Выявление новых антикоагулянтов прямого действия в ряду органических соединений различной химической структуры тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор биологических наук Дрозд, Наталья Николаевна

• Дрозд, Наталья Николаевна
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Дрозд, Наталья Николаевна

Введение.

Обзор литературы

Глава I. Регуляция системы свертывания крови антикоагулянтами прямого действия.

1.1. Влияние гликозаминогликанов на активность серпинов.

1.2. Связь между структурой сульфатированных полисахаридов и антикоагулянтной активностью.

1.3. Использование концентрата антитромбина для лечения тромботических состояний.

1.4. Прямые ингибиторы тромбина.

Глава II. Материалы и методы.

Собственные исследования

Глава III. Исследование антикоагулянтной активности сульфатов хитозана

3.1. Влияние нефракционированных сульфатов хитозана с молекулярной массой (ММ) 20-123 кДа и количеством серы 8,8-16,9% на свертывающую систему крови in vitro и ex vivo.

3.2. Связь между молекулярной массой, степенью сульфатирования, введением карбоксиметильных групп и антикоагулянтной активностью сульфатов хитозана.

3.3. Комплексы сульфатов хитозана с ММ 9-56 кДа с поликатинами.

3.4. Нейтрализация хитозанами с ММ 16 кДа и 21 кДа ингибирования антикоагулянтами амидолитической активности тромбина и фактора Ха.

ГЛАВА IV. Влияние гепаринов с молекулярной массой 1,6-9,0 кДа на свертывание крови in vitro и in vivo.

4.1. Антикоагулянтная активность НМГ, полученных гидролизом нефракционированного гепарина (НФГ) протеолитическим ферментным комплексом препарата Протеаза С.

4.2. Фармакодинамические параметры низкомолекулярного гепарина с ММ 5,4 кДа (НМГ- 5,4), полученного с помощью гидролиза НФГ-4 ферментным комплексом Протеаза С.

4.3. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных гепаринов полученных деполимеризацией нефракционированных гепаринов хитинолитическим ферментным комплексом Streptomycess kurssanovii иммобилизованным на силохроме.

4.4. Сравнение эффективности определений активности НМГ против активированного фактора X с помощью наборов "РеаХром-гепарин" (НПО "Ренам") и Berichrom heparin (Dade Behring).

4.5. Фармакодинамические параметры НМГ с ММ 4,7 кДа (НМГ- 4,7), полученного с помощью гидролиза НФГ (Московский эндокринный завод) ферментным комплексом Streptomycess kurssanovii.

4.6. Влияние низкомолекулярных гепаринов, полученных с помощью гидролиза НФГ ферментными комплексами Streptomycess kurssanovii (НМГ-4,7) и Протеаза С (НМГ-5,4) на развитие экспериментального тромбоза у крыс и геморрагическую активность.

4.7. Антикоагулянтная активность образцов НМГ, полученных деполимеризацией НФГ гидролазами.

4.8. Влияние НМГ, полученных деполимеризацией НФГ лизоцимом на свертывание крови in vitro и in vivo.

4.9. Влияние НМГ с ММ 7,0 кДа [НМГ-7,0; получен гидролизом НФГ-4) лизоцимом] на свертывание плазмы кроликов при подкожном введении.

4.10. Электрофорез комплексов НМГ - поликатион.

4.11. Нейтрализация антикоагулянтной активности образцов НМГ.

ГЛАВА V. Влияние натуральных и химически модифицированных сульфатированных полисахаридов из морских водорослей на свертывание крови in vitro и in vivo.

5.1. Антикоагулянтная активность сульфата альгината и наноструктур на его основе.

5.2. Связь между молекулярной массой фукоиданов из водорослей Fucus evanescens, Laminaria cichorioides и ингибированием активности тромбина/фактора Ха.

5.3. Влияние фукоидана из Fucus evanescens на агрегацию тромбоцитов человека in vitro.

5.4. Нейтрализация антитромбиновой активности фукоиданов in vitro.

5.5. Влияние на величину антикоагулянтной активности плазмы при внутривенном введении фукоиданов из водорослей Fucus evanescens и Laminaria cichorioides экспериментальным животным.

5.6 Влияние внутривенного введения фукоидана из водоросли Fucus evanescens на активность в плазме кроликов ротеина С и плазминогена.

5.7. Противотромботическая и геморрагическая активности фукоидана из водоросли Fucus evanescens.

5.8. Влияние моносахаридного состава фукоиданов из бурых морских водорослей на антикоагулянтную активность и подвижность комплексов с сульфатом протамина.

5.9. Ингибирование активности тромбина и фактора Ха гидролизованными и выделенными хроматографически фракциями фукоиданов из водоросли Laminaria s aechar ina.

ГЛАВА VI. Антикоагулянтная активность сульфатированных полисахаридов из травянистых и древовидных растений.

6.1. Ингибирование низкомолекулярными фракциями сульфатированного галактоманнана из семян Cyamopsis Tetragonoloba активности тромбина и активированного фактора Ха.

6.2. Сравнение антикоагулянтной активности галактоманнов из растений семейства бобовых.

6.3. Влияние внутривенного введения сульфатированного галактоманнана на антикоагулянтную и антитромботическую активность плазмы крыс.

6.4. Антикогулянтная активность химически модифицированных галактоманнанов.

6.5. Ингибирование наноструктурами на основе галактоманнанов активности тромбина и фактора Ха.

6.6. Антикоагулянтная активность in vitro сульфатированного арабиногалактана из древесины лиственницы.

ГЛАВА VII. Влияние производных целлюлозы, крахмала, пектина и цианидинов на свертывание плазмы крови человека in vitro.

7.1. Антикоагулянтная активность химически модифицированных образцов целлюлозы.

7.2. Антикоагулянтная активность сульфатированной целлюлозы выделенной из древесины осины и соломы пшеницы.

7.3. Влияние степени сульфатирования на антикоагулянтную активность крахмала.

7.4. Антикоагулянтная активность сульфатов. пектина из травянистых растений.

7.5. Антикоагулянтная активность цианидинов коры березы, ели, сосны, лиственницы, кедра.

ГЛАВА VIII. Ингибирование активности тромбина и фактора Ха синтетическими гомофукозными олигосахаридами и производными пептидов.

8.1. Связь между структурой и антикоагулянтной активностью синтетических гомофукозных олигосахаридов.

8.2. Антикоагулянтная активность оригинальных синтетических производных пептидов.

ГЛАВА IX. Антитромботическая активность экспериментального концентрата антитромбина человека и пара-аминобензойной кислоты.

9.1. Антитромботическая активность смеси из раствора концентрата антитромбина человека и нефракционированного гепарина (Bauer).

9.2. Антитромботическая активность смеси лиофильно высушенного концентрата антитромбина человека и нефракционированного гепарина

Bauer или ОАО "Белмедпрепарат").

9.3. Антитромботическая активность пара-аминобензойной кислоты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выявление новых антикоагулянтов прямого действия в ряду органических соединений различной химической структуры»

Актуальность проблемы

Тромбоэмболия вен является результатом дисбаланса прокоагулянт-ных, антикоагулянтных и фибринолитических процессов в системе свертывания крови, отражающего сложное взаимодействие между генетическими или приобретенными факторами риска [177,487,711,745]. Тромбоэмболиче-ские осложнения - распространенная медицинская проблема, связанная со значительной заболеваемостью и смертностью, особенно у послеоперационных пациентов [176,254].

Антикоагулянты (АК) - основные лекарственные средства для предотвращения и лечения тромбоэмболических нарушений [226, 313, 316, 384, 460,478, 549,646,768]. Сульфатированный полисахарид (СП) животного происхождения (получают из легких крупного рогатого скота или слизистой оболочки кишечника свиней) гликозаминогликан (ГАГ) нефракционирован-ный гепарин (НФГ) используют в качестве АК и антитромботического (АТБ) средства на протяжении 80-ти лет [137,313,316,478,490]. Гетерогенность и полианионность НФГ объясняют строением макромолекулы - линейный сополимер глюкозамина и остатков уроновых кислот с большим количеством сульфатных групп [281,392,434,581].

Функционирование каскадов свертывающей и фибринолитической систем крови регулируется плазменными ингибиторами сериновых протеаз (серпинами и кунинами): ингибитор пути тканевого фактора (ТБРІ), антитромбин, кофактор гепарина И, протеин 2-зависимый ингибитор, протеаза нексин І, протеаза нексин 2, ингибитор активатора плазминогена I, а-2 анти-плазмин, а-2 макроглобулин, а-1 ингибитор протеаз, тромбин-активированный ингибитор фибринолиза (ТАИ), ингибитор протеина С [95,141,198,213,237,249,250, 338,360,462,519,524,527,584,598,666,709, 725]. АК активность НФГ связана с увеличением скорости ингибирования сериновых протеаз свертывающей системы крови - тромбина (Па), факторов Ха, ІХа, ХІа, ХИа, при этом активируется плазменный ингибитор - антитромбин

AT) [349,526,531]; при активации другого плазменного серпина, кофактора II гепарина, происходит ингибирование только тромбина [141,248, 584,638,709]. Механизмы ингибирования фактора Ха и тромбина (На) активированным НФГ антитромбином различаются [213,575, 681,743]

Однако НФГ со средним молекулярно-массовым распределением 15 кДа неспецифически связывается с макрофагами, эндотелиальными клетками и плазменными белками, в результате чего имеет сложную фармакокинетику и мало предсказуемый АК эффект [197,390,429,715,738]; действует непродолжительно и требует частых повторных инъекций. Для исключения риска кровотечения, терапевтические дозы НФГ должны контролироваться с использованием теста активированного частичного тромбопластинового времени, так как возможны существенные индивидуальные различия чувствительности к препарату [130,195,490,703]. Неспецифическое связывание НФГ с белками плазмы - одна из главных причин " устойчивости к гепарину "[316,743]. Индуцированная НФГ тромбоцитопения встречается у 1 %-3 % пациентов и вызвана способностью связываться с фактором 4 тромбоцитов, который стимулирует формирование антител к комплексу НФГ - фактор 4 тромбоцитов [570,622,627]. НФГ не ингибирует тромбин/фактор Ха связанные со сгустком [313-315] и вызывает остеопению, связываясь с остеобластами, в результате чего происходит активация остеокластов и ломкость костей увеличивается [314,575]. Главными причинами побочных эффектов НФГ считают высокие молекулярную массу (ММ) и плотность отрицательного заряда.

Вышеперечисленные недостатки НФГ стимулировали разработку новых АК средств. Современные АК, находящиеся на стадии клинических испытаний, составляют следующие группы: 1. ингибиторы пути фактор Vila /тканевой фактор; 2. ингибиторы фактора 1Ха; 3. прямые и непрямые ингибиторы фактора Ха; 4. активированный протеин С и растворимый тромбомо-дулин; 5. прямые ингибиторы тромбина [313-315,742-744,746]. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) принадлежат к числу непрямых ингибиторов фактоpa Xa; получают химическим или ферментативным гидролизом НФГ [50,121, 314,434,716, 721, 783].

Коммерческие НМГ фраксипарин (надропарин, Sanofi-Winthrop, Франция), цертопарин ( тропарин Biochemie GmbH, Австрия), фрагмин (dalteparin sodium, Pharmacia & Upjohn, США), клексан (enoxaparin sodium, Aventis /Rhone-Poulenc Rorer ), тинзопарин (innohep, Pharmacia&Upjohn, Дания), pe-випарин (кливарин, Abbot Laboratories) со средней MM 3,6-7,0 кДа используют для профилактики и лечения венозных тромбоэмболий, инфаркта миокарда, тромботического инсульта, порока сердца, тяжелых заболеваний легких, при лечении пациентов со злокачественными опухолями [226,306, 313, 323,325,327, 328, 384,460,478,501,549,577,646,768]. Среди пациентов, перенесших хирургическое вмешательство при переломе бедра или избирательную замену бедра/ коленной чашечки, использование НМГ снижает риск венозного тромбоза до 50 % по сравнению с плацебо [325,327]. НМГ все больше используют для профилактики и лечения тромбозов у беременных женщин с искусственными клапанами сердца [384,460,478].

Основное преимущество НМГ над НФГ - способность в меньшей степени связываться с белками плазмы и тромбоцитами [137,258,431,665], что приводит к более длинному периоду полувыведения, высокой биодоступности, низкому риску тромбоцитопении и остеопороза. Предсказуемость АК реакции, позволяющая вводить лекарство один или два раза в день подкожно, предполагает уход от потребности в регулировании дозы или лабораторном контроле у большинства пациентов, как считают некоторые авторы [104,106,135,313-316]. Однако НМГ демонстрируют в десять раз меньшую антитромбиновую активность в сравнении с НФГ; их АК активность не полно нейтрализуется сульфатом протамина.

АК синтетический пентасахарид - фондапаринукс (fondaparinux, коммерческое название Arixtra) - высоко специфичный AT - зависимый ингибитор фактора Ха (фХа) [195,316,328,553,556,698]. Молекулы фондапаринукса одинаковой длинны и состоят из пяти сахаридных остатков, повторяющих

AT - связывающую последовательность НФГ и связывается с AT с высокой аффинностью. Связывание фондапаринукса с AT вызывает конформацион-ное изменение, которое ускоряет ингибирование фХа в 300 раз [195,323,553]. Длина молекул фондапаринукса не позволяет ускорять ингибирование тромбина антитромбином [213,681,743]. На моделях тромбоза у животных и в клинических условиях показана АТБ активность фондапаринукса [453,436,630,679]. Препарат рекомендован для предотвращения венозного тромбоза у больных после ортопедических операций [109,700,741]. Однако, стоимость синтетических олигосахаридов высока, они не имеют специфического антидота и не ингибируют связанные со сгустком тромбин и фактор Ха [252,650].

В клетках здоровых животных присутствует нормальный прионовый с белок (РгР ), первичная структура которого полностью идентична инфекци

Sc онному приону (РгР ). Однако эти белки различаются конформацией [217].

Sc

Высокая стабильность РгР позволяет преодолеть все барьеры на пути от пищеварительного тракта до клеток мозга, и возникающие высокомолекулярные агрегаты вызывают губчатую энцефалопатию. Идентификация трансмиссивных спонгиоформных (похожих на губку) энцефалопатий [болезнь Крейцфельдта-Якоба - Creutzfeldt-Jakob desease (nvCJD), фатальная семейная бессоница - fatal family insomnia (FFI), и синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера - Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrom (GSS)], связанных с прионовыми белками [789,790], которые обнаруживают и в тканях крупного и мелкого рогатого скота, предположение о возможном заражении людей прионами, содержащимися в препаратах полученных из тканей больных животных и сокращение сырьевой базы НФГ (выявление одного случая коровьего бешенства приводит к уничтожению всего стада) предполагают поиск альтернативных источников веществ с АК и антитромботическими свойствами.

Из лишайников, грибов, низших и высших растений, морских беспозвоночных, членистоногих выделяют вещества (сульфатированные полисахариды, флавоноиды, иридоиды и так далее), которые влияют на клеточный и плазменный гемостаз [160,165,202,240,296,339,472,550,786]. Для увеличения АК активности веществ молекулы деполимеризуют, в них встраивают разные функциональные группы, объединяют [коньюгируют] с молекулами других полисахаридов, пептидов, пептидомиметиков или белков [236,248,256,343, 375,430,440, 442,552, 663,696,697,723].

Кроме этого, осуществляют поиск АК средств на основе синтетических олигосахаридов гепаринового/фукоиданового и других типов [44,45], пептидов [88,133,167,273,284,421,480,609,639], не исключая выделение из плазмы человека или использование рекомбинантных технологий для получения плазменных ингибиторов сериновых протеаз [193,228,557].

Предполагают, что идеальное АК средство, к разработке которого стремятся исследователи, должно иметь: быстрое начало действия, предсказуемую фармакокинетику, предсказуемый АК ответ, наличие безопасного антидота, отсутствие влияния вне цели, например гепатотоксичность, разумная стоимость, применение per os. Результатом таких характеристик может быть: упрощенный режим дозирования, отсутствие потребности в АК мониторинге, снижение риска геморрагических осложнений, возможность широкого применения [104,106].

Актуальность выбранной темы связана с тем, что:

1. Используемые в настоящее время АК прямого действия не удовлетворяют полностью потребности практической медицины; при несомненной эффективности у НФГ, НМГ, синтетических олигосахаридов есть недостатки (зависимость от AT и невозможность ингибировать активность Т связанного со сгустком) [316, 745]; прямые ингибиторы тромбина и фактора Ха действуют непродолжительно и не имеют антидотов [108,480,504].

2. В Российской Федерации отсутствует собственное производство для наработки субстанций нефракционированных гепаринов.

3. В Российской Федерации есть существенная сырьевая база сульфатиро-ванных полисахаридов растительного и животного происхождения для получения новых соединений с антикоагулянтной активностью.

Цель работы - анализ структуры и антикоагулянтной (АК) активности натуральных и химически модифицированных полисахаридов растительного/животного происхождения и синтетических фукозилированных олигоса-харидов, выявление потенциальных антикоагулянтов прямого действия.

Задачи исследования:

• Выявление связи между антикоагулянтной активностью и молекулярной массой, степенью сульфатирования, степенью замещения, моноса-харидного состава 290 нативных и полусинтетических сульфатов полисахаридов и 5 синтетических фукозилированных олигосахаридов.

• Определение механизма антикоагулянтного действия сульфатирован-ных хитозанов с молекулярной массой 65 - 123 кДа и количеством серы 11,1-15,4%.

• Сравнение способов определений антитромбиновой активности суль-фатированных хитозанов с молекулярной массой 20 - 123 кДа (количество серы 8,8 - 16,9%) в системах in vit.ro и ex. vivo.

• Выбор в результате анализа связи между АК активностью и молекулярной массой оптимальных способов деполимеризации НФГ или сульфатов хитозана для получения образцов с отношением активностей аХа /alla в диапазоне 1,5 - 3,0.

• Сравнение специфических антикоагулянтных активностей (alla и аХа) натуральных и химически модифицированных сульфатированных полисахаридов (СП) растительного происхождения (фукоиданы, сульфаты галактоманнана, целлюлозы, пектина, крахмала).

• Определение фармакодинамических параметров наиболее перспективных образцов НМГ, сульфатов хитозана, фукоиданов, сульфата галак-томаннана при введениях экспериментальным животным.

• Сравнение антитромботической и геморрагической активностей наиболее перспективных образцов НМГ, фукоиданов, сульфатов хитозана и галактоманнана, с используемыми в клинической практике нефракцио-нированными и низкомолекулярными гепаринами.

• Разработка метода выбора поликатионов для нейтрализации антикоагу-лянтной активности и количественного определения сульфатированных полисахаридов в биологических жидкостях.

• Выявление наиболее активного прямого ингибитора тромбина среди синтетических производных пептидов (7-А1а-А1а-А1^-Ргр* ТГА; г-А1а-А^-Ащ-МР'НВг; Ас-Тгр-Ащ-Мгаа; ¥1а-С\у-Аг%-Р[р* ТГА; Ас-Тгр-Агв-Р1р* ТГА).

• Оценка возможности применения комбинации экспериментального концентрата антитромбина человека с нефракционированным гепарином и пара-аминобензойной кислоты в качестве антитромботических средств на модели венозного стаза у крыс.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Проведены широкомасштабные сравнительные исследования специфической антикоагуляной активности 290 нативных и модифицированных сульфатов полисахаридов, выделенных из растительного материала или тканей млекопитающих и членистоногих. Получены новые сведения о зависимости структура - антикаогулянтное действие для низкомолекулярных гепари-нов, фукоиданов из бурых водорослей, сульфатов хитозана, целлюлозы, га-лактоманнанов, крахмала и пектинов.

Осуществлен комплексный анализ с целью выявления низкомолекулярных гепаринов с антитромботической активностью посредством целенаправленных изменений молекул нефракционированных гепаринов, с помощью хитинолитических, целлюлолитических, протеолитических ферментных комплексов, а также лизоцима, папаина, и химотрипсина, никогда ранее для этой цели не использовавшихся.

Установлены особенности как механизма реализации ингибирования активности тромбина и фактора Ха, так и образования комплексов между поликатионами и сульфатированными полисахаридами с последующим выбором антидота для нейтрализации антикоагулянтной активности.

Разработаны и апробированы методологические аспекты детализации молекулярных механизмов антикоагулянтного действия фукоиданов из бурых водорослей, сульфатов целлюлозы и галактоманнанов из травянистых и древовидных растений, сульфата картофельного крахмала, сульфатов пектинов из травянистых растений, синтетических олигосахаридов фукоиданового типа и синтетических производных пептидов с выявлением наиболее активных образцов и анализом фармакодинамических параметров, антитромботи-ческой и геморрагической активностей, в сравнении с используемыми в клинической практике антикоагулянтами прямого действия. Таким образом, экспериментально обоснована возможность конструирования новых лекарственных препаратов для профилактики и лечения тромбозов на основе исследованных соединений.

Разработан алгоритм для адекватной оценки специфической антитром-биновой активности сульфатированных хитозанов. В результате анализа связи между молекулярной массой и антикоагулянтной активностью, с помощью направленных модификаций получены низкомолекулярные сульфаты хитозана с высокой антикоагулянтной активностью.

Создана композиция, состоящая из нефракционированного гепарина и экспериментального концентрата антитромбина человека. Эта композиция и пара-аминобензойная кислота демонстрируют антитромботическую активность на модели венозного стаза у крыс.

Практическая значимость работы

Разработаны методические указания по изучению антикоагулянтной активности фармакологических веществ и включены в Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Москва, 2000).

Ресурсная обеспеченность и патентная защищенность (6 патентов, 4 положительных решения по заявкам) являются предпосылками для получения антитромботических лекарственных средств на основе нативных и полусинтетических сульфатированных полисахаридов растительного и животного происхождения, синтетических фукозилированных олигосахаридов и производных пептидов, а также композиции экспериментального концентрата антитромбина человека и нефракционированного гепарина и пара-аминобензойной кислоты.

Материалы диссертации были использованы при подготовке:

1. Патента РФ № 2076712 "Средство, обладающее антикоагулянтной и антитромботической активностью", авторы: Дрозд H.H., Макаров В.А., Шер

A.И., Башков Г.В., Гальбрайх JI.C., Вихорева Г.А., Горбачева H.H. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 10 апреля 1997 г.

2. Патента РФ на изобретение № 2146138 "Антикоагулянтное средство ", авторы: Дрозд H.H., Макаров В.А., Мифтахова Н.Т., Калугин С.А., Строева О.Г., Акберова С.И. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 10 марта 2000 г.

3. Патента РФ на изобретение № 2195673 "Способ определения активности антитромбина ИГ', авторы: Воюшина Т.Л., Неведрова О.Г., Макаров

B.А., Дрозд H.H., Момот А.П. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 27 декабря 2002 г.

4. Патента РФ на изобретение № 2221578 "Способ получения очищенного активированного фактора X свертывания крови", авторы: Берковский A.JI., Сергеева Г.В., Макаров В.А., Дрозд H.H., Козлов A.A., Градова Ю.А.,

Суворов A.B. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 20 января 2004 г.

5. Патента РФ на изобретение № 224880 Г'Способ получения низкомолекулярных гепаринов" авторы: Варламов В.П., Банникова Г.Е., Макаров В.А., Дрозд H.H., Мифтахова Н.Т., Вихорева Г.А., Гальбрайх Л.С., Столбуш-кина П.П. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 27 марта 2005 г.

6. Патента РФ на изобретение № 2295538 " Способ получения гепаринов с низкой молекулярной массой", авторы: Банникова Г.Г., Варламов В.П., Дрозд H.H., Макаров В.А., Тихонов В.Е., Скрябин К.Г. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 20 октября 2009 г.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Исследованные СП растительного, животного и синтетического происхождения ингибируют фибриногенсвертывающую и амидолитическую активности тромбина и фактора Ха при участии плазменного ингибитора сериновых протеаз - антитромбина.

• АК активность исследованных СП растительного, животного и синтетического происхождения зависит от молекулярной массы, степени сульфатирования, введения монофосфатных, ацетатных, карбоксиме-тильных, амидоэтильных групп.

• Сульфат протамина нейтрализует амидолитическую и фибриногенсвертывающую антитромбиновую (alla) и анти-фактор Ха (аХа) активности НМГ с молеклярной массой (ММ) 4,7 и 7,0 кДа, СХ с ММ 9,0 кДа, фукоиданов из F. evanescens и L. cichorioides в гравиметрических отношениях антидот/антикоагулянт от 0,5 до 1,5. Хитозаны с ММ 16 кДа (степень дезацетилирования - СД 91%) и 21 кДа (СД 61%) нейтрализуют антитромбиновую активность НФГ 15 кДа, НМГ с ММ 4,7 кДа и сульфата хитозана (СХ) с ММ 9,0 кДа.

Фармакодинамические (ФД) параметры НМГ с ММ 4,7; 5,4 и 7,0 кДа при подкожном введении кроликам сопоставимы с ФД параметрами фраксипарина. Внутривенное введение крысам и кроликам смеси СХ (ММ 75 кДа, степень сульфатирования - СС 1,25) и НФГ в весовом соотношении 1:1, фукоиданов из водорослей Е. ЕуапеБсет и Ь. Ыскопо1с1е8, сульфатированного галактоманнана (ГМ., ММ 127 кДа, СС - 1,46) приводит к возрастанию АК активности плазмы и длительности действия с увеличением дозы.

НМГ с ММ 4,7 и 5,4 кДа в одинаковой степени и также эффективно, как и фраксипарин, препятствуют развитию экспериментального тромбоза у крыс; геморрагическая активность НМГ с ММ 4,7; 5,4 кДа и фраксипарина одинакова. Антитромботическое действие СХ с ММ 75 кДа (СС 1,25) и фукоидана из Е. Еуапеясет сопоставимо с действием НФГ при в/в введении крысам, но геморрагический эффект ниже. Сульфатированный ГМ имеет противотромботическую активность в 100% при дозе 3 мг/кг.

Экспериментальный концентрат АТ человека (56 - 100 ЕД/кг) в сочетании с НФГ (30-50 ЕД/кг) и пара-аминобензойная кислота (0,5; 1,5 и 3,0 мг/кг) предотваращает развитие тромбоза на модели венозного стаза у крыс при внутривенном введении.

Синтетические пептиды Х-АЫ-А\ъ-А\^-Р1р* ТГА; 7-А1а-А1а-А^-МРНВг; Ас-Тгр-А^-М^НО; Па-С1у-А^-Р1р* Т¥А; Ас-Тгр-А1^-Р1р* ТГА ингибируют активность тромбина; при внутривенном введении Г1а-С1у-Аг§-Р1р* ТГА крысам антикоагулянтная активность плазмы возрастает с увеличением дозы.

С помощью биоспецифичного электрофореза в геле агарозы можно фиксировать комплексы между СП растительного, животного, синтетического происхождения и поликатионами (сульфат протамина и хи-тозаны с ММ 6-21 кДа и СД - 61-93%).); размеры пиков преципитации зависят от ММ, степени сульфатирования и АК активности сульфатов полисахаридов.

Апробация материалов диссертации

Основные результаты и положения предлагаемой работы были представлены на Всесоюзных, Всероссийских и Международных съездах, конгрессах, симпозиумах, конференциях. 1 Международная конференция Европейского хитинового общества, Брест (Франция), 1995; XV, XVI, XVII, XVIII Конгрессы Международного общества по Тромбозам и Гемостазу: Иерусалим (1995), Флоренция (1997), Болонья (2002), Любляна (2004); Первая Международная конференция по инженерии полисахаридов, Трондхейм (Норвегия),1995; 13,14 Международные конгрессы по тромбозам: Монпелье (1996), Любляна (1998); 10 встреча Средиземноморского клуба крови, Салоники, 1997; XIII Международный конгресс по фибринолизу и тромболизису, Барселона, 1996; 15 международный конгресс по тромбозам Средиземноморной лиги против тромбоэмболических заболеваний, Анталия 1998; 29, 30, 33 Конгрессы Федерации Европейских биохимических обществ: Варшава (2004), Будапешт (2005), Афины (2008); Вторая Европейская школа по биореологии, Варна (Болгария), 2006; 14 Конференция Европейского общества по клинической гемореологии и микроциркуляции, Дрезден, 2007; Вторая Всесоюзная конференция по фармакокинетике "Фармакокинетические исследования при создании и применении лекарственных средств", Каунас, 1987; III Всесоюзная научно-техническая конференция "Актуальные проблемы производства кровезаменителей, консервантов крови, гормональных и органотерапевтиче-ских препаратов", Москва, 1987; Всесоюзный симпозиум "Гериатрические средства: экспериментальный поиск и клиническое использование", Киев, 1990; I съезд Российского научного общества фармаколога, Волгоград, 1995; Съезд всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им.А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова "Противотромботическая терапия в клинической практике", Москва 1995, 1997; Научно-практическая конференция "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии", Санкт-Петербург, 2000; 6,7,8 и 9 Международные конференции "Новые достижения в исследовании хитина и хитозана", Щелково 2001, Санкт-Петербург 200, Казань 2006, Ставрополь 2008; 6-ая, 7-ая Международные научные конференции "Молекулярная биология, химия и физика неравновесных систем", Иваново-Плес, 2002, 2003; Первая Всероссийска научная конференция "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии", Москва, 2003; 2-ой съезд Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии", Москва, 2003; Международный конгресс: Тромбоз, гемостаз, патология сосудов, Санкт-Петербург, 2004; 1-Украинская конференция с международным участием "Тромбозы в клинической практике: профилактика, диагностика, лечение", Киев, 2004; II, X, XI Национальные конгрессы "Человек и лекарство", 1995, 2003, 2004, Москва; II Всероссийская конференция по клинической гемостазиологии и гемореоло-гии в сердечно-сосудистой хирургии, 2005, Москва; Первая международная научно-практическая конференция «Биологические и медицинские технологии: от научных результатов - к инновационным разработкам» 2005, Москва; Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины, 2005, Киров; Международная конференция "Гемореология в макро- и микроциркуляции", Ярославль, 2005; II Всероссийская конференция Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А.А.Шмидта-Б.А.Кудряшова, Ярославль 2005; Вторая Международная научно - практическая конференция «Перспективы развития биотехнологий в России», Пущино (Московская область), 2005; Третья Международная Научно-практическая Конференция МЕДБИОТЕК «Актуальные вопросы инновационной деятельности в биологии и медицине», Москва 2006; III съезд фармакологов России Фармакология -практическому здравоохранению, Санкт-Петербург, 2007; 3 Всероссийская конференция "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии", 2007, Москва; III съезд фармакологов России Фармакология -практическому здравоохранению, Санкт-Петербург, 2007; V Всероссийская конференция-школа «Химия и технология растительных веществ», Уфа 2008; "IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов" Новосибирск 2008; Всероссийская конференция с международным участием "Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению" Москва 2008; IX Международная конференция "Современные тенденции в исследованиях и использовании хитина и хитозана" Ставрополь 2008; IV Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием), Москва 2009; XII научно-практическая конференция "Химия - XXI век: новые технологии, новые продукты", Кемерово, 2009; Научная конференция "Химическая биология - Фундаментальные проблемы бионанотехнологии", Новосибирск, 2009.

Личный вклад соискателя. Автор самостоятельно определяла направление исследований, осуществляла поиск перспективных, с точки зрения антикоагулянтной активности, органических соединений разной структуры и осуществляла контакты с предполагаемыми соавторами - химиками. А также, планировала ход экспериментов, самостоятельно получала результаты ко всем главам диссертации, анализировала результаты и формулировала выводы.

Публикации. Основные положения и результаты отражены в 48 публикациях; из 40 статей 2 опубликованы в зарубежных журналах, 4 представлены главами в книгах, 16 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных научных результатов докторских диссертаций. По теме диссертации получено 6 патентов

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, глав обзора литературы, материалов и методов исследования, а также 7 глав собственных результатов, заключения, выводов, рекомендаций, списка литературы и приложения (445 страниц); число рисунков 123, таблиц 121. Список

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Дрозд, Наталья Николаевна

346 ВЫВОДЫ

1. Для получения низкомолекулярных гепаринов с высоким противо-тромботическим потенциалом требуется использовать ферментные комплексы из культуры 81гер(отусез8 кипястоуп и препарата протеаза С, либо проте-олитический фермент - лизоцим при гидролизе нефракционированных гепаринов. С уменьшением молекулярной массы гепаринов до 1,6- 9,3 кДа анти-тромбиновая активность снижается в 2-10 раз. Фармакодинамические параметры наиболее перспективных низкомолекулярных гепаринов и фраксипа-рина при подкожном введении экспериментальным животным совпадают.

2. Ингибирование активности тромбина сульфатами хитозана (ММ 20123 кДа) осуществляется с участием плазменного ингибитора сериновых протеаз - антитромбина, в больших концентрациях - с участием кофактора гепарина II. Антитромбиновая активность сульфатов хитозана возрастает с увеличением степени сульфатирования в диапазоне молекулярных масс от 56 до 82 кДа. Для создания эффективного антитромботического средства с меньшей, чем у нефракционированного гепарина, геморрагической активностью необходимо комбинировать сульфат хитозана (ММ 75 кДа, степень сульфатирования 1,25) с нефракционированным гепарином в весовом соотношении 1:1. Для получения сульфатов хитозана с высокой ингибиторной активностью по отношению к активированному фактору десять (аХа активность) следует использовать кислотный гидролиз высокомолекулярных сульфатов хитозана.

3. Исследованные фукоиданы из бурых водорослей в большей степени ингибируют активность тромбина преимущественно антитромбином. Фармакодинамические параметры наиболее перспективных фукоиданов и нефракционированного гепарина при внутривенном введении экспериментальным животным сравнимы. 100% антитромботический эффект появляется при внутривенном введении крысам фукоидана из Г. емапезсет в дозе 7 мг/кг, геморрагический эффект этого фукоидана выражен в меньшей степени, чем у нефракциоинрованного гепарина. Для получения фракций фукоиданов из водорослей F. evanescens и L. saccharina с меньшей молекулярной массой и большей антикоагулянтной активностью необходимо использовать фукоида-назу или экстракт из гепатопанкреаса камчатского краба.

4. Антикоагулянтная активность исследованных полисахаридных ионных комплексов и сульфатов галактоманнана уменьшается со снижением степени сульфатирования последнего. Фармакодинамические параметры при внутривенном введении крысам сульфата галактоманнана с молекулярной массой 127 кДа и нефракционированного гепарина - сопоставимы. Определена доза сульфата галактоманнана для достижения 100% антитромботиче-ской активности.

5. Для нейтрализации антикоагулянтной активности исследованных сульфатов полисахаридов растительного и животного происхождения in vitro можно использовать сульфат протамина и хитозны с молекулярной массой 16 и 21 кДа.

6. Механизм антикоагулянтного действия сульфатов целлюлозы из древесных и травянистых растений и сульфатов монофосфатов-, карбоксиме-тил-, диальдегид-, амидоэтилцеллюлозы связан с ингибированием активности тромбина и фактора Ха преимущественно антитромбином. С уменьшением молекулярной массы до 10-30 кДа и увеличением степени сульфатирования целлюлозы до 2,5 антикоагулянтная активность возрастает.

7. Исследованные сульфаты пектина и крахмала ингибируют активность тромбина и фактора Ха посредством антитромбина и других плазменных ингибиторов сериновых протеаз свертывающей системы крови, но сульфаты крахмала ингибируют амидолитическую активность тромбина только в присутствии антитромбина. Антикоагулянтная активность сульфатов пектинов увеличивается с возрастанием степени сульфатирования и зависит от вида растения и моносахаридного состава. Зависимость антикоагулянтной активности сульфатов крахмала от степени сульфатирования - колоколообраз-на, с пиком при степени сульфатирования 1,67.

348

8. Антикоагулянтная активность исследованных синтетических фрагментов олигосахаридов фукоиданового типа увеличивается с увеличением молекулярной массы и степени сульфатирования. Синтетические производные пептидов 2А1а-А1а-А^-Р/р* Т¥А; г-Ак-Ак-Ащ-МРНВг; Ас-Тгр-А1^-МР*НС1; Р1а-01у-Ащ-Р1р* ТБА; Ас-Тгр-А^-Р1р* ТБА ингибируют амидоли-тическую активность тромбина и задерживают появление фибринового сгустка плазмы человека в тестах при оценке состояния внутреннего и конечного этапов свертывания плазмы. При внутривенном введении экспериментальным животным наиболее активного производного пептида Р1а-С1у-Аг§-Р1р-ТЕА антикоагулянтная активность плазмы увеличивается с возрастанием дозы.

9. Определены оптимальные сочетания экспериментальных препаратов концентрата антитромбина человека (55-100 ЕД/кг) с нефракционированным гепарином (40-60 ЕД/кг) и доза пара-аминобензойной кислоты при которых достигается 100% предотвращения роста тромба при внутривенном введении крысам с моделированным венозным тромбозом.

Рекомендации для внедрения результатов исследования:

- в науку

При разработке новых антикоагулянтов на основе сульфатированных полисахаридов растительного или животного происхождения следует учитывать результаты экспериментального исследования по оценке действия нативных, полусинтетических или синтетических сульфатов полисахаридов на систему гемостаза in vitro и in vivo.

Для выбора новых поликатионов-антидотов АК активности сульфатов полисахаридов рекомендуется использовать биоспецифичный электорфорез в геле агарозы.

- в медицинскую практику

Ресурсная обеспеченность и патентная защищенность являются основой для разработки антитромботических лекарственных средств на основе нативных и полусинтетических полисахаридов растительного и животного происхождения.

Рекомендуются для токсикологических испытаний -для парентерального введения: низкомолекулярный гепарин с ММ 7.0 кДа ; низкомолекулярный гепарин с ММ 5.4 кДа ; механическая смесь сульфата хитозана (ММ 75 кДа;СС 1,26) и нефракционированного гепарина (в весовом соотношении 1:1); фукоидан (ММ 20-40 кДа) из водоросли Fucus evanescens ; сульфатированный галактоманнан (ММ 127 кДа;СС 1.46) ; для введения per os :пара-аминобензойная кислота.

- в учебный процесс

Рекомендуется использовать при подготовке аспирантов по специальностям фармакология, биохимия, биотехнология новые данные о механизмах антикоагулянтного действия нативных и полусинтетических производных карбогидратов растительного и животного происхождения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЮЛ. Влияние аминополисахаридов - низкомолекулярных гепари-нов и сульфатированных хитозанов на свертывающую систему крови.

Ограниченность сырьевых ресурсов, рост потребления и наличие побочных эффектов НФГ предполагают поиск заменителей этого АК средства среди СП натурального (с использованием тканей растений или животных), полусинтетического или синтетического происхождения [36,50,162,166,195, 198,242, 283,325,356,359,434,435,455,456,459, 461,559,631, 634,652,692,698, 716,726,729, 732,783].

10.1.1. Антикоагулянтная активность низкомолекулярных гепари-нов, полученных с помощью ферментативного гидролиза нефракциони-рованных гепаринов.

Препараты НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ: снижение активности против Т (alla активность), высокая биодоступность и быстрое всасывание при п/к введении; продолжительность действия 18-28 ч при п/к введении; предсказуемый АК эффект; терапевтический эффект проявляется при приеме 1 раз в сутки; в некоторых случаях отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контроле; низкая частота выработки антител к НМГ и тромбо-цитопений; не проникают через плаценту; не влияют на сосудистую проницаемость; незначительная активация остеобластов и низкая частота развития остеопороза [325,743]. На фармакологические свойства НМГ влияет источник НФГ (тип ткани и вид животного) [73,121,278,293]. Препараты НФГ являются гетерогенной смесью сульфатированных ГАГ с разными ММ [316]. В полимере НФГ основная повторяющаяся дисахаридная единица представлена следующей формулой: (1—>4)-2-дезокси-2-сульфамино-а-Б-глюко-пираноза-6-сульфат-(1-^4)-а-Ь-идопиранозил-уроно-вая кислота-2-сульфат (1—>4) [434]. Препаратам НФГ присуща тканевая специфичность. Повторяющаяся единица составляет в НФГ из легких крупного рогатого скота (КРС) свыше 90%

327], а в НФГ из слизистой оболочки тонкого кишечника (мукозы) свиней около 75 %, по данным Овсепяна A.M. [327], или 88 % по данным Linhard R.I. [434]. В макромолекуле НФГ из мукозы, кроме указанных дисахарид-ных фрагментов, есть остатки 2-ацетамидо-2-дезокси-а-0-глюкопиранозы и [3-D-глюкуроновой кислоты [327]. Обычно НФГ из мукозы содержат больше N-ацетильных групп и показывают более высокую АК активность, чем НФГ из легких. Тромбоцитопения чаще проявляется в виде побочного эффекта при введении НФГ из легких (26-30% пациентов), чем при введении НФГ из мукозы (2-5 % пациентов) [433]. Также имеет значение разновидность соли препарата НФГ. НФГ из мукозы в форме натриевой соли превосходит НФГ в форме кальциевой соли по силе АК эффекта при в/в введении кроликам, но при подкожном введении Са++- НФГ действует более стабильно и длительно, чем №+-НФГ [433,434]. К факторам, влияющим на АК активность НФГ, относят степень сульфатирования, количество и расположение О-сульфатных групп, присутствие свободных карбоксильных групп, содержание гексоза-мина и уроновых кислот [281,392,581].

В настоящей работе для выбора наиболее оптимального НМГ исследовали АК активность образцов, полученных деполимеризацией НФГ разных фирм производителей, из тканей КРС или свиней, с использованием разных ферментных комплексов (ФК) и ферментов. Критериями отбора перспективных образцов НМГ служили активность против фактора Ха (аХа активность) -не менее 70 ЕД/мг по Европейской фармакопейной статье [723] и отношение активностей aXa/alla не ниже 1,5.

Анализ АК активности НМГ, полученных деполимеризацией НФГ из легких КРС или слизистой оболочки кишечника свиней с помощью ФК Strep-tomycess kurssanovii (иммобилизованный или в растворе) (табл. 10.1.1.1., табл. 4.1.1.2. - 4.1.5.2.) показал, что с уменьшением ММ alla активность снижается (коэффициенты корреляции достигали 0,75-0,97; р<0,05). Величина аХа активности полученных НМГ возрастает с увеличением ММ при гидролизе НФГ из мукозы свиней (г=0,88) и в значительно меньшей степени подобная связь наблюдается для НМГ, полученных гидролизом НФГ из легких КРС (г=0,35). Максимальное отношение активностей aXa/alIa у НМГ, полученных деполимеризацией НФГ их легких КРС в 1,5 раза больше, чем у образцов, полученных деполимеризацией НФГ и мукозы свиней (табл. 10.1.1.1.). То есть, в случае гидролиза ФК Streptomycess kurssanovii на AK активность НМГ влияет тип ткани НФГ.

Гидролизаты полученные из НФГ легких КРС обладают высокими аХа активностями до 179± 17 ЕД/мг (НМГ с ММ 4,7 кДа; гидролиз иммобилизованным ФК), полученные из НФГ слизистой оболочки тонкого кишечника свиней до 189±28 ЕД/мг (НМГ с ММ 5,4 кДа; гидролиз ФК в растворе). Количество и состояние (иммобилизованный или в растворе) ФК, а также время действия и температурный режим играют роль при получении АК с высокой активностью. При уменьшении ММ НМГ, полученных гидролизом НФГ впервые использованным с этой целью хитинолитическим ФК из Streptomycess kurssanovii, отмечается снижение аПф активности и максимальное увеличение отношения активностей aXa/alla до 4-6.

Состояние ФК карбогидраз - протеаза С (иммобилизованный или в растворе) влияет на величину аХа активности НМГ полученных гидролизом НФГ из легких КРС. Например, образцы, полученные деполимеризацией НФГ ФК Протеаза С в растворе, показали высокие аХа и alla активности, но отношение aXa/alla активностей составило 0,86 (alla - 155±7 ЕД/мг, аХа - 133±15 ЕД/мг). Использование иммобилизованного ФК позволило получить НМГ с меньшей ММ, отношение активностей aXa/alla достигало 1,23 (alla - 92±6 ЕД/мг, аХа 112±8 - ЕД/мг). По сравнению с исходным НФГ аХа активность возрасла и увеличилось отношение aXa/alla у образцов с ММ 5,4; 4,0; 3,4 кДа. То есть, произошло существенное снижение длинны цепи и, по всей вероятности, при деполимеризации не нарушилась структура специфического пентасахарида [325,554,743].

Отношение активностей aXa/alla НМГ полученных гидролизом НФГ из легких КРС или мукозы свиней папаином (Sigma или ЗАО "Биопрогресс"), целловиридином, химотрипсином и лизоцимом достигает 0,3-2,5. Состояние фермента (иммобилизованный или в растворе) большого значения для увеличения АК активности не имеет. При деполимеризации растворами ферментов папаин и целловиридин максимальная alla активность составляет 184±25 ЕД/мг, максимальная аХа активность - 183±47 ЕД/мг. Но в отличие от деполимеризации НФГ ФК протеаза С, гидролизаты, полученные с помощью иммобилизованных ферментов папаин (Sigma) и целловиридин, несмотря на высокие аХа и alla активности показали отношение активностей aXa/alla близкое к 1. Использование иммобилизованных ферментов имеют ряд производственных преимуществ, но в нашем случае полученные таким способом НМГ не всегда имеют лучшие специфические активности. То есть на передний план выходят другие параметры гидролиза, такие как соотношение фермент : субстрат, температура и время гидролиза.

НМГ с ММ 6,8 и 9,3 кДа (получены гидролизом НФГ из легких КРС, ОАО "Белмедпрепарат") с помощью иммобилизованного лизоцима или в растворе продемонстрировали отношения активностей aXa/alla 1,28 и 1,33, соответственно. В работах последних лет некоторые авторы рассматривают преимущества НМГ с оптимальными ММ в диапазоне 9-12 кДа, так называемые гепарины со средней ММ (СМГ). Геморрагическая активность СМГ чуть выше, чем у НМГ, но их АК активность успешнее нейтрализуется фактором тромбоцитов 4 (PF 4) [197,327,328,390,715,738]. Молекулы с высокой ММ и низкой аффинностью к AT (с меньшей alla активностью) нарушают нормальное функционирование тромбоцитов, что способствует кровотечениям [715,738]. Отсутствие молекул с ММ более 15 кДа в СМГ и высокое содержание высоко-аффинных к AT молекул - два условия, при которых безопасность АК средства улучшается.

Отношение активностей aXa/alla НМГ, полученных гидролизом НФГ лизоцимом (НМГ с ММ 7,0 кДа) и ФК протеаза С (НМГ с ММ 9,0 кДа) в одинаковых условиях составило 1,23 и 1,36, соответственно. Однако образец с ММ 9,0 кДа можно отнести к СМГ.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Дрозд, Наталья Николаевна, 2009 год

1. Андреенко, Г.В. Влияние пара-аминобензойной кислоты на фибринолити-ческую активность крови Текст. / Г.В. Андреенко, М.А. Карабасова, Л.В. Лютова, Л.В. Подорольская, Т.Н. Серебрякова, A.A. Сологуб //Докл. акад. наук, 1996.-Т.346, № 2-С. - С. 268-270.

2. Банникова, Г.Е. Гидролиз сульфата хитозана ферментным комплексом из Streptomyces kurssanovii Текст. / Г.Е. Банникова, П.П. Суханова, Г.А. Ви-хорева, В.П. Варламов, Л.С. Гальбрайх // Приют. Биох. Микроб., 2002,-Т.38,№5.-С. 413-415.

3. Баркаган, З.С. Методы диагностики тромбофилий в результате заболеваний системы протеина С Текст./ З.С.Баркаган, Л.В. Цывкина, А.Н. Мамаев //Клин. Лаб. Диагн., 2002,- № 6,- С. 17-18.

4. Башков, Г.В. Гетерогенность антитромбина млекопитающих Текст./ Г.В.Башков, Т.М.Калишевская, С.М. Струкова // Биохимия, 1989.- Т.54,№ П.-С. 1797-1803.

5. Бендер, M. Биоограническая химия ферментативного катализа : учебник для вузов Текст./ М. Бендер, Р. Бергенсон, М. Комияма; пер с англ. под ред. И.В.Березина. Москва : изд. " Мир", 1987. - 351 с.

6. Воробьева, H.A. Место концентрата антитромбина III в интенсивном использовании при ДВС-синдроме Текст. / H.A. Воробьева, Е.Л. Непорада, О.В. Турундаевская, Г.Н. Мельникова // Анестезиол. Реаниматол., 2007.-№ 2,- С. 42-44.

7. Галяутдинов, Г. С. Антитромбин III: физиология и клиническое значение Текст./ Г.С.Галяутдинов, Ю.Л. Корнилова // Грудн. Серд.-Сосуд. Хир., 2002,-№6,- С. 31.

8. Головченко, В.В. Структурно-химическая характеристика пектинового полисахарида из ряски малой Lemna minor L. Текст. / Головченко, B.B. , Оводова Р.Г., Сашков A.C. // Фитохимия, 2002,- Т.60, №1.- С. 89-97.

9. Голубев, Л.Г. Сушка в химико фармацевтической промышленности : учебник для вузов Текст./ Л.Г. Голубев, Б.С. Сажин, Е.Р. Валашек; М.: Медицина,- 1978,- 118 с.

10. Государственная Фармакопея СССР : М.: Медицина, 1978,- издание XI, вып 1.- статья 42-1256-79.

11. Дрозд, H.H. Влияние сульфатированных производных хитозана на свертывающую систему крови: дисс. на соиск уч степ. канд. биол. наук 14.00.25. Текст. / H.H. Дрозд; Москва, Гематол. Научн центр РАМН,-1991,- 197 с.

12. Дрозд, H.H. Механизм антикоагулянтного эффекта эфиров сульфатов хитозана Текст. / H.H. Дрозд, Г.В. Башков, В.А.Макаров, А.Б. Хейломский, И.Н. Горбачева//Вопр. Мед. Хим., 1992,- Т.38, №5.- С. 12-14.

13. Дрозд, H.H. Эффект совместного введения гепарина эфира сульфата хитозана на функцию гемостаза Текст. / H.H. Дрозд, В.А. Макаров, Г.В. Башков, Л.С.Гальбрайх, Г.А.Вихорева, И.Н. // Эксп. Клин. Фарм., 1996.-Т59, №1.- С. 30-33.

14. Дюк, В. Обработка данных на ПК (в примерах) : учебник для вузов/ В. Дюк.- СПб.: издательство "Питер" .- 1997,- 214 с.

15. Зорин, H.A. Биоспецифический электрофорез новый способ исследования гликозаминогликанов Текст. / H.A. Зорин, O.A. Себелева // Вопр Мед Хим, 1986.- Т.32, № 2,- С.132-137.

16. Ильина, A.B. Деполимеризация высокомолекулярного хитозана ферментным препаратом Целловиридин Г20х Текст./ А.В.Ильина, Ю.В. Ткачева,

17. B.П. Варламов // Прикл. Биох. Микроб., 2002,- Т.38, №2,- С.132-135.

18. Ильина, A.B. Полиэлектролитные комплексы на основе хитозан Текст./

19. A.B. Ильина, В.П. Варламов // Прикл. Биох. Микроб., 2005,- Т.42, № 1.1. C.9-16.

20. Ильина, A.B. Деполимеризация галактоманнонов семян бобовых целло-виридином G20x Текст./ A.B. Ильина, Н.М. Местечкина, В.Д. Щербухин,

21. B.П. Варламов// Прикл. Биох. Микроб., 2006,- Т.42, №5,- С.580-586.

22. Ильина, A.B. Ферментативная деполимеризация п-сукцинилхитозана Текст./ A.B. Ильина, В.П. Варламов // Биоорг. Хим., 2007.- Т. 33, № 1.1. C.156-159.

23. Исаева, И.В. Свойства и состав препаратов гепарина из легких и слизистой оболочки тонкого кишечника Текст./ И.В. Исаева, С.В. Ковалева, О.И. Те-решкина // Эксп. Клин. Фарм. 1991.- № 3.- С.81-86.

24. Карасева, А.Н. Водораствормые комплексы пектиновых полисахаридов с биогенными металлами Текст./ А.Н. Карасева, В.Ф. Миронов, H.A. Соснина // Химия и технология растительных веществ: материалы II Всероссийской конференции.- Казань, 2002.- доклад 109.

25. Коллоидная химия Текст. / М.И. Гельфман, О.В. Ковалевич, В.П. Юст-ратов.- СПб.: "Лань", 2003,- 336 с.

26. Колмен, Р.У. Нарушения реакций образования тромбина: учебник для вузов Текст./Р.У. Колмен : Москва: "Медицина", 1988.- 239 с.

27. Кочетков, Г.А. Практическое руководство по энзимологии: учебник для вузов Текст./ Г.А. Кочетков : Москва, "Высшая школа", 1980.- 226 с.

28. Кузнецова, Т.А. Антикоагулянтная активность фукоиданов из бурых водорослей Охотского моря Текст./ Т.А. Кузнецова, H.H. Беседнова, А.Н. Мамаев, А.П.Момот, Н.М. Шевченко, Т.Н. Звягинцева //Бюл. Эксп. Биол. Мед, 2003.- Т.136, №5.- С.471-473.

29. Кузнецова, Т.А. Сравнительное исследование биологической активности фукоиданов, выделенных из бурых водорослей Текст./ Т.А. Кузнецова, H.H. Беседнова, A.M. Урванцева, И.Ю. Бакунина, Т.Н. Звягинцева,

30. H.H.Дрозд, В.А. Макаров // Вестник ДВО РАН, 2006,- №6,- С. 105-110.

31. Лазарев, В.Н. Разработка метода очистки рекомбинантных белков с использованием наночастиц никеля Текст./В.Н. Лазарев, Е.В. Филатова, С.А. Левицкий // Рос. нанотехнологии, 2007. Т. 2, №5-6,- С. 133-140.

32. Мазов, М.Ю. Автоматизация нефелометрического титрования Текст./ М.Ю. Мазов, В.В. Кобяков, Т.Ю. Андреевичева, И.А. Донецкий, В.П. Панов //Хим. Фарм. Ж, 1983,-№10,- С.1260-1262.

33. Максименко, A.B. Антитромботическая активность комплексов суперок-сиддисмутазы с хондроитинсульфатом при артериальном поражении у крыс Текст./ A.B. Максименко, Е.Г. Тищенко, В.Л. Голубых // Вопр. Мед. Хим., 1999,- Т.45, № 6.- С.20-25.

34. Мосолов, В.В. Очистка соевого ингибитора трипсина методом иммуно-сорбции Текст./ В.В. Мосолов, Н.В. Федуркина // Биохимия, 1984.-Т.20,№ 4,- С. 452-457.

35. Мосолов, В.В. Участие протеолитических ферментов во взаимодействии растений с фитопатогенетическими микроорганизмами Текст./ В.В. Мосолов, Т.А. Валуева // Биохимия, 2006.- Т.71, № 8,- С.838-845.

36. Овсепян, A.M. Свойства нефракционирован-ных гепаринов из разных источников Текст./ A.M. Овсепян, В.В. Кобяков, В.П. Панов // Хим. Фарм. Ж., 1985,—№4,—С. 145—152

37. Пат. 2076712 С2 Российская Федерация, МПК А61 КЗ 1/725. Средство, обладающее антикоагулянтной и антитромботической / Н.Н.Дрозд и др.; Гематологический научный центр РАМН.- № 93053060/14; заявл.2212.2000.-опубл. 20.04.2008. Бюл. 11.- 15 с.

38. Пат. 2195673 С 2 Российская Федерация, МПК G01N33/68. Способ определения активности антитромбина III / Т.Л.Воюшина и др.; ООО Фирма "Технология Стандарт",- № 2000130498/14; заявл. 06.12.2000,-опубл. 27.12.2002. Бюл. 15,-6 с.

39. Пат. 2322245 С1 Российская Федерация, МПК А61КЗ1/727. Гепарин со средней молекулярной массой/ Д.Вельцель; Д. Вельцель; пат. поверенный Н.Н.Пивницкая,- № 2003123505/15; заявл. 23.11.1993,-опубл. 10.04.1997. Бюл. 17.- 9 с.

40. Пат. 2346005 С2 Российская Федерация, МПК С08В 37/10 . Смеси олиго-сахаридов, являющихся производными гепарина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции/ Ф Лаукс и др.; Авентис

41. Фарма С.А.; пат. поверенный Г.Б. Егорова.- заявл. 22.07.2004 ; опубл. 10.09.2007 ; приоритет от 24.07.2003 // Изобретения. Полезные модели : офиц. бюл. М. : ФИПС, 2007. - № 25. - С. 85-86.

42. Рынок гепарина и его солей в Китае: экспорт, импорт, торговая статистика. Маркетинговые исследования. Электорнный ресурс. / MarketPublishers.com, 2006-2008. — Режим доступа: http://marketpublishers.ru, свободный. — Загл. с экрана.

43. Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы 7 Международной конференции Текст./ под ред. В.П.Варламова.- М.: издательство ВНИРО.- 2003,- 446 с.

44. Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы 8 Международной конференции Текст./ под ред. В.П.Варламова.- М.: издательство ВНИРО.- 2006.- 396 с.

45. Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана: материалы 9 Международной конференции Текст./ под ред. В.П.Варламова.-М.: издательство ВНИРО.- 2008,- 292 с.

46. Столбушкина, П.П. Получение и антикоагулянтная активность образцов низкомолекулярных гепаринов Текст./ П.П.Столбушкина, Г.Е. Банникова, H.H. Дрозд, В.А.Макаров, В.П. Варламов, Г.А. Вихорева // Хим.Фарм.Ж., 2004.- Т. 38, №; 2.- С. 71-74.

47. Струкова, С.М. Роль тромбоцитов и сериновых протеаз в соединении свертывания крови и воспаления Текст./ С.М. Струкова // Биохимия, 2004.- Т.69, № 10.-С. 1067-1081.

48. Тавровская, Т.В. Гепарин: рациональность использования в клинике и оптимизация дозы при подкожном введении Текст./ Т.В.Тавровская, Д.Ю. Полозов // Вестник Аритмологии, 2003.- Т.34, № 2,- С. 62-71.

49. Торлопов, М.А. Сульфатирование и фосфатирование целлюлозы в одну стадию и свойства полученного сульфата фосфата целлюлозы Текст./ М.А. Торлопов, В.А. Демин // Химия растительного сырья, 2007.- №3.- С. 55-56.

50. Усов А.И. Структура полисахаридов из водорослей Текст./ А.И. Усов // Химия растительного сырья, 2001,- № 2.- С. 7-20.

51. Фарманалитика. База данных "Оптовый фармрынок" . электронный ресурс./ Электрон. Дан.- М.: 2009.- режим доступа http://fbr.info/component/option,comdb/Itemid,66/a,tii/id,l 13256, свободный.- Загл. С экрана.

52. Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение : учебник для вузов Текст./ под ред. К.Г.Скрябина, Г.А.Вихоревой, В.П.Варламова.- М.: Наука, 2002,- 365 с.

53. Чевари, С.И. Спектрофотометрический метод определения гемоглобина в крови Текст./ С.И. Чевари, С.А. Чаба // Лаб. дело, 1985,- №8,- С.457-460.

54. Шевченко, Н.М. Полисахариды и липидные композиции бурых водорослей Laminaria gurjanovae Текст./Н.М. Шевченко, С.Д. Анастюк, Н.И. Герасименко//Рос. Ж. Биоорг. Хим., 2007.- Т. 33, № 1,- С. 88-98.

55. Шило, В.Ю. Использование фрагмина в программном гемодиализе у пациентов с хроническим повреждением почек Текст./ В.Ю. Шило, Т.В. Козлова, А.Ю. Денисов // Клин. Мед, 2005,- Т.83, №9.- С. 45-49.

56. Щербухин, В.Д. Композиция и структура молекул галактоманнана из семян Astragalus lehmannianus Bunge Текст./ В.Д.Щербухин, Н.М. Местеч-кина, О.В. Анулов, Н.И.Смирнова // Прикл. биох. и микробиол.-2000.-Т.36, №5,- С.582-587.

57. Abatangelo, G. Biocompatibility and enzymatic degradation studies on sul-phated hyaluronic acid derivatives Text./ G.Abatangelo, R. Barbucci, P. Brun, S. Lamponi // Biomaterials,1997.- V. 18, N 21,-P. 1411-1415.

58. Abendschein, D.R. Effect of vascular enjuryon inhibition of venous thrombosis with ZK-807834, a direct inhibitor of factor Xa Text./ D.R.Abendschein, P.K. Baum, D.R. Light, J. Mörser // J Thr haemost, 2003.- V 1,N 9.- P. 1955-1958.

59. Afshari, A. Antithrombin III in critically ill patients: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis Text./ A.Afshari, J.Wetterslev, J. Brök, A. Moller // BMJ, 2007,- V. 335, N 7632,- P. 1248-1251.

60. Agnihotri, S.A. Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery Text./ S.A. Agnihotri, N.N. Mallikarjuna, T.M. Aminabhavi // J. Controlled release, 2004,- V. 100, N 1,- P. 5-28.

61. Ai, X. QSulfl remodels the 6-0 sulfation states of cell surface heparan sulfate proteoglycans to promote Wnt signaling Text. / X.Ai, A.T. Do, O. Lozynska, M. Kusche-Guiiberg, U. Lindhl, C.P.Emerson // J. Cell Biol., 2003.- V.162, N 2,-P. 341-351.

62. Alban, S. Characterization of the anticoagulant actions of a semisynthetic cur-dlan sulfate Text./ S.Alban, G. Franz // Thromb Res., 2000.- V.99, N 4,- P. 377-388.

63. Alban, S. Partial synthetic glucan sulfates as potential new antithrombotics: a review Text./ S.Alban, G. Franz // Biomacromolec., 2001.- V. 2, N 2,- P. 354361.

64. Alban, S. Anticoagulant sulfated polysaccharides: Part I. Synthesis and structure-activity relationships of new pullulan sulfates Text./ S.Alban, A. Schauerte, G. Franz // Carbohydr. Polym., 2002,- V. 47, N 2,- P. 267-276.

65. Alban, S. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization of a medium-molecular-weight heparin in comparison with UFH and LMWH Text./

66. S.Alban, D. Welzel, H. Hemker // Semin. Thromb. Hemost., 2002,- V. 28, N 4,-P. 369-378.

67. Alberdi, E. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) binds to glycosaminog-lycans: analysis of the binding site Text./ E. Alberdi, C. Hyde, S. Becerra // Biochemistry, 1998.- V. 37, N 30,- P. 10643-10652.

68. Albuquerque, I.R. Heterofucans from Dictyota menstrualis have anticoagulant activity Text. / I.R. Albuquerque, K.C. Queiroz, L.G. Alves, E.A.Santos, E.L. Leite // Braz. J. Med. Biol. Res., 2004,- V. 37, N 2,- P. 167-171.

69. Allen, B.L. Spatial and temporal expression of heparan sulfate in mouse development regulates FGF and FGF receptor assembly Text./ B.L. Allen, A.C. Ra-praeger // J. Cell Biol., 2003,- V. 163, N 3,- P. 637-648.

70. Alves, A.P. Sulfated polysaccharides from the egg jelly layer are species-specific inducers of acrosomal reaction in sperms of sea urchins Text./A.P. Alves, B. Mulloy, J.A. Diniz, P. A.S. Mourao // J. Biol. Chem., 1997.- V. 272, N 11,-P. 6965-6971.

71. Amarasekara, A.S. Effect of oversulfation on the chemical and biological properties of chondroitin-6-sulfate Text./ A.S. Amarasekara, G. Opoku, X. Qiu, V. Doctor // Carbohydrate Polymers, 2007,- V. 68, N 1.- P. 116-121.

72. Ando, H. Solid-Phase Capture-Release Strategy Applied to Oligosaccharide Synthesis on a Soluble Polymer Text./ H. Ando, S. Manabe, Y. Nakahara, Y. Ito // Angew Chem Int Ed Engl, 2001.- V. 40, N 24,- P. 4725-4728.

73. Andrade-Gordon, P. Interaction of heparin with plasminogen activators and plasminogen: effects on the activation of plasminogen Text./P. Andrade-Gordon, S. Strickland// Biochemistry, 1986,- V. 25, N 14.- P. 4033-4040.

74. Andrassy, K. Neutralization of the anticoagulant activity of low molecular weight heparin LU 47311 (Clivarin) in man by protamine chloride Text./ K. Andrassy, V. Eschenfelder, F. Weber // Thromb Res, 1994,- V.73, N 2,- P. 8593.

75. Andresen, M.S.Coagulation Inhibitor Potential: a study of assay variables Text./ M.S. Andresen, U. Abildgaard // Thromb Res, 2005,- V. 115, N 6,- P. 519-526.

76. Aoyagi, T. Targeting of anticancer drug using intelligent polymers Text./ T. Aoyagi, T. Okano // Nippon Rinsho, 1998,- V. 56, N 3.- P. 644-648.

77. Arnout, J. Haemostasis Text./ J.Arnout, M.F. Hoylaerts, H.R. Lijnen // Handb Exp Pharmacol, 2006,- N (176 Pt 2).- P. 1-41.

78. Athukorala, Y. An anticoagulative polysaccharide from an enzymatic hydroly-sate of Eckonia cava Text./Athukorala Y., Jung W.-K., P.J. Park, Y.J. Lee, Vasanthan T. et al. // Carbohydrate Polymers, 2006,- V. 66, N 2.- P. 184-191.

79. Athukorala, Y. Anticoagulant activity of marine green and brown algae collected from Jeju Island in Korea Text./ Y.Athukorala, K.W. Lee, S.K. Kim, Y.J. Jeon // Bioresour Technol, 2007,- V. 98, N 9.- P. 1711-1716.

80. Avci, F.Y. Synthetic oligosaccharides as heparin-mimetics displaying anticoagulant properties Text. / F.Y. Avci, N.A. Karst, R.J. Linhardt // Curr. Pharm. Des., 2003,- V. 9, N 28,- P. 2323-2335.

81. Aytekin, F.O. Antithrombin III attenuates pulmonary tissue injury caused by mesenteric ischemia-reperfusion Text./ F.O. Aytekin, K. Tekin, B. Kabay // Am J Surg, 2005.- V.189, N 2.- P. 161-166.

82. Bal dit Sollier, C. Activity of a synthetic hexadecasaccharide (SanOrgl23781A) in a pig model of arterial thrombosis Text./ C. Bal dit Sollier, C. Kang, N. Berge, J.P. Herault // J Thromb Haemost, 2004,- V. 2, N 6,- P. 925-930.

83. Bang, C.J. Incomplete reversal of enoxaparin-induced bleeding by protamine sulfate Text./ C.J. Bang, A. Berstad, I. Talstad // Haemostasis, 1991.- V. 21, N 3.- P.155-160.

84. Barbucci, R. The influence of molecular weight on the biological activity of heparin like sulphated hyaluronic acids Text./ R. Barbucci, S. Lamponi, A. Mag-nani, D. Renier // Biomaterials, 1998.- V. 19, N (7-8).- P. 801-806.

85. Barrowcliffe, T.W. A collaborative study to establish the 5th International Standard for Unfractionated Heparin Text. / T.W. Barrowcliffe, B. Mulloy, E. Gray, A.D. Walker// Thromb Haemost, 2000.-V. 84, N 6,-P. 1017-1022.

86. Bartholomew, J.R. Bivalirudin for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia Text./ In Warkentin TE & Greinacher A (eds) Heparin-induced Thrombocytopenia.- New York: Marcel Dekker, 2004.- P. 475-508.

87. Basar, N. Lysozyme purification with dye-affmity beads under magnetic field Text. / N. Basar, L. Uzun, A. Guner, A. Denizli // Int J Biol Macromol,2007,- V.41, N 3.- P. 234-242.

88. Bashkhov, G. Role of sympathetic cholinergic pathway in the neurogenous control of tissue-type plasminogen activator release into the blood Text. / G. Bashkhov, I. Sergeev, N. Medvedeva // Blood Coag Fibrin, 1993.- V. 4, N 6,-P.993-998.

89. Bates, S.M. Coagulation assays Text. / S.M. Bates, J.I. Weitz // Circulation, 2005.-V. 112, N4.-P. e53-60.

90. Bates, S.M. The status of new anticoagulants Text./S.M. Bates, J.I. Weitz // British J Haemat, 2006,- V. 134, N 1,- P. 3-19.

91. Bates, S.M. New anticoagulants Text. / S.M. Bates // Thromb Res, 2007,-V.119, suppl. 1.-S1-S96.

92. Bauer, K.A. New Anticoagulants: Anti IIa vs Anti Xa—Is One Better? Text. / K.A. Bauer // J Thromb Thrombolysis, 2006,- V. 21, N 1,- P. 67-72.

93. Bauer, K.A. New anticoagulants Text. / K.A. Bauer // Hemat Am Soc He-mat Educ Program, 2006,- P. 450-456.

94. Bauer, K.A. New anticoagulants Text. / K.A. Bauer // Curr Opin Hematol,2008.-V. 15, N5.-P. 509-515.

95. Bauman, S.J. Serpins (serine protease inhibitors) Text. / S.J. Bauman, H.C. Whinna, F.C. Church // Curr Protoc Protein Sei, 2002,- Chapter 21.- Unit 21.7.

96. Bayston, T. A. Antithrombin: Molecular basis of deficiency Text./ T. Bays-ton, D. Lane // Thromb Haemost, 1997,- V.78, N 1,- P. 339-343.

97. Becker, C.F. Conformation of sulfated galactan and sulfated fucan in aqueous solutions: implications to their anticoagulant activities Text. /C.F.

98. Becker, J.A. Guimaraes, P.A. Mourao, H. Verli // J Mol Graph Model, 2007,-V. 26, N 1,- P. 391-399.

99. Becker, R.C. Optimizing heparin compaungs: A working constract for future antithrombotic drag development Text. / R.C. Becker // J Thromb Thrombolysis, 2004.-V. 18, N l.-P. 55-58.

100. Begum, S. The mode of action of heparin in plasma Text./ S. Begum, T. Lindhout, H. Hemker // Thromb. Haem., 1988.- V. 60, N 3,- P. 457-462.

101. Bendayan, P. Dermatan sulfate is a more potent inhibitor of clot-bound thrombin than unfractionated and low molecular weight heparinsText./ P. Bendayan, H. Boccalon, D. Dupouy, B. Boneu //Thromb Haemost, 1994.- V. 71, N5,-P. 576-580.

102. Bernkop-Schnurch, A. Chitosan and its derivatives: potential excipients for peroral peptide delivery systems Text./ A. Bernkop-Schnurch // Int J Pharm, 2000.- V. 194, N 1.- P.1-13.

103. Berry, L.R. Effect of covalent serpin-heparinoid complexes on plasma thrombin generation on fetal distal lung epithelium Text./ L.R. Berry, P. Kle-ment, M. Andrew, A.K. Chan // Am J Respir Cell Mol Biol, 2003.- V. 28, N 2,-P. 150-158.

104. Bianchini, P. Few bicyclic acetals at reducing end of low-molecular-weighr heparins: might they restrict specification of pharmacopoeia? Text. / P. Bianchini, G. Mascellani // Pharmeur Sei Notes, 2005,- V. 2005, N 1.- P. 1-3.

105. Bianchini, P. Variability of Heparins and Heterogeneity of Low Molecular Weight Heparins Text. / P. Bianchini, L. Liverani, F. Spelta, G. Mascellani, B. Parma // Sem Thromb Hemost, 2007,- V. 33, N 5,- P. 496-502.

106. Bilan, M.I. A highly regular fraction of a fucoidan from the brown seaweed Fucus distichus L.Text./ M.I. Bilan, A.A. Grachev, N.E. Ustuzhanina, N.E. Ni-fantiev, A.I.Usov // Carbohydr Res., 2004.- V. 339, N 3,- P. 511-517.

107. Bisio, A. Controlled y-ray irradiation of heparin generates oligosaccharides enriched in highly sulfated sequences Text. / A. Bisio, S. Guglieri, M. Frigerio //Carbohydr Polym, 2004,- V. 55, N l.-P. 101-112.

108. Blinder, M.A. Site-directed mutagenesis of arginine 103 and lysine 185 in the proposed glycosaminoglycan-binding site of heparin cofactor II Text. / M.A. Blinder, D.M. Tollefsen // J Biol Chem, 1990,- V. 265, N 1.- P. 286-291.

109. Bode, V. Physiological activity of new heparinoids derived from plant polysaccharides Text. /V. Bode//Arch Pharm,1991.- V.324, N 6,- P. 363-365.

110. Boisson-Vidal, C. Drugs of the Future. Text./ C.Boisson-Vidal, S. Colliec-Jouault, A. Fischer.- Prous Ed. Prous Science, Barcelona. Philadelphia, 1991.- V. 16, N 6.- P. 539-545.

111. Born, G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal Text. / G.V. Born //Nature, 1962,- V. 194, N. 4,- P. 927-929.

112. Börner, S. Functional diversification of a protease inhibitor gene in the genus Drosophila and its molecular basis Text. / S. Borner, H. Ragg // Gene., 2008,-V. 415, N(1-2).- P. 23-31.

113. Bonis, L.C. New compounds in the management of venous thromboembolism after orthopedic surgery: focus on rivaroxaban Text. / L.C. Borris // Vase Health Risk Manag., 2008,- V. 4, N 4,- P. 855-862.

114. Bounameaux, H. Is laboratory monitoring of low-molecular-weight heparin therapy necessary? No. Text. / H. Bounameaux, P. de Moerloose // J Thromb Haemost, 2004,- V. 2, N 4.- P. 551-554.

115. Bounameaux, H. The novel anticoagulants: entering a new era Text. / H. Bounameaux // Swiss Med Wkly., 2009,- V. 139, N (5-6).- P. 60-64.

116. Bourin, M.-C. Glycosaminoglycans and the regulation of blood coagulation Text. / M.-C. Bourin, U. Lindahl // Biochem J, 1993,- V. 289, Pt. 2,- P. 313330.

117. Bradbury, E.J. Chondroitinase ABC promotes functional recovery after spinal cord injury Text. / E.J. Bradbury, L.D. Moon, R.J., V.R. King, G.S.Bennett, P.N.Patel //Nature, 2002,- V. 416, N 6881.- P. 636-640.

118. Bray, A.A. The evolution of the terrestrial vertebrates: environmental and physiological considerations Text. / A.A. Bray // Trans R Soc Lond B Biol Sei., 1985,- V. 309, N 1138.- P. 289-322.

119. Brennan, S.O. New carbohydrate site in mutant antithrombin (7 lie—Asn) with decreased heparin affinity Text. / S.O. Brennan, J.Y. Borg, P.M. George, C. Soria, J. Soria, J. Caen // FEBS Lett., 1988,- V. 237, N (1-2).- P. 118-122.

120. Brinkmeyer, S. Reformable intramolecular cross-linking of the N-terminal domain of heparin cofactor II: effects on enzyme inhibition Text. / S. Brinkmeyer, R. Eckert, H. Ragg // Eur J Biochem. 2004.- V. 271, N 21,- P. 42754283.

121. Buller, H.R. Acquired antithrombin III deficiency: laboratory diagnosis, incidence, clinical implications, and treatment with antithrombin III concentrate Text. / H.R.Buller, J.W. Ten Cate // Am. J. Med., 1989,- V. 87, Suppl. 3B.- P. 44S-48S.

122. Byun, Y. Low Molecular Weight Protamine: A Potential Nontoxic Heparin Antagonist Text. / Y. Byun, V.K. Singh, V.C. Yang // Thromb Res, 1999,- V. 94, N l.-P. 53-61.

123. Capila, I. Heparin-protein interactions TYext. /1. Capila, R.J. Linhardt // Angew. Chem. Int. Ed., 2002,- V. 41, N 3,- P. 390-412.

124. Carlsson, P. Heparin/heparan sulfate biosynthesis: processive formation of N-sulfated domains Text. / P. Carlsson, J. Presto, D. Spillmann, U. Lindahl, L. Kjellen // J Biol Chem., 2008.- V. 283, N 29,- P. 20008-20014.

125. Carroll, A.R. Dysinosins B-D, inhibitors of factor Vila and thrombin from the Australian sponge Lamellodysidea chlorea Texy. / A.R.Carroll, M.S. Buchanan, A. Edser // J Nat Prod, 2004,- V. 67, N 8,- P. 1291-1294.

126. Casu, B. Structure and biological interactions of heparin and heparan sulfate Text. / B.Casu, U. Lindahl // Adv. Carbohydr. Chem. Biochem., 2001.- V. 57.-P. 159-206.

127. Casu, B. Undersulfated and glycol-split heparins endowed with antiangi-ogenic activity Text. / B. Casu B, M. Guerrini, S. Guglieri, A. Naggi, M. Perez, G. Torri, G. Cassinelli // J. Med. Chem., 2004,- V. 47, N 4.- P. 838-848.

128. Cattaneo, F. Pharmacodynamics of the anticoagulant activity (APTT) of an algal polysaccharide Text. / F. Cattaneo, F. Trento, R. Pescador, R. Porta, L. Ferro // Thromb Res., 2002,- V. 105, N 5,- P. 455-457.

129. Cattaneo, M . Hyperhomocysteinemia and Venous Thromboembolism Text. / M. Cattaneo // Sem Thromb Hemost, 2006,- V 32, N 7.- P. 716 723.

130. Chahwala, S. Anti-coagulant Activity of TGN 255, a Novel Synthetic Direct Thrombin Inhibitor Text. / S. Chahwala, C. Chander, R. Dupe //J Thromb Haemost, 2005,- V 3, Suppl. 1,- P0516.

131. Chandia, N.P. Characterization of a fucoidan from Lessonia vadosa (Phaeo-phyta) and its anticoagulant and elicitor properties Text. / N.P. Chandia, B. Matsuhiro // Int J Biol Macrom, 2008.- V. 42, N 3,- P. 33-46.

132. Chattopadhyay, K. Galactan sulfate of Grateloupia indica: Isolation, structural features and antiviral activity Text. / K. Chattopadhyay, C.G. Mateu, P. Mandai, C.A. Pujol, E.D. Damonte, B. Ray // Phytochemistry, 2007.- V. 68, N 10,- P. 1428-1435.

133. Cheer, S.M. Tinzaparin Sodium A Review of its Pharmacology and Clinical Use in the Prophylaxis and Treatment of Thromboembolic Disease Text. / S.M. Cheer, C.J. Dunn, R. Foster//Drugs, 2004,- V. 64, N 13,-P. 1479-1502.

134. Chellat, F. Study of biodégradation behavior of chitosan-xanthan microspheres in simulated physiological media Text. / F. Chellat, M. Tabrizian, S. Dumitriu, T. Chornet, C.H. Rivarad, L. Yahia // J Biomed Mater Res., 2000.-V.53, N5.- P. 592-599.

135. Chellat, F. In vitro and in vivo biocompatibility of chitosan-xanthan polyio-nic complex Text. / F. Chellat, M. Tabrizian, S. Dumitriu // J Biomed Mater Res., 2000,-V.51,N 1,- P.107-116.

136. Chen, J. Enzymatic Redesigning of Biologically Active Heparan Sulfate Text. / J. Chen, F. Avci, E. Munoz, M.L. McDowell, M. Chen, L.C. Pedersen, L. Zhang, L.J. Linhardt // J Biol Chem, 2005,- V. 280, N 52,- P. 42817-42825.

137. Chen Y., Mohanraj V.J., Wang F., Benson H.A. Designing chitosan-dextran sulfate nanoparticles using charge ratios // AAPS PharmSciTech., 2007,- V. 8, N4.-P. E98.

138. Chevolot, L. Further data on the structure of brown seaweed fucans: relationships with anticoagulant activity Text. / L. Chevolot, A. Foucault, F. Chaubet // Carbohydr Res., 1999,- V. 319, N (1-4).-P. 154-165.

139. Chevolot, L. A disaccharide repeat unit is the major structure in fucoidans from two species of brown algae Text. / L. Chevolot, B. Mulloy, J. Ratiskol,A. Foucault, S. Colliec-Jouault// Carbohydr Res., 2001,- V. 330, N4,- P. 529-535.

140. Church, F.C. Inhibition of chymotrypsin by heparin cofactor II Text. / F.Church, C. Noyes, M. Griffith // Proc Natl Acad Sci USA, 1985,- V. 82, N 19,- P. 6431-6434.

141. Colman, R.W. Are hemostasis and thrombosis two sides of the same coin? Text. / R.W.Colman // J Exp Med., 2006,- V. 203, N 3,- P. 493-495.

142. Colwell, N.S. Amino acid residues of heparin cofactor II required for stimulation of thrombin inhibition by sulphated polyanions Text. / N.S.Colwell, M.J. Grupe, D.M. Tollefsen // Biochim Biophys Acta, 1999,- V. 1431, N 1.- P. 148-156.

143. Conrad, H. E. Heparin-Binding Proteins Text. / H.E. Conrad // Academic Press: San Diego, 1998.- 332 p.

144. Coombe, D.R. Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights Text. / D.Coombe, W. Kett // Cell Mol. Life Sci., 2005.- V. 62, N 4,- P. 410-424.

145. Cooper, S.T. Intermolecular interactions between protein C inhibitor and coagulation proteases Text. / S.T.Cooper, H.C. Whinna, T.P. Jackson, J.M. Boud, F.C. Church // Biochemistry, 1995,- V. 34, N 40,- P. 12991-12997.

146. Coughlin, P.B. Antiplasmin: the forgotten serpin? Text. / P.B.Coughlin // FEBS J, 2005,- V. 272, N 19.- P. 4852-4857.

147. Coyne, E. Heparin past, present and future. In.: Chemistry and biology of heparin Text. / E. Coyne.- Ed. Lundblad R.L., Brown W.V., Mann K.G., Roberts H.R. Ch. I. New-York: Elsevier/North-Holland, 1981,- P. 9-17.

148. Crowther, M.A. Mechanism responsible for the failure of protamine to inactivate low-molecular-weight heparin Text./ M.A. Crowther, L.R. Berry, P. Monagle, A. Chan // Br J Haematol, 2002.- V. 116, N 1,- P. 178-186.

149. Danishefsky, I. Effect of heparin modification on its activity in enhancing the inhibition of thrombin by antithrombin III Text. /1. Danishefsky, M. Ahrens, S. Klein // Biochim. Biophys. Acta, 1977.- V. 498, N 1,- P. 215-222.

150. De Kort, M. Synthetic heparin derivatives as new anticoagulant drugs Text. / M. De Kort, R. Buijsman, C. van Boeckel // Drug Discov Today, 2005.- V. 10, N 11.-P. 769-779.

151. De Kort, M. Conjugation of ATIII-binding pentasaccharides to extend the half-life of proteins: long-acting insulin Text. / M. De Kort, B. Gianotten, J.

152. Wisse, E. Bos, M. Eppink, E. Mattaar, G. Vogel, W. Dokter, M. Honing, S. Vonsovic // ChemMedChem., 2008,- V. 3, N 8,- P. 1189-1193.

153. De Lorenzo, F. Low molecular weight heparins in cardiovascular medicine Text. / F. De Lorenzo, O. Dotsenko, V. Kakkar, // Minerva Cardioangiol, 2005.- V. 53, N 6,- P. 585-603.

154. De Raucourt, E. Anticoagulant activity of dextran derivatives Text. / E. De Raucourt, S. Mauray, F. Chaubet, O. Maiga-revel, M. Jozefowisz, A. Foscher // J Biomed Mater Res, 1998,- V. 41, N 1,- P. 49-57.

155. De Swart, C. Kinetics of intravenously administered heparin in normal humans Text. / C. De Swart, B. Nijmeyer, J. Roelofs, J. Sixma // Blood, 1982.-V. 60, N6.- P. 1251-1258.

156. De Zoysa, M. Anticoagulant activity of sulfated polysaccharide isolated from fermented brown seaweed Sargassum fulvellum Text. / M. De Zoysa, C. Nikapitiya, Y.-J. Jeon // J Appl Phycol, 2008,- V. 20, N 3,- P. 67-74.

157. Deacon-Smith, R.A. Platelet aggregation in the presence of extracts of British marine algae Text. / R. Deacon-Smith, J. Lee-Potter, D. Rogers // Med Lab Sei., 1985,- V. 42, N 4,- P. 404-405.

158. Deitelzweig, S.B. Comparison of the two-year outcomes and costs of prophylaxis in medical patients at risk of venous thromboembolism Text. / S. Deitelzweig, R. Becker, J. Lin, J. Benner // Thromb Haemost, 2008.- V.100, N 5,-P. 810-820.

159. Dellagrammaticas, D. Is heparin reversal with protamine after carotid endar-terectomy dangerous? Text. / D. Dellagrammaticas, S. Lewis, M. Gough//Eur J Vase Endovasc Surg., 2008.- V. 36, N 1,- P. 41-44.

160. Delorme, M.A. Anticoagulant dermatan sulfate proteoglycan (decorin) in the term human placenta Text. / M. Delorme, L. Xu, L. Berry, L. Mitchell, M. Andrev//Tromb. Res., 1998.- V. 90, N4,-P. 147-153.

161. Dementiev, A. The ternary complex of antithrombin-anhydrothrombin- heparin reveals the basis of inhibitor specificity Text. / A.Dementiev, M.Petitou, J.Herbert, P. Gettins // Nat Struct Mol Biol, 2004.- V. 11, N 9.- P. 863-867.

162. Demirkan, A. Effect of Intraperitoneal Administration of Low-Molecular-Weight Heparin on Plasma Tissue Factor Pathway Inhibitor Levels in CAPD Patients Text. / A. Demirkan, A. Mesut, S. Aykut, N. Kutlay // Nephron, 2002.- V.91, N 3.- P.162-163.

163. Denuziere, A. Chitosan-chondroitin sulfate and chitosan-hyaluronate polye-lectrolyte complexes: biological properties Text. / A. Denuziere, D. Ferrier, O. Damour, A. Domard //Biomaterials, 1998. V.19, N.14.- P.1275-1285.

164. Desai, U.R. New antithrombin-based anticoagulants Text. / U. Desai // Med Res Rev., 2004,-V. 24, N 2.-P.151-181.

165. Dhoot, G.K. Regulation of Wnt signaling and embryo patterning by an extracellular sulfatase Text. / G.K. Dhoot, M.K. Gustafsson, X. Ai, W. Sun, D. Standiford, C. Emerson// Science, 2001.- V. 293, N 5535.- P. 1663-1666.

166. Díaz-Nido, J. Glycosaminoglycans and beta-amyloid, prion and tau peptides in neurodegenerative diseases Text. / J. Díaz-Nido, F. Wandosell, J. Avila // Peptides, 2002.- V. 23, N 7.- P. 1323-1332.

167. Dickneite G., Pâques E.P. Reduction of mortality with antithrombin III in septicemic rats: A study of Klebsiella pneumoniae-induced sepsis Text. / G. Dickneite, E. Pâques // Thromb Haemost, 1993,- V 69, N 2,- P. 98-102.

168. Dimitru S. (eds.), Polymeric biomaterialsText. / S. Dimitru // Marcel Dekk-er, New York.-1994,- 333 p.

169. Doctor, V.M. Effect of fucoidan during activation of human plasminogen Text. / V. Doctor, C. Hill, G. Jackson // Thromb Res, 1995.- V. 79, N3.- P. 237-247.

170. Drozd, N.N. Comparison of antithrombin activity of the polysulphate chito-san derivatives in in vivo and in vitro system Text. / N.Drozd, A. Sher, V. Ma-karov, L. Galbraikh, G. Vichoreva, I. Gorbachiova // Tromb. Res., 2001.- V. 102, N5.-P. 445-455.

171. Eikelboom, J.W. Low molecular weight heparins and heparinoids Text. / J. Eikelboom, G. Hankey // The Medical Journal of Australia, 2002.- V.177, N 6.-P. 379-383.

172. Einbu, A. Kinetics of hydrolysis of chitin/chitosan oligomers in concentrated hydrochloric acid Text. / A. Einbu, H. Grasdalen, K. Varum // Carbohydr Res., 2007,- V. 342, N 8,- P. 1055-1062.

173. Elgue, G. The effect of plasma antithrombin concentration on thrombin generation and fibrin gel structure Text. / G. Elgue, J. Sanchez, K. Fatah, P. Ols-son, B. Blomback // Thromb Res., 1994.- V.75, N 2,- P. 203-212.

174. Elisen, M.G. Role of the A+ helix in heparin binding to protein C inhibitor Text. / M. Elisen, M. Maseland, F. Church, B. Bouma, J. Meijers // Thromb Haemost, 1996.- V. 75, N 5.- P. 760-766.

175. Elisen, M.G. Protein C inhibitor acts as a procoagulant by inhibiting the thrombomodulin-induced activation of protein C in human plasma Text. / M. Elisen, P. von dem Borne, B. Bouma, J. Meijers // Blood, 1998,- V. 91, N 5,- P. 1542-1547.

176. Elisen, M.G. Protein C inhibitor may modulate human sperm-oocyte interactions Text. / M. Elisen, R. van Kooij, M. Nolte, J. Marquart, T. Lock, B. Bouma, J. Meijers // Biol Reprod, 1998,- V. 58, N 3,- P. 670-677.

177. Elisen, M.G. Inhibition of serine proteases by reactive site mutants of protein C inhibitor (plasminogen activator inhibitor-3) Text. / Elisen M.G., Bouma B.N., Church F.C. // Fib Prot, 1998,- V. 12, N 1,- P. 283-291.

178. Eriksson, B.I. Dose-escalation study of rivaroxaban (BAY 59-7939) an oral, direct Factor Xa inhibitor - for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement Text. / B. Eriksson, L. Borris,

179. O. Dahl, S. Haas, M. Huisman, A. Kakkar, F. Misselwits // Thromb Res.,2007,-V. 120, N5,-P. 685-693.

180. Esko, J.D. Molecular diversity of heparan sulfate Text. / J. Esko, U. Lindahl // J. Clin. Invest, 2001,- V. 108, N 2,- P. 169-173.

181. Esko, J.D. Order out of chaos: assembly of ligand binding sites in heparan sulfate Text. / J. Esko, S. Selleck // Annu. Rev. Biochem., 2002,- N. 71,- P. 435-471.

182. European Pharmacopoeia, 6th edition 2009 (6.3)- published 15.6.2004, electron resourse./ http://online.pheur.org/entry.htm ; Created by 2exVia with Master edit 7 allée Kastner, CS 30026, F67081 Strasbourg, France MasterEdit® article.

183. Fareed, J. Generic Low-Molecular-Weight Heparins: Some Practical Considerations Text. / J. Fareed, W. Leong, D. IToppensteadt, W. Jeske, J. Walen-ga, R. Wahi, R. Bick // Sem Thromb Hemost, 2004,- V 30, N 6,- P. 703-713.

184. Finkelstein, J.D. Methionine metabolism in mammals Text. / J. Finkelstein // J Nutr Biochem, 1990,- V. 1, N 5,- P. 228-225.

185. Forsberg, E. Abnormal mast cells in mice deficient in a heparin-synthesizing enzyme Text. / E. Forsberg, G. Pejler, M. Ringvall, C. Lunderius, D. Tomasis-ni, M. Kusche, I. Eriksson, L. Kjellen // Nature, 1999,- V. 400, N 6746,- P. 773-776.

186. Fortenberry, Y.M. Molecular mapping of the thrombin-heparin cofactor II complex Text. / Y. Fortenberry, H. Whinna, H. Gentry, T. Myles, L. Leung, F. Church // J Biol Chem, 2004,- V. 279, N 41,- P. 43237-43244.

187. Fourtounas, C. Pharmacodynamics of unfractionated heparin during and after a hemodialysis session: the impact of the administered dose Text. / C. Fourtounas // Am J Kidney Dis., 2008,- V. 52, N 4,- P. 805-806.

188. Friedrich, U. Structural and energetic characteristics of the heparin-binding site in antithrombotic protein C Text. / U. Friedrich, A. Blom, B. Dahlback, B. Villoutreix // J Biol Chem, 2001.- V. 276, N 26,- P. 24122-24128.

189. Frutos, P.G. Association of specific haplotypes of GAS6 gene with stroke Text. / P.Frutos, X. Muñoz, V. Obach, B. Hurtado, A. Chamorro, N. Sala // Thromb Haemost, 2007,- V. 98, N 2,- P. 406-412.

190. Ganesh, V.K. Structure of vaccinia complement protein in complex with heparin and potential implications for complement regulation Text. / V. Ganesh, S. Smith, G. Kotwal, K. Murthy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004.- V. 101, N 24.- P. 8924-8929.

191. Gao, Z. Improvements of anticoagulant activities of silk fibroin films with fucoidan Text. / Z. Gao, S. Wang, H. Zhu // Front. Mater. Sci. China, 2008.-V. 2, N2,- P. 221-227.

192. Geerts, W.H. Prevention of venous thromboembolism: Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy Text. / W. Geerts, G.

193. Pineo, J. Heit, D. Bregqwist, W. Geerts, G. Pineo, J. Heit, J. Ray // Chest Sep, 2004.- V. 126, Suppl 3,- P. 338S-400S.

194. Geiger, M. Competition of activated protein C and urokinase for a heparin-dependent inhibitor Text. / M. Geiger, M. Heeb, B. Binder, J. Griffin // FA-SEB J, 1988,- V. 2, N 7,- P. 2263-2267.

195. Gettins, P.G. Serpin structure, mechanism, and function Text. / P. Gettins // Chem Rev, 2002,- V. 102, N 12.- P. 4751-4804.

196. Ghosh, R. Purification of lysozyme using ultrafiltration Text. / R. Ghosh, Z. Cui // Biotechnol Bioeng., 2000,- V. 68, N 2,- P. 191-203.

197. Gilman A. Genetic-algorithm selection of a regulatory structure that directs flux in a simple metabolic model Text. / A. Gilman, J. Ross // Byophis J, 1995,-V. 69, N4,- P. 1321-1333.

198. Giraux, J.L. Fucoidan, as heparin, induces tissue factor pathway inhibitor release from cultured human endothelial cells Text. / J. Giraux, J. Tapon-Bretaudiere, S. Matou, A. Fischer // Thromb Haemost.,1998.- V. 80, N 4,- P. 692-695.

199. Giri, T.K. Placental dermatan sulfate: isolation, anticoagulant activity, and association with heparin cofactor II Text. / T. Giri, D. Tollefsen // Blood, 2006,- V. 107, N 7,- P. 2753-2758.

200. Gómez, C. Effect of heparin and/or antithrombin III on the generation of en-dotoxin-induced plasminogen activator inhibitor Text. / C. Gómez, J. Páramo, M. Colucci, E. Rocha // Thromb Haemost., 1989.- V. 62, N 2.- P. 694-698.

201. Gomez, K. Tuddenham E. Inhibition of coagulation by macromolecular complexes Text. / K. Gomez, J. McVey, E. Tuddenham // Haematologica, 2005.-V. 90, N 11.-P. 1570-1576.

202. Graber, M.A. Is unfractionated heparin equivalent to low-molecular-weight heparin for venous thromboembolism? Text. / M.Graber, R. Dachs, A. Darby-Stewart // Am Fam Physician., 2008,- V. 77, N 11.-P. 1492-1493.

203. Grabovac, V. Papain: an effective permeation enhancer for orally administered low molecular weight heparin Text. / V.Grabovac, T. Schmitz, F. Föger, A. Bernkop-Schnürch // Pharm Res., 2007.- V. 24, N 5,- P. 1001-1006.

204. Greinacher A. Lepimdin for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Text. / A. Greinacher.- In Warkentin TE & Greinacher A (eds). Heparin-induced Thrombocytopenia, 3rd edn. New York: Marcel Dekker, Inc.: 2004,- P. 397-436.

205. Griffith, M.J. Kinetics of the heparin-enhanced antithrombin III/thrombin reaction. Evidence for a template model for the mechanism of action of heparin Text. / M. Griffith // J Biol Chem, 1982,- V. 257, N 13,- P. 7360-7365.

206. Grootenhuis, P.D. Rational design of synthetic heparin analogues with tailor-made coagulation factor inhibitory activity Text. / P.Grootenhuis, P. Wes-terduin, D. Meuleman, M. Petitou, C. van Boeckel // Nat. Struct. Biol., 1995.-V. 2, N9,-P. 736-739.

207. Groth, T. Anticoagulant potential of regioselective derivatized cellulose Text. / T. Groth, W. Wagenknecht // Biomaterials, 2001.- V. 22, N 20.- P. 2719-2729.

208. Guglielmone, H.A. Anticoagulant effect and action mechanism of sulphated flavonoids from Flaveria bidentis Text. / H. Guglielmone, A. Agnese, S. Nu-nez-Montoya, J. Cabrera // Thromb. Res., 2002,- V. 105, N 2.- P. 183-188.

209. Gunay, N.S. Heparinoids: structure, biological activities and therapeutic applications Text. / N. Gunay, R. Linhardt // Planta Med., 1999.- V. 65, N 4,- P. 301-306.

210. Gunnarsson, G.T. Designing small, nonsugar activators of antithrombin using hydropathic interaction analyses Text. / G. Gunnarsson, U. Desai // J. Med. Chem., 2002,- V. 45, N 20.- P. 1233-1243.

211. Gustafsson, D. The pharmacodynamics and pharmacokinetics of the oral direct thrombin unhibitor ximelagatran and its active metabolite melagatran Text./ D. Gustafsson, M. Elg // Thrombosis Research., 2003,- V. 109, N. 1,- P. S9-S15.

212. Guzowski, A. Activity of coagulation and fibrinolytic system components in the vein thrombus Text. / A. Guzowski, M. Gacko, A. Worowska, R. Kowa-lewski, R. Ostapovicz, A. Plonski // Adv Med Sci., 2006.- N 51,- P. 205-207.

213. Habuchi, H. Sulfation pattern in glycosaminoglyean: does it have a code? Text./ H. Habuchi, O. Habuchi, K. Kimata // Glycoconj J., 2004,- V. 21, N (12).- P. 47-52.

214. Halldorsdöttir, A.M. N-Acetylgalactosamine 4,6-O-sulfate residues mediate binding and activation of heparin cofactor II by porcine mucosal dermatan sulfate Text. / A. Halldorsdöttir, L. Zhang, D. Tollefsen// Glycobiology, 2006.-V. 16, N8,- P. 693-701.

215. Han, F. Experimental study on anticoagulant and antiplatelet aggregation activity of a chemically sulfated marine polysaccharide YCP Text. / F. Han, W. Yao, X. Yang, X. Liu, X. Gao // Int J Biol Macromol, 2005,- V. 36, N 4,- P. 201-207.

216. Han, X. Characterization of the protein Z dependent protease inhibitor Text. / X. Han, R. Fiehler, G. Broze // Blood, 2000,- V. 96, N 9.- P. 30493055.

217. Harenberg, J. Determination of antithrombin-dependent factor Xa inhibitors by prothrombin-induced clotting time Text. / J.Harenberg, C. Giese, A. Hagedorn, I. Traeger, T. Fenyvesi // Thromb Hemost, 2007.- V. 33, N 5.- P. 503507.

218. Haroun-Bouhedja, F. Relationship between sulfate groups and biological activities of fucans Text. / F. Haroun-Bouhedja, E. Mostafa, C. Sinquin, C. Boisson-Vidal // Thrombosis Research, 2000.- V. 100, N 5.- P. 453-459.

219. Haug, A. The influence of pH on the rate of hydrolysis of acidic polysaccharides Text. / A. Haug, B. Larsen, O. Smidsrod // Acta Chem Scand, 1966.- V. 20, N4,-P. 183-190.

220. Hauptman, J.G. Efficacy of antithrombin III in endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation Text. / J. Hauptman, H. Hassouna, T. Bell, J. Penner, T. Emerson // Circ Shock., 1988,- V. 25, N 2,- P. 111-122.

221. Hayashi, M. Inhibitory effect of JTV-803, a new cyclic guanidine derivative, on factor Xa in vitro and in vivo Text. / M. Hayashi, A. Hamada, Y. Okaya, K. Wakitani, K. Aisaka// Eur J Pharmacol, 2001.- V. 428, N 2,- P. 163-168.

222. He, L. Heparin cofactor II inhibits arterial thrombosis after endothelial injury Text. / L. He, C. Vicente, R. Westrick, D. Eitzman, D. Tollefsen // J Clin Invest, 2002,- V. 109, N 2,- P. 213-219.

223. He, L. Vascular dermatan sulfate regulates the antithrombotic activity of heparin cofactor II Text. / L. He, T. Giri, C. Vicente, D. Tollefsen // Blood, 2008,- V. Ill, N8.-P. 4118-4125.

224. Heeb, M.J. Inhibition and complexationof activated protein С by two major inhibitors in plasma Text. / M. Heeb, F. Espana, J. Griffin // Blood, 1989.- V. 73, N2.-P. 446-454.

225. Hennan, J.K. Intimatan Prevents Arterial and Venous Thrombosis in a Canine Model of Deep Vessel Wall Injury Text. / J. Hennan, T. Hong, A. Sher-gill, E. Driscoll, A. Cardin, В. Lucchesi // J Pharm exp ther , 2002,- V. 301, N. 3.- P. 1151-1156.

226. Henry, M.L. Whole blood aggregation and coagulation in db/db and ob/ob mouse models of type 2 diabetes Text. / M. Henry, L. Davidson, J. Wilson, B. McKenna, S. Scott, P, McDonagh, L. Ritter // Blood Coagul Fibrinolysis, 2008,- V. 19, N2.-P. 124-134.

227. Herault, J.P. Activation of human vascular endothelial cells by factor Xa: effect of specific inhibitors Text. / J. Herault, F. Bono, C. Avril, P. Schaeffer, J. Herbert // Biochem Pharmacol., 1999,- V. 57, N 6,- P. 603-610.

228. Herbert, J.M. SR123781A, a synthetic heparin mimetic Text. / J. Herbert, J. Hérault, A. Bernat, P. Savi, P. Schaeffer, P. Driguez, P. Duchaussoy, M. Petitou // Thromb Haemost., 2001.- V. 85, N 5,- P. 852-860.

229. Hernández-Espinosa, D. Factors with conformational effects on haemostatic serpins: Implications in thrombosis Text. / D. Hernández-Espinosa D., A. Ordóñez, V. Vicente, J. Corral // Thromb Haemost, 2007.- V.98, N 3,- P. 557563.

230. Hiclcey, A.M. Immobilization of thermophilic enzymes in miniaturized flow reactors Text. / A. Hickey, L. Marie, T. McCreedy, P. Watts, G. Greenway, J. Littlechild // Biochem Soc Trans, 2007,- V. 35, Pt 6,- P. 1621-1623.

231. Hirsh, J. Current anticoagulant therapy-unmet clinical needs Text. / J. Hirsh //Thromb Res., 2003.- V. 109, suppl 1,- S1-S8.

232. Hirsh, J. Heparin and Low-Molecular- Weight Heparin Text. / J. Hirsh, R. Raschke // Chest, 2004.- V. 126, 3 suppl.- P. 188S-203S.

233. Hirsh, J. New anticoagulants Text. / J. Hirsh, M. O'DonnellJ. Weitz // Blood, 2005,- V. 105, N 2,- P. 453-463.

234. Hofstra, J.J. The role of bronchoalveolar hemostasis in the pathogenesis of acute lung injury Text. / J. Hofstra, J. Haitsma, N. Juffermans, M. Levi, M. Schultz // Semin Thromb Hemost., 2008,- V. 34, N 5,- P. 475-484.

235. Hogg P.J., Jackson C.M. Fibrin monomer protects thrombin from inactiva-tion by heparin-antithrombin III: implications for heparin efficacy Text. / P.

236. Hogg, C. Jackson // Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A., 1989.- V. 86, N 10.- P. 3619-3623.

237. Holland, C.A. Effect of oligodeoxynucleotide thrombin aptamer on thrombin inhibition by heparin cofactor II and antithrombin Text. / C. Holland, A. Henry, H. Whinna, F. Church // FEBS Lett, 2000.- V. 484, N 2,- P. 87-91.

238. Holmer, E. Heparin and its low molecular weight derivatives: anticoagulant and antithrombotic properties Text. / E. Holmer, K. Soderberg, D. Bergquist, U. Lindahl // Hemostasis, 1986.- V, 16, suppl. 2,- P. 1-7.

239. Holzheimer, R.G. Low-molecular-weight heparin (LMWH) in the treatment of thrombosis Text. / R. Holzheimer // Eur J Med Res, 2004,- V. 9, N 4,- P. 225-239.

240. Hoppensteadt, D.A. The future of anticoagulation Text. / D. Hoppensteadt, W. Jeske, J. Walenga, J. Fareed // Semin Respir Crit Care Med., 2008.- V. 29, N l.-P. 90-99.

241. Hori, K. Anticoagulant properties of a sulfated galactan preparation from a marine green alga, Codium cylindricum Text. / K. Hori, K. Miyazawa, K. Mat-subara, Y. Matsuura, A. Bacic, M. Liao // Int J Biol Macromol, 2001,- V. 28, N 5,-P. 395-399.

242. Horstadius, S. The effect of deoxyribonucleic acids extracted from sea urchin sperm on the development of sea urchin eggs Text. / S. Horstadius, I. Lorch, E. Chargaff// Exp Cell Res, 1954,- V. 6(, N 2.- P. 440-452.

243. Hossain, T. Enhancement of folates in plants through metabolic engineering Text. / T. Hossain, I. Rosenberg, J. Seihub, G. Kishore, R. Beashy, K. Schubert//Proc Natl Acad Sei US A, 2004,- V. 101, N 14,-P. 5158-5163.

244. Hoyer-Hansen, G. Urokinase receptor variants in tissue and body fluids Text. / G. H0yer-Hansen, I. Lund // Adv Clin Chem, 2007,- N 44,- P. 65-102.

245. Hu, B. Optimization of fabrication parameters to produce chitosan-tripolyphosphate nanoparticles for delivery of tea catechins Text. / B. Hu, C. Pan, Y. Sun, Z. Hou, H. Ye, X. Zeng // J. Agric. Food Chem, 2008,- V. 56, N 16,-P. 7451-7458.

246. Huang, R. Chemical modification, characterization and structure-anticoagulant activity relationships of Chinese lacquer polysaccharides Text. / R. Huang, Y. Du, J. Yang, Y. Wan, T. Li // Int J Biol Macromol, 2002.- V. 31, N(1-3).-P. 55-62.

247. Huang, R. Preparation and in vitro anticoagulant activities of alginate sulfate and its quaterized derivatives Text. / R. Huang, Y. Du, J. Yang // Carbohydrate Polymers, 2003,- V. 52, N 1.- P. 19-24.

248. Huang, R. Influence of functional groups on the in vitro anticoagulant activity of chitosan sulfate Text. / R. Huang,Y. Du, J. Yang, L. Fan // Carbohydr Res, 2003,- V. 338, N 6,- P. 483-489.

249. Huang, R. Factors affecting the free radical scavenging behavior of chitosan sulfate Text. / R. Huang, E. Mendis, S. Kim // Int J Biol Macromol, 2005.- V. 36, N(1-2).- P. 120-127.

250. Hulett, M.D. Cloning of mammalian heparanase, an important enzyme in tumor invasion and metastasis Text. / M. Hulett, C. Freeman, B. Hamdorf, R. Baker, M. Harris, C. Parich // Nat. Med, 1999,- V. 5, N 7,- P. 803-809.

251. Humphries, D.E. Heparin is essential for the storage of specific granule proteases in mast cells Text. / D. Humphries, G. Wong, D. Friend, M. Gurish, W. Qiu, C. Huang, A. Charpe, R. Stevens // Nature, 1999.- V. 400, N 6746,- P. 769-772.

252. Huntington, J. A. Mechanisms of glycosaminoglycan activation of the serpins in hemostasis Text. / J. Huntington // J Thromb Haemost, 2003.- V. 1, N 7.- P.1535-1549.

253. Huntington, J.A. Crystal structure of protein C inhibitor provides insights into hormone binding and heparin activation Text. / J. Huntington, M. Kjell-berg, J. Stenflo // Structure, 2003,- V. 11, N 2,- P. 205-215.

254. Hwang, H.Y. Caenorhabditis elegans early embryogenesis and vulval morphogenesis require chondroitin biosynthesis Text. / H. Hwang, S. Olson, J. Esko, H. Horvitz // Nature, 2003,- V.423, N 6938,- P. 439-443.

255. Ikeda, A. Preparation of low-molecular weight alginic acid by acid hydrolysis Text. / A. Ikeda, Y. Zhang, N. Nori, A. Takemura, H. Ono, T. Yamada // Carbohydrate Polymers, 2000,- V. 42, N4,- P. 421-425.

256. Imberty, A. Structural view of glycosaminoglycan—protein interactions Text. / A. Imberty, H. Lortat-Jacobb, S. Perreza // Carbohydrate Research.-2007.-V.342.-N.3-4.-P. 430-439.

257. Inatani, M. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate Text. / M. Inatani, F. Irie, A. Plump, M. Tessier-lavigne, Y. Yamaguchi // Science, 2003,- V. 302, N 5647.- P. 1044-1046.

258. Inoue, Y. A new method for the determination of N-sulfate in heparin and its analogs Text. / Y. Inoue, K. Nagasawa// Anal Biochem., 1976.- V. 71, N 1.-P. 46-52.

259. Ishiquro, K. Preventive effects of Impatiens balsamina on the hen egg-white lysozyme (HEL)-induced decrease in blood flow Text. / K. Ishiquro, Y. Ohira, H. Oku // Biol. Pharm. Bull., 2002,- V. 25, N 4,- P. 505-508.

260. Izaguirre, G. Engineering functional antithrombin exosites in alpha 1-proteinase inhibitor that specifically promote the inhibition of factor Xa and factor IXa Text. / G. Izaguirre, A. Rezaie, S. Olson // J Biol Chem., 2009.- V. 284, N3,-P. 1550-1558.

261. Jagadeeswaran, P. Zebrafish: a genetic model for hemostasis and thrombosis Text. / P. Jagadeeswaran, M. Gregory, K. Day, M. Cykowski, B. Thatta-liyath // J Thromb Haemost, 2005.- V. 3, N 1.- P. 46 53.

262. Jayakumar, R. Sulfated chitin and chitosan as novel biomaterials Text. / R. Jayakumar, N. Nwe, S. Tokura, H. Tamura // Int J Biol Macromol., 2007.-V. 40, N3,-P. 175-181.

263. Jayakumar, R. Preparative methods of phosphorylated chitin and chitosan— an overview Text. / R. Jayakumar, N. Selvamurugan, S. Nair // Int J Biol Macromol., 2008,- V. 43, N 3,- P. 221-225.

264. Jiang, B. Immunoresonance scautering spectral assay for the determination of antithrombin-III Text. / B. Jiang, Z. Jiang // Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi., 2008.- V. 28, N 5.- P. 1145-1148.

265. Jin, L, The anticoagulant activation of antithrombin by heparin Text. / L. Jin, J. Abrahams, R. Skinner, M. Petitou, R. Pike, R. Carrell // Proc Natl Acad Sei USA, 1997,- V. 94, N 26,- P. 14683-14688.

266. Johnson, D.J.D. Crystal structure of antithrombin in a heparinbound intermediate state Text. / D. Johnson, J. Huntington // Biochemistry, 2003,- V. 42, N29.-P. 8712-8719.

267. Johnson, D.J.D. The influence of hinge region residue Glu-381 on antithrombin allostery and metastability Text. / D. Johnson, J. Huntington // J. Biol. Chem. 2004.- V. 279, N 6.- P. 4913-4921.

268. Jorgensen, A.M. Arginine residues are critical for the heparin-cofactor activity of antithrombin III Text./ A. Jorgensen, C. Borders, W. Fish // Biochem. J. 1985. V. 231. N l.P. 59-63

269. Kaiser, B. Flow cytometric evaluation of the effect of various thrombin inhibitors on platelet activation in whole blood Text./ B. Kaiser, M Koza, J. Wa-lenga, J. Fareed // Thromb Res., 1996,- V. 82, N 3.- P. 257-263.

270. Kaiser, B. Synthetic and recombinant antithrombin drugs Text./ B. Kaiser, D. Callas, J. Walenga, J. Fareed // Expert Opin Investig Drugs, 1998.- V. 7, N 6,-P. 963-985.

271. Kalb, M.L. The effect of ex vivo anticoagulants on whole blood platelet aggregation Text. / M. Kalb, L. Potura, G. Scharbert, S. Kozek-Langenecker // Platelets, 2009.- V. 20, N 1,- P. 7-11.

272. Kamat, S.G. Fibrinolysis Inhibits Shear Stress-Induced Platelet Aggregation Text. / S. Kamat, A. Michelson, S. Benoit, J. Moake, D. Rajasekhar, J. Heliums, M. Kroll, A. Schafer // Circulation, 1995.- V.92, N 6,- P. 1399-1407.

273. Kamp, P. Heparin cofactor II, antithrombin-beta and their complexes with thrombin in human tissues Text. / P. Kamp, A. Strathmann, H. Ragg // Thromb Res., 2001.- V. 101, N 6.- P. 483-491.

274. Kariya,Y. Glycosaminoglycan involved in the cation-induced change of body wall structure of sea cucumber Stichopus japónicas Text./ Y. Kariya, S. Watabe, Y. Ochiai, K. Murata, K. Hashimoto // Connect Tissue Res., 1990.- V. 25, N2,-P. 149-159.

275. Kariya, Y. Structure of fucose branches in the glycosaminoglycan from the body wall of the sea cucumber Stichopus japónicas Text./ Y. Kariya, S. Watabe, M. Kyogashima, M. Ishihara, T. Ishii // Carbohydr Res., 1997,- V. 297, N 3.-P. 273-279.

276. Kashiwakura, I. The effects of glycosaminoglycans on thrombopoietin-induced megakaryocytopoiesis Text. /1. Kashiwakura, T. Teramachi, I. Kakizaki, Y. Takagi, T. Takahashi, K. Takagaki // Haematologica, 2006.- V. 91, N 4,- P. 445-451.

277. Kemkes-Matthes, B. Protein Z influences the prothrombotic phenotype in Factor V Leiden patients Text./ B. Kemkes-Matthes, M. Nees, G. Kuhnel, A. Matzdorff, K. Matthes // Thromb Res , 2002,- V. 106, N (4-5).- P. 183-185.

278. Kennedy, C.C. Bedside control of heparin therapy simple whole blood clotting method Text./ C. Kennedy, W. Rocks // J Clin Phatol, 1973,- V. 26, N 11,-P. 897-894.

279. Kifune, K. Development of slow releasing anticancer drug based with absorbable biomaterial chitin Text./ K. Kifune. In "The development and application of chitin and chitosan", Industrial Technology Assotiation, Tokyo, 1987.- 233 p.

280. Kiphuth, I.C. Early Administration of Low Molecular Weight Heparin after Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. A Safety Analysis Text./ I. Kiphuth,

281. D. Staykov, M. Kohrmann, T. Struffert, G. Richter, J. Bardutzky, R. Kollmar, M. Maurer, P. Schellinger, M. Hilz, A. Doerfler, S. Schwab, H. Huttner // Cere-brovasc Dis., 2008,- V. 27, N 2.- P. 146-150.

282. Klement, P. Emerging anticoagulants: mechanism of action and future potential Text. / P. Klement, J. Rak // Vnitr Lek., 2006.- V. 52, Suppl 1.- P. 119122.

283. Kowal-Vern, A. Antithrombin III concentrate in the acute phase of thermal injury Text./ A. Kowal-Vern, V. McGill, J. Walenga, R. Gamelli // Burns, 2000.-V. 26, N l.-P. 97-101.

284. Kowal-Vern, A. Antithrombin III concentrate infusions are safe and effective in patients with thermal injuries Text./ A. Kowal-Vern, V. McGill, J. Walenga, R. Gamelli // J Burn Care Rehabil., 2000.- V. 21, N 2,- P. 115-127.

285. Krauland, A.H. Chitosan/cyclodextrin nanoparticles as macromolecular drug delivery system Text. /A. Krauland, M. Alonso // Int J Pharm, 2007,- V. 340, N(1-2).-P. 134-142.

286. Kreuger, J. Interactions between heparan sulfate and proteins: the concept of specificity Text./ J. Kreuger, D. Spillmann, J. Li, U. Lindahl // J Cell Biol, 2006.- V. 174, N 3,- P. 323-327.

287. Kuberan, B. Chemoenzymatic Synthesis of Classical and Non-classical Anticoagulant Heparan Sulfate Polysaccharides Text. / B. Kuberan, D. Beeler, M. Lech, Z. Wu, R. Rosenberg // J Biol Chem, 2003,- V. 278, N 52,- P. 5261352621.

288. Kuhn, L.A. Elucidating the structural chemistry of glycosaminoglycan recognition by protein C inhibitor Text. / L. Kuhn, J. Griffin, C. Fisher, J. Greengard, B. Bouma, F. España, J. Tainer // Proc Natl Acad Sei USA, 1990.-V. 87, N21,-P. 8506-8510.

289. Kumada, T. Fibrinolytic action of a new semi-synthetic polysaccharide sulfate, galactan polysulfate (DH6322), in the rat Text./ T. Kumada, Y. Abiko // Thromb Res, 1985,- V. 39, N 1,- P. 9-19.

290. Kumar, A. Ancestry and evolution of a secretory pathway serpin Text. / A. Kumar, H. Ragg // BMC Evol Biol, 2008,- N 8,- P. 250.

291. Kumar, M.N. Chitosan chemistry and pharmaceutical perspectives Text. / M. Kumar, R. Muzzarelli, C. Muzzarelli, H. Sashiwa, A. Domb // Chem Rev, 2004,- V. 104, N 12,- P. 6017-6084.

292. Kurita, K. Chitin and chitosan: functional biopolymers from marine crustaceans Text./ K. Kurita // Mar Biotechnol, 2006,- V. 8, N 3,- P. 203-226.

293. Kuse, Y. Molecular Structure and Liquid-Crystalline Characteristics of Chi-tosan Phenylcarbamate Text. / Y. Kuse, D. Asahina, Y. Nishio // Biomacromo-lecules, 2009.- V. 10, N 1,- P. 166-173.

294. Kyogashima, M. Antithrombotic activity of avian crown dermatan sulfate Text. / M. Kyogashima, J. Onaya, S. Miyauchi, M. Arai, Y. Shibata, A. Suda, T. Sakai, Y. Takada, A. Takada // Thrornb. Res, 1999,- V. 96, N 6.- P. 459465.

295. Lahiri, B. Depolymerization of heparin by complexed ferrous ions Text./ B. Lahiri, P. Lai, M. Pousada, D. Stanton, I. Danishefsky // Arch Biochem Bio-phys, 1992,- V. 293, N 1.- P. 54-60.

296. Langdown, J. Allosteric activation of antithrombin is independent of charge neutralization or reversal in the heparin binding site Text. / J. Langdown, W. Carter, T. Baglin, J. Huntington // FEBS Lett, 2006,- V. 580, N 19,- P. 47094712.

297. Lauterbach, R. Plasma antithrombin III and protein C levels in early recognition of late-onset sepsis in newborns Text. / R. Lauterbach, D. Pawlik, R. Rad-ziszewska, J. Wozniak, K. Rytlewski // Eur J Pediatr, 2006,- V. 165, N 9,- P. 585-589.

298. Lecame, M. Rifampicin-protamine sulfate solution in dialysis patients Text. / M. Lecame, S. Legras, M. Ficheux, P. Henri, J. Ryckelynck, T. Lobbedez // Nephrol Ther, 2008.- V. 4, N 5,- P. 330-334.

299. Lee, R.I. A clinical study of the coagulation time of blood Text. / R. Lee, P. White // Am J Med Science, 1913,- V 145,- P. 495-503.

300. Lee, J.Y. Enhanced bone formation by controlled growth factor delivery from chitosan-based biomaterials Text./ J. Lee, S. Nam, S. Im, Y. Park, Y. Lee, Y. Seol, C. Chung, S. Lee // J Cont Rel., 2002,- V. 78, N (1-3).- P. 187197.

301. Lee, J. B. Antiherpetic activities of sulfated polysaccharides from green algae Text. / J. Lee, K. Hayashi, M. Maeda, T. Hayashi // Planta Medica, 2004,-V. 70, N9,-P. 813-817.

302. Lefkovits, J. Direct thrombin inhibitors in cardiovascular medicine Text. / J. Lefkovits, E. Topol // Circulation, 1994.- V. 90, N 3.- P. 1522-1536.

303. Leitner, J.M. Recombinant human antithrombin inhibits thrombin formation and interleukin 6 release in human endotoxemia Text./ J. Leitner, C. Firbas // Clin Pharmacol Ther , 2006,- Y. 79, N 1,- P. 23-34.

304. Lemmer, J.H. Antithrombin III concentrate to treat heparin resistance in patients undergoing cardiac surgery Text. / J. Lemmer, G. Despotis // J Thorac Cardiovasc Surg., 2002,- V. 123, N 2.- P. 213-217.

305. Lever, R. Novel drug development opportunities for heparin Text. / R. Lever, C. Page //Nat. Rev. Drug Discov., 2002.- V. 1, N 2.- P. 140-148. 434

306. Levi, M. Sepsis and disseminated intravascular coagulation Text. / M. Levi, E. de Jonge, T. van der Poll // J Thromb Thrombolysis., 2003,- V. 16, N (1-2).-P. 43-47.

307. Levi, M. Antithrombin in sepsis revisited Text. / M. Levi // Crit Care., 2005,-V. 9, N6.- P. 624-625.

308. Levy, J.H. The In vitro effects of antithrombin III on the activated coagulation time in patients on heparin therapy Text. / J. Levy, F. Monies, F. Szlam, C. Hillyer // Anesth Analg , 2000.- V. 90, N 5,- P. 1076-1079.

309. Lewis, B.E. Argatroban therapy in heparin-induced thrombocytopenia Text. / B. Lewis, M. Hursting.- In Warkentin TE & Greinacher A (eds) Heparin-induced Thrombocytopenia, 3rd edn. New York: Marcel Dekker. 2004,- P. 437-474.

310. Li, B. Fucoidan: structure and bioactivity Text. / B. Li, F. Lu, X. Wei, R. Zhao//Molecules, 2008,-V. 13, N8.-P. 1671-1695.

311. Li, W. Structure of native protein C inhibitor provides insight into its multiple functions Text. / W. Li, T. Adams, M. Kjellberg, J. Stenflo, J. Huntington //J Biol Chem., 2007,- V. 282, N 18,-P. 13759-13768.

312. Li, W. Structure of the antithrombin-thrombin-heparin ternary complex reveals the antithrombotic mechanism of heparin Text. / W. Li, D. Johnson, C. Esmon, J. Huntington // Nat Struct Mol Biol,- 2004,- V. 11, N 9,- P. 857-862.

313. Li, W. The heparin binding site of protein C inhibitor is protease-dependent Text. / W. Li, J. Huntington // J Biol Chem., 2008,- V. 283, N 51.- P. 3603936045.

314. Liaw, P.C.Y. Comparison of heparin- and dermatan sulfate-mediated catalysis of thrombin inactivation by heparin cofactor II Text. / P. Liaw, R. Austin, J. Fredenburgh, A. Stafford, J. Weitz // J Biol Chem, 1999,- V. 274, N 39,- P. 27597-27604.

315. Lin, X. Functions of heparan sulfate proteoglycans in cell signaling during development Text. / X. Lin // Development, 2004,- V. 131, N 24,- P. 60096021.

316. Lindahl, U. Heparan sulfate-protein interactions A concept for drug design? Text. / U. Lindahl // Thromb Haemost, 2007,- V. 98, N 1,- P. 109-115.

317. Linhardt, R.J. Differential anticoagulant activity of heparin fragments prepared using microbial heparinase Text. / R. Linhardt, A. Grant, C. Cooney, R. Langer// J Biol Chem., 1982,- V. 257, N 13.- P. 7310-7313.

318. Linhardt, R.J. Importance of specific amino acids in protein binding sites for heparin and heparan sulfate Text. / R. Linhardt, T. Toida.- In Carbohydrates as Drugs; Witczak, Z. B., Nieforth, K. A.,Eds.; Marcel Dekker: New York, 1996.-P. 32-45.

319. Linhardt,R.J. Heparin: structure and activity Text./ R. Linhardt // J. Med. Chem., 2003.- V. 46, N 13,- P. 2551-2564.

320. Linhardt, R.J. Role of glycosaminoglycans in cellular communication Text./ R.Linhardt, T. Toida// Acc Chem Res., 2004,- V. 37, N 7,- P. 431-438.

321. Lisman, T. Recombinant factor Vila restores aggregation of alphallbbeta3-deficient platelets via tissue factor-independent fibrin generation Text. / T. Lisman, J. Adelmeijer, H. Heijnen, P. de Groot // Blood, 2004,- V. 103, N 5.-P.1720-1727.

322. Little, A. A. Pharmacokinetics of buccal mucosal administration of fentanyl in a carboxymethylcellulose gel compared with IV administration in dogs Text. / A. Little, U. Krotscheck, D. Boothe, H. Erb // Vet Ther., 2008,- V. 9, N3.-P. 201-211.

323. Liu, C.G. Preparation and characterization of nanoparticles containing tripsin based on hydrophobically modified chitosan Text. / C. Liu, K. Desai, X. Chen, H. Park// J.Agric.Food Chem., 2005,- V. 53, N 5,- P. 1728-1733.

324. Liu, D. Dynamic regulation of tumor growth and metastasis by heparan sulfate glycosaminoglycans Text. / D. Liu, Z. Shriver, Y. Qi, G. Venkataraman, R. Sasisekharan // Semin. Thromb. Hemost. 2002,- V. 28, N 1P. 67-78.

325. Liu, D. Tumor cell surface heparan sulfate as cryptic promoters or inhibitors of tumor growth and metastasis Text. / D. Liu, Z. Shriver, G. Venkataraman, Y. El Shabrawi, R. Sasisekharan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 2002,- V. 99, N 2,-P. 568-573.

326. Liu, J. Cell surface heparan sulfate and its roles in assisting viral infections Text. / J. Liu, S. Thorp // Med. Res. Rev., 2002,- V. 22, N 1,- P. 1-25.

327. Liu, W.G. A chitosan-arginine conjugate as a novel anticoagulation biomaterial Text. / W. Liu, J. Zhang, Z. Cao, F. Xu, K. Yao //J Mater Sci Mater Med., 2004.-V. 15, N 11.- P. 1199-1203.

328. Liu, Z. Heparin/chitosan nanoparticle carriers prepared by polyelectrolyte complexation Text. / Z. Liu, Y. Jiao, F. Liu, Z. Zhang // J Biomed Mat Res Part A, 2007,- V. 83, N 3.- P. 806-812.

329. Llanes, F. Magnetic nanostructured composites using alginates of diVerent M/G ratios as polymeric matrix Text. / F. Llanes, D. Ryan, R. Marchessault // Int J Biol Macromol, 2000,- V. 27, N 1,- P. 35-40.

330. Lockhart, C.J. Measuring endothelial function Text. / C. Lockhart, G. McVeigh, J. Cohn // Curr Diab Rep., 2006,- V. 6, N 4.- P. 267-273.

331. Lubineau, A. Synthesis of tailor-made glycoconjugate mimetics of heparan sulfate that bind IFN-gamma in the nanomolar range Text. / A. Lubineau, H. Lortat-Jacob, O. Gavard, S. Sarrazin, D. Bonnaffe // Chemistry, 2004,- V. 10, N 17,-P. 4265-4282.

332. Lubos, E. Role of oxidative stress and nitric oxide in atherothrombosis Text. / E. Lubos, D. Handy, J. Loscalzo // Front Biosci. 2008,- V. 13,- P. 53235344.

333. Maaroufi, R.M. Effect of oversulfated dennatan sulfate derivatives on platelet aggregation Text. / R. Maaroufi, P. Giordano, P. Triadou, J. Tapon-Bretaudière, M. Dautzenberg, A. Fischer // Thromb Res., 2007.- V.120, N 4,- P. 615-621.

334. Machovich, R. Anticoagulant effect of sulphated poly/vinyl alcohol-acrylic acid/copolymers Text. / R. Machovich, M. Nagy, J. Gyôrgyi-Edelényi, K. Csomor, I. Horvâth // Thromb Haemost, 1986,- V. 56, N 3,- P. 398-400.

335. Mack, H. Orally active thrombin inhibitors. Part 1 : Optimization of the Pl-moiety Text. / H. Mack, D. Baucke, W. Hornberger, U. Lange, W. Seitz, H. Höffken // Bioorg Med Chem Lett, 2006,- V. 16, N 10 .- P. 2641-2647.

336. MacLaren, R. Emerging Role of Anticoagulants and Fibrinolytics in the Treatment of Acute Respiratory Distress Syndrome Text. / R. MacLaren, K. Stringer // Pharmacotherapy, 2007,- V. 27, N 6.- P. 860-873.

337. Magnani, A. Blood-interaction performance of differently sulphated hyaluronic acids Text. / A. Magnani, A. Albanese, S. Lamponi, R. Barbucci // Thrombosis Res, 1996.- V. 81, N 3.- P. 383-395.

338. Maimone, M.M. Structure of a dermatan sulfate hexasaccharide that binds to heparin cofactor II with high affinity Text. / M. Maimone, D. Tollefsen // J Biol Chem, 1990,-V. 265, N30.-P. 18263- 18271.

339. Manier, M.K. Intraspecific divergence in sperm morphology of the green sea urchin, Strongylocentrotus droebachiensis: implications for selection in broadcast spawners Text. / M. Manier, S. Palumbi // BMC Evol Biol., 2008,- V. 8, N l.-P. 283.

340. Mao, W.J. Sulfated polysaccharides from marine green algae Ulva conglobata and their anticoagulant activity Text. / W. Mao, X. Zang, Y. Li // J. Appl. Phycol., 2006. V. 18, N 1,- P. 9-14.

341. Mark, A. Crowther. Mechanisms responsible for the failure of protamine to inactivate low-molecular-weight heparin Text. / A. Mark // British Journal of Haematology, 2002,- V. 116, N 1.- P. 178-186.

342. Markwardt, F. Heparin-induced release of plasminogen activator Text. / F. Markwardt, H. Klocking // Haemostasis, 1977.- V. 6, N 6,- P. 370-374.

343. Marx, P.F. The activation peptide of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor: a role in activity and stability of the enzyme? Text. / P. Marx, T. Plug, S. Havik, M. Môrgelin, J. Meijers // J Thromb Haemost, 2009,- V. 7, N 3,- P. 445-452.

344. Matsubara, K. Recent advances in marine algal anticoagulants Text. / K. Matsubara // Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents, 2004.- V. 2, N 1.- P. 13-19.

345. Matthiasson, S.E. The haemorrhagic effect of low molecular weight heparins, dermatan sulphate and hirudin Text. / S. Matthiasson, B. Lindblad, U. Stjernquist, D. Bergqvist // Haemostasis, 1995.- V. 25, N 5.- P. 203-211.

346. Mattsson, C. Antithrombotic effects of heparin oligosaccharides Text. / C. Mattsson, M. Palm, K. Soderberg, E. Holmer // Ann. N. Y. Acad. Sci, 1989.-N556.-P. 323-332.

347. McCann, C.J. New anticoagulant strategies in ST elevation myocardial infarction: Trials and clinical implications Text. / C. McCann, I. Menown // Vascular Health and Risk Management, 2008.- V. 4, N 2,- P. 305-313.

348. McConnell, E.L. An investigation into the digestion of chitosan (noncros-slinked and crosslinked) by human colonic bacteria Text. / E. McConnell, S. Murdan, A. Basit // J Pharm Sci, 2008,- V. 97, N 9,- P. 3820-3829.

349. McCullough, P.A. Ximelagatran: a novel oral direct thrombin inhibitor for long-term anticoagulation Text. / P. McCullough, K. Dorrell, K. Sandberg, M. Yerkey // Rev Cardiovasc Med, 2004,- V. 5, N 2.- P. 99-103.

350. Meijers, J.C.M. Inactivation of human plasma kallikrein and factor XIa by protein C inhibitor Text. / J. Meijers, D. Kanters, R. Vlooswijk, H. van Erp, M. Hessing, B. Bouma // Biochemistry, 1988,- V. 27, N 12,- P. 4231-4237.

351. Melo, F.R. An algal sulfated galactan has an unusual dual effect on venous thrombosis due to activation of factor XII and inhibition of the coagulation proteases Text. / F. Melo, P. Mouräo // Thromb Haemost, 2008,- V. 99, N 3,- P. 531-538.

352. Melo, F.R. Sulfated galactan is a catalyst of antithrombin-mediated inactivation of alpha-thrombin Text. / F. Melo, M. Pereira, R. Monteiro, D. Foguel, P. Mouräo // Biochim Biophys Acta, 2008.- V. 1780, N 9.- P. 1047-1053.

353. Menache, D. Antithrombin III: physiology, deficiency, and replacement therapy Text. / D. Menache, B. Grossman, C. Jackson // Transfusion, 1992.- V. 32, N6,-P. 580-588.

354. Merli, G. Anticoagulants in the treatment of deep vein thrombosis Text. / G. Merli // Am J Med, 2005,- V. 118, N 8A.- P. 13S-20S.

355. Messmore, H.L. Argatroban and lepirudin: clinical trials to clinical practice Text. / H. Messmore, J. Fareed, J. Walenga, R. Biclc // Clin Appl Thromb Hemost, 2005.- V. 11, N 4,- P. 367-369.

356. Messmore, H.L. Heparin to pentasaccharide and beyond: the end is not in sight Text. / H. Messmore, W. Wehrmacher, E. Coyne, J. Fareed // Semin. Thromb. Hemost., 2004,- V. 30, Suppl. 1.- P. 81-88.

357. Metz, S. Protamine and newer heparin antagonists Text. / S. Metz, J. Hor-row.- In: Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice. Editor Stoelting RK. J.B. Lippincott, Philadelphia 1994.- P. 1-15.

358. Michel, G. The structural bases of the processive degradation of iota-carrageenan, a main cell wall polysaccharide of red algae Text. / G. Michel,

359. W. Heibert, R. Kahn, O. Dideberg, B. Kloareg // J Mol Biol., 2003.- V. 334, N3.-P. 421-433.

360. Middeldorp, S. Heparin: From animal organ extract to designer drug Text. / S. Middeldorp // Thromb Res., 2008.- V. 122, N 6,- P. 753-762.

361. Mikkonen, K.S. Effect of polysaccharide structure on mechanical and thermal properties of galactomannan-based films Text. / K. Mikkonen, H. Rita, H. Helen, R. Talja, L. Hyvönen, M. Tenkanen // Biomacromolecules, 2007.- V. 8, N 10,-P. 3198-3205.

362. Miller-Andresson, M. Purification of antithranbin-III by affinity chromatography Text. / M. Miller-Andresson, H. Borg, L.-G. Andersson // Thromb. Res., 1974,- V. 5, N 4.- P. 439-451.

363. Millet, J. Low molecular weight fucoidan prevents neointimal hyperplasia after aortic allografting Text. / J. Millet, S. Jouault, S. Mauray, J. Theveniaux, C. Sternberg, C. Boisson Vidal, A. Fischer // Transplantation, 2007.- V. 83, N 9,-P. 1234-1241.

364. Miyamoto, K. Adhesion of 3-carboxymethyl-cellulose-6-sulfate to extra domain A-containing fibronectin: development of ligands for cryogel removal Text. / K. Miyamoto, P. Shimizu, M. Tokita // J. Artif. Organs, 2002,- V.5, N 2,- P.132-135.

365. Monien, B.H. Novel chemo-enzymatic oligomers of cinnamic acids as direct and indirect inhibitors of coagulation proteinases Text. / B. Monien, B. Henry, A. Raghuraman, M. Hindle, U. Desai // Bioorg Med Chem, 2006,- V. 14, N 23.-P. 7988-7998.

366. Monteiro, R.Q. Ixolaris: a factor Xa heparin-binding exosite inhibitor Text. / R. Monteiro, A. Rezaie, J. Ribeiro, I. Francischetti // Biochem J., 2005.- V. 387, N (Pt 3).- P. 871-877.

367. Mori, T. Endothelial cell responses to chitin and its derivatives Text. / T. Mori, Y. Irie, S. Nishimura, S. Tokura, M. Matsuura, M. Okumura, T. Kadosa-wa, T. Fujinaga // J Biomed Mater Res, 1998.- V. 43, N 4,- P. 469-472.

368. Mosnier, L.O. Protein C inhibitor regulates the thrombinthrombomodulin complex in the up- and down regulation of TAFI activation Text. / L. Mosnier, M. Elisen, B. Bouma, J. Meijers // Thromb Haemost, 2001,- V. 86, N 4.- P. 1057-1064.

369. Motulsky, H.J. Fitting Models to Biological Data using Linear and Nonlinear Regression Text. / H. Motulsky, A. Cristopoulos. GraphPad Software Inc., San Diego CA, 2003,- 553 p.

370. Mourao, P. A. Use of sulfated fucans as anticoagulant and antithrombotic agents: future perspectives Text. / P. Mourao // Current Pharmaceutical Design, 2004,- V. 10, N 9,- P. 967-981.

371. Mourao, P.A. A carbohydrate-based mechanism of species recognition in sea urchin fertilization Text. / P. Mourao // Braz J Med Biol Res., 2007,- V. 40, N l.-P. 5-17.

372. Mulloy, B. Structure/function studies of anticoagulant sulphated polysaccharides using NMR Text. / B. Mulloy, P. Mouräo, E. Gray // J Biotechnol., 2000.-V. 77, N 1.- P. 123-135.

373. Murphy, K.J. Structural studies of heparan sulfate hexasaccharides: new insights into iduronate conformational behavior Text. / K. Murphy, N. McLay, D. Pye // J Am Chem Soc., 2008.- V. 130, N 37.- P. 12435-12444.

374. Muzzarelli, R.A. The biocompatibility of dibutyryl chitin in the context of wound dressings Text. / R. Muzzarelli, M. Guerrieri, G. Goteri, C. Muzzarelli, T. Armeni, R. Ghiselli, M. Cornelissen // Biomaterials., 2005,- V. 26, N 29.- P. 5844-5854.

375. Myles, T. Role of thrombin anion-binding exosite-I in the formation of thrombin-serpin complexes Text. / T. Myles, F. Church, H. Whinna, D. Mo-nard, S. Stone//J Biol Chem, 1998,-V. 273, N 47,-P. 31203-31208.

376. Nader, H.B. Heparins and heparinoids: occurrence, structure and mechanism of antithrombotic and hemorrhagic activities Text. / H. Nader, C. Lopes, H. Rocha, E. Santos // Curr. Pharm. Des., 2004,- V. 10, N 9,- P. 951-966.

377. Neese, L.L. Contribution of basic residues of the D and H helices in heparin binding to protein C inhibitor Text. / L. Neese, C. Wolfe, F. Church // Arch Biochem Biophys, 1998.- V. 355, N 1. P. 101-108.

378. Nicholl, S.M. Plasminogen activator system and vascular disease Text. / S. Nicholl, E. Roztocil, M. Davies // Curr Vase Pharmacol, 2006.- V.4, N.2.1. P.101-116.

379. Nishimura, S. Inhibition of the hydrolytic activity of thrombin by chitin he-parinoids Text. / S. Nishimura, N. Nishi, S. Tokura, W. Okiei, O. Somorin // Carbohydr Res., 1986,- N 156,- P. 286-292.

380. Nishino, T. Inhibition of the generation of thrombin and factor Xa by a fu-coidan from the brown seaweed Ecklonia kurome Text. / T. Nishino, A. Fuku-da, T. Nagumo, M. Fujihara, E. Kaji // Thromb Res., 1999.- V. 96, N 1.- P. 3749.

381. Nishino, T. Effects of a fucoidan on the activation of plasminogen by u-PA and t-PA Text. / T. Nishino, T. Yamauchi, M. Horie, T. Nagumo, H. Suzuki // Thromb Res., 2000,- V. 99, N 6,- P. 623-634.

382. Noti, C. Chemical Approaches to Define the Structure-Activity Relationship of Heparin-like Glycosaminoglycans Text. / C. Noti, P. Seeberger // Chem Biol, 2005,- V.12, N 7,- P. 731-756.

383. Okamoto, Y. Evaluation of chitin and chitosan on open would healing in dogs Text. / Y. Okamoto, K. Shibazaki, S. Minami, A. Matsuhashi, S. Tanioka, Y. Shigemasa // J Vet Med S, 1995.- V.57, N. 5. P. 851-854.

384. Okamoto, Y. Effects of chitosan on experimental abscess with Staphylococcus aureus in dogs Text. / Y. Okamoto, T. Tomita, S. Minami, A. Matsuhashi, N. Kumazawa, S. Tanioka, Y. Shigemasa // Vet Med Sci, 1995,- V.57, N 4,-P.765-767.

385. Olson, S.T Regulation of thrombin activity by antithrombin and heparin Text. / S. Olson, I. Bjork // Semin. Thromb. Hemost, 1994,- V. 20, N 4,- P. 373-409.

386. Olson, S.T. Demonstration of a twostep reaction mechanism for inhibition of alpha-thrombin by antithrombin III and identification of the step affected by heparin Text. / S. Olson, J. Shore // J Biol Chem, 1982,- V. 257, N 24,- P. 14891-14895.

387. Onoue, S. Human antithrombin Ill-derived heparin-binding peptide, a novel heparin antagonist Text. / S. Onoue, Y. Nemoto, S. Harada, T. Yajima, K. Ka-shimoto // Life Sciences, 2003.- V. 73, N 22,- P. 2793-2806.

388. Otakara, A. Estimation of rate constants in lysozyme-catalyzed reaction of chitooligosaccharides Text. / A. Otakara in 'The Development and Application of Chitin and Chitosan', Industrial Technology Association, Tokyo, 1987.-P. 161-178.

389. Paolucci, F. Fondaparinux sodium mechanism of action: identification of specific binding to purified and human plasma-derived proteins Text. / F. Paolucci, M. Clavies, F. Donat, J. Necciari // Clin Pharmacokinet., 2002.- V. 41, Suppl 2.-P. 11-18.

390. Park, P.J. Renin inhibition activity by chitooligosaccharides Text. / P. Park, C. Ahn, Y. Jeon, J. Je // Bioorg Med Chem Lett., 2008,- V. 18, N 7,- P. 24712474.

391. Parry, M.A. Kinetic mechanism for the interaction of Hirulog with thrombin Text. / M. Parry, J. Maraganore, S. Stone // Biochemistry, 1994,- V. 33, N 49,-P. 14807-14814.

392. Pavao, M.S. Structure and anticoagulant properties of sulfated glycosami-noglycans from primitive Chordates Text. / M. Paväo // An Acad Bras Cienc, 2002,- V. 74, N l.-P. 105-112.

393. Pechik, I. Structural basis for sequential cleavage of fibrinopeptides upon fibrin assembly Text. /1. Pechik, S. Yakovlev, M. Mosesson, G. Gilliland, L. Medved//Biochemistry, 2006.-V. 45, N 11,-P. 3588-3589.

394. Peplow, P.V. Glycosaminoglycan: a candidate to stimulate the repair of chronic wounds Text. / P. Peplow // Thromb Haemost, 2005,- V. 94, N 1.- P. 4-16.

395. Pereira, M.S. Is there a correlation between structure and anticoagulant action of sulfated galactans and sulfated fucans? Text. / M. Pereira, F. Melo, P. Mourâo // Glycobiology, 2002.- V. 12, N 10,- P. 573-580.

396. Pereira, M.S. A 2-sulfated, 3-linked alpha-L-galactan is an anticoagulant polysaccharide Text. / M. Pereira, A. Vilela-Silva, A. Valente, P. Mourao // Carbohydr Res, 2002,- V. 337, N (21-23).- P. 2231-2238.

397. Perrimon, N. Specificities of heparan sulphate proteoglycans in developmental processes Text. / N. Perrimon, M. Bernfield // Nature, 2000,- V. 404, N 6779.- P. 725-728.

398. Petitou, M. From heparin to synthetic antithrombotic oligosaccharides Text. / M. Petitou // Bull Acad Natl Med, 2003,- V. 187, N 1P. 47-56.

399. Petitou, M. 1976-1983, a critical period in the history of heparin: the discovery of the antithrombin binding site Text. / M. Petitou, B. Casu, U. Lindahl // Biochimie, 2003,- V. 85, N (1-2).- P. 83-89.

400. Petitou, M. New synthetic heparin mimetics able to inhibit thrombin and factor Xa Text. / M. Petitou, P. Duchaussoy, P. Driguez, J. Hérault, J. Lormeau, J. Herbert // Bioorg Med Chem Lett, 1999,- V. 9, N 8.- P. 1155-1160.

401. Petitou, M. Synthesis of heparin fragments : a methyl alpha-pentaoside with high affinity for antithrombin III Text. / M. Petitou, P. Duchaussoy, I. Leder-man, J. Choay, J. Jacquinet, P. Sinay, G. Torri // Carbohydr. Res, 1987.- N. 167,-P. 67-75.

402. Petitou, M. Synthesis of thrombin-inhibiting heparin mimetics without side effects Text. / M. Petitou, J. Hérault, A. Bernat, P. Driguez, P. Duchaussoy, J. Lormeau, J. Herbert // Nature, 1999,- V. 398, N 6726,- P. 417-422.

403. Petitou, M. A synthetic antithrombin III binding pentasaccharide is now a drug! What comes next? Text. / M. Petitou, C. van Boeckel // Angew Chem Int Ed Engl, 2004. V. 43, N 24,- P. 3118-3133.

404. Pike, R.N. Control of the coagulation system by serpins Getting by with a little help from glycosaminoglycans Text. / R. Pike, A. Buckle, B. Bonniec, F. Church//FEBS Journal, 2005.-V. 272, N 19,- P. 4842-4851.

405. Pires, L. An active heparinoid obtained by sulphation of a galactomannan extracted from the endosperm of Senna macranthera seeds Text. / L. Pires, P. Gorin, F. Reicher, M.-R. Sierakowski // Carbohydr. Polym., 2001.- V.46, N 2,-P.165-169.

406. Polat, T. Anomeric Reactivity-Based One-Pot Synthesis of Heparin-Like Oligosaccharides Text. / T. Polat, C.-H. Wong // J Am Chem Soc., 2007,- V. 129, N42.-P. 12795-12800.

407. Poletti, L. Chemical contributions to understanding heparin activity: synthesis of related sulfated oligosaccharides Text. / L. Poletti, L. Lay // Eur. J. Org. Chem., 2003,- V. 16, N 6.- P. 2999-3024.

408. Poller, L. Thrombosis and its management Text. / L. Poller, J. Thomson (eds.).- Churchill Livingstone, New York and Tokyo, 1993.- 333 p.

409. Pomin, V.H. Structure, biology, evolution, and medical importance of sulfated fucans and galactans Text. / V.Pomin, P. Mourao // Glycobiology, 2008.-V. 18, N 12,- P. 1016-1027.

410. Ponce, N.M. Fucoidans from the brown seaweed Adenocystis utricularis: extraction methods, antiviral activity and structural studies Text. / N. Ponce, C. Pujol, E. Damonte, M. Flores, C. Stortz // Carbohydrate Res., 2003.- V. 338, N 2.-P. 153-165.

411. Poulard, C. Development of antibodies specific to polyanion-modified platelet factor 4 during treatment with fondaparinux Text. / C. Poulard, C. Couvret, S. Regina, Y. Gruel // J Thromb Haemost, 2005,- V. 3, N 12,- P. 2813-2815.

412. Poyarkov, A.A. Design and Synthesis of Peptides Modified by Chromone and Azauacil Inhibitors of Thrombin Text. / A. Poyarkov, S. Poyarkova // J Thromb Haemost, 2005. V. 3, Suppl 1,- abstract number P0515.

413. Prabaharan, M. Review paper: chitosan derivatives as promising materials for controlled drug delivery Text. / M. Prabaharan // J Biomater Appl., 2008.-V. 23, N l.-P. 5-36.

414. Prabaharan, M. Chitosan-based particles as controlled drug delivery systems Text. / M. Prabaharan, J. Mano // Drug Deliv., 2005,- V. 12. N 1,- P. 41-57.

415. Pratt, C.W. Heparin binding to protein C inhibitor Text. / C. Pratt, F. Church // J Biol Chem, 1992.- V. 267, N 13,- P. 8789-8794.

416. Prezelj, A. Recent advances in serine protease inhibitors as anticoagulant agents Text. / A. Prezelj, P. Anderluh, L. Peternel, U. Urleb // Curr Pharm Des., 2007,- V. 13, N 3.- P. 287-312.

417. Qiu, X. Effect of oversulfation on the chemical and biological properties of fucoidan Text. / X. Qiu, A. Amarasekara, V. Doctor // Carbohydrate Polymers, 2006.- V. 63, N 2.-P. 224-228.

418. Rabenstein, D.L. Heparin and heparan sulfate: structure and function Text. / D. Rabenstein //Nat.Prod. Rep., 2002.- V. 19, N 3,- P. 312-331.

419. Racanelli, A. In vitro protamine neutralization profiles of heparins differing in source and molecular weight Text. / A. Racanelli, D. Hoppensteadt, J. Fa-reed // Semin Thromb Hemostasis, 1989.- V. 15, N 4.- P. 386-389.

420. Raman, R. Structural Insights into Biological Roles of Protein-Glycosami-noglycan Interactions Text. / R. Raman, V. Sasisekharan, R. Sasisekharan // Chemistry & Biology, 2005.-V. 12, N 3,- P. 267-277.

421. Rau, J.C. Serpins in thrombosis, hemostasis and fibrinolysis Text. / J. Rau, L. Beaulieu, J. Huntington, F. Church // J Thromb Haemost., 2007.- V. 5, Suppl l.-P. 102-115.

422. Reers, M. Synthesis and characterisation of novel thrombin inhibitors based on 4-amidinophenylalanine Text. / M. Reers, R. Koschinsky, G. Dickneite, D. Hoffmann, J. Czech, W. Stüber // J Enzyme Inhib., 1995.- V. 9, N 1,- P. 61-72.

423. Rehault, S.M. Characterization of recombinant human protein C inhibitor expressed in Escherichia coli Text. / S. Rehault, M. Zechmeister-Machhart, Y.

424. Fortenberry, J. Malleier, N. Binz, S. Cooper, M. Geiger, F. Church // Bioch Bi-ophys Acta, 2005.- V. 1748, N 1,- P. 57- 65.

425. Rezaie, A.R. Determinants of specificity of factor xa interaction with its physiological inhibitors Text. / A. Rezaie // Mini Rev Med Chem, 2006.- V. 6, N8.-P. 859-865.

426. Rezaie, A.R. Prothrombin protects factor Xa in the prothrombinase complex from inhibition by the heparin-antithrombin complex Text. / A. Rezaie // Blood, 2001.- V. 97, N 8,- P. 2308-2313.

427. Rezaie, A.R. Exosite-dependent regulation of the protein C anticoagulant pathway Text. / A. Rezaie // Trends Cardiovasc Med, 2003,- V. 13, N 1,- P. 815.

428. Rezaie, A.R. Protein C inhibitor is a potent inhibitor of the thrombin-thrombomodulin complex Text. / A. Rezaie, S. Cooper, F. Church, C. Esmon // J Biol Chem, 1995,- V. 270, N 43,- P. 25336-25339.

429. Rezaie, A.R. Mutagenesis studies toward understanding the mechanism of differential reactivity of factor Xa with the native and heparin-activated antith-rombin Text./ A. Rezaie, L. Yang, C. Manithody // Biochemistry, 2004.- V. 43, N 10.- P. 2898-2905.

430. Richard, B. Protease nexin-1: a cellular serpin down-regulated by thrombin in rat aortic smooth muscle cells Text. / B. Richard, V. Arocas, M. Guillin, J. Michel, M. Jandrot-Perrus, M. Bouton // J Cell Physiol., 2004,- V. 201, N 1,- P. 138-145.

431. Richard, В. Modulation of protease nexin-1 activity by polysaccharides Text. / B. Richard, M. Bouton, S. Loyau, D. Lavigne, D. Letourneur, M. Jandrot-Perrus, V. Arocas // Thromb Haemost, 2006,- V. 95, N 2,- P. 229-235.

432. Rogers, S .J. Role of thrombin exosites in inhibition by heparin cofactor II Text. / S. Rogers, C. Pratt, H. Whinna, F. Church // J Biol Chem, 1992,- V. 267, N6,- P. 3613-3617.

433. Rosa, A.T. Fibrinolytic activity evoked in plasma of the normal and adrena-lectomized rat by cellulose sulfate Text. / A. Rosa, A. Rotshild, Z. Rotshild // Br J Pharmacol, 1972,- V. 45, N 4.- P. 470-475.

434. Rosenberg, R.D. Biological actions of heparin Text. / R. Rosenberg // Si-minars in Hematology, 1977,- V. 14, N 4,- P. 427 440.

435. Sabnis, S. Chitosan as an enabling excipient for drug delivery systems. I. Molecular modifications Text. / S. Sabnis, L. Block // Int J Biol Macromol, 2000.- V.27, N 3.- P. 181-186.

436. Sagripanti, A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium Text. / A. Sagripanti, A. Carpi // Biomed Pharmacother, 2000.-V. 54, N2,-P. 107-111.

437. Sakamoto, S. Supramolecular control of split-GFP reassembly by conjugation of beta-cyclodextrin and coumarin units Text. / S. Sakamoto, K. Kudo // J Am Chem Soc, 2008.- V. 130, N 29.- P. 9574-9582.

438. Salzet, M. Leech thrombin inhibitors Text. / M. Salzet // Current Pharmaceutical Design, 2002.- V. 8, N 7,- P. 125-133.

439. Samama, M.M. Evaluation of the pharmacological properties and clinical results of the synthetic pentasaccharide (fondaparinux) Text. / M. Samama, G. Gerotziafas // Thromb. Res, 2003,- V. 109, N 1,- P. 1-11.

440. Santivarangkna, C. Alternative drying processes for the industrial preservation of lactic acid starter cultures Text. / C. Santivarangkna, U. Kulozik, P. Foerst// Biotechnol Prog, 2007.- V. 23, N 2,- P. 302-315.

441. Santos, J.A. Structural diversity among sulfated a-L-galactans from asci-dians (tunicates): studies on the species Ciona intestinalis and Herdmania mo-nus Text. / J. Santos, B. Mulloy, P. Mouräo // Eur. J. Biochem, 1992.- V. 204, N2.-P. 669-677.

442. Santos, J.C. Isolation and characterization of a heparin with low antithrom-bin activity from the body of Styela plicata (Chordata-Tunicata). Distinct effects on venous and arterial models of thrombosis Text. / J. Santos, J.

443. Mesquita, C. Beimiro, C. da Silveira, C. Viskov, P. Mourier, M. Paväo // Thromb Res., 2007,- V. 121, N 2.- P. 213-223.

444. Sasisekharan, R. Roles of heparan-sulphate glycosaminoglycans in cancer Text. / R. Sasisekharan, Z. Shriver, G. Venkataraman, U. Narayanasami // Nat. Rev. Cancer, 2002.- V. 2, N 7,- P. 521-528.

445. Sasisekharan, R. Heparin and heparan sulfate: biosynthesis, structure and function Text. / R. Sasisekharan, G. Venkataraman // Curr. Opin. Chem. Biol., 2000.-V. 4, N6.-P. 626-631.

446. Schedin-Weiss, S. Specificity of the basic side chains of Lysl 14, Lysl25, and Argl29 of antithrombin in heparin binding Text. / S. Schedin-Weiss, V. Arocas, S. Bock, S. Olson, I. Björk // Biochemistry, 2002,- V. 41, N 41,- P. 12369-12376.

447. Schedin-Weiss, S. Importance of lysine 125 for heparin binding and activation of antithrombin Text. / S. Schedin-Weiss, U. Desai, S. Bock, P. Gettins, S. Olson, I. Björk // Biochemistry, 2002,- V. 41, N 15.- P. 4779-4788.

448. Scherer, K. Hypersensitivity reactions to anticoagulant drugs Text. / K. Scherer, D. Tsakiris, A. Bircher // Curr Pharm Des., 2008.- V. 14, N 21.- P. 2863-2873 .

449. Scherer, R. The effect of substitution with AT III- and PPSB-concentrates in patients with terminal liver insufficiency Text. / R. Scherer, A. Gille, J. Erhard, D. Paar, W. Kox // Anaesthesist, 1994,- V. 43, N 3,- P. 178-182.

450. Scheuch, G. Anticoagulative effects of the inhaled low molecular weight heparin certoparin in healthy subjects Text. / G. Scheuch, P. Brand, T. Meyer, C.

451. Herpich, B. Müllinger, J. Brom, G. Weidinger, M. Kohlhäufl, K. Häussinger, M. Spannagl, W. Schramm, R. Siekmeier // J Physiol Pharmacol, 2007,- V. 58, Suppl 5 (Pt2).-P. 603-614.

452. Schmidt, B. Thrombin/antithrombin III complex formation in the neonatal respiratory distress syndrome Text. / B. Schmidt, P. Vegh, J. Weitz, M. Johnston, C. Caco, R. Roberts // Am. Rev. Respir. Dis, 1992.- V. 145, N (4 Pt 1).- P. 767-770.

453. Schorr, M. Antithrombin III and local serum application: adjuvant therapy in peritonitis Text. / M. Schon-, M. Siebeck, N. Zügel, K. Welcker, C. Gippner-Steppert, E. Czwienzek, M. Gröschler, M. Jochum // Eur J Clin Invest, 2000,-V. 30, N4.-P. 359-366.

454. Schuksz, M. Surfen, a small molecule antagonist of heparan sulfate Text. / M. Schuksz, M. Fuster, J. Brown, B. Crawford, D. Ditto, R. Lawrence, C. Glass, L. Wang, Y. Tor, J. Esko // Proc Natl Acad Sei U S A, 2008,- V. 105, N 35,-P. 13075-13080.

455. Schulman, S. Anticoagulants and their reversal Text. / S. Schulman, N. Bijsterveld // Transfus Med Rev, 2007,- V. 21, N 1,- P. 37-48.

456. Scully, M.F. Effect of a heparan sulphate with high affinity for antithrombin III upon inactivation of thrombin and coagulation factor Xa Text. / M. Scully, V. Ellis, N. Shah, V. Kakkar // Biochem J, 1989,- V. 262, N 2,- P. 651-658.

457. Segal, J.B. Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline Text. / J. Segal, M. Streiff, L. Hofmann, K. Thornton, E. Bass // Ann Intern Med, 2007,- V. 146, N 3,- P. 211-222.

458. Senel, S. Potential applications of chitosan in veterinary medicine Text. / S. Senel, S. McClure // Adv Drug Deliv Rev., 2004,- V. 56, N 10.- P. 1467-1480.

459. Seo, S. Simultaneous depolymerization and decolorization of chitosan by ozone treatment Text. / S. Seo, J. King, W. Prinyawiwatkul // J Food Sci., 2007,- V. 72, N 9,- P. C522-C526.

460. Shanmugam, M. Blood anticoagulant sulphated polysaccharides of the marine green algae Codium dwarkense (Boergs.) and C. tomentosum (Huds.) Stackh Text. / M. Shanmugam, K. Mody, A. Siddhanta // Indian J Exp Biol., 2001.-V. 39, N4,-P. 365-370.

461. Sheehan, J.P. Heparin cofactor II is regulated allosterically and not primarily by template effects. Studies with mutant thrombins and glycosaminoglycans Text. / J. Sheehan, D. Tollefsen, J. Sadler // J Biol Chem, 1994.- V. 269, N 52.-P. 32747-32751.

462. Shen, G.X. Inhibition of thrombin: relevance to anti-thrombosis strategy Text. / G. Shen//Front Biosci., 2006,-N 11,-P. 113-120.

463. Shen, L. Involvement of Lys 62 (217) and Lys 63 (218) of human anticoagulant protein C in heparin stimulation of inhibition by the protein C inhibitor Text. / L. Shen, B. Villoutreix, B. Dahlback // Thromb Haemost, 1999.- V. 82, N l.-P. 72-79.

464. Shen, W.Z. Antithrombotic mechanisms of holothurian glycosaminoglycan extracted from sea cucumber Text. / W. Shen, R. Zhou, X. Wang, Q. Ding, H. Wang // Zhongua Xue Ye Xue Za Zhi, 2006.- V. 27, N 9.- P. 579-583.

465. Shigemasa, Y. Enzymatic degradation of chitins and partially deace-tylated chitins Text. / Y. Shigemasa, K. Saito, H. Sashiwa, H. Saimo-to // Int. J. Biol. Macromol., 1994.- V. 16, N 1.- P. 43-49.

466. Shirk, R.A. Arterial smooth muscle cell heparan sulfate proteoglycans accelerate thrombin inhibition by heparin cofactor II Text. / R. Shirk, F. Church, W. Wagner // Arterioscler Thromb Vase Biol, 1996,- V. 16, N 9.- P. 11381146.

467. Shirk, R.A. Role of the H helix in heparin binding to protein C inhibitor Text. / R. Shirk, M. Elisen, J. Meijers, F. Church // J Biol Chem, 1994,- V. 269, N 46,- P. 28690-28695.

468. Shorr, A.F. Minimizing costs for treating deep vein thrombosis: the role for fondaparinux Text. / A. Shorr, W. Jackson, L. Moores, T. Warkentin // J Thromb Thrombolysis, 2007,- V. 23, N 3.- P. 229-236.

469. Sinay, P. Synthesis of heparin fragments: a methyl alpha-pentaoside with high affinity for antithrombin III. Text. / P. Sinay, M. Petitou, P. Duchaussoy, I. Lederman, J. Choay, J. Jacquinet, G. Torri // Carbohydr Res., 1987.- N 167.-P. 67-75.

470. Singla, A.K. Chitosan: some pharmaceutical and biological aspects—an update Text. / A. Singla, M. Chawla // J Pharm Pharmacol, 2001.- V. 53, N 8.- P. 1047-1067.

471. Smiderle, F.R. Structural characterization of a polysaccharide and a beta-glucan isolated from the edible mushroom Flammulina velutipes Text. / F. Smiderle, E. Carbonero, C. Mellinger // Phytochemistry, 2006.- V. 67, N 19.- P. 2189-2196.

472. Soeda, S. Fibrinolytic and anticoagulant activities of high sulfated fucoidan Text. / S. Soeda, S. Sakaguchi, H. Shimeno, A. Nagamatsu // Biochem Pharmacol,1992,- V. 43, N 8,- P. 1853-1858.

473. Sollier, C.B. Activity of a synthetic hexadecasaccharide (SanOrgl23781A) in a pig model of arterial thrombosis Text. / C. Sollier, C. Kang, N. Berge, J. Hérault, M. Bonneau, J. Herbert, L. Drouet // J Thromb Haemost, 2004,- V. 2, N 6,- P. 925-930.

474. Sorlier, P. Relation between the degree of acetylation and the electrostatic properties of chitin and chitosan Text. / P. Sorlier, A. Denuzière, C. Viton, a. Domard // Biomacromolecules, 2001,- V. 2, N 3.- P. 765-772.

475. Spronk, H.M. The blood coagulation system as a molecular machine Text. / H. Spronk, J. Govers-Riemslag, H. ten Cate // BioEssays, 2003,- V. 25, N 12.-P. 1220-1228.

476. Stassen, J.M. The hemostatic system Text. / J. Stassen, J. Arnout, H. Deckmyn // Curr Med Chem, 2004,- V. 11, N 17.- P. 2245-2260.

477. Steinmetzer, T. Structure-activity relationships of new NAPAP-analogs Text. / T. Steinmetzer, A. Schweinitz, S. Kûnzel, P. Wikstrôm, J. Hauptmann, J. Sturzebecher // J Enzyme Inhib Med Chem., 2002,- V. 17, N 2,- P. 241-249.

478. Stief, T.W. The efficiency of anti-activated factor X and anti-activated factor II anticoagulants Text. / T. Stief// Blood Coagul Fibrinolysis, 2007.- V. 18, N 3.-P. 265-269.

479. Stuart, R.K. Monitoring heparin therapy with the activated partial thromboplastin time Text. / R. Stuart, A. Michel // Can Med Assotiation J, 1971,- V. 104, N5,-P. 385-388.

480. Sugahara, K. Heparin and heparan sulfate biosynthesis Text. / K. Sugahara, H. Kitagawa // IUBMB Life, 2002,- V. 54, N 4,- P. 163-175.

481. Sugahara, K. Recent advances in the structural biology of chondroitin sulfate and dermatan sulfate Text. / K. Sugahara, T. Milcami, T. Uyama, S. Mizugu-chi, K. Nomura, H. Kitagawa // Curr. Opin. Struct. Biol., 2003,- V. 13, N 5.- P. 612-620.

482. Sundaram, M. Rational design of low-molecular weight heparins with improved in vivo activity Text. / M. Sundaram, Y. Qi, Z. Shriver, D. Liu, G. Zhao, G. Venkataraman, R. Langer, R. Sasisekharan // PNAS, 2003,- V. 100, N 2,-P. 651-656.

483. Suzuki, K. The multi-functional serpin, protein C inhibitor: beyond thrombosis and hemostasis text. / K. Suzuki // J Thromb Haemost, 2008.- V. 6, N 12,- P. 2017-2026.

484. Suzuki, Y. Unique secretory dynamics of tissue plasminogen activator and its modulation by plasminogen activator inhibitor-1 in vascular endothelial cells Text. / Y. Suzuki, H. Mogami, H. Ihara, T. Urano // Blood, 2009,- V. 113, N2,-P. 470-478.

485. Takada, S. Design and development of controlled release of drugs from injectable microcapsules Text. / S. Takada, Y. Ogawa //Nippon Rinsho, 1998.-V. 56. N3,-P. 675-679.

486. Tamao, Y. Effect of a selective thrombin inhibitor MCI-9038 on fibrinolysis in vitro and in vivo Text. / Y. Tamao, T. Yamamoto, R. Kikumoto, H. Hara, J. Itoh, T. Hirata, K. Mineo, S. Okamoto // Thromb Haemost, 1986.0 V. 56, N 1,-P. 28-34.

487. Tatai, J. An efficient synthesis of L-idose and L-iduronic acid thioglycosides and their use for the synthesis of heparin oligosaccharides Text. / J. Tatai, G. Osztrovszky, M. Kajtar-Peredy, P. Fugedi // Carbohydr Res, 2008.- V. 343, N 4,- P. 596-606.

488. Taylor, F.B. Antithrombin-III prevents the lethal effects of escherichia coli infusion in baboons Text. / F. Taylor, T. Emerson, R. Jordan, A. Chang, K. Blick // Circ Shock, 1988,- V. 26, N 3,- P. 227-235.

489. Teien, A.N. Heparin assay in plasma a comparison of five clotting methods Text. / A. Teien, M. Lie // Thromb Res, 1975.- V. 7, N 5,- P. 777 788.

490. Teien, A.N. Assay of heparin in plasma using a ehromogenic substrate for activated factor X Text. / A. Teien, M. Lie, U. Abildgaard // Thromb

491. Res.,1976.- V. 8, N 3.- P. 413-416.

492. Teien, A.N. Evaluation of an amidolytic heparin assay method: increased sensitivity by adding purified antithrombin III Text. / A. Teien, M. Lie // Thromb Res, 1977.- V. 10, N 3,- P. 399-410.

493. The Persist investigators. A novel longacting synthetic factor Xa inhibitor (San0rg34006) to replace warfarin for secondary prevention in deep vein thrombosis. A Phase II evaluation Text. // J. Thromb. Haemost, 2004.- V. 2, N l.-P. 47-53.

494. The Rembrandt Investigators. Treatment of proximal deep vein thrombosis with a novel synthetic compound (SR90107A/ORG31540) with pure antifactor Xa activity: a phase II evaluation Text. // Circulation, 2000,- V.102, N 22,-P. 2726-2731.

495. Thomas, D.P. Thromboprophylaxis—which treatment for which patient? Text. / D. Thomas // J Bone Joint Surg Br, 2000.- V. 82, N 7,- P. 1083-1084.

496. Tian, F. Research of the hemostasis effect of chitosan acetic acid solution Text. / F. Tian, J. Yang, S. Chen, Y. Kan, F. Ji // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi, 2005,- V. 22, N 5,- P. 999-1003.

497. Tollefsen, D.M. The interaction of glycosaminoglycans with heparin cofac-tor II Text. / D. Tollefsen // Ann N Y Acad Sei, 1994,- V. 714,- P. 21 -31.

498. Tollefsen, D.M. Heparin cofactor II Text. / D. Tollefsen // Adv Exp Med Biol, 1997.-N425.-P. 35-44

499. Tollefsen, D.M. Heparin cofaetor II deficiency Text. / D. Tollefsen // Arch Pathol Lab Med, 2002.-V. 126, N11.- P. 1394-1400.

500. Tollefsen, DM. Heparin cofactor II modulates the response to vascular injury Text. / D. Tollefsen //Arterioscler Thromb Vase Biol.,2007.- V.27, N 3,- P. 454-460.

501. Tommeraas, K. Preparation and characterisation of oligosaccharides produced by nitrous acid depolymerisation of chitosans Text. / K. Tommeraas, K. Varum, B. Christensen, O. Smidsrod // Carbohydr Res, 2001,- V. 333, N 2,- P. 137-144.

502. Trento, F. Antithrombin activity of an algal polysaccharide Text. / F. Tren-to, F. Cattaneo, R. Pescador, R. Porta, L. Ferro // Thromb Res, 2001,- V. 102, N 5,-P. 457-465.

503. Trimukhe, K.D. Metal complexes of crosslinked chitosans Part II. An investigation of their hydrolysis to chitooligosaccharides using chitosanase Text. / K. Trimukhe, S. Bachate, D. Gokhale, A. Varma // Int J Biol Macromol, 2007.-V. 41, N5,-P. 491-496.

504. Trowbridge, J.M. Dermatan sulfate: new functions from an old glycosami-noglycan Text. / J. Trowbridge, R. Gallo // Glycobiology, 2002,- V. 12, N 9. -P. 117R-125R.

505. Tsigos, I. Chitin deacetylases: new, versatile tools in biotechnology Text. / I. Tsigos, A. Martinou, D. Kafetzopoulos, V. Bouriotis // Trends Biotechnol, 2000,- V. 18, N7.-P. 305-312.

506. Tumova, S. Heparan sulfate proteoglycans on the cell surface: versatile coordinators of cellular functions Text. / S. Tumova, A. Woods, J. Couchman // Int. J. Biochem. Cell Biol., 2000,- V. 32, N 3,- P. 269-288.

507. Turnbull, J. Heparan sulfate: decoding a dynamic multifunctional cell regulator Text. / J. Turnbull, A. Powell, S. Guimond // Trends Cell Biol, 2001.- V. 11, N2,- P. 75-82.

508. Turpie, A.G. Fondaparinux: a factor Xa inhibitor for antithrombotic therapy Text. / A. Turpie // Expert Opin. Pharmacother., 2004.- V. 5, N 6.- P. 13731384.

509. Turpie, A.G. Venous thromboembolism prophylaxis: role of factor xa inhibition by fondaparinux Text. / A. Turpie // Surg Technol Int, 2004.- N 13.- P. 261-267.

510. Turpie, A.G. Fondaparinux Text. / A. Turpie, B. Eriksson, K. Bauer, M. Lassen // J Am Acad Orthop Surg, 2004,- V. 12, N 6,- P. 371-375.

511. Tyrrell, D.J. Heparin in inflammation: potential therapeutic applications beyond anticoagulation Text. / D. Tyrrell, A. Hörne, K. Holme, J. Preuss, C. Page // Adv. Pharmacol., 1999.- N 46,- P. 151-208.

512. UpToDate, Inc. 2009 Electron resourse.; All rights reserved UpToDate Patient Preview Licensed to: © 2009 UpToDate, Inc. All rights reserved. Support Tag: [ecapp 1104p.utd.com-89.169.165.196-7F0C1F1F91 -11 ] http://patients.uptodate.com

513. Usami, Y. Chitin and chitosan stimulate canine polymorphonuclear cells to release leukotriene B4 and prostaglandin E2 Text. / Y. Usami, Y. Okamoto, T. Takayama, Y. Shigetnasa, S. Minami // J Biomed Mater Res., 1998.- V. 42, N 4,-P. 517-522.

514. Ustyuzhanina, N.E. Synthesis, NMR and conformational studies of fucoidan fragments 8: convergent synthesis of branched and linear oligosaccharides

515. Text. / N. Ustyuzhanina, V. Krylov, A. Grachev, N. Nifantiev // Synthesis, 2006.- V. 23, N 5.- P. 4017 4031.

516. Vârum, K.M. Determination of enzymatic hydrolysis specificity of partially N-acetylated chitosans Text. / K. Vârum, H. Holme, M. Izume, B. Stokke, O. Smidsrod//Biochim Biophys Acta, 1996,-V. 1291, N 1,-P. 5-15.

517. Vasudev, S.C. The antithrombotic versus calcium antagonistic effects of polyethylene glycol grafted bovine pericardium Text. / S. Vasudev, T. Chandy, C. Sharma // J Biomater Appl, 1999.- V. 14, N 1.- P. 48-66.

518. Vasudev, S.C. Synergistic effect of released aspirin/heparin for preventing boyine pericardial calcification Text. / S. Vasudev, T. Chandy, C. Sharma, M. Mohanty, P. Umasankar // Artif. Organs., 2000,- V. 24, N 2,- P. 129-136.

519. Verhamme, I.M. The preferred pathway of glycosaminoglycan-accelerated inactivation of thrombin by heparin cofactor II Text. /1. Verhamme, P. Bock, C. Jackson // J Biol Chem, 2004,- V. 279, N 11.- P. 9785-9795.

520. Vicente, C.P. Antithrombotic activity of dermatan sulfate in heparin cofactor II-deficient mice Text. / C. Vicente, L. He, M. Pavao, D. Tollefsen // Blood, 2004.-V. 104, N 13.-P. 3965-3970.

521. Vieira, R.P. Structure of a fucose-branched chondroitin sulfate from sea cucumber. Evidence for the presence of 3-O-sulfo-beta-D-glucuronosyl residues Text. / R. Vieira, B. Mulloy, P. Mourao // J Biol Chem, 1991.- V. 266, N 21.-P. 13530-13536.

522. Vinazzer, H. Hereditary and acquired antithrombin deficiency Text. / H. Vinazzer // Semin Thromb Hemost, 1999.- V. 25, N 3.- P. 257-263.

523. Visentin, G.P. Drug-induced thrombocytopenia Text. / G. Visentin, C. Liu // Hematol Oncol Clin North Am, 2007.- V. 21, N 4.- P. 685-696.

524. Vismara, E. Structural modification induced in heparin by a Fenton-type de-polymerization process Text. / E. Vismara, M. Pierini, S. Guglieri, L. Liverani, G. Mascellani, G. Torri // Semin Thromb Hemost, 2007,- V. 33, N 5,- P. 466477.

525. Viswanathan, N. Sorption behaviour of fluoride on carboxylated cross-linked chitosan beads Text. / N. Viswanathan, C. Sundaram, S. Meenakshi // Colloids Surf B Biointerfaces, 2009.- V. 68, N 1.- P. 48-54.

526. Vlodavsky, I. Properties and function of heparanase in cancer metastasis and angiogenesis Text. /1. Vlodavsky, O. Goldshmidt // Haemostasis, 2001.- N 31, suppl l.-P. 60-63.

527. Void, I.M. Periodate oxidation of chitosans with different chemical compositions Text. /1. Void, B. Christensen // Carbohydr Res, 2005,- V. 340, N 4,- P. 679-684.

528. Volpi, N. Therapeutic applications of glycosaminoglycans Text. / N. Volpi //CurrMed Chem, 2006.-V. 13, N 15,-P. 1799 1810.

529. Volpi, N. Structural characterization and antithrombin activity of dermatan sulfate purified from marine clam Scapharca inaequivalvis Text. / N. Volpi, F. Maccari // Glycobiology, 2009.- V. 19, N 4,- P. 356-367.

530. Vongchan, P. Anticoagulant activity of a sulfated chitosan Text. / P. Vong-chan, W. Sajomsang, D. Subyen, P. Kongtawelert // Carbohydr. Res., 2002.- V. 337, N 13,-P. 1233-1236.

531. Vyas, K.A. Glycosaminoglycans bind to homologous cardiotoxins with different specificity Text. / K. Vyas, H. Patel, A. Vyas, W. Wu // Biochemistry, 1998,- V. 37, N 13,- P. 4527-4534.

532. Wagenvoord, R. The limits of simulation of the clotting system Text. / R. Wagenvoord, P. Hemker, H. Hemker // J Thromb Haemost., 2006.- V. 4, N 6.-P. 1331-1338

533. Walenga, J Biochemical and pharmacologic rationale for the development of a synthetic heparin pentasaccharide Text. / J. Walenga, W. Jeske, L. Bara, M. Samama, J. Fareed//Thromb Res., 1997,- V. 86, Nl.-P. 1-36.

534. Walkowiak, B. Rapid photometric method for estimation of platelet count in blood plasma or platelet suspension Text. / B. Walkowiak, O. Michalak, W. Koziolriewich, C. Cierniewski // Thromb. Res., 1989.- V.56, N 6,- P. 763 766.

535. Wall, D. Characterisation of the anticoagulant properties of a range of structurally diverse sulfated oligosaccharides Text. / D. Wall, S. Douglas, V. Ferro, W. Cowden, C. Parish//Thromb Res., 2001,- V. 103, N 4,- P.325-335.

536. Wang, Q. Alginate/polyethylene glycol blend fibers and their properties for drug controlled release Text. / Q. Wang, N. Zhang, X. Hu, J. Yang, Y. Du // J Biomed Mater Res A, 2007,- V. 82, N 1.- P. 122-128.

537. Wang, Z.M. Preparation and anticoagulation activity of sodium cellulose sulfate Text. / Z. Wang, L. Li, B. Zheng, N. Normakhamatov, S. Guo // Int J Biol Macromol, 2007.- V. 41, N 4,- P. 376-382.

538. Wang, Z.M. Homogeneous sulfation of bagasse cellulose in an ionic liquid and anticoagulation activity Text. / Z. Wang, L. Li, K. Xiao, J. Wu // Biore-sour Technol, 2009,- V. 100, N 4,- P. 1687-1690.

539. Warkentin, T.E. Bivalent direct thrombin inhibitors: hirudinand bivalirudin Text. / T. Warkentin // Best Pract Res Clin Haemat, 2004.- V. 17, N 1.- P. 105125.

540. Warkentin, T.E. Heparin-induced skin lesions and other unusual sequelae of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome: a nested cohort study Text. / T. Warkentin, R. Roberts, J. Hirsh, J. Kelton // Chest, 2005,- V. 127, N 5,- P. 1857-1861.

541. Weinberger, F. Different regulation of haloperoxidation during agar oligo-saccharide-activated defence mechanisms in two related red algae, Gracilaria sp. and Gracilaria chilensis Text. / F. Weinberger, B. Coquempot, S. Forner, P.

542. Morin, B. Kloareg, P. Potin // J Exp Bot., 2007,- V. 58, N (15-16).- P. 43654372.

543. Weitz, J. New anticoagulant drugs Text. / J. Weitz, J. Hirsh // Chest, 2001 .V. 119, 1 suppl.- P. 95S-107S.

544. Weitz, J.I. New antithrombotic drugs: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Text. / J. Weitz, J. Hirsh, M. Samama // Chest, 2008,- V. 133, 6 Suppl.- P. 234S-256S.

545. Weitz, J.I. Thrombophilia and New Anticoagulant Drugs Text. / J. Weitz, S. Middeldorp, W. Geerts, J. He it // Hematology Am Soc Hematol Educ Program., 2004,- P. 424-438.

546. Wessler, S. Biologic assay of a thrombosis-inducing activity in human serum Text. / S. Wessler, S. Reimer, M. Sheps // J. Appl Physiol, 1959,- N 14.-P. 943-946.

547. Whisstock, J.C. Serpins 2005 fun between the ¿-sheets Meeting report based upon presentations made at the 4th International Symposium on Serpin

548. Structure, Function and Biology (Cairns, Australia) Test. / J. Whisstock, S. Bottomley, P. Bird, R. Pike, P. Coughlin // FEBS Journal. 2005,- V. 272, N 19.-P. 4868-4873.

549. Whistler, R.L. Anticoagulant activity of oxidized and N- and O-sulfated chi-tosan Text. / R. Whistler, M. Kosik // Arch. Biochem. Biophys, 1971,- V. 142, N 1,- P. 106-110.

550. Whitelock, J.M. Heparan sulfate: a complex polymer charged with biological activity Text. / J. Whitelock, R. Iozzo // Chem. Rev, 2005,- V. 105, N 7,-P. 2745-2764.

551. Wiedermann, C.J. A systematic review of antithrombin concentrate use in patients with disseminated intravascular coagulation of severe sepsis Text. / C. Wiedermann, N. Kaneider // Blood Coagul Fibrinolysis, 2006,- V. 17, N 7,- P. 521-526.

552. Winter, J.H. Treatment of venous thrombosis in antithrombin deficient patients with concentrates of antithrombin III Text. / J. Winter // Clin. Lab. He-matol, 1988.- V. 2, N 6.- P. 4-11.

553. Winter, J.H. Familial antithrombin deficiency Text. / J. Winter, A. Fenech, W. Ridley, B. Bennett, A. Cumming, M. Mackie, A. Douglas // Quart. J. Med, 1982,-V. 51, N204.-P. 373-395.

554. Wu, Z.B. Application of chitosan as flocculant for coprecipitation of Mn(II) and suspended solids from dual-alkali FGD regenerating process Text. / Z. Wu, W. Ni, B. Guan // J Hazard Mater, 2008.- V. 152, N 2,- P. 757-764

555. Yalpani, M. A survey of recent advances in selective chemical and enzymic polysaccharide modifications Text. / M. Yalpani // Tetrahedron, 1985.- V. 41, N 15.- P. 2957-3020.

556. Yang, J. Chemical modification, characterization and structure-anticoagulant activity relationships of Chinese lacquer polysaccharides Texr. / J. Yang, Y. Du, R. Huang, Y. Wan, T. Li //Int. J. Biol. Macromol., 2002,- V. 31, N (1-3).-P. 55-62.

557. Yang, J. The structure-anticoagulant activity relationships of sulfated lacquer polysaccharide Effect of carboxyl group and position of sulfation Text. / J. Yang, Y. Du, R. Huang, Y. Wan, Y. Wen // Int J Biol Macromol, 2005,- V . 36, N(1-2).- P. 9-15.

558. Yang, L. Contribution of basic residues of the 70-80-loop to heparin binding and anticoagulant function of activated protein C Text. / L. Yang, C. Mani-thody, A. Rezaie // Biochemistry, 2002,- V. 41, N 19.- P. 6149-6157.

559. Yang, Q. Synthesis of fluorescent chitosan and its application in noncovalent functionalization of carbon nanotubes Text. / Q. Yang, L. Shuai, X. Pan // Biomacromolecules., 2008,- V. 9, N 12,- P. 3422-3426.

560. Yao, Z.A. The antithrombotic action of propylene glycol mannite sulfate (PGMS) Text. / Z. Yao, H. Wu, B. Han, H. Ma, Z. Jiang, Y. Du // Pharmacological Research, 2006,- V. 53, N 2.- P. 166-170.

561. Yavin, Y. Y. New antithrombotics in the prevention of thromboembolic disease Text. / Y. Yavin, M. Wolozinsky, A. Cohen //Europ J Int Med, 2005.- V. 16, N4.-P. 257-266.

562. Ye, S. The structure of a Michaelis seipin-protease complex Text. / S. Ye, A. Cech, R. Belmares, R. Bergstrom, Y. Tong, D. Corey, M. Kanost, E. Goldsmith // Nat Struct Biol, 2001.- V. 8, N 11.- P. 979-983.

563. Yi, H. Biofabrication with Chitosan Text. / H. Yi, L. Wu, W. Bentley, R. Ghodssi, G. Rubloff, J. Culver, G. Payne // Biomacromolecules, 2005.- V. 6, N 6.-P. 2881-2894.

564. Yin, E.T. Plasma heparin: a unique, practical, submicrogram-sensitive assay Text. / E. Yin, S. Wessler, J. Butler // J Lab Clin Med, 1973,- V. 81, N 2,- P. 298-310.

565. Yoksan, R. Optimal gamma-ray dose and irradiation conditions for producing low-molecular-weight chitosan that retains its chemical structure Text. / R. Yoksan, M. Akashi, M. Miyata, S. Chirachanchai // Radiat Res, 2004,- V. 161, N4,-P. 471-480.

566. Yoon, S.J. A sulfated fucan from the brown alga Laminaria cichorioides has mainly heparin cofactor Il-dependent anticoagulant activity Text. / S. Yoon, Y. Pyun, J. Hwang, P. Mourâo // Carbohydr Res, 2007,- V. 342, N 15,- P. 23262330.

567. Young, S.K. Successful use of argatroban during the third trimester of pregnancy: case report and review of the literature Text. / S. Young, H. Al-Mondhiry, S. Vaida, A. Ambrose, J. Botti // Pharmacotherapy, 2008,- V. 28, N 12.-P. 1531-1536.

568. Yung, S. Peritoneal proteoglycans: much more than ground substance Text. / S. Yung, M. Chan // Perit Dial Int, 2007,- V. 27, N 4,- P. 375-390.

569. Zancan, P. Venous and arterial thrombosis in rat models: dissociation of the antithrombotic effects of glycosaminoglycans Text. / P. Zancan, P. Mourao // Blood Coagul Fibrinol, 2004.- V. 15, N 1,- P. 45-54.

570. Zhang, M. Structure of insect chitin isolated from beetle larva cuticle and silkworm (Bombyx mori) pupa exuvia Text. / M. Zhang, A. Haga, H. Sekigu-chi, S. Hirano // Int J Biol Macromol., 2000,- V. 27, N 1,- P. 99-105.

571. Zhao, Q. Hollow chitosan-alginate multilayer microcapsules as drug delivery vehicle: doxorubicin loading and in vitro and in vivo studies Text. / Q. Zhao, B. Han, Z. Wang, C. Gao, C. Peng, J. Shen // Nanomedicine, 2007,- V. 3, N 1,-P. 63-74.437

572. Zhao, X. Preparation of low-molecular-weight polyguluronate sulfate and its anticoagulant and anti-inflammatory activities Text. / X. Zhao, G. Yu, H. Guan // Carbohydr Polym, 2007,- V. 69, N 2.- P. 272-279.

573. Zhao, X. Effects of low-molecular-weight polyguluronate sulfate on experimental urolithiasis in rats Text. / X. Zhao, G. Yu, N. Yue, H. Guan // Urol Res, 2007.- V. 35, N 6.- P. 301-306.

574. Zhou, G. In vivo antitumor and immunomodulation activities of diVerent molecular weight lambda-carrageenans from Chondrus ocellatus Text. / G. Zhou, Y. Sun, H. Xin, Y. Zhang, Z. Li, Z. Xu // Pharm Res, 2004.- V. 50, N 1.-P. 47-53.