Выявление и коррекция нарушений в системе гемостаза в цикле экстракорпорального оплодотворения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Бугай, Инна Валерьевна

• Бугай, Инна Валерьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Бугай, Инна Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 АНАЛИЗ РОЛИ УЧАСТИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В ИСХОДАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Роль тромбофилии в неудачах репродуктивных

технологий у человека

1.2 Классификация основных видов гематогенных тромбофилий

1.3 Данные о влиянии нарушений гемостаза

на результаты экстракорпорального оплодотворения

1.4 Потенциальные методы коррекции нарушений гемостаза и фибринолиза при проведении

экстракорпорального оплодотворения

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК,

МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ, КОНТРОЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

2.1 Общая характеристика женщин, включенных

в исследование

2.2 Методы исследования системы гемостаза

и фибринолиза

2.3 Показатели гемокоагуляции в контрольной группе практически здоровых женщин

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3 ИЗУЧЕНИЕ ИНФОРМАТИВНОСТИ

РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В ЦИКЛЕ

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

3.1 Изменения параметров системы гемостаза и фибринолиза в стандартном цикле

экстракорпорального оплодотворения

3.2 Отбор информативных лабораторных маркеров нарушений гемокоагуляции и фибринолиза, отражающих неудачи в исходах

экстракорпорального оплодотворения

3.3 Сверхпороговые значения теста генерации тромбина для отбора группы женщин, нуждающихся

в гепаринопрофил^ктике

3.4 Определение порогового значения индекса активирующей фибринолиз способности эндотелия для отбора группы женщин,

нуждающихся в активации системы фибринолиза

3.5 Корреляционная связь избыточной генерации

тромбина и низкой фибринолитической активности сосудистой стенки с неудачными исходами экстракорпорального

оплодотворения...:

Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ

КОРРЕКЦИИ ПОВЫШЕННОЙ ГЕНЕРАЦИИ ТРОМБИНА И ГИПОФИБРИНОЛИЗА В ЦИКЛЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО

ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

4.1 Показатели системы гемостаза и фибринолиза у женщин в цикле экстракорпорального оплодотворения до и после проведения

гепаринопрофилактики

4.2 Показатели системы гемостаза и фибринолиза I у пациенток до и после проведения курса

перемежающей пневматической компрессии

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перечень условных обозначений

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выявление и коррекция нарушений в системе гемостаза в цикле экстракорпорального оплодотворения»

ВВЕДЕНИЕ

Нарушения в системе гемостаза (антифосфолипидный синдром, гипергомо-цистеинемия, носительство протромбогенных мутаций фактор V Лейден, протромбина и ряда других полиморфизмов) считаются не только факторами тромбо-генного риска, но и причинами неудач наступления беременности в естественном цикле и при вспомогательных репродуктивных технологиях (Баркаган З.С., 2005, Макацария А.Д. и соавт., 2007, 2008; Папаян Л.П., 2003; Сиделъникова В.М., Ки-рющенков П.А., 2004). Соответственно, принято считать, что тромбозу и синдрому потери плода предшествует и сопутствует тромбофилия (Bonnar J., 1996; Braekkan S. etal., 2010; Christiansen S. etal., 2005; Geerts W. etal., 2004). Согласно описанию профессора З.С. Баркагана (1996, 2005) под этим состоянием могут пониматься все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов.

Неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) ряд авторов связывают с повышенной склонностью к свертыванию крови (Макацария и соавт, 2008; Охтырская Т.А. и соавт., 2010; Martinez-Zamora M. et al, 2011; Westerlund E. et al., 2012). Последняя обуславливается рядом причин - ятрогенной (тромбогенно-стью самой медицинской технологии), частым наличием у женщин, нуждающихся в экстракорпоральном оплодотворении, тех или иных факторов тромбогенного риска, склонности к внутрисосудистому свертыванию крови, а также нарушениями в системе фибринолиза (Martinez-Zamora M. et al, 2011; Westerlund E. et al, 2012). Однако до настоящего времени не определены информативные методы исследования системы гемостаза, выявляющие нарушения гемокоагуляции и фиб-ринолитической активности крови, сопутствующие или предшествующие проведению экстракорпорального оплодотворения и влияющие на его результаты.

Для снижения тромбогенности крови в цикле экстракорпорального оплодотворения описано применение низкомолекулярных гепаринов - НМГ (Nelson S., Greer I., 2008; Urman В. et al., 2009). Однако показания для их назначения четко не описаны, в

I

связи с чем гепаринопрофилактика при гормональной нагрузке в ходе экстракорпорального оплодотворения, как правило, проводится без объективного обоснования. Для этого в настоящей работе изучена возможность использования теста генерации тромбина (ТГТ), отражающего динамику и интенсивность образования тромбина -ключевого фермента системы свертывания крови (Наместников Ю.А. и совт, 2010, 2011; HemkerH. etal., 2000, 2006).

Имеются данные о связи снижения фибринолитической активности крови с неудачными исходами репродуктивных технологий (Вартанян Э.В. и соавт, 2010; Westerland Е. et al., 20lh). Тем не менее, коррекция низкой фибринолитической активности представляет определенные трудности, поскольку в литературе нет описаний успешного применения соответствующей лекарственной терапии. В течение примерно 50 лет известно, что некоторые стимулы (венозная окклюзия, физическая нагрузка, десмопрессин) вызывают ускорение фибринолитических реакций, обусловленное быстрым увеличением тканевого активатора плазминогена (t-PA) в крови в связи с его усиленной секрецией эндотелием кровеносных сосудов. Наше внимание привлекли эффекты перемежающей пневматической компрессии (11I1K), используемые для интра- и послеоперационной тромбопрофи-лактики. О повышении фибринолитической активности крови и t-PA после механического воздействия на сосуды свидетельствуют результаты ряда авторов (Christen Y. et al., 1997; Salzman E. et al., 1987). Между тем данных о динамике активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) при этом в публикациях мы не нашли. В представленной работе ПИК была использована для активации фибринолитических реакций при наличии соответствующих показаний.

Данным проблемным вопросам и была посвящена настоящая работа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить значение диагностики и коррекции нарушений в системе гемостаза для снижения частоты неудачных исходов в стандартном протоколе экстракорпорального оплодотворения.

I

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить наличие и варианты изменений параметров системы гемостаза в стандартном цикле экстракорпорального оплодотворения.

2. Определить наиболее информативные лабораторные маркеры типовых нарушений гемокоагуляции, предшествующих или возникающих в цикле экстракорпорального оплодотворения.

I

3. Установить корреляционную связь избыточной генерации тромбина и низкой фибринолитической активности сосудистой стенки с неудачными исходами экстракорпорального оплодотворения.

4. Изучить значение проведения коррекции нарушений в системе гемостаза и фибринолитической активности крови для исходов экстракорпорального оплодотворения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

I

I

Впервые определены типовые сдвиги в системе гемостаза - сопутствующие и развивающиеся в цикле экстракорпорального оплодотворения. Выявлено, что традиционные методы лабораторного исследования системы гемостаза являются малоинформативными (агрегация тромбоцитов, скрининговые тесты коагуло-граммы, уровень Э-димеров, активность физиологических антикоагулянтов). Установлено, что наибольшей диагностической ценностью обладают методы оценки

избыточного образования тромбина в плазме крови (по тесту генерации тромбина) и учета фибринолитической активности сосудистой стенки (по индексу АФ-СЭ). Высокая генерация тромбина проявляет себя в цикле экстракорпорального оплодотворения в 31,2% наблюдений (подана заявка на изобретение «Способ определения у беременных высокого тромбогенного риска при проведении процедуры экстракорпорального оплодотворения» № 2012109534/15, приоритет от 13.03.2012 г.).

7 I

I

Низкая фибринолитическая активность предшествует гормональной нагрузке и определяется в 21,7% наблюдений. Сочетанные нарушения, отмеченные выше, выявляются в 24,2% случаев.

Установлена связь между избыточной генерацией тромбина, низкой фибринолитической активностью сосудистой стенки крови и неудачными исходами экстракорпорального оплодотворения. В частности, коэффициент корреляции (Спирмена) ненаступления беременности с высокой пиковой концентрацией тромбина (свыше 360 ммоль/л) составил 0,88 (р<0,002), а с индексом АФСЭ (менее 11%) был равен 0,67 (Р<о|о2).

Найдено, что перемежающая пневматическая компрессия способствует не только увеличению активности в крови тканевого активатора плазминогена 0:-РА), но и снижению активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1-1).

Определена возможность немедикаментозной коррекции низкой фибринолитической активности сосудистой стенки в цикле экстракорпорального оплодотворения путем воздействия аппаратной перемежающей компрессии верхних конечностей (положительное решение на выдачу патента «Способ повышения эффективности наступления беременности» по заявке № 2012109294, приоритет от 12.03.2012 г.).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Предложены новые методические подходы для лабораторного исследования системы гемостаза в цикле экстракорпорального оплодотворения, предусматривающие динамическую оценку способности плазмы к генерации тромбина и фиб-ринолитического потенциала крови и сосудистой стенки.

Определены пограничные значения теста генерации тромбина в цикле экстракорпорального оплодотворения и индекса активирующей фибринолиз способности эндотелия (индекса А<1>СЭ) для отбора женщин, нуждающихся в гепарино-профилактике и/или активации системы фибринолиза с целью коррекции ятро-генных и сопутствующих нарушений гемостаза.

Разработана и апробирована методика немедикаментозной коррекции снижения фибринолитической активности крови в цикле экстракорпорального оплодотворения.

Применение по соответствующим показаниям профилактических доз низкомолекулярного гепарина и/или перемежающей пневматической компрессии

способствовало уменьшению числа неудач этой репродуктивной технологии - в

I

среднем на 33,8% (Р=0,00001).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Научные положения и практические рекомендации, приведенные в диссертации, используются при обучении врачей на тематических циклах повышения квалификации «Гематология с курсом физиологии и патологии гемостаза» ФГЖ и ППС ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ и внедрены в практику работы краевой лаборатории патологии гемостаза и Центра сохранения и восстановления репродуктивной функции КГБУЗ «Краевой клинической больницы» г. Барнаула.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Выявлены типовые ^ динамические изменения ряда параметров системы гемостаза и фибринолиза в цикле экстракорпорального оплодотворения.

2. Отобраны информативные методы исследования системы гемостаза и фибринолитической активности сосудистой стенки, результаты которых соотносились с исходами ЭКО. Коэффициент корреляции (Спирмена) ненаступления беременности с высокой пиковой концентрацией тромбина (свыше 360 ммоль/л) составил 0,88 (р<0,002), а с индексом АФСЭ (менее 11%) был равен 0,67 (Р<0,02).

3. Избыточная генерация тромбина развивается на фоне гормональной нагрузки в цикле ЭКО в 31,2% наблюдений, проявления же низкой фибринолитической активности встречаются в 21,7% наблюдений и предшествуют проведению данной репродуктивной технологии. Одновременное наличие названных выше нарушений со стороны системы гемостаза и фибринолиза определено у 24,2% пациенток.

4. Коррекция избыточной генерации тромбина профилактическими дозами низкомолекулярного гепарина и/или низкой фибринолитической активности сосудистой стенки путем пневматической перемежающей компрессии при наличии показаний приводит к снижению частоты неудачных исходов ЭКО соответственно на 33,3%, 38,9% и 28,9°|о (Р<0,01).

I

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Материал, представленный в работе, получен и проанализирован лично автором. Лабораторное исследование крови пациенток проводилось на базе краевой лаборатории патологии гемостаза (заведующий - д.м.н. А.Н. Мамаев) и лаборатории гематологии ЦНИЛ АГМУ (научный руководитель - д.м.н., проф. А.П. Мо-мот) с личным участием автора. Отбор, направление и ведение женщин в цикле

экстракорпорального оплодотворения проводилось акушерами-гинекологами -заведующей отделением сохранения и восстановления репродуктивной функции КГБУЗ «Краевая клиническая больница», к.м.н. О.Г. Борисовой и консультантом акушером-гинекологом Главного управления Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности, к.м.н. И.В. Молчановой. Написан аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Проведено обобщение полученных данных, формулировка выводов, практических рекомендаций, написание рукописей к публикациям, оформлена диссертация и автореферат. Статистическая обработка полученных данных осуществлена с использованием программ Microsoft Offis Excel 2003, Statistica 6.1 и Medcalc 12.2.1. Достоверность различий между средними величинами определяли с помощью критерия значимости Стьюдента (t). Нормальность распределений в группах оценивали по критерию Шапиро-Уилка. В том случае, когда распределение отклонялось от нормального, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни для двух независимых rpynnj а также ранговый коэффициент корреляции Сгшр-мена (R). Когда экспериментальные данные были представлены в виде процентов или частот, использовался точный критерий Фишера. Статистически значимыми принимались различия Р<0,05.

Выражаю глубокую благодарность моему учителю профессору А.П. Момо-ту, а также научному консультанту к.м.н. И.В. Молчановой за руководство и постоянный интерес к моей работе.

Выражаю искреннюю признательность за совместные исследования и товарищескую помощь профессору Л.П. Цывкиной, к.м.н. О.Г. Борисовой, к.м.н. Е.В. Григорьевой. Хочу выразить ^особую благодарность всем сотрудникам лаборатории патологии гемостаза, отделению Центра сохранения и восстановления репродуктивной функции КГБУЗ «Краевая клиническая больница».

I

I

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации докладывались:

- на XIII научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь -Барнаулу» (г. Барнаул, 2011 г.);

- V Научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения» (г. Москва, 2011 г.);

- Дне российской наукй в «Алтайском государственном медицинском уни-

I

верситете» (г. Барнаул, 2012 г.);

- VI Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Москва 2012 г.);

- Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.);

- Дне российской науки в «Алтайском государственном медицинском университете» (г. Барнаул, 2013 г.);

- VI Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемо-реология в сердечно-сосудистой хирургии» им. А.Н. Бакулева (г. Москва, 2013 г.);

- XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2013 г.);

- III Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирские медико-биологические чтения» (г. Барнаул, 2013 г.).

По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе в 6 журналах из списка ВАК, одна работа - в рецензированной коллективной монографии, изданной в России, одна - в международном рецензируемом издании. Работы соответствуют п. 10 постановления правительства РФ от 20.06.2011 г № 475.

Работа выполнена в лаборатории гематологии ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (научный руководитель, д.м.н., профессор А.П. Мо-мот) и в КГБУЗ «Краевая клиническая больница» (главный врач, д.м.н., проф. В.А. Елыкомов).

ГЛАВА 1

АНАЛИЗ РОЛИ УЧАСТИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА В ИСХОДАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Роль тромбофилии в неудачах репродуктивных технологий

у человека

I J

I

Тромбофилия в акушерской практике на протяжении последних двух десятилетий завоевала прочные позиции в объяснении причин бесплодия и синдрома потери плода. Принято считать, что тромбозу и синдрому потери плода предшествует и сопутствует тромбофилия [68, 70, 76]. В 1995 г. Всемирная организация здравоохранения (WHO) и Международное общество по тромбозу и гемостазу (The International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) определили тром-бофилию как необычную наклонность к тромбозу с ранним возрастным началом, отягощенностью семейного анамнеза, степенью тяжести тромбоза, непропорциональной известному причинному фактору и эпизодам рецидивов тромбоза. Согласно же описанию профессора З.С. Баркагана [7, 8], под тромбофилией должны пониматься все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов.

1.2 Классификация основных видов гематогенных тромбофилий (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1996)

I. Гемореологические формы

1.1. Полицитемии и полиглобулии

1.1.1. Идиопатические, семейные

1.1.2. Лейкемические

- с гипертромбоцитозом

- без гипертромбоцитоза

1.1.3. Симптоматические (нефрогенные, гипоксические, при артериовеноз-ных шунтах)

1.1.4. Дегидратационные

1.1.5. При нарушениях физиологической гемодилюции (в т.ч. при беременности)

1.2. Нарушения объема, формы эритроцитов

1.3. Формы, связанные с гипервискозностью плазмы (парапротеинемии, ги-перфибриногенемия и др.)

И. Формы, обусловленные нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

2.1. Тромбоцитемии и гипертромбоцитозы (первичные, симптоматические, в т.ч. неопластические)

2.2. Формы с повышенной спонтанной агрегацией и адгезивностью тромбоцитов и/или с повышенной чувствительностью к агонистам агрегации (коллагену, АДФ, адреналину, арахидоновой кислоте)

2.2.1. Генетически обусловленные (синдром вязких тромбоцитов и др.)

2.2.2. Симптоматические формы (при гиперлипидемиях, диабете и др.)

2.2.3. Формы, связанные с дефицитом плазменных ингибиторов агрегации или появлением в крови патологических стимуляторов агглютинации тромбоцитов (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и др.)

2.3. Формы, связанные с повышенной продукцией и/или активностью фактора Виллебранда

2.3.1. Наследственные (семейные)

2.3.2. Вторичные (симптоматические)

2.3.3. Другие неидентичные формы

III. Формы, обусловленные дефицитом или дисфункцией первичных физиологических антикоагулянтов

3.1. Дефицит и аномалии антитромбина-Ш (1,11,III типа)

3.1.1. Генетически обусловленные формы

3.1.2. Вторичные симптоматические формы

3.2. Дефицит и аномалия протеина С

3.3. Резистентность к протеину С (а)

3.3.1. Наследственная форма (фактор V, Лейден)

3.3.2. Приобретенные формы (при антифосфолипидном синдроме)

3.3.3. Избыток ингибитора протеина С

3.4. Дефицит и аномалия протеина S (I и II типа) - общего и свободного

3.5. Дефицит кофактора II гепарина

3.6. Формы, связанные с недостаточной активацией или ингибицией фибри-нолиза из-за аномалий протеинов С и S или высокой активности их ингибиторов

3.7. Гиперпродукция богатого гистидином гликопротеина (БГГП)

3.8. Смешанные формы антикоагулянтной недостаточности (3.1+3.5; 3.2+3.3; 3.3+3.4)

IV. Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови и фибринолиза

4.1. Дисфибриногемии

4.1.1. Наследственные

4.1.2. Вторичные (симптоматические)

4.2. Аномалия фактора V (Лейден)

4.3. Дефицит, аномалии или ингибиция фактора XII

4.4. Дефицит плазменного прекалликреина и/или высокомолекулярного ки-ниногена

4.4.1. Наследственные формы (дефект Флетчера и Фицжеральда-Фложак)

4.4.2. Вторичные (приобретенные) формы

4.5. Дефицит и/или аномалии плазминогена

4.5.1. Наследственные формы

4.5.2. Приобретенные формы

4.6. Дефицит и нарушения высвобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена (ТПА)

4.6.1. Наследственные формы

4.6.2. Приобретенные формы

4.7. Повышенное содержание в плазме ингибиторов ТПА (PAI- 1 и PAI-2) или а2-антиплазмина ^

4.8. Нарушение активации фибринолиза, в т.ч. при избытке его ингибитора

4.9. Истощение фибринолиза при ДВС-синдроме

4.10. Истощение или депрессия фибринолиза лекарственного генеза (лечение тромболитиками, ингибиторами фибринолиза и др.)

V. Формы, связанные с повышением содержания и активацией факторов свертывания

5.1. Гиперфибриногенемия

5.1.1. Стабильная

5.1.2. Преходящая

5.2. Повышение уровня и активации фактора VII

5.2.1. При гиперлипидемии (в т.ч. в третьем триместре беременности)

5.2.2. При гипертромбопластинемии

5.2.3. При диабете и атеросклерозе

5.3. Повышение уровня фактора VIII (более 170%)

VI. Формы аутоиммунного и инфекционно-иммунного генеза

6.1. Антифосфолипидный синдром (формы с волчаночным антикоагулянтом в плазме) ,

6.1.1. Первичный АФС

6.1.2. Вторичный АФС при системных иммунных заболеваниях и опухолях - формы с антителами к В2ГП1, анексину, протромбину и др. - формы с рези-

стентностью к протеину С

6.2. При болезни и синдроме Бехчета

6.3. При аллергических и других иммунных заболеваниях

6.3.1. При иммунных тромбоваскулитах

6.3.2. Лекарственная форма

6.4. При инфекционно-иммунных заболеваниях

6.4.1. Тромбогеморрагическая лихорадка

6.4.2. Гемолитико-уремический синдром

6.4.3. При бактериальном эндокардите и других видах сепсиса

VII. Паранеопластические тромботические синдромы (синдром Труссо и другие)

VIII. При обменных заболеваниях

8.1. Диабет, диабетическая ангиопатия

8.2. Гомоцистеинемия (гомоцистеинурия)

8.3. Ожирение

IX. Ятрогенные (в т. ч. медикаментозные) формы

9.1. При катетеризации сосудов

9.2. При протезировании клапанов сердца и сосудов

9.3. При трансплантации костного мозга и других органов (вторичная тром-ботическая болезнь)

9.4. Лекарственные формы в т.ч. при лечении гепарином и фибринолитиками

9.4.1. Гепариновая тромбоцитопеническая тромбофилия

9.4.2. Истощение фибринолиза при лечении тромболитиками

9.4.3. При лечении L-аспарагиназой

9.4.4. При лечении концентратами факторов протромбинового комплекса фактора IX.

В клинических же рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии (АССР, 2008) [52], тромбофилия устанавливаете^ при наличии одного или более из следующего списка признаков: дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина

S, резистентность фактора V к активированному протеину С, мутация фактор V Лейден (FV Лейден), мутация протромбина (F II), гипергомоцистеинемия, гомозиготное носительство термолабильного варианта метилентетрагидрофолатредукта-зы (MTHFR), антифосфолипидных антител или волчаночного антикоагулянта, увеличение активности фактора VIII или сниженный уровень протеина Z [58].

Существует точка зрения, согласно которой тромбофилия, по существу, не является болезнью, но являет собой патологическое состояние, обусловленное комбинацией факторов риска, реализованных развитием тромбоза (тромбозов), информация о котором (которых) получена по данным индивидуального анамнеза [28, 49].

Ассоциация нарушений в системе гемостаза и тромбофилии с неудачами репродукции человека, невынашивания беременности имеет важное медицинское, социально-демографическое и экономическое значение в большинстве развитых стран мира. Преодоление этой проблемы - одно из интенсивно развивающихся направлений современной медицины, требующее мультидисциплинарного подхода, участия гематологов, специализирующихся в области нарушений гемостаза, использования высокоэффективных методов диагностики и лечения.

Для решения проблемы бесплодия широкое распространение получил метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) преовуляторных ооцитов и переноса дробящихся эмбрионов в полость матки пациентки [4, 5, 18, 82, 126]. Изначально метод ЭКО был разработан для женщин, у которых по тем или иным причинам удалили маточные трубы. Однако сегодня экстракорпоральное оплодотворение в различных его вариантах ^ стало самым эффективным способом лечения практически всех видов бесплодия, в том числе при эндометриозе, поликистозе яичников, донации ооцитов (при истощении оогенеза у бесплодной пациентки), в случае оплодотворения яйцеклетки одним сперматозоидом при практически абсолютных формах мужского бесплодия (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ), вынашивании эмбриона женщиной добровольцем-реципиентом в том случае, когда женщина не может самостоятельно выносить ребенка в силу наличия у нее ряда соматических и других заболеваний

(суррогатное материнство) [113].

Несмотря на современные достижения в области вспомогательных репродуктивных технологий, частота наступления беременности при экстракорпоральном оплодотворении все еще остается сравнительно низкой и составляет 25-30%, причем за последнее десятилетие этот показатель значительно не изменился [3, 11, 43, 59, 124]. Это связано с большим числом разнообразных факторов, влияющих на репродуктивный процесс, среди которых особое значение имеют нарушения в системе гемостаза и фибринолиза [10, 77].

Неблагоприятный исход имплантации после пересадки эмбриона является главной проблемой при ЭКО [66, 77]. Неудачи экстракорпорального оплодотворения могут быть обусловлены многими факторами: сниженным овариальным резервом, возрастом супругов, избыточной массой тела, эндокринными нарушениями в системах гипоталамус-гипофиз-яичники, надпочечниковой и тиреоидной, а также снижением имплантационных свойств эндометрия, количеством и качеством переносимых эмбрионов, кратности переносов, способности кровй к избыточному тромбообразованию [2, 11, 12, 20, 21,42,44].

1.3 Данные о влиянии нарушений гемостаза на результаты экстракорпорального оплодотворения

Как уже указывалось выше, неудачи экстракорпорального оплодотворения обуславливаются многими ¡факторами, в их числе тромбогенность самой медицинской технологии в связи с эстроген-гестагеновой нагрузкой и частым наличием у женщин, нуждающихся в ЭКО, факторов тромбогенного риска, склонности к внутрисосудистому свертыванию крови (тромбофилии) [1, 9, 13, 15, 26,35,58,96].

В ряде публикаций приводятся сведения о типичных изменениях в системе

гемостаза при проведении экстракорпорального оплодотворения. В частности, показано, что при гормональной стимуляции яичников увеличивается содержание фактора Виллебранда, факторов V и VIII, фибриногена, усиливается АРС-резистентность (резистентность фактора к активированному протеину С), на фоне снижения активности основных физиологических антикоагулянтов -антитромбина, протеинов С и 8 [54, 65, 73, 83]. Связь между склонностью к внутрисосудистому свертыванию крови и неудачными исходами ВРТ активно обсуждается в литературе, однако механизмы влияния повышенной тромботической готовности н(а экстракорпоральное оплодотворение до сих пор не вполне ясны. Описано, что женщины с тромбофилией могут иметь повышенный риск выкидыша, преклиническую потерю беременности и рецидивирующий неблагоприятный исход имплантации [77, 78, 81, 114, 137, 140, 146, 150, 152]. В настоящее время к наиболее изученным и распространенным тромбофилиям относят АФС и такие факторы риска, как наследственный дефицит антитромбина III, мутация БУ Лейден, мутация протромбина, полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ) и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РА1-1), фибриногена, тромбоцитарных гликопротеинов 1ТОА2,1ТОВЗ и ряд других. Т[Лногие авторы рассматривали неудачные программы экстракорпорального оплодотворения как явное показание к обследованию на наследственные и приобретенные тромбофилии [15, 17, 22, 27, 34, 37, 38, 46]. В 2004 г. Агеш е1 а1. [57] показали более высокую распространенность наследственной тромбофилии у женщин с множественными неудачами экстракорпорального оплодотворения по сравнению с группой фертильных женщин, забеременевших с первой попытки ВРТ. В исследовании (^иЫап а1. [ 129] у 69% женщин с повторными неудачами ЭКО был выявлен, по крайней мере, один из наследственных или приобретенных факторов тромбогенного риска по сравнению с 25% в груЬпе пациенток с удачными исходами данной репродуктивной технологии [25, 29, 40]. В работе Огапёопе е1 а1. [95] мутация фактор V Лейден (14,4%) превалировала у женщин с повторными неудачами экстракорпорального оплодотворения по сравнению с контрольной группой (1%).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бугай, Инна Валерьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Тромбофилия как фактор риска акушерской патологии / Э.К. Айламазян, В.М. Баранов, М.К. Зайнулина и др. // Врач. - 2008. - № 10. -С. 97-101.

2. Амирова, A.A. Факторы, влияющие на исходы ЭКО (обзор литературы) / A.A. Амирова, Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева // Проблемы репродукции. -2010.-№ 1.-С. 68-74.

3. Амирова, А.Ф. Особенности повторной попытки экстракорпорального оплодотворения у пациенток с предыдущей неудачей / А.Ф. Амирова // Проблемы репродукции. - 2010. - Том 16, № 4. - С. 44-46.

4. Аншина, М.Б. Человек, придумавший ЭКО / М.Б. Аншина // Проблемы репродукции. - 2010. - Т. 16, № 5. - С.6-7.

5. Аншина, М.Б. ЭКО: от сенсации до клинической практики / М.Б. Аншина // Химия и жизнь. - 2009. - № 7. - С. 6 -12.

6. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед-АО, 2008. - 296 с.

7. Баркаган, З.С. Гемостаз / З.С. Баркаган // Рук. по гематологии в 3-х т.: Т. 3. - 3-е изд., перераб. и дот / под ред. А.И. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2005. - С. 9-147.

8. Баркаган, З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1996. - № 3. - С. 5-15.

9. Бокарев, И.Н. Тромбозы и противотромботическая терапия в клинической практике / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова, Т.В. Козлова. - М.: ООО «Мед. ин-форм. агентство», 2009. - 512 с.

10. Вартанян, Э.В. Преодоление повторных неудач ВРТ : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Э.В. Вартанян - М., 2011. - 46 с.

11. Вартанян, Э.В. Причины неудач ЭКО: обзор литературы / Э.В. Варта-нян, И.В. Айзикович, А.Р. Антонов // Проблемы репродукции. - 2010. - № 3. - С. 57-61.

12. Вартанян, Э.В. Факторны, влияющие на неудачи ЭКО. Возможности их коррекции / Э.В. Вартанян, К.А. Цатурова // Материалы XXI международ, конф. Рос. Ассоциации Репродукции Человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (8-10 сентября 2011г.) - СПб., 2011 - С. 41-42.

13. Веропотвелян, П.Н. Тромбофилии и беременность / П.Н. Веропотвелян, Н.П. Веропотвелян, Ю.С. Погуляй // Мед. аспекты здоровья женщины. - 2011. - № 9/10 (50). - С.30-34.

14. Власов, В.В. Доказательная медицина и принципы методологии / В.В. Власов, E.H. Семернин // Мир Медицины. - 2001. - № 11-12. - С. 13-15.

15. Зайнулина, М.С. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с невынашиванием и тромбофилией / М.С. Зайнулина, Е.А. Корнюшина // Журн. акушерства и женских болезней. - 2008. -№ 4. - С. 89-95.

16. Звонкова, М.Б. Влияние высоких доз экзогенного гепарина на процессы гемостаза / М.Б. Звонкова, А.Е. Хомутов, А.Г. Бутылин и др. // Вестн. Нижегородского ун-та им. Н.И. Лобачевского. - 2010. - № 2. - С. 636-640.

17. Иванов, A.B. Исследование клинически значимых генетических полиморфизмов у пациенток с неудачными попытками ЭКО / A.B. Иванов, А.Н. Буйнова, Н.О. Мотовилова и др! // Материалы XXI международ, конф. Рос. Ассоциации Репродукции Человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (8-10 сентября 2011 г.) - СПб., 2011. - С. 29.

18. История ЭКО в России / под общ. ред. А.И. Никитина, М.Б. Аншиной. -М.: 2011. - 100 с.

19. Каримов, З.Д. Острые венозные тромбозы у акушерско-гинекологических больных / З.Д. Каримов, Ш.М. Абдуллаев // Проблемы клинич. мед. - 2009. - № 2. - С. 64-68.

20. Коркоташвили, Е. Влияние патологии системы гемостаза на репродуктивные потери у женщин с тромбозами / Е. Коркоташвили // Врач. - 2010. -№9.-С. 57-61.

21. Коркоташвили, Е. Роль патологии системы гемостаза в структуре репродуктивных потерь у женщин с тромбозами в анамнезе // Врач. - 2010. - № 15.-С. 16-19. |

22. Корнюшина, Е.А. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с тромбофилией и невынашиванием / Е.А. Корнюшина, М.С. Зайнуллина // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 4. - С. 71-78.

23. Кулаков, В.И. Лечение женского и мужского бесплодия / В.И. Кулаков, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. - М: МИА, 2005. - 592 с.

24. Лабораторные методы исследования системы гемостаза: руководство / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг и др.; под ред. проф. Е.Д. Гольдбер-га.-Томск, 1980.-314 с. j

25. Макацария, А.Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии: руководство для врачей / А.Д. Макацария, В.О. Би-цадзе, М.С. Баймурадова. - М.: Триада-Х, 2008. - 152 с.

26. Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике: молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений / А.Д. Макацария, В.О. Бицад-зе, C.B. Акиныпина. - М.: ООО Мед. информ. агентство, 2007. - 1064 с.

27. Мироненко, М.М. Полиморфизмы генов системы гемостаза у лиц с отягощенным наследственным анамнезом по тромбофилии / М.М. Мироненко, Т.И. Долгих, И.Г. Утянская и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - № 2. -С, 60-63.

28. Момот, А.П. Невынашивание беременности и генетически обусловленные тромбофилии / А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Е.Е. Григорьева и др. // Вест-

ник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2009. - № 6. - С. 379-384.

29. Мондоева, С.С. Тромбофилия и потеря беременности / С.С. Мондоева, Г.А. Суханова, Н.М. Подзолкова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. -№3.-С. 21-28.

30. Морозов, Ю.А. Тест генерации тромбина в клиническом мониторинге системы гемостаза // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2003. - №4, (16). - С. 30-35.

31. Назаренко, Т.А. Стимуляция функции яичников. - 3-е изд., доп. / Т.А. Назаренко - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 272 с.

32. Наместников, Ю.А. Значение теста генерации тромбина в клинической практике / Ю.А. Наместников, О.Г. Головина, Л.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2011. - № 4(48). - С. 47.

33. Наместников, Ю.А. Тест генерации тромбина - интегральный показатель состояния системы свертывания крови / Ю.А. Наместников // Гематология и трансфузиология. - 2010. - Т. 55, № 2. - С. 32-39.

34. Охтырская, Т.А. Влияние наследственного полиморфизма гена PAI-1 на исходы программ ВРТ / Т.А. Охтырская, К.А. Яворовская, Л.С. Ежова // Мать и дитя: материалы XI Всерос. науч. форума. - М., 2010. - С. 469.

35. Охтырская, Т.А. Имплантационные потери в программах ЭКО. Роль наследственной и приобретенной тромбофилии: обзор литературы / Т.А. Охтырская, К.А. Яворовская, A.B. Шуршалина и др. // Проблемы репродукции. -2010. -№2. - С. 53-57.

36. Охтырская, Т.А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения у пациенток с риском развития тромбофилии : автореф. дис. ...канд. мед. наук / Т.А. Охтырская. - М., 2011. - 25 с.

37. Охтырская, Т.А. Роль наследственных и приобретенных факторов риска развития тромбофилии в программах ВРТ / Т.А. Охтырская, К.А. Яворовская, A.B. Шуршалина // Вестник РУДН (серия Медицина Акушерство и гинекология). - 2009. - № 7. - С. 95 - 101.

38. Охтырская, Т.А. Роль PAI-1 в повторных неудачах ВРТ / Т.А. Охтыр-ская, К.А. Яворовская, A.B. Шуршалина и др. // Проблемы репродукции. - 2011. - № 4. - С.45-49.

39. Петрейков, Е.Р. Предгравидарная подготовка пациентов с синдромом потери плода вследствие гипергомоцистеинемии и тромбофилии / Е. Петрейков // Врач. - 2008. - № 2. - С. 52-54.

40. Пилипенко, М.А. Значение тромбофилии в формировании ранних эмбрионических потерь при проведении экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.А. Пилипенко. -Омск, 2009. - 23 с. !

41. Путилова, Н.В. Тромбофилии и беременность. Прогнозирование перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения / Н.В. Путилова // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 31-35.

42. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. - М.: Status Praesens, 2010. - 727 с.

43. Радзинский, В.Е. Бесплодие и экстракорпоральное оплодотворение в свете контраверсий (по данным 7 всемирного конгресса "Противоречия в акушерстве, гинекологии и фертил^ьности") / В.Е. Радзинский, И.А. Алеев // Акушерство и гинекология. - 2006. -№ 1. - С. 60-62.

44. Самойлова, A.B. Анализ факторов, обуславливающих эффективность ЭКО / A.B. Самойлова, С.Г. Милаев, Э.А. Мноян и др. // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: материалы XVIII международн. конф. Рос. Ассоциации Репродукции Человека. - Самара, 2008. - С. 17-18.

45. Самойлова, A.B. Лабораторная диагностика тромбофилий у женщин с синдромом потери плода / A.B. Самойлова, И.Ю. Долгова, Н.Ю. Добровольская и др. // Проблемы репродукции. - 2008. - Т. 14, № 4. - С. 78-84.

46. Серов, В.Н. Наследственные и приобретенные тромбофилические состояния в акушерско-гинекологической практике: Клинические аспекты, диагностика, тактика ведения, подходы к терапии : рук. для врачей / В.Н. Серов,

Н.М. Пасман, В.Г. Стуров и др. - Новосибирск: СОВА, 2011. - 180 с.

47. Серпик, В.Г. Теоретические основы биостатистики при проведении фармакоэкономических исследований / В.Г. Серпик // Фармакоэкономика. -2009.-Т. 2, №2.-С. 9-14.

48. Современные методы индукции овуляции в лечении бесплодия: пособие для врачей акушеров-гинекологов / Т.А. Назаренко, Т.В. Лопатина, С.В. Павлович и др. - М., 2008. - 85 с.

49. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: монография / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, И.А. Тараненко и др.; под ред. А.П. Момота. - Барнаул: Изд-во Алт. гос. ун-та, 2011. - 138 с.

50. Сушкевич, Г.Н. Патологические системы гемостаза и принципы их коррекции при тромбофилиях различного генеза: монография / Г.Н. Сушкевич. - Краснодар: Сов. Кубань, 2010.-238 с.

51. Филиппова, Н.А. Эффективность применения фолиевой кислоты в комплексной терапии гемостазиологических нарушений у беременных после ЭКО / Н.А. Филиппова, О.И. Гусева // Проблемы репродукции. - 2008. - Т. 14, № 2. - С. 29-32.

52. American Society of Reproductive Medcine Birmingham. Alabama. An-tiphospholipid Antibodies Do Not Affect IVF Success // Fertil Steril. - 2008. - Vol. 90.-P. 172-173. [

53. American Society for Reproductive Immunology Antiphospholipid Antibody Committee: A rational basis for antiphospholipid antibody testing and selective immunotherapy in assisted reproduction: a rebuttal to the American Society for Reproductive Medicine Practice Committee Opinion // Fertil Steril. - 2000. - Vol. 74. -P.631-634.

54. Andersson, O. Prediction of changes in levels of haemostatic variables during natural menstrual cycle and ovarian hyperstimuation / O. Andersson, M. Blom-back, K. Bremme et al. // Thromb Haemost. - 1997. - Vol. 77. - P. 901-904.

55. Anteby, Y. Vascular endothelial growth factor, epidermal growth factor and fibroblast growth factor-4 and -10 stimulate trophoblast plasminogen activator system and metalloproteinase-9 / Y. Anteby, C. Greenfield, S. Natanson-Yaron // Mol Hum Reprod. - 2004. - Vol. lp. - P. 229-235.

56. Aune, B. Does ovarian stimulation for in-vitro fertilization induce a hyper-coagulable state? / B. Aune, K.E. Hoie, P. Oian et al. // Hum Reprod. - 1991. - Vol. 6.

- P. 925-927.

57. Azem, F. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failure / F. Azem, A. Many, I. Yovel et al. // Hum Reprod. - 2004. - Vol. 19. - P. 368-370.

58. Bates, S.M. Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / S.M. Bates, I.A. Greer, I. Pabinger et al. // Chest. - 2008. - Vol. 133. - P. 844j886.

59. Beer, A.E. Reproductive medicine program Finch University of I lealth Science / A.E. Beer, J. Kwak // Chic Med Sch. - 2000. - P. 96.

60. Berker, B. Homocystein concentrations in follicular fluid are associated with poor oocyte and embryo qualities in polycystic ovary syndrome patients undergoing assisted reproduction / B. Berker, C. Kaya, R. Aytac et al. // Hum Reprod. -2009. - Vol. 24, № 9. - P. 2293-2302.

61. Berntorp, E. Standardization and clinical utility of thrombin-generation assays / E. Berntorp, G.L. Salvagno //Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 34. - P. 670-682.

62. Bertina, R.M. Factor V|Leiden and other coagulation factor mutations affecting thrombotic risk / R.M. Bertina // Clin Chem. - 1997. - Vol. 43, № 9. - P. 1678-1683.

63. Bertina, R.M. Mitation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C / R.M. Bertina, B.P. Koeleman, T. Koster et al. // Nature.

- 1994. - Vol. 369, № 6475. - P. 64-67.

64. Birkenfeld, A. Incidence of autoimmune antibodies in failed embryo transfer cycles / A. Birkenfeld, T. Mukaida, L. Minichiello et al. // Am J Reprod Immunol.

- 1994. - Vol. 31, № 2-3. - P. 65-68.

65. Biron, C. Hemostasis parameters during ovarian stimulation for in vitro fertilization: results of a prospective study / C. Biron, F. Galtier-Dereure, H. Rabesandratana et al. // Fértil Steril. - 1997. -Vol. 67, № 1. - P. 104-109.

66. Bischof, P. Implantation of the human embryo: Research lines and models. From the implantation Research >jietwork 'Fruitful' / P. Bischof, J.D. Aplin, U. Ben-tin-Ley et al. // Gynecol Obstet Invest. - Vol. 62, № 4. - P.206-216.

67. Bjornsson, T.D. Aspirin acetylates fibrinogen and enhances fibrinolysis. Fibrinolytic effect is independent of changes in plasminogen activator levels / T.D. Bjornsson, DE. Schneider, H. Berger // J Pharmacol Exp Ther. - 1989. - Vol. 250. - P. 154-161.

68. Bonnar J. Hypercoagulable States and Pregnancy / Hypercoagulable states: fundamental aspects, acquired disorders, and congenital thrombophilia / Ed. Seghat-chian M., Samama M., Hecker S., 1996. - P. 253-257.

69. Bouma, B.N. Thombiá-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI, plasma procarboxypeptidase B, procarboxypeptidase R, procarboxypectidase U) / B.N. Bouma, J.C. Meijers // Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 1. - P. 1566-1574.

70. Braekkan, S. Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromso study / S. Braekkan, E. Mathiesen, I. Njolstad et al. // Hematología. - 2010. - Vol. 95. - P. 270-275.

71. Browse, N.L. Blood and vein-wall fibrinolytic activity in health and vascular disease / N.L. Browse, L. Gary, PEM. Jarrett et al. // Br Med J. - 1977. - Vol. 1. -P. 478-481.

72. Buchholz, T. Polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes are associated

i

with recurrent spontaneous miscarriages / T. Buchholz, P. Lohse, N. Rogenhofer et al. // Hum Reprod. - 2003. - Vol. 18, № 11. - P. 2473-2477.

73. Chan, W.S. The "ART' of thromboembolism: A review of assisted reproductive technology and thromboembolic complications /W.S. Chan, M.E. Dixon // Thromb Res. - 2008. - Vol. 121. - P. 713-726.

74. Chouhan, V. Inhibition of tissue factor pathway inhibitor during intermittent pneumatic compression: a possible mechanism for antithrombotic effect. / V. Chouhan, A.J. Comerota, I. Sun et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1999. -Vol. 19. - P. 2812-2817.

75. Christen, Y. Effects of intermittent pneumatic compression on venous homodynamic and fibrinolytie activity / Y. Christen, R. Wutschert, D. Weimer et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. - 1997. - Vol. 8. - P. 185-190.

76. Christiansen, S. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events / S. Christiansen, S. Cannegieter, T. Koster et al. // JAMA. - 2005. -Vol. 293. - P. 2352-2361.

77. Christiansen, O.B. Future directions of failed implantation and recurrent miscarriage research / O.B. Christiansen, H.S. Nielsen, A.M. Kolte // Reprod Biomed Online. - 2006. - Vol. 13. - P. 71-83.

78. Coulam, C. Antiphospholipid antibodies inhibit angiogenesis / C. Coulam, R. Roussev // Am J Reprod Immunol. - 2009. - Vol. 81, № 2. - P. 149.

79. Coulam, C.B. Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene mutations are risk factors fojr recurrent miscarriage / C.B. Coulam, RS. Jeyen-dran, L.A. Fishel et al. // Am J Reprod Immunol. - 2006. - Vol. 55. - P. 360-368.

80. Coulam, C.B. Trombophilic gene polymorphisms are risk factors for unexplained infertility / C.B. Coulam, R.S. Jeyendran // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 91, №

4. -P. 1516-1517.

81. Curnow, J.L. Reduced fibrinolysis and increased fibrin generation can be detected in hypercoagulable patients using the overall hemostatic potential assay / J.L. Curnow, M-C. Morel-Kopp, C. Roddie et al. // Thromb Haemost. - 2006. - Vol.

5. - P. 528-534.

82. Current Practices and Controversies in Assisted Reproduction. Report of a meeting on «Medical, Ethical and Social Aspects of Assisted Reproduction // Held, at WHO Headquarters in Geneva, Switzerland, 17-21 Sept 2001. - Geneva, 2002. - 396 P.

83. Curvers, J. Effect of in vitro fertilization treatment and subsequent preg-

nancy on the protein C pathway / Jf. Curvers, A.W. Nap, M.C. Thomassen et al. // Br J Hematol. - 2001. - Vol. 115. - P. 400-407.

84. Dahlbäck, B. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of cofactor to protein C / B. Dahlbäck, M. Carlsson, P.J. Svensson // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. - 1993. - Vol. 90, № 3. - P. 1004-1008.

85. Dargaud, Y. Endogenous thrombin potential, prothrombin fragment 1 + 2 and D-dimers during pregnancy / Y. Dargaud, S. Hierso, L. Rugeri et al. // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 103, № 2. - P. 469 -471.

86. De Smedt, E. Thrombin generation is extremely sensitive to preheating condi-

!

tions / E. De Smedt, C. Hemker // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9. - P. 233-234.

87. Dmowski, W.P. The effect of endometriosis, its stage and activity and of autoantibodies on in vitro fertilization / Embryo Transfer Success Rates / W.P. Dmowski, N. Rana, J. Michalowska et al. // Fertil Steril. - 1995. - Vol. 63. - P. 555562.

88. Ebish, I.M. Review of the role of the plasminogen activator system and vascular endothelial growth factor in subfertility / I.M. Ebish, C.M. Thomas, A.M. Wetzeis et al. // Fertil Steril. - Dec. 2008. - Vol. 90, № 6. - P. 2340-2350.

89. Egbase, P.E. Antiphospiolipid antibodies in infertile couples with two consecutive miscarriages after in-vitro fertilization and embryo transfer / P.E. Egbase, M. AI Sharhan, M. Diejomaoh et al. // Hum Reprod. - 1999. - Vol. 14, № 6. - P. 14831486.

90. Geerts, W. Prevention of Venosus Thromboembolism: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic Therapy / W. Geerts, G. Pineo // Chest. - 2004. - Vol. 126. - P. 338-400.

91. Geerts, W. Prevention of venous thromboembolism in the ICU / W. Geerts, R. Selby // Chest. - 2003. - Vol. 124. - P. 357S-363S.

92. Girolami, A. The significance or nonsignificance of the G to A 2010 prothrombin polymorphism / A. Girolami, F. Vianello // Clin Appl Thromb Hemost. -2000. - Vol. 6. - P. 239-240. j

93. Gleicher, N. The immunological «Wars of the Roses»: disagreemants amongst reproductive immunologists / N. Gleicher, A. Vidali, V. Karande // Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 539-542.

94. Gordon, H. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / H. Gordon, A. Elie, D. David et al. // Chest. - 2012. - Vol. 141,(2 Suppl). - P. 7S-47S.

95. Grandone, E. Inherited thrombophilia and in-vitro fertilization implantation

failure / E. Grandone, D. Colaizzo, A. Lo Bue et al. // Fertil Steril. - 2001. - Vol. 176.

I

-P. 201-202. !

96. Heit, J.A. Thrombophilia: clinical and laboratory assessment and management: 2nd ed. / J.A. Heit. - Consultative Homeostasis and Thrombosis. - Philadelphia.: Saunders Elsevier, 2007. - P. 213-244.

97. Hemker, H.C. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma / H.C. Hemker, P. Giesen, R. AI Dieri R et al. // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. - Vol. 33. - P. 4-15.

98. Hemker, H.C. The thrombogramm: Monitoring thrombin generation in platelet-rich plasma / H.C. Hemker, PLA Giesen, M. Ramjee et al. // Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 83, № 4. - P. 589-591.

99. Hemker, H.C. Thrombin generation, a function test of the haemostatic-thrombotic system / H.C. Hemker, R. Al Dieri, F. De Smalt et al. // Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 96, № 5. - P. 553-561.

100. Holemans, R. Increase in fibrinolytic activity by venous occlusion / R. Holemans // J Appl Physiol. - 1963. - Vol. 18. - P. 1123-1129.

101. Jacobs, D.G. Hemodynamic and fibrinolytic consequences of intermittent pneumatic compression: preliminary results / D.G. Jacobs, J.J. Piotrowski, D.A. Hoppensteadt et al. // J Trauma. - 1996. - Vol. 40. - P. 710-716.

102. Januszko, T. Plasminogen activator in the course and after physical exercise / T. Januszko, H. Reutt, M. Malofiejew et al. // Acta Physiol Pol. - 1967. - Vol. 18. - P. 272-279.

103. Jerzak, M. Homocystein level in ovarian follicular fluid or serum as predictor of successful fertilization / M. Jerzak, L. Putowski, W. Baranowski // Ginekol Pol. - 2003. - Vol. 74, № 9. _ p. 949-952.

104. Kakkos, S.K. Comparison of two intermittent pneumatic compression systems. A hemodynamic study. // S.K. Kakkos, A.N. Nicolaides, M. Griffin et al. // Int Angiol. - 2005. - Vol. 4, № 24. - P. 330-335.

105. Keber, D. Influence of moderate and strenuous daily physical activity on fibrinolytic activity of blood: possibility of plasminogen activator stores depletion / D. Keber, M. Stegnar, I. Keber et al. // Thromb Haemost. - 1979. - Vol. 41. - P. 745755.

106. Kim, D.K. Polymorphism of angiotensin converting enzyme gene is associated with circulating levels of plasminogen activator inhibitor-1 / D.K. Kim, J.W. Kim, S. Kim et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1997. - Vol. 17, № 11. - P. 3242-3247.

107. Kim, H.C. Response of blood coagulation parameters to elevated endogenous 17 beta-estradiol levels induced by human menopausal gonadotropins / H.C. Kim, E. Kemmann, R.M. Shelden et al. // Am J Obstet Gynecol. - 1981. - Vol. 140. -P. 807-810.

108. Knight, M.T. Effect of intermittent compression of the arms on deep venous thrombosis in the legs / M.T. Knight, R. Dawson // Lancet. - 1976. - Vol. 2. - P. 1265-1267.

109. Kowarzyk, H. Trombina, proteasa trombinowa i plazmina / H. Kowarzyk, K. Buluk // Acta Physiol Pol. - 1954. - Vol. 5, № 1. - P. 35-56.

110. Lisman, T. Reduced plasma fibrinolytic potential is a risk for venous thrombosis / T. Lisman, P.G. deGroot, J.C.M. Meijers et al. // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 1102-1105.

111. Macdonald, R.L. Randomized, pilot study of intermittent pneumatic compression devices plus dalteparin versus intermittent pneumatic compression devices plus heparin for prevention of venous thromboembolism in patients undergoing craniotomy / R.L. Macdonald, C. Amidei, J. Baron et al. // Surg Neurol. - 2003. - Vol. 59, №5.-P. 363-372.

112. Macey, M.G. Platelet activation and endogenous thrombin potential in preeclampsia / M.G. Macey, S. Bevan, S. Alam et al. // Thromb Res. - 2010. - Vol. 125, №3,-P. 76-81.

113. Maheshwari, A. Effect of female age on the diagnostic categories of infertility / A. Maheshwari, M. Hamilton, S. Bhattchary // Hum Reprod. - 2008. - Vol. 23, №3. - P. 538-542.

114. Many, A. Pathologic features of the placenta in women with severe pregnancy complications and thrombophilia / A. Many, L. Schrieber, S. Rosner et al. // Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 98, № 6. - P. 1041-1044.

115. Martinez-Zamora, MA. Reduced plasma fibrinolytic potential in patients with recurrent implantation failure after IVF and embryo transfer / M.A. Martinez-Zamora, M. Creus, D. Tassies et al. // Hum Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 3. - P. 510-516.

116. Martinez-Zamora, M.A. Thrombin automatable fibrinolysis inhibitor and clot lysis time in women with recurrent miscarriage associated with the antiphospholipid syndrome / M.A. Martinez-Zamora, M. Creus, D. Tassies et al. // Fértil Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 2437-2340.

117. Matsubayashi, H. IgG-antiphospholipid antibodies in follicular fluid of IVF-ET patients are related to low fertilization rate of their oocytes / H. Matsubayashi, T. Sugi, T. Arai et al. // Am J Reprod Immuiiol. - 2006. - Vol. 55, № 5. - P. 341-348.

118. Meltzer, M.E. Reduced plasma fibrinolytic capacity as a potential risk factor for a first myocardial infarction in young men / M.E. Meltzer, C.J. Doggen, P.G. de Groote et al. // Br J Hematol. - 2009. - Vol. 145. - P. 121-127.

119. Meltzer, M.E. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1 / M.E.

Meitzer, T. Lisman, P.G. de Groot et al. // Blood. - 2010. - Vol. 116. - P. 113-121.

120. Nelen, W. Maternal homocysteine and chorionic visualization in recurrent early pregnancy loss / W. Nelen, J. Bülten, E. Steegers // Hum Reprod. - 2000. - Vol. 15. - P. 954-960.

121. Nelen, W.L. Methylenetetrahydrofolate reductive polymorphism affects the change in homocysteine and foliates concentrations resulting from low dose folic acid supplementation in women j with unexplained recurrent miscarriages / W.L. Nelen, H.J. Blom, C.M. Thomas et al. // J Nutrition. - 1998. - Vol. 128. - P. 13361341.

122. Nelson, S.M. Prophylaxis of VTE in women - during assisted reproductive techniques / S.M. Nelson // Thromb Res. - 2009. - Vol. 123. - P. 8-15.

123. Nelson, S.M. The potential role of heparin in assisted conception / S.M. Nelson, I.A. Greer // Hum Reprod Update. - 2008. - Vol. 14. - P. 623-645.

124. Nyboe Andersen, A. The European IVF-monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE: ESHRE. The European IVF Monitoring Programmed (EIM), for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) / A. Nyboe Andersen, V. Goossens, S. Bhattacharya // Hum Reprod. - 2009. - Vol. 24, № 6. - P. 1267-1287.

125. Pandolfi, M. Fibrinolytic activity of human veins in arms and legs / M. Pandolfi, B. Robertson, S. Isacson et al. // Thromb Diath Haemorrh. - 1968. - Vol. 20. - P. 247-255.

126. Pioneers in in vivo Fertilization / A.T. Alberda, R.A. Gan, H.M. Vemer et al. - London-New York: The Parthenon Publishing Group, 1995. - 114 p.

127. Poort, S.R. A common genetic variation in the 3- prime-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / S.R. Poort, F.R. Rosendaal, P.H. Reitsma et al. // Blood. - 1996. - Vol. 88. - P. 3698-3703.

I 87

I i

128. Practical hemostasis and thrombosis / N. by Key, D. O'Shaughnessy, D. Lillicrap. - U.S.A.: Blackwell. Publishing Ltd, 2009. - 311 p.

129. Qublan, H. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure / H. Qublan, S. Enid // Hum Reprod. - 2006. - Vol. 21, № 10.-P. 2694-2698.

130. Quenby, S. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure / S. Quenby, H. Nik, B. Innes et al. // Hum Reprod. - 2009. - Vol. 24. - P. 45-54.

131. Regnault, V. Calibrated automated thrombin generation in frozen-thawed platelrich plasma to detect hypercoagulability / V. Regnault, S. Beguine, T. Lecomp-ton // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. - Vol. 33. - P. 23-29.

132. Rice, V.C. Fibrinolytic parameters in women undergoing ovulation induction / V.C. Rice, G. Richard-Davis, A.A. Salem et al. // Am J Obstet Gynecol. - 1993. -Vol. 169, №6.-P. 1549-1553.

133. Ridker, P.M. Factor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss / P.M. Ridker, J.P. Miletus, J.E. Burring et al. // Ann Intern Med. - 1998. -Vol. 128. - P. 1000-1003.

134. Rova, K. Venous thromboembolism in relation to in vitro fertilization: an approach to determining the incidence and increase in risk in successful cycles / K. Rova, H. Passmark, P.G. Lindqvist // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 97, № 1. - P. 95100.

135. Salzman, E.W. Effect of optimization of hemodynamics on fibrinolytic activity and antithrombotic efficacy of external pneumatic calf compression / E.W. Salzman, G.P. McNamara, A.H. Shapiro et al. // Arm Surg. - 1987. - Vol. 206. - P. 636-641.

136. Sarto, A. Hypofibrinolysis and other hemostatic defects in women with antecedents of early reproductive (failure / A. Sarto, M. Rocha, M. Martinez et al. // Medicina. - 2000. - Vol. 60. - P. 441-447.

137. Seghatchian, M.J. Hypercoagulable states. Fundamental aspects, acquired

disorders, and congenital thrombophilia / M.J. Seghatchian, M.M. Samama, S.P. Heckler - C.R.C.: Press. Boca Raton, 1996. - 462 P.

138. Sher, G. Antibodies to phosphatidylethanolamine and phosphatidylserine are associated with increased natural killer cell activity in non-male factor infertility patients / G. Sher, J.D. Fisch, G. Maassarani et al. // Hum Reprod. - 2000. - Vol. 15, №9. - P. 1932-1936.

139. Spronk, H. Monitoring thrombin generation: is addition of corn trypsin inhibitor needed? / H. Spronk, A. Dielis, M. Panova-Noeva et al. // Thromb Haemost. -2009.-Vol. 101.-P. 1156-1162.

140. Stern, C. Antiphospholipid antibodies and coagulation defects in women with implantation failure after IVF and miscarriage / C. Stern, L. Chamley // Reprod Biomed Online. - 2006. - Vol. 13. - P. 29-37.

141. Tarnay, T.J. Pneumatic calf compression, fibrinolysis, and the prevention of deep venous thrombosis / T.J. Tarnay, P.R. Rohr, A.G. Davidson et al. // Surgery. -1980.-Vol. 88.-P. 489-496.

142. Tchaikovsky, S.N. Effect of oral contraceptives on thrombin generation measured via calibrated automated thrombography / S.N. Tchaikovsky, H.A. van Vliet, M.C. Thomassen et al. // Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 98, № 6. - P. 13501356.

143. Triplett, D.A. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss / D.A. Triplett // Am J Reprod Immunol. - 1989. - Vol. 20. - P. 52-57.

144. Turpie, A.G. Prevention of venous thrombosis in patients with intracranial disease by intermittent pneumatic ompression of the calf / A.G. Turpie, A. Gallus, WS. Beattie et al. // Neurology. - 1977. - Vol. 27. - P. 435-438.

145. Urman, B. Luteal phase empirical low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer cycles: a randomized open-labeled pilot trial / B. Urman, B. Ata, K. Yakin et al. // Hum Reprod. - 2009. - Vol. 24, № 7. - P. 1640-1647.

146. Urman, B. Recurrent implantation failure in assisted reproduction: how to

counsel manage. A. General considerations and treatment options that may benefit the couple / B. Urman, K. Yakin, B. Balaban // Reprod Biomed Online. - 2005. - Vol. 11. - P. 382-391.

147. Van Veen, X.T. Thrombin generation testing in routine clinical_practice: arc we there yet? / X.T. Van Veen, A. Gatt, M. Makris // Br J Hematol. - 2008. - Vol. 142.-P. 889-903.

148. Weitz, J. Effects of intermittent pneumatic calf compression on postoperative thrombin and plasmin activity / J. Weitz, J. Michelsen, K. Gold et al. // Thromb Haemost. - 1986. - Vol. 56. - P. 198-201.

149. Westerlund, E. http://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S00493 84811006189 - af0005Detection of a procoagulable state during controlled ovarian hyper stimulation for in vitro fertilization with global assays of homeostasis / E. Westerlund, P. Henriksson, H. Wallén et al. http://www.sciencedirect. com/science/article/pii/ S0049384811006189 - af0005// Thromb Res. - 2012. - Vol. 46, №4. - P. 417-425.

150. Wichers, I.M. Assessment of coagulation and fibrinolysis in families with unexplained thrombophilia / I.M. Wichers, M.W. Tanck, J.C. Meijers et al. // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 101. - P. 465-470.

151. Wielders, S. The routine determination of the endogenous thrombin potential, first results in different forms of hyper- and hypocoagulabillity / S. Wielders, M. Mukherjee, J. Michaels et al. // Thromb Haemost. - 1997. - Vol. 77, № 4. - P. 629636.

152. Younis, J.S. Activated protein C resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss / JS. Younis, B. Brenner, G. Orel et al. // Am J Reprod Immunol. - 2000. - Vol. 43, № 1. -P. 31-35.

153. Zorio, E. Fibrinolysis: the key to new pathogenesis mechanisms / E. Zo-rio, J. Gilabert-Estellés, F. España et al. // Curr Med Chem. - 2008. - Vol. 15. - P. 923-929.