEPE) is highly expressed in osteocytes in human bone // J Bone Miner Metab. - 2004. Vol. 22. №3. - P. 176-184.

326. Naseem R. H., Hedegard W., Henry T. D., Lessard J., Sutter K., Katz S. A. Plasma cathepsin D isoforms and their active metabolites increase after myocardial infarction and contribute to plasma renin activity // Basic Res. Cardiol. - 2005. Vol. 100. №2. - P. 139-146.

327. Nassef M. Z, Kopp S., Melnik D., Corydon T. J., Sahana J., Krüger M., Wehland M., Bauer T. J., Liemersdorf C., Hemmersbach R., Infanger M., Grimm D. Short-Term Microgravity Influences Cell Adhesion in Human Breast Cancer Cells // Int J Mol Sci. - 2019. Vol 20. № 22. - P. 1-27.

328. Neelam S., Richardson B., Barker R., Udave C., Gilroy S., Mark J. Cameron M. J., Levine H. G., and Zhang Y. Changes in Nuclear Shape and Gene Expression in Response to Simulated Microgravity Are LINC Complex-Dependent // Int J Mol Sci. - 2020. Vol. 21. №18. -P. 1-17

329. Neff A. W., Smith R. C., Malacinski G. M. Amphibian egg cytoplasm response to altered g-forces and gravity orientation // Adv Space Res.- 1986. Vol. 6. №12.- P. 21-28.

330. Niida S., Kaku M., Amano H., Yoshida H., Kataoka H., Nishikawa S., Tanne K., Maeda N., Nishikawa S. I., Kodama H. Vascular endothelial growth factor can substitute for macrophage colony-stimulating factor in the support of osteoclastic bone resorption // Journal of Experimental Medicine. -1999. Vol. 190. №2. - P. 293-298.

331. Nong Y., Wu D., Lin Y., Zhang Y., Bai L., and Tang H. Tenascin-C expression is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma (HCC) patients and the inflammatory cytokine TNF-a-induced TNC expression promotes migration in HCC cells // Am J Cancer Res. - 2015. Vol.5. №2. - P. 782-791.

332. Oganesian S. S., Eloian M. A. Cathepsin activity of skeletal muscle and myocardial myofibrils after exposure to weightlessness and G force // Kosm Biol Aviakosm Med.-1981. Vol. 15. №6. - P. 38-42.

333. Oganov V. S. Modern analysis of bone loss mechanisms in microgravity // J Gravit Physiol. - 2004. Vol. 11. №2. P. 143-146.

334. Oh S., Kim J., Kim Y., Lee M., Kook M., Choi E. Y., Im S, Koh J., Zhang C. The extracellular matrix protein Edil3 stimulates osteoblast differentiation through the integrin a5ß1/ERK/Runx2 pathway // PLoS One. - 2017. Vol.12. №11. - P. 1-17.

335. Osborne D. J. Wright M. Gravity-induced cell elongation // Proc R Soc Lond B Biol Sci.- 1977. Vol. 199(1137) - P. 551-64.

336. Owen T., Aronow M., Shalhoub V., Barone L.M., Wilming L., Tassinari M. S., Kennedy M. B., Pockwinse S., Lian J. B., Stein G. S. Progressive development of the rat osteoblast phenotype in vitro: reciprocal relationships in expression of genes associated with osteoblast proliferation and differentiation during formation of the bone extracellular matrix // J Cell Physiol. - 1990. Vol. 143. №3. - P. 420-430.

337. Oxley S. M., Sackstein R. Detection of an L-selectin ligand on a hematopoietic progenitor cell line // Blood. - 1994. Vol. 84. №10. - P. 3299-3306.

338. Page-McCaw A., Ewald A. J., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodeling // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. Vol. 8. №3. - P. 211-233.

339. Paiva K. B. S., Granjeiro J. M. Matrix Metalloproteinases in Bone Resorption, Remodeling, and Repair // Progress in Molecular Biology and Translational Science. - 2017. Vol.148. Р. 203-303.

340. Paiva K. B. S, Maas C. S., Dos Santos P. M., Granjeiro J. M., Letra A. Extracellular Matrix Composition and Remodeling: Current Perspectives on Secondary Palate Formation, Cleft Lip/Palate, and Palatal Reconstruction // Front Cell Dev Biol. - 2019. Vol. 7. Article 340. - Р. 1-29.

341. Pan Z., Yang J., Guo C., Shi D., Shen D., Zheng Q., Chen R., Xu Y., Xi Y., Wang J. Effects of hindlimb unloading on ex vivo growth and osteogenic/adipogenic potentials of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in rats // Stem Cells Dev. - 2008. Vol. 17. №4. - Р. 795-804.

342. Papadogiannis F., Batsali, A., Klontzas M. E., Karabela M. M., Georgopoulou A., Mantalaris A., Zafeiropoulos N.E., Chatzinikolaidou M., Pontikoglou C.G. Osteogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells on chitosan/gelatin scaffolds: Gene expression profile and mechanical analysis // Biomedical Materials. - 2020. Vol. 15. №6. 064101.

343. Pardo S. J. , Patel M. J., Sykes M. C., Platt M. O., Boyd N. L., Sorescu G. P., Xu M., van Loon J. J. W. A., Wang M. D., and Jo H. Simulated microgravity using the Random Positioning Machine inhibits differentiation and alters gene expression profiles of 2T3 preosteoblasts // Am J Physiol Cell Physiol. - 2005. Vol. 288. №6. - P. 1211-1221.

344. Parfitt A. M. Osteonal and hemi-osteonal remodeling: the spatial and temporal framework for signal traffic in adult human bone // J Cell Biochem. - 1994. Vol. 55. № 3. - P. 273-286.

345. Parra M., Jung J., Boone T. D., Tran L., Blaber E. A., Brown M., Chin M., Chinn T., Cohen J., Doebler R., Hoang D., Hyde E., Lera M., Luzod L. T., Mallinson M., Marcu O., Mohamedaly Y., Ricco A. J., Rubins K., Sgarlato G. D., Talavera R. O., Tong P., Uribe E., Williams J., Wu D., Yousuf R., Richey C.S., Schonfeld J., Almeida E. A. C. Microgravity validation of a novel system for RNA isolation and multiplex quantitative real time PCR analysis of gene expression on the International Space Station // PLoS One. - 2017. Vol. 12. №9. e0183480.

346. Patel S., Homaei A., El-Seedi H. R., Akhtar N. Cathepsins: Proteases that are vital for survival but can also be fatal // Biomed. Pharm. - 2018. Vol. 105. - P. 526-532.

347. Peng H., Wright V., Usas A., Gearhart B., Shen H. C., Cummins J., Huard J. Synergistic enhancement of bone formation and healing by stem cell-expressed VEGF and bone morphogenetic protein-4 // J Clin Invest. - 2002. Vol. 110. № 6. - P. 751-759.

348. Pfander D., Swoboda B., Cramer T. The role of HIF-lalpha in maintaining cartilage homeostasis and during the pathogenesis of osteoarthritis // Arthritis Res Ther. - 2006. Vol. 8. №1. - P. 104.

349. Picke A. K., Campbell G. M., Bluher M., Krugel U., Schmidt F. N., Tsourdi E., Winzer M., Rauner M., Vukicevic V., Busse B., Salbach-Hirsch J., Tuckermann J. P., Simon J. C., Anderegg U., Hofbauer L. C., and Saalbach A. Thy-1 (CD90) promotes bone formation and protects against obesity // Sci. Transl. - 2018. Vol. 10. № 453. eaao6806.

350. Pierschbacher M. D., Ruoslahti E. Variants of the cell recognition site of fibronectin that retain attachment-promoting activity // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1984. Vol. 81. №19. - P. 5985-5988.

351. Pinzone J. J. Hall B. M., Thudi N. K., Vonau M., Qiang Y. W., Rosol T. J., Shaughnessy J. D. The role of Dickkopf-1 in bone development, homeostasis, and disease // Blood. - 2009. Vol. 113. № 3. - P. 517-525.

352. Poloni A., Maurizi G., Leoni P., Serrani F., Mancini S., Frontini A., Zingaretti M. C., Siquini W., Sarzani R., Cinti S. Human dedifferentiated adipocytes show similar properties to bone marrow-derived mesenchymal stem cells // Stem Cells. - 2012. Vol. 30. №5. - P. 965-974.

353. Prideauxa M., Stainesb K. A., Jonesc E. R., Rileyc G. P., Pitsillidesd A. A., Farquharsonb C. MMP and TIMP temporal gene expression during osteocytogenesis // Gene Expression Patterns. - 2015. Vol.18, Issues 1-2. - P. 29-36

354. Prockop D. J., Kivirikko K. I. Collagens: molecular biology, diseases, and potentials for therapy // Annu Rev Biochem. - 1995. Vol. 64. - P. 403-434.

355. Qi M., Hu J., Zou S., Chen H., Zhou H., Han L. Mechanical strain induces osteogenic differentiation: Cbfa1 and Ets-1 expression in stretched rat mesenchymal stem cells // Int J Oral Maxillofac Surg. - 2008. Vol. 37. №5. - P. 453-458.

356. Rada T., Reis R.L., Gomes M.E. Distinct stem cells subpopulations isolated from human adipose tissue exhibit different chondrogenic and osteogenic differentiation potential // Stem Cell Rev Rep. - 2011. Vol. 7. №1. - P. 64-76.

357. Ragusa F. Dermatomyositis and MIG // Clin Ter. - 2019. Vol. 170. № 2. - P. 142147.

358. Vignali D. A. A., Kuchroo V. K. IL-12 Family Cytokines: Immunological Playmakers // Nat Immunol. - 2012. Vol. 13. № 8. - P. 722-728.

359. Rai B., Kaur J., Catalina M. Bone mineral density, bone mineral content, gingival crevicular fluid (matrix metalloproteinases, cathepsin K, osteocalcin), and salivary and serum osteocalcin levels in human mandible and alveolar bone under conditions of simulated microgravity // Journal of Oral Science. - 2010. - Vol. 52. № 3 - P. 385-390.

360. Rashid H., Ma C., Chen H., Wang H., Hassan M. Q., Sinha K., Crombrugghe B., and Javed A. Sp7 and Runx2 Molecular Complex Synergistically Regulate Expression of Target Genes // Connect Tissue Res. - 2014. Vol. 55. №1. P. 83-87.

361. Rasmussen J. G., Frabert O., Pilgaard L., Kastrup J., Simonsen U., Zachar V., Fink T. Prolonged hypoxic culture and trypsinization increase the pro-angiogenic potential of human adipose tissue-derived stem cells // Cytotherapy. - 2011 Vol. 13. № 3. - P. 318-328.

362. Ratushnyy A. Y., Buravkova L. B. Functional state of multipotent mesencgymal stromal cells during modeling the effects of microgravity // Aviakosm Ekolog Med. - 2016. Vol. 50. № 5. - P. 24-29.

363. Ratushnyy A. Yu., Buravkova L. B., Expression of focal adhesion genes in mesenchymal stem cells under simulated microgravity // Dokl Biochem Biophys. - 2017. Vol. 477. №1. - P. 354-356.

364. Ratushnyy A., Ezdakova M., Yakubets D., Buravkova L. Angiogenic Activity of Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Under Simulated Microgravity // Stem Cells Dev. - 2018. Vol.27. №12. - P. 831-837.

365. Ratushnyy A., Yakubets D., Andreeva E., Buravkova L. Simulated microgravity modulates the mesenchymal stromal cell response to inflammatory stimulation // Sci Rep. -2019. - Vol. 9. №1. - P. 1-16.

366. Rege T. A., Hagood J. S. Thy-1 as a regulator of cell-cell and cell-matrix interactions in axon regeneration, apoptosis, adhesion, migration, cancer, and fibrosis // FASEB J. - 2006. Vol. 20. №8. - P. 1045-1054.

367. Rice D. P., Rice R. Thesleff I. Fgfr mRNA isoforms in craniofacial bone development // Bone. - 2003. Vol. 33. №1. - P. 14-27.

368. Riggs B. L. Formation-stimulating regimens other than sodium fluoride // Am J Med. - 1993. Vol 95. №5. - P. 62-68.

369. Riwaldt S., Bauer J., Wehland M., Slumstrup L., Kopp S., Warnke E., Dittrich A., Magnusson N. E., Pietsch J.,Corydon T. J., Infanger M., Grimm D. Pathways Regulating Spheroid Formation of Human Follicular Thyroid Cancer Cells under Simulated Microgravity Conditions: A Genetic Approach // Int J Mol Sci. - 2016. Vol. 17. № 4. - P. 1-20

370. Roach, H. Why does bone matrix contain non-collagenous proteins? The possible roles of osteocalcin, osteonectin, osteopontin and bone sialoprotein in bone mineralisation and resorption // Cell Biology International. - 1994. Vol. 18. № 6. - P. 617-628.

371. Robert A. W., Angulski A. B. B., Spangenberg L., Shigunov P., Pereira I. T., Bettes P. S..L, Naya H., Correa A., Dallagiovanna B., and Stimamiglio M. A. Gene expression analysis of human adipose tissue-derived stem cells during the initial steps of in vitro osteogenesis // Sci Rep. - 2018. Vol.8. №1. - P. 1-11.

372. Roskoski R. ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation // Pharmacol Res. - 2012. Vol. 66. №2. - P. 105-143.

373. Rosset E. M., Bradshaw A. D. SPARC/osteonectin in mineralized tissue // Matrix Biol. - 2016. 52-54:78-87. - P. 1-16.

374. Rossi A., Deveraux Q., Turk B., Sali A. Comprehensive search for cysteine cathepsins in the human genome // Biol. Chem. - 2004. - Vol. 385. №5. - P. 363--372.

375. Rotin D., Kumar S. Physiological functions of the HECT family of ubiquitin ligases // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2009. Vol. 10. №6. - P.398-409.

376. Rudimov E. G., Knjazev E. N., Khaustova N. A., Grigorieva O. V., Buravkova L. B. Transcriptomic changes in human umbilical cord blood endothelial cells under simulated microgravity // Dokl Biochem Biophys. - 2017. Vol. 472. №1. - P. 1-4.

377. Rui Y., Xu L., Chen R., Zhang T., Sien Lin S., Hou Y., Liu Y., Meng F., Liu Z., Ni M., Tsang K. S., Yang F., Wang C., Chan H. C., Jiang X., and Lib G. Epigenetic memory gained by priming with osteogenic induction medium improves osteogenesis and other properties of mesenchymal stem cells // Sci Rep. - 2015. Vol. 5. - P. 1-15.

378. Ruiz-Velasco C., Baud'huin M., Sinquin C., Maillasson M., Heymann D., Colliec-Jouault S. Padrines M. Effects of a sulphated 'heparin-like' exopolysaccharide produced by Altermonas infernus on bone biology // Glycobiology. - 2011. Vol. 21. №6. - P. 781-795.

379. Sanman L. E., van der Linden W. A., Verdoes M., Bogyo M. Bifunctional Probes of Cathepsin Protease Activity and pH Reveal Alterations in Endolysosomal pH during Bacterial Infection // Cell Chem. Biol. - 2016. Vol. 23. №7. - P. 793-804.

380. Sanz-Rodriguez F., Guerrero-Esteo M., Botella L. M., Banville D., Vary C. P., Bernabeu C. Endoglin regulates cytoskeletal organization through binding to ZRP-1, a member of the Lim family of proteins // J Biol Chem. - 2004 Vol. 279. №31. - P. 32858-32868.

381. Sapir-Koren R. & Livshits G. Osteocyte control of bone remodeling: is sclerostin a key molecular coordinator of the balanced bone resorption-formation cycles? // Osteoporos Int. - 2014. Vol. 25. №12.- P. 2685-2700.

382. Sapolsky A. I., Howell D. S., Woessner J. F., Jr. Neutral proteases and cathepsin D in human articular cartilage // J. Clin. Investig. - 1974. Vol. 53. №4. - P. 1044-1053.

383. Sardar M. Z. U., Qin Y. Enhancement of Osteogenic Differentiation and Proliferation in Human Mesenchymal Stem Cells by a Modified Low Intensit Ulrasound Stimulation under Simulated Microgravity // PLoS One. - 2013. Vol. 8. № 9. - P. 1-9.

384. Sasaki K., Ozasa Y., Iba K., Wada T., Imai S., Matsumoto K., Sohma H., Aoshima M., Yamashita T., Kokai Y. Significant increase of plasma tetranectin in ovx mice as defined by proteomics analysis // J Orthop Sci. - 2014. Vol. 19. №5. - P. 809-819

385. Sawa N., Fujimoto H., Sawa Y., and Yamashita J. Alternating Differentiation and Dedifferentiation between Mature Osteoblasts and Osteocytes // Sci Rep. - 2019. Vol. 9. №1. -P. 1-9.

386. Sato M., Yasui N., Nakase T., Kawahata H., Sugimoto M., Hirota S., Kitamura Y., Nomura S., Ochi T. Expression of bone matrix proteins mRNA during distraction osteogenesis // J Bone Miner Res. - 1998. Vol.13. №8. - P. 1221-1231.

387. Saxena R., Pan G., Dohm E. D., McDonalda J. M. Modeled microgravity and hindlimb unloading sensitize osteoclast precursors to RANKL mediated osteoclastogenesis // J Bone Miner Metab. - 2011. Vol. 29. № 1. - P. 111-122.

388. Schonmeyr B. H., Soares M., Avraham T., Clavin N. W., Gewalli F., Mehrara B. J. Vascular Endothelial Growth Factor Inhibits Bone Morphogenetic Protein 2 Expression in Rat Mesenchymal Stem Cells // Tissue Engineering Part A. - 2010. Vol. 16. №2. - P. 653-662.

389. Segal B. M., Dwyer B. K., Shevach E. M. An interleukin (IL)-10/IL-12 immunoregulatory circuit controls susceptibility to autoimmune disease // J. Exp. Med. - 1998. -Vol. 187. №4. - P. 537-546.

390. Shaik S., Martin E. C., Hayes D. J., Gimble J. M., and Devireddy R. V. Transcriptomic Profiling of Adipose Derived Stem Cells Undergoing Osteogenesis by RNA-Seq // Sci Rep. - 2019. Vol. 9. №1. - P. 1-17.