Бесплодие неясного генеза. Значение внутриматочной перфузии. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Троскина, Екатерина Юрьевна

• Троскина, Екатерина Юрьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Троскина, Екатерина Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современные представления о роли эндометрия и внутриматочной перфузии у пациенток с бесплодием

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методы исследования

2.1.1. Общие методы исследования

2.1.2. Дополнительные методы обследования

2.1.3. Определение полиморфизма исследуемых генов

2.1.4. Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.1.5. Статистический анализ

2.2. Клиническая характеристика обследованных женщин

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты исследования фертильных женщин (контрольная группа)

3.1.1 Ультразвуковые и допплерометрические показатели матки в период окна имплантации у контрольной группы

3.1.2. Полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, у фертильных женщин

3.1.3. Полиморфизм генов, предрасполагающих к нарушению ангиогенеза, у фертильных женщин

3.2. Результаты обследования пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием

3.2.1. Ультразвуковые и допплерометрические показатели матки в период окна имплантации пациенток с трубно-перитонеальной причиной бесплодия

3.2.2. Полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием

3.3. Результаты обследования пациенток с бесплодием неясного генеза

3.3.1. Ультразвуковые и допплерометрические показатели матки в период окна имплантации у пациенток с бесплодием неясного генеза

3.3.2. Полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, у фертильных женщин у пациенток с бесплодием неясного генеза

3.3.3. Внутриматочная перфузия и полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, у пациенток с бесплодием неясного генеза

3.3.4. Полиморфизм генов, предрасполагающих к нарушению ангиогенеза, у пациенток с бесплодием неясного генеза

3.3.5. Внутриматочная перфузия и полиморфизм генов, . предрасполагающих к нарушение ангиогенеза, у пациенток с бесплодием неясного генеза

3.4. Сравнительная оценка результатов исследований у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, бесплодием неясного генеза и у фертильных женщин

3.4.1. Эхографическое и допплерометрическое исследование матки у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, бесплодием неясного генеза и контрольной группы в период окна имплантации

3.4.2. Полиморфизм генов, предрасполагающих к нарушению ангиогенеза, у пациенток с различными причинами бесплодия и у фертильных женщин

3.4.3. Полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, и антитела к фосфолипидам у пациенток с различной причиной бесплодия и у фертильных женщин

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФС антифосфолипидный синдром

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

БА базальные артерии

ВА волчаночный антикоагулянт

ВПГ вирус простого герпеса

ВРВ варикозное расширение вен

ЗППП заболевания, передающиеся половым путем

ИР индекс резистентности

ИТП индекс тромботического потенциала

КСК кривая спектра кровотока

ЛГ лютеинизирующий гормон

МА маточная артерия

НЛФ недостаточность лютеиновой фазы цикла

ПАМГ плацентарный а-микроглобулин

ПИ пульсационный индекс

ПЦР полимеразная цепная реакция

ПЦР-ПДРФПЦР с изучением полиморфизма длин рестрикционных

фрагментов

РА радиальные артерии

СА спиральные артерии

СДО систоло-диастолическое отношение

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКО экстракорпоральное оплодотворение

А1^-1,2 ангиопоэтин-1,2

Ее! конечная диастолическая (минимальная) скорость

токакрови

НЬА лейкоцитарный антиген человека ЮШ рецептор к УБОР 2 типа, содержащий киназа-

инсерционный домен Ре пиковая (систолическая, максимальная) скорость кровотока

УЕСГ сосудистый эндотелиальный фактор роста МТНИ* метилентетрагидрофолатредуктаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Бесплодие неясного генеза. Значение внутриматочной перфузии.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В последние десятилетия проблема бесплодия активно изучается во всем мире. Однако, несмотря на серьезные научные исследования этиологии и патогенеза, разработку новых методов лечения (экстракорпоральное оплодотворение), распространенность нарушения репродуктивной функции увеличивается [2, 23, 24], а частота наступления беременности в циклах ЭКО не превышает 35,0% [18, 72, 93].

Неудачи имплантации считаются одной из основных причин снижения фертильности и эффективности лечения, в том числе в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), что связано с большим числом разнообразных и малоизученных факторов, влияющих на репродуктивный процесс. Так, в декабре 2006 года в Королевском обществе акушеров и гинекологов лауреат Нобелевской премии Роберт Эдварде (19252013) прочитал лекцию «Имплантация человеческого эмбриона: последний барьер ВРТ?» [104], являющуюся в своем роде завещанием ученого и ставшую направляющим вектором научных поисков в современной репродуктологии. Процесс имплантацииочень сложен и зависит от множества факторов и соблюдения ряда условий: высокой степени синхронности молекулярно-иммунологических процессов в эндометрии и эмбрионе, адекватности гормонального фона, физиологически полноценных анатомических условий, невозможных без активного кровоснабжения эндометрия и субэндометриального слоя [4, 31, 35, 45, 136].

Вопросы диагностики и клинической оценки трансформации эндометрия являются не до конца изученными и порой трудными в интерпретации. В данном отношении большое значение имеют цветовое допплеровское картирование и допплерометрия как единственно возможный

неинвазивный метод оценки состояния гемодинамики в сосудах матки [5, 10, 53, 68, 97, 106, 109, 114, 121, 122, 131, 134, 171].

Цель настоящего исследования: повысить эффективность диагностики причин нарушения имплантации при бесплодии неясного генеза.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Выявить характер нарушений внутриматочной перфузии у пациенток с различными формами бесплодия.

2. Изучить взаимосвязь толщины эндометрия и внутриматочной перфузии у пациенток с бесплодием неясного генеза и с трубно-перитонеальным бесплодием.

3. Оценить частоту и структуру наследственных полиморфизмов генов, предрасполагающих к нарушению ангиогенеза (С(-1154)А гена У БОБ, Т(-604)С и А1719Т гена КХЖ и С(-735)А гена Ап%-2) и развитию тромбофилии (С1691А гена БУ, 020210А гена БП, 675 40/50 гена РАМ, С677Т гена МТНРЯ) у пациенток с бесплодием неясного генеза, с трубно-перитонеальным бесплодием и у фертильных женщин.

4. Сопоставить влияние аллельного полиморфизма генов предрасположенности к нарушению ангиогенеза и развитию тромбофилии на внутриматочную перфузию у пациенток с бесплодием неясного генеза.

5. На основании полученных данных разработать алгоритм обследования эндометрия у пациенток с бесплодием различной этиологии.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ особенностей кровоснабжения матки в секреторной фазе менструального цикла методом допплерометрии у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и нарушением репродуктивной функции неясной этиологии.

Установлено, что у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием нарушения эндометриальной перфузии сопровождается снижением толщины эндометрия. При бесплодии неясного генеза взаимосвязи между толщиной эндометрия и уровнем внутриматочной перфузии не выявлено.

У женщин, страдающих бесплодием неясного генеза,нарушения внутриматочной перфузии обусловлены влиянием полиморфизма генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии и нарушению ангиогенеза.

Практическая значимость работы

Для выявления возможных причин нарушения имплантации предложена схема дифференцированного подхода (в зависимости от формы бесплодия) к неинвазивному исследованию эндометрия и генотипированию.

Установлено, что толщина эндометрия в секреторную фазу у пациенток с бесплодием неясного генеза не является информативным критерием его рецептивности. Для оценки качества эндометрия необходимо проводить исследование эндометриальной и субэндометриальной перфузии. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием толщина эндометрия соответствует уровню его кровоснабжения.

При наличии нарушений эндометриального кровотока у пациенток с бесплодием неясного генеза целесообразно проводить генотипирование по генам, предрасполагающим к развитию тромбофилии и нарушению ангиогенеза. Результаты обследования позволяют наметить пути коррекции, направленные на нормализацию внутриматочной гемодинамики и состояния эндометрия.

Внедрение результатов работы

По теме диссертационной работы опубликовано 3 печатные работы, в том числе 2, включенные в перечень ВАК РФ.В результате проведенного исследования апробирована и внедрена в лечебную практику прегравидарная

допплерометрическая оценка рецептивности эндометрия отделения ЭКО ГБУЗ ЦПСиР ДЗ г. Москвы, родильного дома №10 ДЗ г. Москвы, ФГБУЗ КБ №84 ФМБА России..

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 203 источника литературы (58 -отечественные, 145 - зарубежные). Работа иллюстрирована 31 таблицей и 16 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современные представления о роли эндометрия и внутриматочной перфузии у пациенток с бесплодием

Бесплодие - это состояние репродуктивной системы, которое выражается в отсутствии клинической беременности после 12 или более месяцев регулярной половой жизни без использования контрацепции. Распространенность бесплодия в мире очень велика (от 8 до 29%) и имеет тенденцию к увеличению, что делает проблему чрезвычайно актуальной (ВОЗ, 2013). Так, в России частота бесплодия составляет 8-17,5% от всех супружеских пар, в Европе - около 10%, в США 8-15%, в Канаде - около 17%, в Австралии - 15,4% [18, 23, 24, 30, 74].

В стандартизированной программе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1997 г.) по обследованию и лечению бесплодных супружеских пар выделяется 22 причины женского и 16 причин мужского бесплодия. Однако общепринятой мировой классификации бесплодия не существует. Чаще всего в клинической практике выделяют нозологические формы, соответствующие международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10): бесплодие, связанное с отсутствием овуляции; бесплодие трубного происхождения; бесплодие маточного происхождения; бесплодие цервикального происхождения; бесплодие, связанное с мужскими факторами; неясного генеза и другие формы женского бесплодия. Кроме того, бесплодие может быть относительным и абсолютным (возможность забеременеть естественным путем исключена за счет отсутствия маточных труб, яичников, матки) [30, 42].

Среди всех форм бесплодия особый интерес представляет бесплодие неясного генеза, когда супружеская пара не способна к зачатию, но при этом современные методы обследования не выявляют причин нарушения фертильности [13, 15, 23, 24, 30]. Частота такого бесплодия достаточно

высока и колеблется от 10 до 30% среди всех случаев нарушения фертильности. Критериями диагностики бесплодия неясного генеза являются фертильная сперма мужа, овуляторная концентрация прогестерона в середине лютеиновой фазы, подтвержденная проходимость маточных труб, нормальный уровень ФСГ в сыворотке крови и отсутствие патологии со стороны органов малого таза [13, 24, 180]. Изучение возможной этиологии бесплодия неясного генеза является актуальной задачей современной репродуктологии, в связи с чем ведется активный научный поиск среди иммунологических, генетических, молекулярных факторов нарушения фертильной функции. Особое внимание уделяют функциональным изменениям в эндометрии, снижению его рецептивности как возможной причине нарушения имплантации у данных пациенток [138, 140, 141, 151]. В настоящее время считается, что под диагнозом бесплодия неясного генеза могут скрываться такие вненозологические структурно-функциональные изменения в эндометрии, снижающие его рецептивность, как снижение толщины эндометрия [59, 60, 111, 112, 151, 166], несоответствие структуры эндометрия дню менструального цикла [33, 68, 97, 179], нарушение внутриматочной перфузии со снижением эндометриального и субэндометриального уровня кровотока [3, 10, 11, 22, 122, 151], иммунологические нарушения [7, 45, 95, 168.].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что данные проявления могут быть либо последствиями хирургических манипуляций в полости матки, либо осложнениями и самостоятельными проявлениями местных и общих патологических процессов в организме, а также проявлениями генетической предрасположенности к развитию тех или иных патологических процессов (тромбофилии, эндокринопатии и др.) [5, 15, 48, 54, 88, 153, 154]. Все патологические процессы в эндометрии, в том числе проявляющиеся и вненозологическими формами, приводят к структурно-функциональным изменениям эндометрия, снижающим его рецептивность и

препятствующим успешному наступлению и развитию беременности [25, 38, 41, 46, 88, 158, 165, 177, 195, 202].

Имплантация - это синхронный процесс прикрепления и последующего внедрения бластоцисты, способной к адгезии и инвазии, в рецептивный эндометрий. Период, возможный для имплантации,ограничен, соответствуетб-8 дню после пика лютеинизирующего гормона (чаще всего 20-22 день менструального цикла), и носит название «окна имплантации» [30,92,108,155,197].

Имплантация включает в себя 3 стадии - аппозиции, адгезии, инвазии. В. A. Lessey в 2000 году представил подробное описание процесса имплантации, основываясь на полученных клеточно-молекулярных знаниях об особенностях этого многоступенчатого процесса. В. A. Lessey рассматривал данный процесс как последовательную смену неких стадий: 1 стадия - оплодотворение яйцеклетки, 2 стадия — продвижение оплодотворенной яйцеклетки по маточной трубе, 3 - формирование бластоцисты в полости матки; первые три стадии занимают от 72 до 96 часов. Далее происходит разрушение блестящей оболочки бластоцисты - хэтчинг. Стадия 4 - короткий этап противостояния (аппозиция) и дальнейшая инвазия (стадия 5). Взаимодействия клеток эндометрия и бластоцисты является двусторонним: разрушенные в начале процесса инвазии частицы эндометриального или трофобластического внеклеточного матрикса, активируют последующий процесс при помощи специфических матриксных металлопротеиназ, кроме того, интегрины, расположенные на поверхности цитотрофобласта, тоже способствует приобретению миграционных и инвазивных свойств эмбриона. Стадия 5 характеризуется окружением и дальнейшей инвазией многоядерного синцития в артерии эндометрия с последующим полным погружением синцитиотрофобласта.

Весь этап имплантации длится 11-12 дней: от овуляции до формирования ворсин хориона (из синтициотрофобласта). На стадии 5с

эмбрион полностью погружен в эндометрий, его окружает слой синцитиотрофобласта [138].

Особенности сосудистых реакций в период имплантации у человека изучены мало, однако, известно, что у большинства млекопитающих в этот период наблюдается ограниченное увеличение микрососудистой проницаемости. После внедрения бластоцисты в эндометрий в эксперименте с крысами было показано резкое сокращение количества капилляров, окружающих бластоцисту [161, 178]. По всей вероятности, этот удивительный факт относительной изолированности от материнских энергетических источников связан с необходимостью ослабления иммунологических свойств ткани матери. При этом аваскулярная зона окружена сосудами большего диаметра в сравнении с капиллярами, расположенными вдали от места имплантации. В месте имплантации происходит процесс так называемой локальной тромбофилии - «отслойки» эндотелиального слоя спиральных артерий и замещение его эндоваскулярным цитотрофобластом [28, 45, 46].

Общеизвестно, что для успешной имплантации необходим функционально активный эндометрий. В настоящее время принято считать, что причина имплантационных потерь в 30% случаев связана с эмбрионом и в 70% - с нарушениями имплантационных возможностей эндометрия [60, 92, 104].

Структурной единицей эндометрия является железа с окружающей ее стромой (соединительная ткань с фибробластами, гистиоцитами, плазматическими и другими клетками) и прилегающими сосудами [17, 51]. Процесс подготовки эндометрия цикличен, начинается в фазу пролиферации с нарастания толщины эндометрия, при которой происходит большое количество митозов, железы трансформируются из прямых в извитые с широким просветом, определяются отек и разрыхление стромы [42, 51]. Далее в фазу секреции преобразованные железы начинают секретировать ряд

биологически активных веществ, участвующих в процессе имплантации [17, 29].

Формирование зрелого эндометрия обеспечивается адекватной стимуляцией эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в железах и клетках стромы. Яичниковые стероиды являются основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия, но большую роль играет число активных рецепторов и их соотношение в ткани эндометрия нежели абсолютное значение гормонов в крови. Экспрессия стероидных рецепторов во время окна имплантации находится под влиянием гормонов и может изменять свою активность в соответствии с уровнем их выработки [1, 25, 128, 139]. Рост и формирование рецептивного эндометрия тесно связаны с перфузионными возможностями, уровень внутриматочной перфузии отражает возможность эндометрия к развитию и функциональной активности [88, 117]. Кровеносные сосуды эндометрия формируют уникальную динамически изменяющуюся за короткое время (менструальный цикл) систему, в отличие от других тканей, где структура и функции постоянны в течение всей жизни. Эндометрий кровоснабжается спиральными и базальными артериями. На границе миометрия и эндометрия радиальные артерии переходят в меньшие по диаметру прямые базальные артерии, уходящие в базальный слой эндометрия, и закрученные спиральные артерии, кровоснабжающие функциональный слой эндометрия [42]. Спиральные артериолы получили свое название из-за пружинкообразного вида, который они приобретают в секреторной фазе цикла. По своему строению они отличаются от иных артериол организма меньшим количеством эластана в составе внутренней стенки, каждая спиральная артерия несет кровь к 4-9 мм ткани эндометрия [73]. Анатомия базальной части эндометрия остается неизменной в течение всего менструального цикла, в отличие от функционального слоя эндометрия, архитектура которого изменяется под воздействием множества факторов, прежде всего половых гормонов [10].

Как известно, матка кровоснабжается за счет маточных и яичниковых артерий. Правая и левая маточные артерии являются основными сосудами, несущими кровь от внутренних подвздошных артерий к матке. Возле перешейка у боковой поверхности матки маточная артерия разделяется на нисходящую и восходящую ветви. Восходящая ветвь маточной артерии, проникая в миометрий, образует аркуатные артерии, располагающиеся на границе наружной и средней трети мышечного слоя. Аркуатные артерии часто анастомозируют между собой, формируют «аркуатный венок» матки и располагаются по периметру тела матки вблизи серозной оболочки. Толща миометрия кровоснабжается радиальными артериями, которые затем переходят в базальные и спиральные артерии [11, 17, 36, 42].

Огромную роль в развитии эндометрия и последующей имплантации играет процесс ангиогенеза - образования новых кровеносных сосудов [9 8, 182, 183]. В течение менструального цикла выделяют три последовательные стадии ангиогенеза [6]:

1. регенерацию сосудистого «ложа» во время десквамации эндометрия, в результате которой новые коллатеральные сосуды образуются от артериол и венул в точке ниже раневой поверхности эндометрия [146];

2. рост толщины в пролиферативную фазу без изменений сосудистой плотности [167.];

3. скручивание спиральных артерий, рост артериол, ангиогенез в секреторную фазу цикла.

Ангиогенез в течение менструального цикла играет важнейшую роль в процессах роста, формирования, созревания эндометрия и, таким образом, является одним из ключевых моментов, определяющих успех имплантации и развития эмбриона [119, 151, 182, 183].

Морфологическим превращениям, происходящим в эндометрии в процессе ангиогенеза, посвящено много исследований, однако наиболее дискутабельным остается вопрос о факторах, оказывающих влияние на

процесс ангиогенеза. К группе ангиогенных факторов относят сосудистый эндотелиальный фактор роста, ангиопоэтины, факторы роста фибробластов (FGF, TGF-a), IL-l,IL-6, эпидермальные факторы роста -IL-8 ,EG, ангиотензина II и другие [6, 13,36, 45, 183,188, 192].

В частности, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) -основной регулятор ангиогенеза в эндометрии [48, 113, 157, 183, 188, 192], увеличивающий пролиферативную активность клеток эндотелия и проницаемость сосудов, способствующий усилению ангиогенных свойств эндометрия [152], участвующий в координации процессов дифференцировки, миграции и инвазии трофобласта [44] .N. Sugino и соавт. в своей работе подчеркивали важность VEGF и его рецепторов в процессах имплантации и развития беременности, так как своей максимальной секреции VEGF клетками железистого эпителия и стромы эндометрия достигает в середине фазы секреции, а под воздействием эстрогенов и прогестерона выделение УЕОРусиливается [188]. Безусловное влияние VEGF и стероидных гормонов на процесс васкуляризации эндометрия описано во множестве работ [188, 192, 196]. С другой стороны, в работах последнего времени внимание исследователей привлекают гены, предрасполагающие к нарушению процесса ангиогенеза, выработки VEGF и других ангиогенных факторов. Так, например, в работе.Я. Boudjenah и соавт. в 2012 году была продемонстрирована связь между носительством аллеля С гена VEGF+405 G/Си повышенным риском имплантационных потерь в циклах ЭКО, по-видимому, за счет снижения экспрессии VEGF в ткани эндометрия [80]. Изучению генетических предикторов риска развития того или иного заболевания - генов предрасположенности — в последнее десятилетие посвящено много внимания в мировой научной литературе. Существует ряд заболеваний, при которых изменения в генетическом материале не являются обязательными к их развитию, однако при определенных внешних условиях (гиподинамия,

табакокурение и др.) и сочетаниях с другими заболевания возможно развитие болезней, которые носят называние мультифакториальных [44, 118, 169]. В комплексе с неблагоприятными внешними факторами гены предрасположенности обуславливают развитие целого ряда состояний, в частности, бесплодия, злокачественных новообразований, эндокринопатий, тромбофилий и др.

При изучении связи нарушения имплантации и полиморфизма гена VEGF (G(-1154)A) было отмечено, что у носителей полиморфной аллели -1154А происходит снижение плазменной концентрации VEGF и замедление процессов ангиогенеза, что может негативно влиять на имплантацию [120].

Отдельного внимания заслуживает потенциальное влияние на процесс имплантации наследственных и приобретенных тромбофилий, а также состояний, предрасполагающих к их развитию. В настоящее время не подвергается сомнению значение тромбофилий в невынашивании беременности [28, 46, 47, 82, 83], однако продолжает обсуждаться их роль в нарушении функциональных свойств эндометрия, в процессе имплантации и, таким образом, формировании бесплодия. У пациенток с повторными имплантационными неудачами ряд исследователей обнаружил более высокую частоту антифосфолипидных антител и генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии (мутации Лейдена и протромбина, полиморфизмы генов MTHFR, MTRR, ингибитора активатора плазминогена 1типа - PAI-1), но, тем не менее, связи между ними и вероятностью наступления беременности в циклах ВРТ не выявили [148, 189]. По данным C.Coulam, частота генетических полиморфизмов генов была в 1,6 раза выше у бесплодных женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе, по сравнению со здоровыми [90]. Аналогичные данные представили Н. Qublan и соавторы: у женщин с неудачными попытками ЭКО в 68,9% случаев определялся один из наследственных или приобретенных факторов

тромбофилии, при этом у здоровых женщин они встречались лишь в 25% случаев [198].

В последнее время появляется все больше работ, рассматривающих бесплодие неясного генеза и/или неудачные попытки ЭКО в анамнезе как основание для назначения обследования на наследственные и приобретенные тромбофилии [8, 35, 79]. С другой стороны, существует ряд исследований, не подтверждающих генетические различия между бесплодными и фертильными женщинами [82, 86, 149,190].

Возможные механизмы нарушения имплантации при тромбофилии остаются малоизученными. Очевидно, что чрезмерная активация свертывания крови, эндотелиопатии и локальные микротромбозы, сопровождающие тромбофилии, оказывают влияние на этапе инвазии бластоцисты, когда так важны процессы неоангиогенеза [6, 15, 28, 36]. Есть исследования, подтверждающие, что повышение в крови уровня РА1-1(при носительстве полиморфизмов гена РА1-1, АФС) сопровождается снижением глубины инвазии трофобласта. Механизм повреждения эндометрия при мутациях генов фолатного обмена (МТИРЯ, МТЯЯ) связан с повышением уровня гомоцистеина в крови, который вызывает уменьшение диаметра сосудов, повышение агрегации тромбоцитов и эндотелиопатию [8, 35, 43, 91].

Механизмы нарушения имплантации при АФС изучены лучше: происходит нарушение сигнальных взаимодействий бластоцисты и эндометрия за счет снижения синтеза молекул медиаторов ЫК-клетками, уровень которых при АФС в крови и эндометрии повышается. Кроме того, связывание антифосфолипидных антител с клетками приводит к развитию нестабильности их мембран и гиперкоагулации за счет ингибирования активности протеина С или эндотелиальной простациклин-синтетазы. Таким образом, генетические и иммунные тромбофилии, особенно при их сочетании, нарушают динамическую систему гемостаза, находящуюся в состоянии равновесия между слабой активацией коагуляционного каскада и

и антикоагулянтной и фибринолитической системами, что предотвращает развитие спонтанных тромбозов и обеспечивает полноценный процесс инвазии эмбриона и его дальнейшего развития в стенке матки [27, 28, 46, 47].

Соответственно, аллельные полиморфизмы генов ангиогенеза и развития тромбофилии могут принимать участие в нарушении процесса имплантации и являться скрытой причиной бесплодия неясного генеза [35, 115]. Развитие эндометрия и процесс последующей имплантации невозможен без функционально активных рецепторов к стероидным гормонам в ткани эндометрия [20, 49, 60, 99, 101]. Экспрессия рецепторов не является постоянной, а претерпевает циклические колебания.

Изучая возможные причины нарушения имплантации, многие исследователи выявили аутоиммунные нарушения на системном уровне и в эндометрии. Так, даже в середине секреторной фазы у женщин с бесплодием неясного генеза экспрессия выработанных маркеров (LIF, IL-1, VEGF, CAS) имплантации нарушена [13]. LIF (лейкемия-ингибирующий фактор) — один из известных на сегодняшний день модуляторов имплантации, влияющий непосредственно на трофобластную дифференцировку и опосредует формирование «диалога» между эндометрием и бластоцистой. IL-1 (интерлейкин-1) - ключевой регулятор воспалительного ответа, являющийся паракринным фактором, который также опосредует связь между эндометрием и эмбрионом в период имплантации [64, 81, 87, 98, 108].

Кроме того, причиной нарушения имплантации может стать нарушение процесса апоптоза, необходимого для преодоления эмбрионом эпителия эндометрия. Адекватный уровень апоптоза необходим также для осуществления стадий адгезии бластоцисты и инвазии трофобласта в процессе физиологической имплантации [13, 194].

Вопрос оценки рецептивности эндометрия является дискутабельным и обусловлен отсутствием признанных маркеров его полноценности, однако его объективная оценка является важнейшим фактором для выявления

возможных причин бесплодия или имплантационных потерь при проведении циклов ВРТ [15, 25, 34, 60, 104].

ААайюшап А. и соавт. (2011 г.) выделили 4 основных метода оценки маточной рецептивности:

1. гистологическое исследование эндометрия;

2. определение уровня прогестерона и эстрадиола в крови;

3. МРТ;

4. ультразвуковое исследование эндометрия с помощью аппарата экспертного класса [63].

Что касается гистологической оценки эндометрия, то «золотым стандартом» оценки функции и ультраструктуры эндометрия долгое время считалось раздельное диагностическое выскабливание матки с последующим морфологическим исследованием. В репродуктологии данный метод применяется прежде всего для определения дефекта лютеиновой фазы при задержке в развитии секреторной трансформации эндометрия более чем на два дня, что является достаточно трудным для диагностики [42, 171].Кроме того, методика является дорогостоящей, инвазивной, сопряжена с рядом осложнений, а так же невозможна к применению в динамическом порядке, поэтому применение ее у всех пациенток при отсутствии грубой патологии в полости матки является неоправданным [21].

Р1ре11е-биопсия является альтернативным, менее инвазивным, дешевым методом морфологической оценки эндометрия, в том числе его рецепторного аппарата [14, 15, 91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Троскина, Екатерина Юрьевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов Г. Г. Морфометрия в патологии. Руководство для врачей. М: Медицина, 1973.-248 с.

2. Акопян А. С. Биосоциальные аспекты репродукции человека и приоритеты демографической политики // Проблемы репродукции. - 2008. -№3. - С. 6-17.

3. Алиева К. У., Кузьмичев Л. Н., Комиссарова Ю. В. Особенности маточного кровотока у пациентов программы ЭКО и ПЭ // Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии: тезисы международного конгресса. - М., 2006. - С. 10.

4. Аржанова О. Н., Кошелева Н. Г. Этиопатогенез невынашивания беременности // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - №1 -С. 37-40.

5. Белоусов Д. М. Прегравидарная подготовка женщин с привычным невынашиванием беременности ранних сроков: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2007. - 26 с.

6. Бурлев В. А. Циклический ангиогенез эутопического эндометрия / В. А. Бурлев, Н. А. Ильясова, О. Л. Шишканова // Проблемы репродукции. — 2006. - №6.- С. 22-30.

7. Гнипова В. В. Оптимизация патогенетической терапии у женщин с привычным невынашиванием беременности I триместра на основании исследования состояния эндометрия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2003.-20 с.

8. Джанджгава Ж. Г. Клиническое значение выявления тромбофилии у пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО: Автореф. ...канд. мед. наук. -М., 2005.-24 с.

9. Дюжева Е. В., Калинина Е. А., Кузьмичев Л. Н., Коган Е. А.

Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ // Вестн. РУДН. - 2009. - №6. - С. 98-104.

Ю.Каменецкий Б. А. Допплерометрия кровотока в сосудах матки как прогностический фактор при лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2001. - Т. 7 - № 4. - С. 10-12.

11. Каменецкий Б. А. Применение ультразвукового сканирования эндометрия в программах вспомогательной репродукции // Проблемы репродукции. -2002.-№2.-С. 33-38.

12. Кармызова Т. А. Оптимизация этапа переноса эмбрионов в полость матки в программах экстракорпорального оплодотворения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2008. - 23 с.

13. Келлэт Е. П. Особенности клиники и иммунологические нарушения у супружеских пар с бесплодием неясного генеза: Автореф. дис. ...канд. мед. наук.-М., 2011.-24 с.

М.Ковязин В. А. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных, гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии // Автореф. дис. ...канд. мед. наук. - М., 2005. - 19 с.

15.Корнеева И. Е. Современная концепция диагностики и лечения бесплодия в браке: Автореф. дис.... д-ра мед. наук: - М., 2003. - 38 с.

16. Кондриков Н. И., Могиревская О. А. и др. Гиперпластические процессы эндометрия: иммуногистохимическое исследование // Материалы 6-го Рос. форума «Мать и дитя». - 2004. - С. 380-381.

17. Кондриков Н. И. Патология матки. — М.: Практическая медицина. — 2008.-334 с.

18. Корсак B.C. ВРТ в России. Отчет за 2005 год // Репродуктивные технологии сегодня и завтра: материалы XVII ежегодной конференции РАРЧ (6-8 сентября 2007 г.). - Казань, 2007. - С. 16.

19. Корсак В. С., Забелкина О. В., Исакова Э. В. Исследования эндометрия у

пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО// Проблемы репродукции. - Том 11.- №2. - 2005.- С. 39-41.

20. Кострова А. И. Рецепторный статус эндометрия у женщин с различными формами бесплодия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: - Казань, 2007. -26 с.

21.Кузьмин А. В., Сагамонова К. Ю., Орлов В. И. Локальная эндоскопия в отборе и подготовке пациенток к программе ЭКО и ПЭ. Руководство для врачей. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы). Под ред. В. И. Кулакова, Б. В. Леонова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - С. 178-217.

22.Кузьмичев Л. Н., Алиева К. У., Ипатова М. В. Роль магнитотерапии в подготовке эндометрия к программе экстракорпорального оплодотворения // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7 - №1. - С. 65.

23. Кулаков В. И. Репродуктивное здоровье населения // Consilium medicum. - 2007. - №2. - С. 26.

24. Кулаков В. И. Современные подходы к диагностике и лечению женского бесплодия // Акушерство и гинекология. - 2002. - №2. - С. 56-59.

25. Лазарев А. П. Клиническое значение структурно-функционального состояния эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения. // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2006. - 24 с.

26. Макаров О. В., Керчелаева С. Б., Озолиня Л. А. Антифосфолипидный синдром в акушерстве: Пособие для врачей. - М., 2002. - С. 24.

27. Макацария А. Д. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике // Научное издание. - М.: РУССО, 2000. - С. 344.

28. Макацария А. Д., Шаховская Е. Н. Профилактика повторных репродуктивных потерь при антифосфолипидном синдроме // Врач. -2008.-№10.-С. 89-91.

29.Милованов А. П. Патология системы мать-плацента-плод // М.: Медицина, 1999.-448 с.

30.Назаренко Т. А. Стимуляция функции яичников. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 272 с.

31.Невынашивание беременности / Е. Ф. Кира, Ю. В. Цвелев, В. Ф. Беженарь, И. В. Берлев - СПб., 1999. - 60 с.

32. Никонов А. П. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Практическое руководство по диагностике и антимикробной химиотерапии / А. П. Никонов, О. Р. Асцатурова // Гинекология, 2006. - Т.8 - №2. -С. 4-7.

33.Овчинникова В. В. Оптимизация прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности на фоне хронического эндометрита: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2006. - 24 с.

34.Ольховская М. А. Комплексная оценка состояния эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2007 - 26 с.

35. Охтырская Т. А. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения с риском развития тромбофилии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2011. - 25 с.

36. Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Физиология и патофизиология эндотелия // В сб.: Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб., 2003. - С. 4-38.

37. Пилипенко М. А. Значение тромбофилии в формировании ранних эмбрионических потерь при проведении экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: Автореф. дис.... канд. мед. Наук. -Омск, 2009.-121 с.

38. Принципы терапии патологии эндометрия у пациенток с бесплодием / К. Г. Серебрянникова и др. // Клиническая гинекология: Избранные

лекции / Под. ред. проф. В. Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - С. 249-259.

39. Рудакова Е. Б., Полторака Е. В., Лузин А. А. и др. Возможности повышения результативности вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник НГУ - 2009. - Т. 7. Вып. 2. - С. 20-24

40. Рудакова Е. Б., Лобода О. А., Полторака Е. В. и др. Патология гемостаза и хронический эндомиометрит как причина неудач и эмбрионических потерь при экстракорпоральном оплодотворении // Вестник Уральской медицинской академической науки - 2008. - № 2 (20). - С. 59-60.

41. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под. ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской, В. Е. Радзинского. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2006. - С. 886-893.

42. Савельева Г. М., Бреусенко В. Г. Гинекология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 480 с.

43. Савельева Г. М., Бугеренко Е. Ю., Панина О. Б., Клименко П. А. Нарушения внутриматочного кровообращения и их прегравидарная коррекция у пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т.9 - №3. - С. 5-9.

44. Самоходская Л. М., Андреенко Е. Ю., Балацкий А. В., Макаревич П. И., Садекова О. Н., Никитина Л. А., Демидова Е. М. Анализ полиморфных маркеров ДНК для прогноза осложнений беременности. Методическое пособие по молекулярной генетике. - М.: Изд-во Моск. ун-та, 2009. -С. 29-3.

45.Сидельникова В. М. Эндокринные и иммунные аспекты ранней потери беременности // Эндокринология беременности в норме и при патологии. - М.: МЕДпрессинформ, 2007. - С. 73-100.

46.Сидельникова В. М. Привычная потеря беременности. - Триада-Х, 2005. -304 с.

47.Сидельникова В. М., Ходжаева 3. С., Стрельченко М. Б. Особенности течения и тактика ведения беременности после ЭКО и ПЭ. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. - М.: МИА, 2005. - С. 479-486.

48. Силантьева Е. С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции // Автореф. дис. ... канд. докт. наук. - М., 2008. - 24 с.

49. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н. М. Побединский, О. И. Балтуцкая, А. И. Омельяненко // Акушерство и гинекология. - 2000. - №3 - 5-8 с.

50. Сухих Г. Т., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: руководство. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

51. Топчиева О. И. Биопсии эндометрия / О. И. Топчиева, В. А. Прянишников, 3. П. Жемкова. -М.: Медицина, 1978. - 232 с.

52. Троскина Е. Ю., Белокурова М. В., Бугеренко Е. Ю., Самоходская Л. М., Панина О. Б. Оценка внутриматочной перфузии при аллельном полиморфизме генов ангиогенеза у пациенток с неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения // Проблемы репродукции. -М., 2012.-№5.-С. 44-49.

53.Федорова Е. В., Липман А. И., Омельяненко А. И., Шакунова В. П. Исследование маточного и яичникового кровотока у пациенток с бесплодием при лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий.И Исследование кровотока матки и эндометрия // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2002. - №4. - С. 131.

54. Феоктистов А. А. Маточный фактор в клинике женского бесплодия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2006 - 29 с.

55. Чернуха Г. Е., СметникВ. П. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы // Проблемы репродукции. - 1996. - №2. - С. 8.

56. Шакунова В. П. Возможности прогнозирования эффективности медикаментозной и немедикаментозной стимуляции овуляции с применением эхографии и цветового допплеровского картирования: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: -М., 2003. - 24 с.

57. Шуршалина А. В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2007. -37 с.

58. Эпидимиология бесплодия // докл. Науч. Группы ВОЗ. - М., 1997 -С. 4-15.

59.Abdalla Н. I., Brooks A. A., Johnson М. R., Kirkland A., Thomas А., Studd J. W. Endometrial thickness: a predictor of implantation in ovum recipients? // Hum. Reprod. - 1994. - №9(2). - P. 363-365.

60. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation // Hum. Reprod. - 2006. - №12(6). -P. 731-746.

61.Acosta A. A., Elberger L., Borghi M. et al. Endometrial dating and determination of the window of implantation in healthy fertile women // Fertil. Steril. - 2000. - №73. - P. 788-798.

62. Adams S. M., Gayer N., Hosie M. J., Murphy C. R. Human uterodomes (pinopods) do not display pinocytotic function // Hum. Reprod. - 2002. -№17(8). - P. 1980-1986.

63.Aflatoonian A., Mashayekhy M. Transvaginal Ultrasonography in Female Infertility Evaluation // Donald School Journal of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2011. - № 5(3). - P. 311-316.

64. Agadjanova L., Stavreus-Evers A., Nikas Y. et al. Coexpression of pinopodes and leukemia inhibitory factor, as well as its receptor, in human endometrium // Fertil. Steril. - 2003. -№79. - P. 808-814.

65. Alam V., Bernardini L., Gonzales J. et al. A prospective study of echographic endometrial characteristics and pregnancy rates during hormonal replacement

cycles // J. Assist. Reprod. Genet. - 1993. - №10. - P. 215-218.

66. Andersen A. N., Gianaroli L., Felberbaum R., de Mouzon J., Nygren K. G. European IVF-monitoring programme (EIM), European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2001. Results generated from European registers by ESHRE. // Hum. Reprod. - 2005. - №20(5). - P. 1158-1176.

67. Amir W., Micha B., Ariel H., Liat L. G., Jehoshua D., Adrian S. Predicting factors for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87(4). - P. 799-804.

68. Applebaum M. The «steel» or «teflon» endometrium - ultrasound visualization of endometrial vascularity in IVF patients and outcome // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 3 (Suppl. 2). - P. 10.

69. Applebaum M. The uterine biophysical profile // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1995. -Vol. 5. - P. 67-68.

70. Applebaum M. Ultrasound visualization of endometrial vascularity in normal premenopausal women // Book of Abstracts The III World Congress of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 1993. - Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 3., Suppl. 1. - P. 11.

71. Assisted reproductive technology in Europe, 2003. Results generated from European registers by ESHRE / N.N. Andersen // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, №6.-P. 1513-1525.

72.Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHRE, presented at 2013 annual meeting of ESHRE, London. // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. -P. 1375-1390.

73. Balash J. S., Vanrell J. A. Corpus luteum insufficiency and fertility: a matter of controversy // Hum. Reprod. - 1987. - №2. - P. 557-567.

74. Balen A. H., Rutherford A. J. Management of infertility // BMJ. - 2007. -№Sep 22;335(7620). - P. 608-611.

75.Bare S. N., Poka R., Balogh I., Ajzner E. Factor V Leiden as a risk factor for miscarriage and reduced fertility // J. Obstet. Gynaecol. - 2000. -№May;40(2). - P. 186-190.

76. Basir G. S., O W. S., So W. W. et al. Evaluation of cycle-to-cycle variation of endometrial responsiveness using transvaginal sonography in women undergoing assisted reproduction // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2002. -Vol. 19, №5.-P. 484-489.

77.Ben Nun I., Less A., Kaneti H. et al. Lack of correlation between hormonal blood levels and endometrial maturation in agonadal women with repeat implantation failure following embryo transfer from donated eggs // J. Assist. Reprod. Genet. - 1993. - № 9. - P. 102-105.

78.Bentin-Ley U., Sjogren A., Nilsson L., Hamberger L., Larsen J. F., Horn T. Presence of uterine pinopodes at the embryo-endometrial interface during human miplantation in vitro. // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14(2). -P. 515-520

79.Bianca S., Barrano B., Cutuli N. et al. Unexplained infertility and inherited thrombophilia // Fertil. Steril. - 2009. - №92. - P. 11-13.

80. Boudjenah R., Molina-Gomes D., Wainer R., de Mazancourt P., Selva J., Vialard F. The vascular endothelial growth factor (VEGF) +405 G/C polymorphism and its relationship with recurrent implantation failure in women in an IVF programme with ICSI // J. Assist Reprod Genet. - 2012. - №29(12). -P. 1415-1420.

81. Boucher A., Kharfi A., Al-Akoum M., Bossu P., Akoum A. Cycle-dependent expression of interleukin-1 receptor type II in the human endometrium // Biol. Reprod. - 2001. - №Sep;65(3). - P. 890-898.

82. Buckingham K., Stone P., Smith J. et al. Antiphospholipid antibodies in serum and follicular fluid - is there a correlation with IVF implantation failure? // Hum. Reprod. - 2006. - №21(3). - P.728-734.

83.Buchholz T., Lohse P., Rogenhofer N. et al. Polymorphisms in the ACE and

PAI-1 genes are associated with recurrent spontaneous miscarriages // Hum. Reprod. - 2003. - №18. - P. 2473-2477.

84. Butt C., Zheng H., Randell E., Robb D., Parfrey P., Xie Y. G. Combined carrier status of prothrombin 2021 OA and factor XIII-A Leu34 alleles as a strong risk factor for myocardial infarction: evidence of a gene-gene interaction // Blood. - 2003. - Apr 15;101(8). - P. 3037-3041.

85. Caccavo D., Pellegrino N. M., Lorusso F. et al. Anticardiolipin antibody levels in women undergoing first in vitro fertilization/embryo transfer // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22. - P. 2494-2500.

86. Casadei L., Puca F., Privitera L., Zamaro V., Emidi E. Inherited thrombophilia in infertile women: implication in unexplained infertility // Fertil. Steril. -2010. - №Jul;94(2). - P. 755-757.

87. Castro-Rendon W. A., Castro-Alvarez J. F., Guzman-Martinez C., Bueno-Sanchez J. C. Blastocyst-endometrium interaction: intertwining a cytokine network // Braz. J. Med Biol. Res. - 2006. - №Nov;39(l 1). - P. 1373-1385.

88.Chien L. W., Au H. K., Chen P. L., Xiao J., Tzeng C. R. Assessment of uterine receptivity by the endometrial-subendometrial blood flow distribution pattern in women undergoing in vitro fertilization embryo transfer // Fertil. Steril. - 2002. -№78.-P. 245-251.

89. Coulam C., Roussev R. Antiphospholipid antibodies inhibit angiogenesis // J. Reprod. Immunol. - 2009. - №81(2). - P. 149.

90. Coulam C., Jeyendran D. Trombophilic gene polymorphisms are risk factors for unexplained infertility // Fertil. Steril. - 2009. - №91 (4). - P. 1516-1517.

91. Coulam C. B. Association between infertility and spontaneous abortion // Am. J. Reprod. Immunol. - 1992. - 27. - P. 128.

92. Cram C. P., Hornstein M. D., Steward E. A. Evolution of cyclic endometrium and, benign endometrial disorders // Diagnostic ginecologic and obstetric pathology, - 2006. - P. 441-488.

93. de Mouzon J., Goossens V., Bhattacharya S., Castilla J. A., Ferraretti A. P.,

Korsak V., Kupka M., Nygren K. G., Andersen A. N. European IVF-Monitoring (EIM); Consortium for the European Society on Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe 2007. Results generated from European registers by ESHRE. // Hum. Reprod. - 2012. - №>Apr;27(4). - P. 954-966.

94.Densmore C. L., Tiller A. A., Gregory R. R., Schauweker T. H., Webb B., Markaverich B. M. An improved method for the quantification and recovery of ratuterine nuclear type n [3H] estradiol binding sites immobilized on a glass fiber matrix. // Steroids. - 1995. - Vol. 60(2). - P. 214-219.

95. Disep B., Innes B. A., Cochrane H. R. Immunohistochemical characterization of endometrial leucocytes in endometritis // Histopathology. - 2002. - Vol. 45, № 6. - P. 625-632.

96. Dechanet C., Brunei C., Anahory T., Hamamah S., Hedon B., Dechaud H. Effects of cigarette smoking on embryo implantation and placentation and analysis of factors interfering with cigarette smoke effects // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2011. - №0ct;39(10). - P. 567-574.

97. Dechaud H., Bessueille E., Bousquet P. J., Reyftmann L., Hamamah S., Hedon B. Optimal timing of ultrasonographic and Doppler evaluation of uterine receptivity to implantation // Reprod Biomed Online. - 2008. - № Mar; 16(3). -P. 368-375.

98.Dey S. K., Lim H., Reese J., Sanoy K. et al. Molecular cues to implantation // Endocrin. Rev. - 2004 - Vol. 25(3). - P. 341-373.

99. Deligdisch L. Hormonal pathology of the endometrium // Mol. Pathol. 2000. -Vol. 13(3).-P. 285-294.

100. Detection of implantation-related cytokines in cervicovaginal secretions and peripheral blood of fertile women during ovulatory menstrual cycles [Text] / A. R. Gargiulo [et al.] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 82 (Suppl. 3). -P. 1226-1234.

101. Develioglu O. H., Hsiu J. G., Nikas G., Toner J. P., Oehninger S.,

Jones H. W. Jr. Endometrial estrogen and progesterone receptor and pinopode expression in stimulated cycles of oocyte donors. // Fertil. Steril. - 1999. - Vol. 71(6).-P. 1040-1047.

102. Dietterich C., Check J.ClweJ. Ketal. Increased endometrial thickness on the day of human chorionic gonadotropin in jection does not adversely affect pregnancy or implantation rates following in vitro fertilization-embryotransfer // Fertil. Steril. - 2002. - №77. - P. 781-786.

103. Göpel W., Ludwig M., Junge A. K., Kohlmann T., Diedrich K., Möller J. Selection pressure for the factor-V-Leiden mutation and embryo implantation. // Lancet. - 2001. - №358(9289). - P. 1238-1239.

104. Edwards R. G. Human implantation: the last barrier in assisted reproduction technologies? // Reprod. Biomed. Online. - 2006, - Vol. 13. - P. 887-904.

105. Eller A. G., Branch D. W., Nelson L., Porter T. F., Silver R. M. Vascular endothelial growth factor-A gene polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss // J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 88(1). - P. 48-52.

106. El-Mazny A., Abou-Salem N., Elshenoufy H. Doppler study of uterine hemodynamics in women with unexplained infertility // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2013. - №171(1). - P. 84-87.

107. Engmann L., Sladkevicius P., Agrawal R., Bekir J., Campbell S., Tan S. L. The pattern of changes in ovarian stromal and uterine artery blood flow velocities during in vitro fertilization treatment and its relationship with outcome of the cycle // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1999. - №13(1). - P. 2633.

108. Ferenczy A., Bertrand G., Gelfand M. M. Proliferation kinetics of human endometrium during the normal menstrual cycle // Am. J. Obstet. Gynecol. -1979. - №133(8). - P. 859-867.

109. Freidler S., Schenker J. G, Herman A., Lewin A. The role of ultrasonography in the evaluation of endometrial receptivity following assisted reproductive treatments: a critical review // Hum. Reprod. Update. - 1996. - Vol. 2. -

P. 323-335.

110. Gong X., Li Q., Zhang Q., Zhu G. Predicting endometrium receptivity with parameters of spiral artery blood flow // J. Huazhong. Univ. Sei. Technolog. Med. Sc. - 2005. - №25(3). - P. 335-338.

111.Gonen Y., Casper R. F. Prediction of implantation by the sonographic appearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization (IVF) // J. In vitro Fert. Embryo Transfer. - 1990. - №7. - P. 146-152.

112. Gonen Y., Casper R. F., Jacobson W., Blankier J. Endometrial thickness and growth during ovarian stimulation: A possible predictor of implantation in in vitro fertilization // Fertil. Steril. - 1989. - №52. - P. 446^150.

113. Gordon J. D., Speroff L. Handbook for Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility // PA.: Lippincott Williams &Wilkins, 2002. - P. 515.

114. Goswamy R. K., Steptoe P. C. Doppler ultrasound studies of the uterine artery in spontaneous ovarian cycles // Hum. Reprod. - 1988. - Vol. 3. - P. 721725.

115. Fatini C., Conti L., Turillazzi V., Sticchi E., Romagnuolo I., Milanini M. N., Cozzi C., Abbate R., Noci I. Unexplained infertility: association with inherited thrombophilia // Thromb. Res. - 2012. - №May; 129(5). - P. 185-188.

116. Fleischer A. C., Herbert C. M., Hill G. A. et al. Transvaginal sonography of the endometrium during induced cycles // J. Ultrasound Med. - 1991. - №10. -P. 93-95.

117. Friedler S., Tanos V., Reubinoff B. E., Lewin A. and Schenker G. J. The role of endometrial thickness in conception and nonconception cryopreserved-thawed embryo transfer during natural cycles. Presented at the ESHRE Workshop on Regulation of Fertility, Jerusalem, Israel. - 1991, April -P. 17-21.

118. Florio P., Luisi S., Galleri L. et al. The official journal of the international society of gynecology endocrinology //Gynecological endocrinology. - 2006 -Vol. 22(1).-P. 62.

119. Gargett C. E., Rogers P. A. Human endometrial angiogenesis // Reproduction.

- 2001. -№ Feb;121(2). - P. 181-186.

120. Goodman C., Jeyendran R. S., Coulam C. B. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism and implantation failure // Reprod. Biomed. Online.

- 2008 - Vol. 16(5) - P. 720-723.

121. Hoozemans D. A., Schats R., Lambalk N. B., Homburg R., Hompes P. G. Serial uterine artery Doppler velocity parameters and human uterine receptivity in IVF/ICSI cycles. // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2008. - №Apr;31(4). -P. 432-438.

122. Jinno M. Measurement of endometrial tissue blood flow: a novel way to assess uterine receptivity for implantation. [Text] / M. Jinno, T. Ozaki, M. Iwashita, Y. Nakamura //Fértil. Steril. - 2001. - Vol. 76(6). - P. 1168-1174.

123. Isaksson R., Tiitinen A., Reinikainen L. M., Cacciatore B. Comparison of uterine and spiral artery blood flow in women with unexplained and tubal infertility // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2003. - №Feb;21(2). - P. 174-180.

124. Israel R, Mishell D. R. Jr., Stone S. C., Thorneycroft I. H., Moyer D. L. Single luteal phase serum progesterone assay as an indicator of ovulation // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1972. -№Apr 15;112(8). - P. 1043-1046.

125. Kabir-Salmani M., Nikzad H., Shiokawa S., Akimoto Y., Iwashita M. Secretory role for human uterodomes (pinopods): secretion of LIF // Mol. Hum. Reprod. - 2005. - №11(8). - P. 553-559.

126. Khalifa G., Brzyski R. G., Oehninger S., Acosta A. and Muasher S. J. Sonographic appearance of the endometrium: the predictivevalue for the outcome of in-vitro fertilization in stimulated cycles//Hum. Reprod. - 1992. -№7. - P.677-680

127. Kim A., Han J. E., Yoon T. K., Lyu S. W., Seok H. H., Won H. J.

Relationship between endometrial and subendometrial blood flow measured by three-dimensional power Doppler ultrasound and pregnancy after intrauterine insemination. // Fertil. Steril. - 2010. - №94(2). - P. 747-752.

128. Klinge C. M. Estrogen receptor interaction with estrogen response elements. // Nucleic Acids Res. 2001. - Vol. 29. - P. 2905-2919.

129. Koshiyama M., Konishi I., Nanbu K. et al. Immunohistochemical localization of heat shock proteins HSP70 and HSP90 in the human endometrium: correlation with sex steroid receptors and Ki-67 antigen expression // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - №80(4). - P. 1106-1112.

130. Komatsu T., Yamamoto S., Mori T., Fujii S. Immunohistochemical localization of heat shock proteins HSP70 and HSP90 in the human endometrium: correlatioT with- sex steroid receptors and Ki-67 antigen expression. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80(4). - P. 1106-1112.

131.Kupesic S., Bekavac I., Bjelos D., Kurjak A. Assessment of endometrial receptivity by transvaginal color Doppler and three-dimensional power Doppler ultrasonography in patients undergoing in vitro fertilization procedures //J. Ultrasound Med. - 2001. - №20.-P. 125-134.

132. Kupesic S., Kurjak A. Uterin and ovarian perfusion during the periovulatory period assessed by transvaginal color Doppler // Fertil. Steril. - 1993. - Vol. 60.- P. 439^443.

133. Kupesic S., Kurjak A., Babic M. M. Normal pelvic blood flow // Doppler Ultrasound in Gynecology / Ed. by Kurjak A., Fleisher A. C. - N.Y.; L.: The Parthenon Publ. Gr., - 1998. - P. 19-25.

134. Kurjak A., Kupesic S., Schulman H., Zalud I. Transvaginal color Doppler in the assessment of ovarian and uterine perfusion in infertile women // Fertil. Steril. - 1991. -Vol. 6. - P. 870-874.

135. Kurjak A., Kupesic-Urek S. Normal and abnormal uterine perfusion // Color Doppler Imaging in Obstetrics and Gynecology / Ed. by Jaffe R., Warsof L. S. - N.Y.: - McGraw-Hill, 1992. - P. 255-263.

136. Kupesic S., Kurjak A., Vujisic S., Petrovic Z. Luteal phase defect: comparison between Doppler velocimetry, histological and hormonal markers // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 9. - P. 105-112.

137. Kurjak A, Jurkovic D, Alfirevic Z, Zalud I. Transvaginal color Doppler imaging // J. Clin. Ultrasound. - 1990. - №18(4). - P. 227-234.

138. Lessey B. A. Adhesion molecules and implantation // J. Reprod. Immunol. 2002.-Vol. 1-2.-P. 101-112.

139. Lessey B. A., Palomino W. Estrogen receptor alpha and defects in uterine receptivity in women // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2006. -Vol. 4. Suppl 1:S9

140. Lessey B. A. Two pathways of progesteron action in the human endometrium: implications for implantation and contraception // Steroids. 2003. - Vol. 68. -P. 809-815.

141. Lessey B. A. Endometrial receptivity and implantation window // Baillier's Clin. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 14, № 5. -P. 775-788.

142. Li T. C., Warren M. A. and Cooke I. D. Is the measurement of estradiol/progesterone ratios in the peri-implantation period of any value in predicting endometrial development? // Hum. Reprod. - 1993. - №8. - P. 374378.

143. Lilic V., Tubic-Pavlovic A., Radovic-Janosevic D., Petric A., Stefanovic M., Zivadinovic R. Assessment of endometrial receptivity by color Doppler and ultrasound imaging // Med Pregl. - 2007. - №60(5-6). - P. 237-240.

144. Locci M., Nazzaro G., De Placido G., Nazzaro A., Di Renzo G. C. Angiogenesis: a new diagnostic aspect of obstetric and gynecologic echography // J. Perinat. Med. - 1993. - №21(6). - P. 453-473.

145. Maisonpierre P. C., Suri C., Jones P. F., Bartunkova S., Wiegand S. J., Radziejewski C., Compton D., McClain J., Aldrich T. H., Papadopoulos N., Daly T. J., Davis S., Sato T. N., Yancopoulos G. D. Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis // Science. - 1997. -№277 (5322). - P. 55-60.

146. Markee J. E. Menstruation in intraocular endometrial transplants in the rhesus monkey // Contribut. Embryol. - 1940. - №28. - P. 219-308.

147. Merce L. T., Barco M. J., Bau S., Troyano J. Are endometrial parameters by three-dimensional ultrasound and power Doppler angiography related to in-vitro fertilization/embryo transfer outcome? // Fertil. Steril. - 2008. -№89. -P. 111-117.

148. Marci R., Lisi F., Soave I., Lo Monte G., Patella A., Caserta D., Moscarini M. Impact of 677C>T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase on I VF outcome: is screening necessary for all infertile women? // Genet. Test Mol. Biomarkers. - 2012. - №16(9). - P. 1011-1014.

149. Masini S., Ticconi C., Gravina P., Tomassini M. Thrombin activatable fibrinolisis inhibitor polymorphismis and recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. - 2009. - №92(2). - P. 694-702.

150. Mierla D., Szmal C., Neagos D., Cretu R., Stoian V., Jardan D. Association of Prothrombin (A20210G) and Factor V Leiden (A506G) with Recurrent Pregnancy Loss // Medical (Buchar). - 2012. - №7(3). - P. 222-226.

151. Miwa I., Tamura H., Takasaki A., Yamagata Y., Shimamura K., Sugino N. Pathophysiologic features of "thin" endometrium // Fertil. Steril. - 2009. -№91(4).-P. 998-1004.

152. Muller M. D. Neutrophiles infiltrating the endometrium express vascular endothelial growth factor: potential role in endometrial angiogenesis // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 74, № 1.-P. 107-112.

153. Ng E. H., Chan C. C., Tang O. S., Ho P. C. Comparison of endometrial and subendometrial blood flows among patients with and without hydrosalpinx shown on scanning during in vitro fertilization treatment // Fertil. Steril. -2006. -№85(2).-P. 333-338.

154. Ng E. H., Chan C. C., Tang O. S., Yeung W. S., Ho PC Relationship between uterine blood flow and endometrial and subendometrial blood flows during stimulated and natural cycles. // Fertil. Steril. - 2006. - №85(3). - P. 721-727.

155. Nikas G., Develioglu O. H., Toner J. P., Jones H. W. Jr. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles // Hum. Reprod. - 1999. - №14(3). - P. 787-792.

156. Nordengren J., Pilka R., Noskova V. et al. Differential localization and expression of urokinase plasminogen activator (uPA), its receptor(uPAR), and its inhibitor (PA1-1) mRNA and protein in endometrial tissue during the menstrual cycle // Mol. Hum. Reprod. - 2004. - №10. - P. 655-663.

157. Noyes N., Hampton B. S., Berkeley A., Licciardi F., Grifo J., Krey L. Factors useful in predicting the success of oocyte donation: A 3-year retrospective analysis // Fertil. Steril. - 2001. - №76. - P. 92-97.

158. Pabu?cu R. Reproductive outcome after hysteroscopic metroplasty in women with septate uterus and otherwise unexplained infertility [Text] / R. Pabu9cu, V. Gomel // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81, № 6. - P. 1675-1678.

159. Papazoglou D., Galazios G., Papatheodorou K., Liberis V., Papanas N., Maltezos E., Maroulis G. B. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and idiopathic recurent pregnancy loss // Fertil. Steril. - 2005. -83(4).-P. 959-963.

160. Perrier d'Hauterive S., Berndt S., Tsampalas M., Charlet-Renard C., Dubois M., Bourgain C., Hazout A., Foidart J. M., Geenen V. Dialogue between blastocyst hCG and endometrial LH/hCG receptor: which role in implantation? // Gynecol. Obstet. Invest. - 2007. - №64(3). - P. 156-60.

161. Psychoyos A. Methods for studying changes in capillary permeability of rat endometrium // In Daniel J. C. (ed.). Methods in Mammalian Embryology. W. H. Freeman, San Francisco. C. A, - 1971. - P. 333-334.

162. Raine-Fenning N., Campbell B., Collier J., Brincat M., Johnson I. The reproducibility of endometrial volume acquisition and measurement with the VOCAL-imaging program // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2002. - №19. - P. 69-75.

163. Rashidi B. H., Sadeghi M., Jafarabadi M., Nejad EST. Relationships between pregnancy rates following in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection and endometrial thickness and pattern // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - №120. - P. 179-184.

164. Remohi J., Ardiles G., García-Velasco J. A., Gaitán P., Simón C., Pellicer A. Endometrial thickness and serum oestradiol concentrations as predictors of outcome in oocyte donation // Hum. Reprod. - 1997. - №12(10). - P. 22712276.

165. Riad O. N., Hak A. A. Assessment of endometrial receptivity using Doppler ultrasonography in infertile women undergoing intrauterine insemination. // Gynecol. Endocrinol. - 2014. - №30(1). - P. 70-73.

166. Richter K. S., Bugge K. R., Bromer J. G., Levy M. J. Relationship between endometrial thickness and embryo implantation, based on 1,294 cycles of in vitro fertilization with transfer of two blastocyst-stage embryos // Fértil. Steril. -2007.-№87(1).-P. 53-59.

167. Rogers R. A. W., Au C. I., Affandi B. Endometrial microvascular density during the normal menstrual cycle and following exposure to long-term levonorgestrel // Hum. Reprod. - 1993. - № 8. - P. 1396-1404.

168.Salamonsen L. A., Zhang J., Brasted M. Leukocyte networks and human endometrial remodeling // J. Reprod. Immunol. -2002. - Vol. 57, № 2. - P. 95108.

169. Sallivan A., Syed N., Gaseo M.Polymorphism in wildtype p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo // Oncogene. -2004. - Vol. 23 (19).-P. 3328-3337.

170. Salzillo P. L., Salzillo M. E., Iannella I., Cobellis L., Colacurci N. Sonographic aspects in the study of endometrial receptivity in women undergoing in vitro fertilization // Minerva Ginecol. - 2010. - №62(4). - P. 267-275.

171. Sanders B. Uterine factors and infertility // J. Reprod. Med. - 2006. - Vol. 51, №3. - P. 169-176.

172. Sarantis L., Roche D., Psychoyos A. Displacement of receptivity for nidation in the rat by the progesterone antagonist RU 486: a scanning electron microscopy study.// Hum. Reprod. - 1988. - Vol. 3(2). - P. 251-255.

173. Sher G., Fisch D. Vaginal sildenafil (Viagra): preliminary report of a novel method to improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients undergoing IVF // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15.,№4. - P. 806-809.

174. Schild R. L., Knobloch C., Dorn C. et al. Endometrial receptivity in an vitro fertilization program as assessed by spiral artery blood flow, endometrial thickness, endometrial volume and uterine artery blood flow // Fértil. Steril. 2001. - Vol. 75., №2. - P. 361-366.

175. Seraflni P., Batzofin J., Nelson J., Olive D. Sonographic uterine predictors of pregnancy in women undergoing ovulation induction for assisted reproductive treatments // Fértil. Steril. - 1994. - Vol. 62.,№ 4. - P. 815-822.

176. Serafmi P., Nelson J., Batzofin J., Olive D. Preovulatory Sonographic Uterine Receptivity Index (SURI): Usefulness as an indicator of pregnancy in women undergoing assisted reproductive treatments // J. Ultrasound Med. - 1995. -Vol. 14.-P. 751-755.

177. Shapiro H., Cowell C., Casper R. F. The use of vaginal ultrasound for monitoring endometrial preparation in a donor oocyte program // Fértil. Steril. -1993.-№59.-P. 1055-1058.

178. Simon C. Valbuena D. Embryonic implantation // Ann. Endocrinol. - 1999. -Vol. 60, №2.-P. 134-136.

179. Singh N., Bahadur A., Mittal S., Malhotra N., Bhatt A. 20. Predictive value of endometrial thickness, pattern and sub-endometrial blood flows on the day of hCG by 2D doppler in in-vitro fertilization cycles: A prospective clinical study from a tertiary care unit. // J Hum. Reprod Sci. - 2011. - №4(1). - P. 29-33.

180. Siristatidis C., Bhattacharya S. Unexplained infertility: does it really exist?

Does it matter? // Hum. Reprod. - 2007. - №Aug;22(8). - P. 2084-2087.

181. Sladkevicius P., Valentine L., Marsal K. Blood flow velocity in uterine and ovarian arteries during the normal menstrual cycle // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 3. - P. 199-208.

182. Smith SK. Angiogenesis and implantation // Hum. Reprod. - 2000. - №15, Suppl 6. - P. 59-66.

183. Smith S. K. Angiogenesis, vascular endothelial growth factor and the endometrium // Hum. Reprod. Update. - 1998. - № 4(5). - P. 509-519.

184. Smith M., Hagerty K.S., Skipper B., Bocklage T., Chronic endometritis: a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007 // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2010 - Vol. 29 (1). - P. 44-50.

185. Steinvil A., Raz R., Berliner S., Steinberg D. M., Zeltser D., Levran D., Shimron O., Sella T., Chodick G., Shalev V., Salomon O. Association of common thrombophilias and antiphospholipid antibodies with success rate of in vitro fertilisation. // Thromb Haemost. - 2012. - №Dec;108(6). - P. 1192-1197.

186. Sterzik K., Grab D., Sasse V. et al. Doppler sonographic findings and their correlation with implantation in an in vitro fertilization program. Fertil. Steril. -1989.-№52.-P. 825-828.

187. Strowitzki T. The human endometrium as a fertility-determining factor // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12, № 5. - P. 617-630.

188. Sugino N., Kashida S., Karube-Harada A. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human endometrium throughout the menstrual cycle and early pregnancy // Reproduction. - 2002. - Vol. 123, №3.-P. 379-387.

189. Sundstrom P. Establishment of a successful pregnancy following in-vitro fertilization with an endometrial thickness of on more than 4 mm // Hum. Reprod. - 1998.-№13.-P. 1550-1552.

190. Tan B. K., Vandekerckhove P., Kennedy R. Investigation and current management of recurrent IVF treatment failure in the UK // BJOG. - 2005. -

№112.-P. 773.

191.Tohma H., Hasegawa I., Sekizuka N., Tanaka K. Assessment in an intrauterine insemination program for unexplained infertility. Uterine blood flow // J Reprod Med. - 1997. - №Aug;42(8). - P. 463-466.

192. Torry D. S., Holt V. J., Keenan J. A., Harris G., Caudle M. R., Torry R. J. Vascular endothelial growth factor expression in cycling human endometrium // Fertil. Steril. - 1996. - №66(1). - P. 72-80.

193. Usadi R. S., Murray M. J., Bagnell R. C. et al. Temporal and morphologic characteristics of pinopod expression across the secretory phase of the endometrial cycle in normally cycling women with proven fertility // Fertil. Steril. - 2003. - №79(4). - P. 970-974.

194. Vaskivuo T. E, Anttonen M., Herva R., Billig H., Dorland M., te Velde E. R., Stenback F., Heikinheimo M., Tapanainen J. S. Survival of human ovarian follicles from fetal to adult life: apoptosis, apoptosis-related proteins, and transcription factor GATA-4 // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - №86(7). -P. 3421-3429.

195. Varasteh N. N. et al. Pregnancy rates after histeroscopic polypectomy and myomectomy in infertile women // Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 94, № 2. -P. 168-171.

196. Watson C. J., Webb N. J., Bottomley M. J., Brenchley P. E. Identification of polymorphisms within the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein production Cytokine // 2000. -№12. -P. 1232-1235.

197. Yoshinaga K. Uterine receptivity for blastocyst implantation // Acad. Sci. -1988.-№541.-P. 424-431.

198. Qublan H., Eid S. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo tra nsfer failure // Hum. Reprod. - 2006. - №21(10). - P. 2694-2698.

199. Quinn C., Ryan E., Claessens E. A., Greenblatt E., Hawrylyshyn P.,

Cruickshank B., Hannam T., Dunk C., Casper R. The presence of pinopodes in the human endometrium does not delineate the implantation window // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 87(5).-P. 1015-1021.

200. Wang L., Qiao J., Li R., Zhen X., Liu Z. Role of endometrial blood flow assessment with color Doppler energy in predicting pregnancy outcome of IVF-ET cycles. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2010. - №18. - P. 122.

201. Welker B. J., Gembruch U., Diedrich K., Al-Hasani S. and Krebs D. (1989) Transvaginal sonography of the endometrium during ovum pick up in stimulated cycles for in vitro fertilization // J. Ultrasound Med. - №8. - P. 549553.

202. Zaidi J., Campbell S., Pittrof R., Tan S. L. Endometrial thickness, morphology, vascular penetration and velocimetry in predicting implantation in an in vitro fertilization program // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1995. -№6(3).-P. 191-198.

203. Zaidi J., Pittrof R., Shaker A. Assessment of uterine artery blood flow on the day of human chorionic gonadotropin administration by transvaginal colour Doppler ultrasound in an in vitro fertilization program // Fertil. Steril. - 1996. -№65.-P. 377-381.