Особенности функционирования фетоплацентарного комплекса при синдроме потери плода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Коростелева Елена Сергеевна

• Коростелева Елена Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Коростелева Елена Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Синдром потери плода и его этиология

1.2. Роль тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода

1.3. Состояние фетоплацентарного комплекса при синдроме потери плода

1.4. Способы прогнозирования синдрома потери плода и гестационных осложнений

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика пациенток

2.2. Методы обследования женщин

2.3. Макроскопическое и микроскопическое исследование плаценты

2.4. Статистическая обработка материала

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика женщин

3.2. Акушерский анамнез пациенток

3.3. Особенности течения беременности женщин выделенных групп

3.4. Функционирование трофобласта у женщин

с синдромом потери плода и у пациенток с неосложненным течением беременности

3.5. Ультразвуковая оценка фетоплацентарного комплекса

3.6. Допплерометрические параметры фетоплацентарного комплекса

3.7. Особенности вазодилатирующей функции эндотелия

3.8. Показатели системы гемостаза и фибринолиза

3.9. Тромбогенные полиморфизмы в исследуемых группах

3.10. Макроскопические и микроскопические особенности плаценты

3.11. Прогнозирование синдрома потери плода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ. 118 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности функционирования фетоплацентарного комплекса при синдроме потери плода»

Актуальность исследования

Несмотря на развитие медицинских технологий и совершенствование акушерско-гинекологической помощи, частота встречаемости синдрома потери плода не снижается.

Общепризнанными факторами, которые способствуют развитию СПП, являются наследственные тромбофилии высокого риска. К ним относятся: гомозиготная мутация протромбина (F2: 20210 G>A); гомозиготная мутация гена V фактора (Leiden) (F5: 1691 G>A); сочетание гетерозиготных мутаций гена V фактора (Leiden) (F5: 1691 G>A) и протромбина (F2: 20210 G>A); дефицит АТ-III; дефицит протеина С и протеина S [104]. По данным популяционных исследований, вышеперечисленные тромбогенные мутации встречаются не более чем в 3-7% случаев [8, 270]. Тромбогенные полиморфизмы генов фолатного цикла (метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (677 C>T); MTHFR (1298 A>C); метионин-синтазы-редуктазы MTRR (66 A>G); метионин-синтазы MTR (2756 A>G) и ингибитора активатора плазминогена-1 (SERPINE 1 (PAI-1: -675 5G>4G)), не относящиеся к мутациям высокого риска, встречаются чаще (до 45%) [46, 108, 158]. Но одновременное присутствие нескольких генетических полиморфизмов генов со слабыми, но достоверными влияниями на гемостаз и фибринолиз способствует увеличению риска потери плода, и может вызвать серьезные тромботические осложнения [28]. Помимо этого, интерес исследователей к изучению роли полиморфизмов генов, участвующих в процессах коагуляции и фибринолиза, объясним и тем, что баланс между ними рассматривается как один из аспектов, обеспечивающих процессы имплантации на ранних сроках гестации. Поэтому исследование частоты встречаемости «дефектов» системы гемостаза и фибринолиза и выявление их роли в развитии СПП имеет важное значение с научной и практической точки зрения. Изучение факторов риска,

способствующих прогнозированию СПП с достаточно высокой степенью вероятности, позволит разработать индивидуальный подход с целью уменьшения гестационных потерь и профилактики осложнений беременности.

Степень разработанности темы исследования

Отсутствует четкий, дифференцированный, комплексный подход прогнозирования СПП на прегравидарном этапе и на ранних сроках гестации. Поэтому использование нескольких разнонаправленных методик будет способствовать повышению информативности ранней диагностики гестационных осложнений, что позволит проводить своевременную их профилактику.

Цель исследования - прогнозирование риска развития синдрома потери плода на основании комплексной оценки факторов риска, влияющих на функционирование фетоплацентарного комплекса.

Задачи исследования:

1. Выявить клинико-анамнестические факторы риска развития синдрома потери плода.

2. Провести анализ распространенности генетических полиморфизмов тромбофилии, состояния свертывающей и противосвертывающей системы у обследованных женщин с физиологическим течением беременности и пациенток с синдромом потери плода.

3. Изучить особенности функционирования фетоплацентарного комплекса у пациенток с синдромом потери плода.

4. Выделить макроскопические и микроскопические особенности строения плаценты у пациенток с синдромом потери плода.

5. Разработать прогностические маркеры развития синдрома потери плода.

Научная новизна исследования

В результате исследования проведен комплексный анализ состояния фетоплацентарного комплекса, включающий оценку функциональной активности трофобласта, вазодилатирующей функции эндотелия, маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики, макро- и микроскопическое исследование хориона и плаценты, состояния системы гемостаза у женщин с синдромом потери плода.

Впервые выявлены предикторы синдрома потери плода у женщин с наследственными формами тромбофилии и сопряженными с ними репродуктивными потерями.

Изучена роль изолированных тромбогенных полиморфизмов генов фолатного цикла (MTHFR (677 C>T), MTHFR (1298 A>C), MTRR (66 A>G), MTR (2756 A>G) и SERPINE 1 (PAI-1: -675 5G>4G), их сочетаний в возникновении осложнений гестации. Впервые установлена связь выраженности гестационных осложнений в зависимости от гетеро- или гомозиготных форм полиморфизмов генов SERPINE 1 (PAI-1: -675 5G>4G) и фолатного цикла (MTHFR (677 C>T), MTHFR (1298 A>C), MTRR (66 A>G), MTR (2756 A>G) и их сочетания.

Теоретическая и практическая значимость

Выявлены прогностические критерии репродуктивных потерь на ранних сроках гестации, которые включали данные индивидуального, семейного, акушерско-гинекологического анамнеза; ультразвуковые и биохимические критерии; результаты наличия/отсутствия тромбогенных полиморфизмов, что позволило по выделенным критериям сформировать группу риска СПП на прегравидарном этапе или на ранних сроках гестации с целью определения дальнейшей тактики ведения пациентки.

Определена роль тромбогенных полиморфизмов, не относящихся к тромбогенным мутациям высокого риска, прежде всего полиморфизмов генов фолатного цикла (MTHFR (677 C>T), MTHFR (1298 A>C), MTRR (66 A>G), MTR (2756 A>G) и SERPINE 1 (PAI-1: -675 5G>4G) и их сочетаний в возникновении плацентарной недостаточности и, как следствие, развитии гестационных осложнений и потерь беременности. Получены сведения о состоянии системы гемостаза при наличии тромбогенных полиморфизмов.

Методология и методы диссертационного исследования

Для оценки состояния фетоплацентарного комплекса у женщин с синдромом потери плода в исследование, проведенное с 2015-го по 2018 год на кафедре акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России, на базе ОБУЗ «Областной

перинатальный центр» г. Курска и ОБУЗ «Курский городской клинический родильный дом», были обследованы пациентки (291 женщина), проживающие на территории Курской области. Пациентки были разделены на контрольную и основную группы.

Основная группа включала три подгруппы. В первую подгруппу вошли 74 женщины с потерями беременности на ранних сроках (в I триместре); во вторую -61 пациентка с СПП во II триместре; в третью подгруппу - 19 женщин с потерей беременности в III триместре. 137 пациенток, беременности и роды которых протекали без осложнений и завершились рождением живых доношенных детей, сформировали контрольную группу.

В исследование не были включены женщины с анатомическими (аномалии развития репродуктивных органов), хромосомными (в т.ч. врожденные пороки развития плода), инфекционными (в т.ч. экстрагенитальные заболевания в стадии обострения в период беременности), гормональными причинами репродуктивных потерь (синдром поликистоза яичников (СПКЯ), гиперпролактинемия, адреногенитальные расстройства, олигоменорея (недостаточность лютеиновой фазы, гипофункция желтого тела)); истмико-цервикальной недостаточностью; антифосфолипидным синдромом (АФС); забеременевшие в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий; а также с многоплодной беременностью.

Обследования проводились в сроки согласно Порядку оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением вспомогательных репродуктивных технологий), утвержденному приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.11.2012 г. № 572н.

Проводился анализ анамнестических данных пациенток путем интерпретации информации индивидуальных карт (форма N 111/у), медицинских карт стационарного больного (форма 003/у) и историй родов (форма 096/у).

Обследование беременных включало акушерско-гинекологическое и клинико-лабораторное; визуальное эхографическое и допплерометрическое исследование фетоплацентарного комплекса, оценку вазодилатирующей функции

эндотелия. Исследовалось наличие тромбогенных полиморфизмов в генотипах обследуемых, показатели коагулограммы. Оценивались функциональная активность трофобласта, макроскопические и микроскопические характеристики хориона и плаценты.

Положения, выносимые на защиту:

1. Семейными факторами риска развития синдрома потери плода являются наличие заболеваний, обусловленных нарушением функции эндотелия, у родственников первой линии до 50 лет; заболевания сердечно-сосудистой системы; ожирение, сахарный диабет, воспалительные заболевания мочевыводящей системы у пациентки. Гравидарными факторами риска развития синдрома потери плода являются плацентозависимые осложнения предыдущих беременностей.

2. Для женщин с синдромом потери плода в I триместре характерны снижение функциональной активности хориона, допплерометрические признаки нарушения I волны инвазии трофобласта, признаки дисфункции эндотелия. Во второй половине гестации - прогрессирующая фетоплацентарная недостаточность.

3. Показатели системы гемостаза у женщин с синдромом потери плода характеризуются тенденцией к гиперкоагуляции, обусловленной специфическими комбинациями полиморфизмов генов фолатного цикла (MTHFR (677 C>T), MTHFR (1298 A>C), MTRR (66 A>G), MTR (2756 A>G) и SERPINE 1 (PAI-1: -675 5G>4G).

4. Макроскопическими и микроскопическими эквивалентами синдрома потери плода являются признаки диссоциированного развития элементов фетоплацентарного комплекса и декомпенсированной плацентарной недостаточности.

Степень достоверности работы и апробация результатов исследования

Статистические расчеты проводились на компьютере ASUS с использованием пакета программ Statsoft STATISTICA 10.0 и Microsoft OfficeExcel 2010. Вычисляли среднее арифметическое и стандартные ошибки

среднего для каждой группы показателей: M±m. Проверка переменных на нормальность проводилась при помощи критериев Колмогорова-Смирнова и Лиллиефорса. Для переменных с нормальным распределением значимость различий оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента (параметрическая статистика). Статистически значимыми считались отличия при p<0,05. Определялся также коэффициент корреляции Пирсона г. В противоположных случаях использовались непараметрические методы статистического анализа: U-критерий Манна-Уитни, вычисление доверительного интервала (ДИ). 95% ДИ соответствует уровню статистической значимости 0,05.

24.05.2019 г. на межкафедральном заседании кафедры акушерства и гинекологии и кафедры акушерства и гинекологии ФПО ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России проведено обсуждение результатов исследования.

Основные аспекты исследовательской работы были представлены на 82-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященной 82-летию КГМУ (Курск, 2017); Университетской конференции студентов и молодых ученых «Проблемы гемостаза в хирургии XXI века» (Курск, 2017); Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» Гомельского государственного медицинского университета (Гомель, 2017); Международной научной конференции «Университетская наука: взгляд в будущее», посвященной 83-летию КГМУ (Курск, 2018); заседании Регионального общества акушеров-гинекологов (Курск, 2018); III Медицинском форуме «Актуальные вопросы медицины. Соловьиный край» (Курск, 2018); IV междисциплинарном медицинском форуме с международным участием «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и профессионального медицинского образования» (Белгород, 2019); Межрегиональной конференции РОАГ «Женское здоровье» (Курск, 2019); IV Медицинском форуме «Актуальные вопросы медицины. Соловьиный край» (Курск, 2019); 85-й Международной научной конференции

«Университетская наука: взгляд в будущее», посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2020); научно-практической онлайн-конференции с международным участием «Современная морфология и медицина» (Бухара, 2020).

По теме диссертационной работы опубликовано 28 работ. Три публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ; один из журналов представлен в Web of Science. Получен патент на изобретение № 2709246 «Способ прегестационного прогнозирования рецидива ранних репродуктивных потерь и первичной плацентарной недостаточности» (Приоритет изобретения 01.04.2019. Дата государственной регистрации в Государственном реестре изобретений РФ 17.12.2019).

Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России и практическую деятельность женской консультации ОБУЗ «Курская городская клиническая больница № 4» и женской консультации ОБУЗ «Курская городская больница № 6».

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на русском языке на 150 страницах машинописного текста. Структура диссертации представлена введением, 3 главами, заключением, выводами, практическими рекомендациями, списком сокращений и списком литературы. В тексте 22 таблицы и 24 рисунка. В списке литературы 299 источников. 151 источник из них представлен на русском языке, на английском -148.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Синдром потери плода и его этиология

По данным Федеральной службы государственной статистики, наблюдается уменьшение прироста населения Российской Федерации. В связи с этим актуальность проблемы синдрома потери плода в настоящее время остается достаточно высокой [36, 146].

Встречаемость СПП стабильно высока и составляет от 2 до 55% по данным разных авторов, даже учитывая достижения лечебно-диагностических мероприятий, которые направлены на снижение частоты репродуктивных потерь [65].

Синдром потери плода включает следующие понятия:

- один или более самопроизвольных выкидышей или неразвивающихся беременностей на сроке 10 и более недель;

- мертворождение;

- неонатальную смерть;

- три и более самопроизвольных выкидыша до 8 недель эмбрионального развития [65, 136].

Стабильно значимое число женщин с синдромом потери плода указывает на трудности, которые возникают во время ведения таких пациенток, что определяется полиэтиологичностью репродуктивных потерь [2, 3, 31, 107, 176, 193].

Причинами синдрома потери плода, согласно литературным данным, служат иммунные, анатомические, эндокринные, инфекционные, а также хромосомные факторы [2, 3, 13, 65]. Гемостазиологические нарушения (наличие тромбогенных мутаций) выделяются в отдельную этиологическую группу, вклад которой составляет 55-63% в развитие СПП [65].

Генетические изменения также являются факторами развития СПП. Они включают хромосомные аберрации эмбриона или плода, которые возникают при

слиянии двух клеток мужчины и женщины с точечными мутациями в хромосомном наборе. Хромосомные аномалии в подавляющем большинстве случаев не наследуются, а возникают в родительских гаметах в процессе нарушения митоза и мейоза. Формирование нарушений также возможно вследствие дробления зиготы, преимущественно на ранних стадиях.

Так, по данным литературы, аномальный кариотип идентифицирован в 60,075,0% случаев прерываний беременности в первые 6-7 недель гестации, в 12-17 недель - 20,0-25,0%, в 17-28 недель - 2,0-7,0% [65, 150].

Самой частой причиной СПП является реципрокная транслокация, менее часто наблюдается делеция, мозаицизм, инверсия сегмента хромосомы одного из партнеров. Передача сбалансированных транслокаций возможна из поколения в поколение фенотипически нормальными носителями, что может провоцировать бесплодие, спонтанные аборты, рождение детей с врожденными пороками развития. Частота хромосомных нарушений с возрастом родителей увеличивается, так как ослабевает эффективность отбора, меняется характер и интенсивность мутационного процесса [26, 150, 229].

Наличие врожденных (аномалии матки, вагинальные, цервикальные аномалии) и приобретенных (например, синдром Ашермана) пороков приводит к анатомо-физиологической неполноценности матки. Возникают дефекты иннервации и сосудистой системы, что способствует нарушению секреторной трансформации эндометрия. Вследствие этого происходит ухудшение условий для нормальной, полноценной имплантации и плацентации. Наблюдается гипоплазия хориона, а затем и плаценты. В результате - нарушение развития и гибель эмбриона [13, 152].

Особое место занимает несостоятельность шейки матки - истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН). Ее причинами могут быть как врожденные аномалии, так и травмы, хирургические вмешательства в анамнезе, инфекционный процесс, гормональные нарушения. Соответственно, коррекция ИЦН определяется с учетом этиологических факторов [65].

Среди эндокринных причин репродуктивных потерь ведущее место занимают синдром поликистоза яичников (СПКЯ) в связи с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона и гиперандрогенией, а также гиперпролактинемия, адреногенитальные расстройства, олигоменорея (недостаточность лютеиновой фазы, гипофункция желтого тела) [13, 65, 150].

Согласно данным отечественных ученых, в генезе репродуктивных неудач и гестационных осложнений несомненна роль патологии щитовидной железы: гипотиреоза, диффузного токсического зоба и др. В этих условиях происходят метаболические и микроциркуляторные изменения, нарушения адекватного функционирования плаценты [78, 92].

При наличии сахарного диабета превалирующим осложнением является фетоплацентарная недостаточность [92, 253], приводящая к репродуктивным потерям на ранних сроках, случаям антенатальной и неонатальной гибели плода, родовым травмам.

В настоящее время и метаболический синдром рассматривается в качестве важнейшей основы многих патологических состояний в акушерстве и гинекологии, осложняющих течение гестации, родов и послеродового периода. Интерес к проблеме метаболических нарушений обусловлен возросшей встречаемостью симптомокомплекса, что приобретает характер эпидемии. На сегодняшний день распространенность его в популяции более 25-35% [111]. При метаболическом синдроме снижается чувствительность периферических тканей к инсулину. В результате развивающихся на этом фоне изменений происходит нарушение углеводного обмена, развитие заболеваний сердечно-сосудистой и репродуктивной систем. Формируются так эндотелиальная дисфункция, протромботический статус. Может наблюдаться повышение содержания фибриногена в крови, повышение адгезивной и агрегационной способности тромбоцитов, увеличение активности ингибитора активатора плазминогена-1, что увеличивает риск СПП и развития гестационных осложнений: фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода (СЗРП), преждевременная

отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), а также тромботических осложнений (Рисунок 1) [65, 111].

Рисунок 1 - Взаимосвязь между метаболическим синдромом, тромбофилией и акушерской патологией (Е.Б. Передеряева, Т.Б. Пшеничникова, А.Д. Макацария, 2013 г.)

Одними из факторов прерывания беременности являются различные воспалительные заболевания [65, 84] и инфекционные агенты (TORCH-инфекции, инфекции хламидийной и микоплазменной природы), дисбиотические процессы во влагалище, на фоне которых возможна реализация восходящего инфицирования фетоплацентарного комплекса транзиторной микрофлорой [15, 16, 47, 54, 98, 144, 239, 296] .

Велика также роль хронических экстрагенитальных инфекционных заболеваний (пиелонефрит, тонзиллит и др.). Согласно данным коллектива авторов, прерывание беременности встречается у женщин как с активным

туберкулезом, так и клинически излеченным туберкулезом, при этом активный специфический процесс у 13,5% пациенток вызывает потерю беременности на ранних сроках. Помимо этого, персистирующие формы бактериально-вирусной инфекции, по данным исследований, проведенными А.Д. Макацария и др., являются причиной развития антифосфолипидного синдрома в 20-50% случаев, что играет несомненную роль в генезе репродуктивных потерь [65].

Выделяют также аллоиммунные и аутоиммунные механизмы развития репродуктивных потерь. При аллоиммунных реакциях иммунный ответ направлен против клеток и тканей составляющих плодного яйца. При аллоиммунных нарушениях у супругов диагностируются три и более общих антигена главного комплекса гистосовместимости (ИЬЛ), низкая концентрация блокирующих факторов, повышенное содержание клеток натуральных киллеров. При аллоиммунных нарушениях в сыворотке крови матери и эндометрии определяются эмбриотоксические антитела, которые способствуют отторжению плодного яйца [53]. Если возможный эмбрион является носителем двух одинаковых ИЬЛ-антигенов (при совместимости родителей более чем по трем локусам ИЬЛ-комплекса), то вероятность развития неблагоприятного исхода беременности увеличивается многократно [13]. При аутоиммунных нарушениях иммунный ответ матери направлен против собственных клеток. Чаще всего встречаются аутоиммунные изменения - наличие в сыворотке крови антинуклеарных, антитиреоидных антител, антител к хорионическому гонадотропину человека, двуспиральной ДНК [53].

Таким образом, на данный период времени частота синдрома потери плода увеличивается, причем основные причины его развития достаточно многочисленны. Продолжаются исследования, способствующие выявлению роли тромбогенных полиморфизмов в структуре репродуктивных потерь. Определение некоторых известных тромбогенных ДНК-полиморфизмов представляет большой практический интерес для целенаправленного выявления генетической тромбофилии при таком акушерском осложнении, как синдром потери плода.

1.2. Роль тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода

Для успешной имплантации плодного яйца и пролонгирования беременности важны полноценный эмбрион, «здоровый» эндометрий с хорошими рецептивными свойствами, локальная иммуносупрессия и, конечно, баланс свертывающей и противосвертывающей систем. Во время уязвимого этапа имплантации чрезвычайно важна полноценность всех звеньев гемостаза.

Прикрепление и инвазия плодного яйца начинается с 7-го дня беременности. Перед инвазией изменяется эндометрий, что предотвращает образование кровоизлияний во время инвазии трофобласта. Эмбрион выделяет протеазы, разрушающие во время имплантации экстрацеллюлярный матрикс. Неосложненное течение этих процессов возможно при синхронизации свертывающей и фибринолитической активности крови, а также при полноценной пролиферативной активности клеток трофобласта. Гемотрофная фаза имплантации начинается с 12-го дня гестации. Трофобласт внедряется в спиральные артерии эндометрия, из которых кровь изливается в лакуны, которые затем увеличиваются, смыкаются и преобразуются в межворсинчатое пространство. Начинает формироваться плацента, активно прогрессирует рост плода.

При тромбофилии течение беременности несколько изменяется.

Тромбофилия - это наследственная или приобретенная предрасположенность к тромбозам. Наследственная тромбофилия обусловлена генетическими мутациями, к которым традиционно относят мутацию гена V фактора (Leiden), мутацию протромбина (FII), дефицит протеина С, протеина S, дефицит антитромбина III.

Распространенность наследственных тромбофилий высокого риска: мутации гена V фактора (Leiden), протромбина, дефицита протеина С, S, АТ-III не более 3-7% согласно популяционным исследованиям. Наиболее часто в Центральных регионах России встречаются тромбогенные полиморфизмы генов фолатного цикла (MTHFR (677 C>T), MTHFR (1298 A>C), MTRR (66 A>G), MTR

(2756 A>G) и SERPINE 1 (PAI-1: -675 5G>4G), которые не относятся к нарушениям гемостаза высокого риска [8, 34, 46, 108, 158, 272].

Распространенность в популяции дефицита антитромбина III (АТ III) составляет 0,07-0,16%. Данное состояние является следствием различных мутаций в гене этого белка, локализованного в 1 хромосоме. Дефицит антитромбина III наследуется как аутосомно-доминантное нарушение. Большинство пациентов - гетерозиготы, у которых уровень АТ III в крови находится на уровне ниже 60% от нормы. АТ III синтезируется эндотелиоцитами и печенью, и ему принадлежит ключевое значение в антикоагулянтной активности крови: подавляет образование фибрина, лимитируя гемокоагуляцию. При дефиците АТ III происходит нарушение коагулянтной и антикоагулянтной способности крови. [147, 218, 268, 274]. Генетически обусловленный дефицит АТ III ассоциируется с венозными тромбоэмболическими осложнениями и репродуктивными потерями. P. Ilonczai и соавт. отмечают высокий риск повторных потерь беременности у женщин с дефицитом антитромбина III в исследовании [235, 138].

Внимания заслуживает также наследственный дефицит протеина С и протеина S.

Протеин S в плазме определяется в двух видах: с компонентом С4Ь комплемента в комплексе (неактивная форма) и функционально активная форма (свободный протеин S). Свободный и связанный протеин S находятся в постоянном равновесии [235]. A. Basaran и соавт. в исследовании, проведенном в 2014 г., отмечено, что в I триместре беременности начинается снижение протеина S, минимум достигается во II триместре, а в III триместре появляется плато. Уровень протеина S при этом остается ниже, чем у небеременных пациенток [214]. Дефицит протеина S, обусловленный генетически, значительно усугубляет физиологический, что повышает риск развития СПП и осложнений беременности [235].

Протеин С - витамин-К-зависимая протеаза, которая продуцируется гепатоцитами. Необходима связь с комплексом тромбин + тромбомодулин на

поверхности эндотелия для его активации. Далее протеин С взаимодействует с протеином S, становится активной протеазой и берет на себя функции антикоагулянта. В плазме крови на протяжении всей беременности уровень протеина С остается на одном уровне. При его снижении и/или наличии эпизодов тромбозов в анамнезе наследственный дефицит протеина С наиболее вероятен [182, 235]. Дефицит протеина С наследуется по аутосомно-доминантному типу. В таких случаях наступает крайне редко беременность. По данным N. Folkeringa и соавт., дефицит физиологических антикоагулянтов, в т.ч. протеина С, связан с высоким риском потери плода [214, 235].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коростелева Елена Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия / Г. Г. Автандилов // М.: Медицина. - 1990. — 384 с.

2. Акушерство: нац. рук. / под ред. Э.К. Айламазяна [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1200 с.

3. Акушерство: учебник / Г.М. Савельева [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 656 с.

4. Алгоритм клинико-гемостазиологического обследования в акушерской практике / П.А. Кирющенков [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. -№ 1. - С. 101-106.

5. Алтынник, Н.А. Ультразвуковое исследование в 11-14 недель беременности: учебное пособие / Н.А. Алтынник, М.В. Медведев - М.: Реальное время, 2016. - 172 с.

6. Анемия и гемостаз у беременных с активным и клинически излеченным туберкулезом легких/ Е.Н. Кравченко, А.В. Мордык, Г.А. Валеева, Л.В. Пузырева // Российский вестник акушера гинеколога. - 2014.-Т.14, №6.-С. 55-59.

7. Антифосфолипидные антитела, их патогенетическое и диагностическое значение при акушерской патологии / Бицадзе В.О. [и др.] // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2014. - Т.8, № 2. - С.39-60.

8. Баймурадова, С.М. Невынашивание беременности и «критериальная» тромбофилия. Современный взгляд на проблему / С.М. Баймурадова, Е.В. Слуханчук // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. - 2018. - № 2. - С. 94 - 102.

9. Барановская, Ю. П. Клинико-иммунологические факторы формирования плацентарной недостаточности: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Юлия Петровна Барановская; Иван. науч.-исслед. ин-т материнства и детства им. В. Н. Городкова. - Иваново, 2013. - 24 с.

10.Баринова, И.В. Клинико-морфологическая характеристика фетоплацентарного комплекса при антенатальной смерти плода / И.В.Баринова, Ю.Б Котов, Н.И Кондриков // Российский вестник акушера-гинеколога. -2013.-Т.13, №3.-С.14-19.

11.Баринова, И. В. Морфология плодовых потерь при антенатальной гипоксии / И.В. Баринова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. -Т.15, № 2. - С. 14-18.

12.Башмакова, Н.В. Цитогенетические нарушения у эмбриона при неразвивающейся беременности / Н.В. Башмакова, Т.Б. Третьякова, Н.С. Демченко // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 4. - С. 1821.

13. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2018. - 800 с.

14.Беспалова, О.Н. Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности: биохимические и генетические аспекты / О.Н. Беспалова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т.64, № 5. - С.22-31.

15. Бойко, Е.Л. Реабилитация супружеских пар с невынашиванием беременности ранних сроков в анамнезе/Е.Л. Бойко, Л.В. Посисеева, А.И. Малышкина// Медицинский совет. -2014.- № 9.-С. 17-21.

16. Васильева, Н.А. Скрининг пренатальной патологии с помощью ультрасногорафии TORCH-инфекции при невынашивании беременности и антенатальной смерти плодов/ Н.А. Васильева, Н.Н Жиляев, А.В. Гвоздецкий // Вятский медицинский вестник. -2014.- №2.-С. 15-18.

17. Венозные тромбоэмболические осложнения в акушерстве и гинекологии / Л.А. Озолиня [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 256 с.

18. Великорецкая, О.А. Прогнозирование и доклиническая диагностика преэклампсии у беременных с ранней эндотелиальной дисфункцией: автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.01/ О.А.

Великорецкая; Моск. обл. науч.-исслед. ин-т акушерства и гинекологии. Москва, 2016.- 22с.

19. Веремчук, Л.В. Математические методы в медицинских и медико-экологических исследованиях: Труды института медицинской климатологии и восстановительного лечения / Л.В. Веремчук. -Владивосток: Дальнаука. - 2003. - 110 с.

20.Веропотвелян, Н.П. Наследственные тромбофилии у женщин со спорадическими и привычными репродуктивными потерями в первом триместре беременности / Н.П. Веропотвелян // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2014. -.-Т.1, № 31. - С. 64-72.

21. Возможности и перспективы лечения плацентарной недостаточности / С.В. Новикова [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2017. - № 26. - С. 2225.

22. Возможности прогнозирования патологии плода при плацентарной недостаточности с первого триместра беременности / С.А. Рябова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 5. - С. 44.

23. Газиева, И.А. Предикторная значимость показателей функционального состояния эндотелия и регуляции ангиогенеза в первом триместре беременности в развитии плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь / И.А Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - Т. 14, № 2. -С.14-23.

24. Гемореологические особенности маточно-плацентарного кровотока при тяжелом гестозе / Т.В. Павлова, В.А. Петрухин, С.А. Сумин, A.B. Селиванова, И.С. Сырцева // Архив патологии. - 2014. - №3. - С. 37-40.

25. Гемостазиологические нарушения у женщин с генетической тромбофилией и акушерской патологией в анамнезе на фоне заболеваний, передающихся половым путем / Л.А. Чистякова [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. -2013. - № 3. - С. 60-65.

26. Генетически обусловленные причины репродуктивных нарушений человека / Хлевная Л.А. [и др.] // Медико-социальные проблемы семьи. -2019. - Т.24, № 1. - С.33-40.

27. Генетические факторы в развитии привычного невынашивания беременности: обзор данных мета-анализов / Е. А. Трифонова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 4. - С. 14-20.

28. Генетические факторы тромбогенного риска в ассоциации с привычными репродуктивными потерями: необходимость и возможность их коррекции / Н.П. Веропотвелян [и др.] // Здоровье женщины. - 2013. - № 10. - С. 148153.

29. Генетический полиморфизм системы гемостаза (обзор литературы) / С.Г. Щербак [и др.] // Вестник Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 66-75.

30. Герасимова, О.П. Клинико-морфологическая оценка эффективности прегравидарной подготовки женщин, перенесших неразвивающуюся беременность: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Ольга Павловна Герасимова. - Москва, 2014. - 132 с.

31. Гинекология: национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2017. - 1008 с.

32. Гриневич, Т.Н. Частота встречаемости и ассоциация полиморфных маркеров генов свертывания крови с привычным невынашиванием беременности / Т.Н. Гриневич, С.А. Ляликов, Т.Н. Степуро // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2016. - Т.6, № 2. - С. 186198.

33. Гублер, Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии: монография/ Е.В. Гублер. - Л.: Медицина. - 1990. - 176с.

34. Дегемерзанова, Н.К. Частота встречаемости полиморфизмов генов наследственной тромбофилии по результатам исследований пациентов, обратившихся в генетическую лабораторию ТКЕБОЕМЕ / Н.К.

Дегемерзанова, З.Б. Ракишева // Генетика. - 2014. - № 3-4 (20-21). - С. 6062.

35. Декомпенсированная плацентарная недостаточность и критическое состояние плода / И.В. Игнатко [и др.]. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - Т. 14, № 5. - С. 36-46.

36. Демография. Численность и состав населения. Численность постоянного населения на 1 января // Федеральная служба государственной статистики. -URL: https: //www.gks.ru/folder/12781

37. Димитрова, В.И. Повторится ли неразвивающаяся беременность? Программа действий / В.И. Димитрова, Д.А. Димитрова, О.А. Слюсарева // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия. Медицина. -2013. - № 5. - С. 51-54.

38. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии / Э.М. Джобва [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - № 1. -С. 45-53.

39. Доброхотова, Ю. Э. Венозные тромбоэмболические осложнения в акушерстве / Ю. Э. Доброхотова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 176 с.

40. Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и клинико-иммунологические факторы: рук-во / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, Р.И. Озерова. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 144 с.

41. Доброхотова, Ю.Э. Угроза прерывания беременности в различные сроки гестации / Ю.Э. Доброхотова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 144 с.

42. Дударенкова, М.Р. Анализ медико-социальных характеристик и фармакотерапия женщин с диагнозом неразвивающаяся беременность / М.Р. Дударенкова, Е.С. Горбунова // Медицинский вестник Башкортостана. -2018. - Т.13, №2 (74). - С. 64-67.

43. Журавлева, Е. В. Патогенетическая профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе: автореф. дис. ...

канд. мед. наук: 14.01.01 / Е. В. Журавлева; Первый моск. гос. мед. ун-т. им. И.М. Сеченова - Москва, 2015. - 24 с.

44. Зайналова, С.А. Плацентарная недостаточность - вопросы этиопатогенеза, диагностики, клиники и терапии / С.А. Зайналова, С.П. Синчихин, Л.В. Степанян // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т. 9, № 2. - С. 1523.

45. Закурина, А.Н. Новые подходы к ультразвуковой диагностике хронической плацентарной недостаточности / А.Н. Закурина, Н.Г. Павлова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. - Т. 63, № 1. - С. 52-53.

46. Зефирова, Т.П. Влияние нарушений реологических свойств крови матери на внутриутробное развитие плода / Т.П. Зефирова, И.Х. Сабиров, М.Е. Железова // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 1-2. - С. 22-27.

47. Значимость антенатального скрининга беременных женщин на наличие маркеров активизации герпес-инфекций и хладимиоза /О.В. Островская, С.В. Супрун, М.А. Власова [и др.] //Дальневосточный медицинский журнал. -2013.-№3. -С.43-46.

48. Иванова, Л.А. Возможности ультразвуковой диагностики хронической плацентарной недостаточности / Л. А. Иванова, Т. Н. Трофимова, С. Г. Григорьев // Лучевая диагностика и терапия. - 2017. - № 2 (8). - С. 20-25.

49. Иванова, Л.А. Маркеры хронической плацентарной недостаточности / Л.А. Иванова, Е.В. Титкова, Н.Н. Рухляда // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2017. - № 3. - С. 22-25.

50. Иловайская, И. А. Влияние ожирения у женщин на фертильность и вынашивание беременности / И. А. Иловайская // Рус. мед. журн. - 2016. -Т. 24, № 1. - С. 32-37.

51. Исходы гестации у женщин с плацентарной недостаточностью на фоне эссенциальной артериальной гипертензии / Т.В. Сушенцова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - С. 114.

52. Как описывать статистику в медицине: руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик; пер. с анг. под.ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина. - 2016. - 480 с.

53. Клинико-иммунологические взаимосвязи при привычном невынашивании беременности и методы их коррекции (обзор)/ М.А. Беляева [и др.] // Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2015. - Т.7, № 3. - С.118-123.

54.Колобов, А.В. Инфекционные поражения последа как причина невынашивания беременности/ А.В. Колобов, А.И. Меркулова, В.А. Цинзерлинг // Журнал инфектологии. -2015.-Т.7, №1.-С. 47-52.

55. Кондриков, Н.И. Патология матки: руководство для врачей / Н.И. Кондриков, И.В. Баринова //М.: Практическая медицина. - 2019. - 352 с.

56.Костькина, Я.М. Профилактика перинатальной патологии и осложнений беременности у женщин с гипергомоцистеинемией: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Я.М. Костькина; Новосиб. гос. мед. ун-т. -Новосибирск, 2013. - 22 с.

57. Коржевский, Д. Э. Основы гистологической техники / Д. Э. Коржевский, А. В. Гиляров // СПб.: СпецЛит. - 2010. - 95 с.

58. Кохно, Н.И. Ультразвуковые прогностические критерии ранних репродуктивных потерь / Н.И. Кохно // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2015. - № 4. - С. 92.

59. Кузнецова, И.В. Эндотелиальная дисфункция как связующее звено климактерического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний / И.В. Кузнецова // Эффективная фармакотерапия. - 2019. - Том 15., № 32. - С. 3240.

60. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин // М.: Высш. шк. - 1990. — 352 с.

61. Лечение плацентарной недостаточности: целесообразность, возможности, перспективы / В.А. Петрухин [и др.] // Medica Mente. Гинекология и Акушерство. - 2017. - Т.3, № 2. - С. 44-48.

62. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли // М.: Мир. - 1969. - 645 с.

63. Лучевая диагностика и терапия в акушерстве и гинекологии: нац. рук. / гл. ред. тома Л.В. Адамян, В.Н. Демидов, А.И. Гус. - М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2012. - Т.1 - 656 с.

64. Ляпин, В.М. Синцитио-капиллярные мембраны в ворсинах плаценты при ранней и поздней преэклампсии / В.М. Ляпин, У.Н. Туманова, А.И. Щеголев // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - С. 295.

65. Макацария, А.Д. Беременность высокого риска / А.Д. Макацария. - М.: Мед. информ. агентство, 2015. - 920 с.

66. Медведев, М.В. Основы допплерографии в акушерстве / М.В. Медведев -М.: Реальное время, 2015. - 80 с.

67. Медведев, М.В. Основы ультразвукового скрининга в 18-21 недель беременности / М.В. Медведев - М.: Реальное время, 2013. - 128 с.

68. Медведев, М.В. Пренатальная эхография: дифференциальный диагноз и прогноз / М.В. Медведев - М.: Реальное время, 2016. - 640 с.

69. Медико-биологическая статистика: пер. с англ./ С. Гланц под. Ред. Ю.А. Данилова, Н.Е. Буикашвили, Д.В. Самойлова - М.: Практика.-1998.- 459 с.

70. Мельникова, Ю.С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней / Ю.С. Мельникова, Т.П. Макарова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т.96, № 4. - С. 659 - 665.

71. Место тромбофилии в структуре синдрома потери плода у женщин с метаболическим синдромом / Т.Б. Пшеничникова [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - № 4. - С. 35-43.

72. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод: руководство для врачей / А.П. Милованов - М.: Медицина, 2009. - 448 с.

73. Милованов, А.П. Морфология, характерные сочетания полиморфных генов гемостаза и особенности патогенеза ретрохориальной гематомы при

неразвивающейся беременности / А.П. Милованов [и др.] // Архив -патологии. - 2016. - № 5. - С. 3-8.

74. Милованов, А.П. Патология системы мать — плацента — плод // А.П. Милованов — М: Медицина. - 1999. — 448 с.

75. Милованов, А.П. Эмбриохориальная недостаточность: анатомо-физиологические предпосылки, обоснование, дефиниции и патогенетические механизмы / А.П. Милованов, И.Н. Ожиганова // Архив патологии. - 2014. - №3. -С. 4-8.

76. Можейко, Л.Ф. Современные подходы к ультразвуковой диагностике плацентарной недостаточности / Л.Ф. Можейко, И.В. Тихоненко, А.Н. Чуканов // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2015. - № 6(42). -С. 87-99.

77. Момот, А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 4-9.

78. Морфогенез плаценты при патологии щитовидной железы у матери / Павлова Т.В. [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 4. - С. 107-109.

79. Неразвивающаяся беременность: метод. рекомендации / В.Е. Радзинский [и др.]. - Москва: StatusPreasens, 2015. - 48 с.

80. Нигаметзянова, Г.Р. Неразвивающаяся беременность / Г.Р. Нигаметзянова // Лечение и профилактика. - 2017. - №2 (22). - С. 47-55.

81. Никитин, А.И. Decidua — знакомая и неизвестная / А.И. Никитин // Проблемы репродукции. - 2017. - № 4. - С.13-17.

82. Оперативные данные по естественному движению населения Российской Федерации от 29.01.2018 / Федеральная служба государственной статистики. - Режим доступа: [http://www.gks.ru].

83. О роли отдельных продуцентов ворсин плаценты в патогенезе ретрохориальной гематомы при неразвивающейся беременности/ С.А.

Груздев, А.П. Милованов, А.С. Калашников, Р.М. Хайруллин// Фундаментальные исследования. -2013.- №7.-С.61-66.

84. Основные причины синдрома потери плода (обзор литературы) / А.В. Мордык [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2016. - № 2 (135). - С. 18-21.

85. Особенности аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с повышенным тромбообразованием у беременных с синдромом потери плода / А.Е. Николаева [и др.] // Педиатр. - 2015. - Т. 6, № 1. - С. 33-37.

86. Особенности гистологического строения трофобласта и ворсин хориона при рецидивирующей потере беременности у пациенток с тромбофилиями / А.И. Миров [и др.] // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2017. - Т. 25, №4. - С.621 - 641.

87. Особенности маточно-плацентарно-плодовых взаимоотношений у женщин при гипертонической болезни в сочетании с гестозом/ Т.В. Павлова [и др.] //

Научные ведомости белгородского государственного университета. серия: медицина. Фармация. - 2012. - № 22. - С.15-19.

88. Особенности морфологической и пространственной структуры плаценты при антенатальной гипоксии плода / И.В. Баринова [и др.] // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2015. -Т.23, № 1. - С. 25-31.

89. Особенности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на разных сроках физиологической беременности / А.П. Момот [и др.] // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. - 2014. - Т.1, № 2. - С. 27-31.

90. Оценка церебральной гемодинамики плода при плацентарной недостаточности с учетом его суточного биоритмостаза / И.С. Липатов [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 4. - С. 42-48.

91. Оценка эффективности терапии преэклампсии в зависимости от тяжести гестационной дисфункции эндотелия / И.С. Сидорова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 3. - С. 4-8.

92. Павлова, Т.В. Клиническая и экспериментальная морфология / Т.В. Павлова, В.Ф. Куликовский, Л.А. Павлова. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство », 2016. - 256 с.

93. Панфилова, О.Ю. Клиническое значение выявления тромбофилии, маркеров воспаления и эндотелиопатии для прогнозирования и профилактики повторной преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и отслойки хориона: автореф. дис. ... канд. мед.наук: 14.01.01 / О.Ю. Панфилова; Первый моск. гос. мед. ун-т. им. И.М. Сеченова. - Москва, 2012. - 25 с.

94. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител / Макацария А.Д. [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - № 5. - С.9-21.

95.Патофизиология плода и плаценты / А.Н. Стрижаков [и др.] // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 176 с.

96. Плацентарная недостаточность и состояние плацентарной области матки у беременных с преэклампсией / Г.Б. Безнощенко [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 5. - С. 4-8.

97. Подзолкова, Н.М. Невынашивание беременности / Н.М. Подзолкова, М.Ю. Скворцова, Т.В. Шевелева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 136 с.

98. Посисеева, Л.В. Резервы профилактики репродуктивных потерь / Л.В. Посисеева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. -Т. 14, № 5. - С. 74-78.

99. Предгравидарная подготовка: клинический протокол / В.Е. Радзинский [и др.]. - М.: StatusРreasens, 2016. - 80 с.

100. Предупреждение репродуктивных потерь: стратегия и тактика. Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины: избранные материалы Образовательного семинара. Информационный бюллетень / под ред. В.Е. Радзинского. - М.: 31а1шРгае8еп8, 2014. - 24 с.

101. Преэклампсия / Под. ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

102. Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики плацентарной недостаточности: клинико-морфологические параллели / Е.Б. Ларина [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2017. - № 26 (1).-С. 35-40.

103. Прогнозирование плацентарной недостаточности при многоплодной беременности на основании определения фактора роста плаценты / С.В. Баринов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 7. - С. 43-47.

104. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии: клинический протокол/ Г.Т. Сухих [и др.]. - М., 2014. - 32 с.

105. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В. Е. Радзинский. - М.: Изд-во журнала StatusPraesens, 2017. - 872 с.

106. Радзинский, В.Е. Контраверсии споткнувшейся беременности / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, О.С. Побединская // 31а1шРгае8еш. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2014. - №3 (19). - С. 25 - 32.

107. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность / В. Е. Радзинский - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 176 с.

108. Распространенность тромбофилических полиморфизмов у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе, проживающих на территории Курской области / В.А. Лазаренко [и др.] // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2014. - № 2. - С. 46-49.

109. Роль маркеров эндотелиальной дисфункции в диагностике отслойки хориона / И.А. Невзорова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014.- Т. 13, № 6. - С. 49-53.

110. Роль тромбофилии в генезе репродуктивных потерь / И.Б Манухин [и др.] // Пренатальная диагностика.- 2017. -- Т.16, № 2. - С. 141-144.

111. Роль тромбофилии в патогенезе осложнений беременности у женщин с метаболическим синдромом / Передеряева Е.Б. [и др.] // Практическая медицина. - 2013. - № 7. - С. 32-41.

112. Ромейс, Б. Микроскопическая техника / Б. Ромейс // Москва: Иностранная литература. - 1953. - 718 с.

113. Роскин, Г. И. Микроскопическая техника / Г.И. Роскин, Л.В. Левинсон //М.: Сов. Наука. - 1957. - 439 с.

114. Рукавицын, О.А. Гематология: национальное руководство / О. А. Рукавицын. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 776 с.

115. Рябова, С.А. Результаты клинической апробации комплексной бальной шкалы оценки степени тяжести хронической плацентарной недостаточности / С.А. Рябова, Ю.В. Тезиков, И.С Липатов // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2015. - Т.17, № 2-2. - С. 371-375.

116. Самопроизвольный аборт: монография / Е.Е. Воропаева [и др.]. -Челябинск: Издательство Южно-Уральского государственного медицинского университета, 2014. - 163 с.

117. Саркисова, Д.С. Микроскопическая техника / Д. С. Саркисова, Ю. Л. Перова // М.: Медицина. - 1996. - 543 с.

118. Селихова, М.С. Неразвивающаяся беременность: медико-социальная составляющая часть проблемы / М. С. Селихова, Е.А. Захарова // Мать и дитя: материалы VII Регион.науч. форума. - Москва, 2014. - С. 365-367.

119. Серов, В.Н. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / В. Н. Серов, Г. Т. Сухих. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1024 с.

120. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод.пособия и клинические протоколы / В.М. Сидельникова. - Москва: МЕДпресс-информ, 2013. - 249 с.

121. Синдром задержки роста плода: патогенез, диагностика, лечение, акушерская / А. Н. Стрижаков [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 120 с.

122. Система оценки степени тяжести хронической плацентарной недостаточности / И.С. Липатов [и др.] // Тольяттинский медицинский консилиум. - 2015. - № 5(6). - С. 20-26.

123. Способ прогнозирования задержки внутриутробного состояния плода Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Тарасова М.Н./ Патент RU 2526178 C2 от 20.08.2014 (21.12.2012)

124. Способ прогнозирования исхода беременности у женщин с тромбофилией / О.В. Астафьева, А.В. Поморцев, М.А. Асриянц RU от 20.03.2016 (20.11.2014)

125. Способ раннего прогнозирования реализации гестационных осложнений / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова, И.И. Ремизова, М.Н. Тарасова/ Патент RU 2530624 C1 от 10.10.2014

126. Способ скрининга на тромбофилии у пациенток с привычным невынашиванием беременности / А.И. Миров, О.Н. Харкевич/ Патент № RU 2652894 C1 от 06.06.2017 (03.05.2018)

127. Сравнительная морфология ворсинчатого хориона 5-12 недель беременности при хроническом эндометрите, осложненном привычным невынашиванием, и артифициальных абортах / Л. П. Перетятко [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2017. - Т.20, № 2. - С. 98 -103.

128. Стандартизация диагностики и клиническая классификация хронической плацентарной недостаточности / А.Н. Стрижаков [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2014. - Т. 13, № 3. -С. 5-12.

129. Статистический бюллетень. Естественное движение населения Российской Федерации за 2015 год. / Федеральная служба государственной статистики. - URL: [http://www.gks.ru].

130. Стрижаков, А.Н. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности / А.Н. Стрижаков // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 3. - С. 20-25.

131. Стрижаков, А.М. Плацентарная недостаточность: патогенез. Прогнозирование. Диагностика. Профилактика. Акушерская тактика / А.М.

Стрижаков, И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков. - Самара: ООО «ОФОРТ», 2014. -239 с.

132. Структура репродуктивных потерь / А.А. Олина [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 2017. - № 1. - С. 59-66.

133. Стуклов, Н.И. Физиология и патология гемостаза: учеб.пособие / Н.И. Стуклов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 112 с.

134. Течение беременности у больных туберкулезом легких/ Е.Н. Кравченко, А.В Мордык, Л.В. Пузырева, Г.А. Валеева// Проблемы репродукции. -2014.- №20(5).- С. 78-82.

135. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика / А.Н. Смирнов [и др.] // Русский медицинский журнал. -2013. - № 17. - С. 896-901.

136. Тромботические микроангиопатии в акушерской практике / А.Д. Макацария [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 304 с.

137. Тромбофилии в клинической практике акушера-гинеколога / Под. ред. А.С. Волкова. - Новосибирск: Медицина и образование в Сибири, 2014. -79 с.

138. Тромбофилия и беременность / М.В. Галайко [и др.] // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2017. - Т.10, № 3. - С. 409-422.

139. Тромбофилия как этиопатогенетический фактор нарушений в системе "женщина - плод - новорожденный" /А.Я. Ильина [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - Т. 10, № 4. - С. 21.

140. Успешный исход беременности у пациентки с привычным невынашиванием беременности и плацентарной недостаточностью, обусловленной тромбофилией высокого риска / А.А. Дьяконова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 6. - С. 140-143.

141. Факторы риска первичных репродуктивных потерь / Е.И. Лебедева [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2017. - № 3(70). - С. 49-53.

142. Харкевич, О.Н. Роль наследственных и приобретенных тромбофилий в патогенезе самопроизвольного аборта и привычной потери беременности / О.Н. Харкевич // Таврический медико-биологический вестник. -2015. - Т. 18, № 1. - С. 127-131.

143. Хрянин, А.А. Частота выявления хламидийной и гонококковой инфекций и особенности сексуального поведения у женщин репродуктивого возраста/ А.А Хрянин// Медицинский совет. - 2014.- №9.-С. 106-109.

144. Цинзерлинг, В.А. Внутриутробные инфекции: современный взгляд на проблему/ В.А Цинерлинг// Журнал инфектологии. -2014.- №6 (4).-С. 5-10.

145. Частота встречаемости тромбофилических полиморфизмов у женщин с синдромом потери плода, проживающих на территории курской области / М.В. Хруслов [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2014. - № 3 (59). -С. 35-38.

146. Численность постоянного населения на 1 января // Витрина статистических данных. - URL: https://showdata.gks.ru/report/278928/

147. Шиффман Фред Дж. Патофизиология крови/ Фред Дж. Шиффман. -М.: БИНОМ, 2017. - 448 с.

148. Щеголев, А. И. Гистологические изменения плаценты и васкуляризация ее ворсин при ранней и поздней преэклампсии / А.И. Щеголев, В.М. Ляпин, У.Н. Туманова // Архив патологии. - 2016. - № 78(1). - С. 13-18.

149. Щербина, Н.А. Патоморфологические особенности фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности и синдроме задержки развития плода / Н.А. Щербина, М.В. Макаренко, И.Ю. Кузьмина // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - № 24 (195). - С. 60-62.

150. Этиологические аспекты репродуктивных потерь / Иванова И.И. [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2013. - Т.6, № 2. - С. 181-187.

151. Юлдашева, Ш.Ф. Состояние системы гемостаза у беременных с плацентарной недостаточностью / Ш.Ф. Юлдашева // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2015. - № 2. - С. 25-26.

152. Abortion incidence between 1990 and 2014: global, regional, and subregional levels and trends / G. Sedgh, J. Bearak, S. Singh [et al.] // Lancet. -2016. - Vol. 388. - № 10041. - Р.258-267.

153. A low rate of factor V Leiden mutation among Sudanlese women with deep venous thrombosis during pregnancy and puerperium / A. Awad-Elkareem [et al.] //J Obstet Gynaecol (Lahore). - 2017. - № 37. - Р.963-964.

154. ACOG's Guide to Managing Miscarriage: Follow Patient Preference. Updated clinical management of early pregnancy loss focuses on patient choice / Medpagetoday. - URL: [http://www.medpagetoday.com/ OBGYN/Pregnancy/51131].

155. ACOG Releases new recommendations on early pregnancy loss choice / Medpagetoday. - URL: [http://www.acog.org/About-ACOG/News-Room/News-Releases/2015/ ACOG- Releases- New-Recommendations-on-Early-Pregnancy-Loss].

156. Afecjiuni medícale in sarcina / IA Buhimschi [et al.] // Bucuresti: Editurta Academiei Romane. - 2017. - № 2. - Р.43-90.

157. Agresti, A. Categorical Data Analysis. / A. Agresti. - John Wiley & Sons, 2013. - 714 р.

158. Ali, N. Frequency of hereditary thrombophilia in women with recurrent pregnancy loss in Northern Pakistan. / N Ali, FA Bhatti, SA Khan // J Obstet Gynaecol Res. - 2014. - № 40. - Р. 1561-1566.

159. Antiphospholipid Antibodies and Antiphospholipid Syndrome during Pregnancy: Diagnostic Concepts/ R.A. Levy, F.C. dos Santos, G.R. de Jesús, N.R. de Jesús // Front Immunol.-2015. - №6. - 205 p.

160. Antiplatelet effect of AMPactivated protein kinase activator and its potentiation by the phosphodiesterase inhibitor dipyridamole / Y. Liu [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 2013. - Vol. 86, № 7. - P. 914-925.

161. Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction / J.M. Dodd [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 24, № 7. - P. 67-80.

162. Antithrombotic Therapy for VTE Disease CHEST Guideline and Expert Panel Report / C Kearon [et al.] // Chest. - 2016. - № 149(2). - P.315-352.

163. Association between MTHFR C677T polymorphism and risk of prostate cancer: Evidence from 22 studies with 10,832 cases and 11,993 controls. / M Abedinzadeh [et al.] //Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - № 16(11). - P. 45254530.

164. Associations between phenotypes of preeclampsia and thrombophilia / D Berks [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2015. - № 194. - P.199-205.

165. Association between thrombophilic genes polymorphisms and recurrent pregnancy loss susceptibility in the Iranian population: A systematic review and meta-analysis / M Karmali [et al.] // Iran Biomed J. - 2018. - № 22(2). - P.78-89.

166. Associations of coagulation factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: Asystematic review and meta-analysis / X. Qi [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2014. -№ 12. - P.1801-1812.

167. Association of Factor V Leiden and Prothrombin G20210A Polymorphisms in Women with Recurrent Pregnancy Loss in Isfahan Province, Iran / Kardi [et al.] // International Journal of Preventive Medicine. - 2018. - Vol. 9, № 13. - P. 1-4.

168. Association of maternal and fetal MTHFR A1298C polymorphism with the risk of pregnancy loss: A study of an Indian population and a meta-analysis / R. Nair [et al.] // Fertil Steril. - 2013. - № 99(5). - P.1311-1318.

169. Associations of MTHFR gene polymorphisms with hypertension and hypertension in pregnancy: a meta-analysis from 114 studies with 15411 cases and 21970 controls / B. Yang [et al.] // PLoS One. - 2014. - № 9. - P.874-897.

170. Association of Venous Thromboembolism With Hormonal Contraception and Thrombophilic Genotypes / A Bergendal // Obstetrics & gynecology. - 2014. - Vol. 124, №. 3. - P. 600-609.

171. Association study between methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis / Y. Cao // Gene. - 2013. - № 514. - P. 105-111.

172. Avascular villi, increased syncytial knots, and hypervascular villi are associated with pregnancies complicated by factor V Leiden mutation/B.B Rogers, V. Momirova, D. DizonTownson // Pediatric and Developmental Pathology.- 2010.- T. 13, №5.- C. 341-347.

173. Balen, A. H. Infertility in practice/ A. H. Balen Boca Raton Taylor & Francis, 2014. - 488 p.

174. Bashat, A. A. Predictors of neonatal outcomein early onset placental dysfunction / A. A. Bashat, E. Cosmi, CM. Bilardo // Obstet Gynecol. - 2013. -№ 1. - P.253-261.

175. Baschat, A. A. Neurodevelopment after Fetal Growth Restriction / AA. Baschat // Fetal DiagnTher. - 2014. - Vol. 36. - P.136-142.

176. Bastos, R. Prevalence of chromosomal abnormalities in spontaneous abortions or fetal deaths / R. Bastos, C. Ramalho, S. Doria // Acta. Med. Port. -2014. - Vol. 27, № 1. - P. 42-48.

177. Battinelli, E. M. The Role of Thrombophilia in Pregnancy / EM Battinelli, A Marshall, JM Connors // Thrombosis. - 2013. - № 51(6). - P. 420.

178. Beeksma, F.A., Placental fetal vascular thrombosis lesions and maternal thrombophilia/ F.A. Beeksma, J. Erwich, T.Y. Khong // Pathology.-2012.-Vol. 44, №1.-C. 24-28.

179. Bemiparin, an effective and safe low molecular weight heparin: a review/ M.M. Ciccone, F. Cortese, F. Corbo [et al.]// Vascul Pharmacol.- 2014.- № 62 (1).-P. 32-7

180. Bennett, S.A. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link / S.A. Bennett // British J. of hematology. - 2012. - № 157. - P.529-542.

181. Burton, G.J. The placenta and human developmental programming. / G.J. Burton, D.J. Barker. - Cambridge: Univ. Press. - 2011. - 245 p.

182. Changes in protein C and protein S levels in normal pregnancy/ W. Faught, P. Garner, G. Jones, B. Ivey // Am J Obstet Gynecol.-1995.- №172(1 Pt 1).- P. 147-50

183. Chen, H. Association between Plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) gene polymorphism and recurrent pregnancy loss: A systematic review and meta-analysis / H. Chen, S. Nie, M. Lu // Am J Reprod Immunol. - 2015. - № 73. -P.292-300.

184. Chudej, J. Thrombophilia in pregnancy / J. Chudej, I. Plamenova, J. Hudecek // Ceska Gynekol. - 2015. - № 6(80). - P.421-425.

185. Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: not enough light to illuminate the dark tunnel? / P. Balakumar [et al.] // Pharmacol. Res. - 2014. -Vol. 87. - P. 144-150.

186. Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy/ S. Nady, M. Bush, J Stone [et al.]// Obstet Gynecol.-2013.-№102(1).- P. 94- 100

187. Coexistence of ACE (I/D) and PAI-1 (4G/5G) gene variants in recurrent miscarriage in Polish population / G. Kurzawinska [et al.] // Ginekol Pol. - 2016. - № 87. - P.271-276.

188. Consensus definition of feral growth restriction: a Delphi procedure / S.J Gordijn [et al.] // UOG. - 2016. - 48 (3). - P.333-339.

189. Correlation between factor VII and PAI-1 genetic variants and recurrent miscarriage / Barlik Magdalena [et al.] // Ginekologia Polska. - 2016. - Vol. 87, № 7. - P.504-509.

190. Creasy Robert, K. Maternal-fetal medicine: Principles and Practice. / K. Creasy Robert, R. Resnik, JD. Lams // Elsevier Saunders. - 2014. - № 1. - P.139 - 145.

191. Das, S. Sample size calculation: Basic principles / S. Das, K. Mitra, M. Mandal // Indian J Anaesth. - 2016. - № 60. - P. 652.

192. Dashe, JS. Evaluarea ecografica a placentei, membranelor amniotice si a cordonului ombilical. / JS. Dashe, BL. Hoffman // Callen-Ultrasonografie in Obstetrica si Ginecologie. Bucuresti. Hipocrate. - 2017. - № 1. - P.674-703.

193. Davenport, WB. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a review of screening patterns and recommendations / WB. Davenport, WH. Kutteh // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2014. - № 41. - P.133-144.

194. DC Dutta'ss. Textbook of gynecology: Including contraception / DC Dutta'ss. - Jaypee Brothers Medical Pub, 2014. - 692 p.

195. Decidual cell regulation of trophoblast is altered in pregnancies at risk of pre-eclampsia / L.B. James-Allan [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2018. - Vol. 60, № 3. - P. 239 - 246.

196. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil. Steril.-2013.-Vol. 99. Iss. 1. P. 63.

197. Dessi, A. Physiopathology of intrauterine growth retardation: from classic data to metabolomics / A. Dessi, G. Ottonello, V. Fanos // J Matern Fetal Neonatal Med. -2012. - № 5. - P.13-18.

198. Determination of total menstrual blood loss / KM. Wyatt, PW. Dimmock, TJ Walker, PM. O'Brien // Fertil Steril. - 2001. - Vol.76, № 1. - P. 31-125.

199. Developmental regulation of vascular endothelial growth/permeability factor messenger ribonucleic acid levels in and vascularization of the villous placenta during baboon pregnancy / V.A. Hildebrandt [et al.] // Endocrinology. -2012. -Vol. 142, № 5. - P. 2050-2057.

200. Diejomaoh, MF. Recurrent spontaneous miscarriage is still a challenging diagnostic and therapeutic quagmire / MF. Diejomaoh // Med Princ Practice. -2015. - 24. - P.38-55.

201. Dipyridamole: a drug with unrecognized antioxidant activity / M. Ciacciarelli // Curr. Top. Med. Chem. - 2015. - Vol. 15, № 9. - P. 822-829.

202. Dipyridamole: a drug with unrecognized antioxidant activity/ M. Ciacciarelli, C. Zerbinati, F. Violi, L. Iuliano// Curr Top Med. Chem.- 2015.-№15(9).- P. 822-829

203. Dobbenga-Rhodes, Y. Shedding Light on Inherited Thrombophilias: The Impact on Pregnancy / Y. Dobbenga-Rhodes // J Perinat Neonatal Nurs. - 2016. - № 30. - P.36-44.

204. Doubilet, P.M. Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester / P.M. Doubilet [et al.] // Ultrasound Q. - 2014. - Vol. 30, №1. - P. 3 -9.

205. Duffett, L. LMWH to prevent placenta-mediated pregnancy complications: an update / L. Duffett, M. Rodger // Br J Haematol. - 2015. - № 168. - P.619-638.

206. Editor Diagnostic Criteria for Nonviable Pregnancy Early in the First Trimester for the Society of Radiologists in Ultrasound Multispecialty Panel on Early First Trimester Diagnosis of Miscarriage and Exclusion of a Viable Intrauterine Pregnancy / P.M. Doubilet [et al.] // NEJM. - 2013. - Vol. 369. - P. 1443.

207. Elham, Y. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism in Iranian women with idiopathic recurrent pregnancy losses. / Y. Elham, T. Mohammad, A. Azra // Iran Red Crescent Med J. - 2014. - № 16(7). -P. 16763.

208. Eskandari, F. Investigation of the Association between Polymorphisms of Factor V (G1691A) and Factor II (G20210A) with Recurrent Miscarriage in Iranian / F. Eskandari, SH. ZareKarizi, MT. Akbari // Arak Univ J. - 2015. - № 18. - P. 1-9.

209. Ethnic differences in the association of thrombophilic polymorphisms with obstetric complications in Slovak and Roma (Gypsy) populations /A. Bozikova [et al.] // Genet Test Mol Biomarkers. - 2015. - № 19. - P.98-102.

210. Etiologic characteristics and index pregnancy outcomes of recurrent pregnancy losses in Korean women / Su L Gi [et al.] // Obstet Gynecol Sci. -2016. - №59 (5). - P.379-387.

211. Fibrinolysis parameters in Sudanese women with severe preeclampsia / HO Elzein [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2016. - № 35. - P.559-564.

212. Figueras, F. Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a stage-based management protocol / F. Figueras, E.Gratacos // FetalDiagnTher. - 2014. -vol. 36. - P.86-98.

213. Fibroblast growth factor 7 regulates proliferation and decidualization of human endometrial stromal cells via ERK and JNK pathway in an autocrine manner / W.J. Zhou [et al.] // Reprod. Sci. - 2017. - Vol. 24. - P.1607-1619.

214. Free Protein S Reference Ranges in Gravidas Without Hereditary and Acquired Thrombophilia/ A. Basaran, O. Deren, Y. Buyukasik, M. Basaran // Indian J Hematol Blood Tranfus.-2015.- №31(2).- P. 286-91

215. Gao, H. Prothrombin G20210A mutation is associated with recurrent pregnancy loss: A systematic review and meta-analysis update / H. Gao, FB. Tao // Thromb Res. - 2015. - № 135. - P.339-346.

216. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis / MT. Su [et al.] //Thromb Haemost. - 2013. - № 109. - P.8-15.

217. Heit, J. Thrombophilia: clinical and laboratory assessment and management / J.Heit // SaundersElsevier. - 2013. - Vol. 2. - P. 205-239.

218. Hereditary antithrombin deficiency. Date Views 24.08.2018 rarediseases.info.nih.gov/diseases/6148/hereditary-antithrombin-deficiency

219. Hereditary risk factors for thrombophilia and probability of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium / A. Gerhardt [et al.] // Blood. - 2016. - № 128(19). - P.2343-2349

220. Hereditary Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss / AM. Pritchard [et al.] // Clin Obstet Gynecol. - 2016. - № 59. - P.487-497.

221. Hernandez-Andrade, E. Cerebral blood flow studies in the diagnosis and management of intrauterine growth restriction / Hernandez-Andrade [et al.] // CurrOpinObstetGynecol. - 2013. - vol. 25. - P.138-144.

222. Hu, X. The association of methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation with unexplained recurrent miscarriage / X. Hu. // Chin J Birth Health Hered. - 2014. - № 11. - P.87-89.

223. Incidence of fetal loss in women with inherited thrombophilia / C Berceanu [et al.] // J Perinat Med. - 2017. - №2 (45). - P. 268-268.

224. Inherited thrombophilia and reproductive disorders / SA. Liatsikos [et al.] // J Turk Ger.Gynecol Assoc. - 2016. - №17. - P.45-50.

225. Invasive trophoblast promote stromal fibroblast decidualization via Profilin 1 and ALOX5 / E.M. Menkhorst [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 86 -90.

226. Investigators of Rare Kidney Stone Consortium Predictors of Incident ESRD among Patients with Primary Hyperoxaluria Presenting Prior to Kidney Failure / F. Zhao [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2016. - № 11 (1). - P.119-26.

227. Knowledge Synthesis Group on Determinants of Preterm. LBW Births. Association Between Factor V Leiden Mutation, Small for Gestational Age, and Preterm Birth: A Systematic Review and Meta-Analysis / EM Hemsworth [et al.] // J Obstet Gynaecol Can. - 2016. - № 38. - P.897-908.

228. Kozma, K. Genetic factors of hereditary thrombophilias and their role in spontaneous abortion /K. Kozma, C. Jurca, M. Bembea // Practica Medicalâ. -2015. - № 10. - P.94-101.

229. Krishnaswamy S. The transition of prothrombin to thrombin. / S. Krishnaswamy // J Thromb Haemost. - 2013. - № 11. - P.265-76.

230. Lai, C. Hypertension and Pregnancy /C. Lai, SA. Coulter, A. Woodruff // Tex Heart Inst J. - 2017. - № 5(44). - P.350-351.

231. Lees, C. TRUFFLE Group. Perinatal morbidity and mortality in early onset fetal growth restriction: cohort outcomes of the trial of randomized

umbilical and fetal flow in Europe / C. Lees, N. Marlow, B. Arabin // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2013. - № 42(4). - P.400-408.

232. Leukocyte driven-decidual angiogenesis in early pregnancy / P.D. Lima [et al.] // Cell Mollmmunol. - 2014. - Vol. 11, № 6. - P. 522-537.

233. Lim, C.C. Obesity in pregnancy / C.C. Lim, T. Mahmood // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2015. - Vol. 29, № 3. - P. 309-319.

234. Lisowska, M. Preeclampsia and related cardiovascular risk: common genetic background / M. Lisowska, T. Pietrucha, A. Sakowicz // Curr Hypertens Rep. - 2018. - № 20. - P. 71.

235. Management and outcome of pregnancies in women with antithrombin defi ciency: a single-center experience and review of literature/ P. Ilonczai, Z. Olah, A. Selmeczi [et al.] // Blood Coagul Fibrinol.-2015. - № 26(7). - P. 798-804.

236. Mannuccio, PM, Classic thrombophilic gene variants/ PM Mannuccio, M. Franchini// Thromb Haemost.-2015. - № 114(5). - P.885-9.

237. Maternal and fetal outcomes in pregnancies complicated by overweight and obesity / J.M. Vernini [et al.] // Reprod. Health. - 2016. - Vol. 13, № 1. - P. 100.

238. Mendz, G.L. Bacterial aetiological agents of intra-amniotic infections and preterm birth in pregnant women / G.L. Mendz N.O. Kaakoush, J.A. Quinlivan // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2013. - № 3. - P. 58.

239. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications / MA. Rodger [et al.] // Blood. -2014. -№ 123(6). - P. 822-828.

240. Meta-analysis of the association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss / X. Li [et al.] // Med Sci Monit. - 2015.- № 21.- P.1051-1056.

241. Mild antithrombin deficiency and risk of recurrent venous thromboembolism: a prospective cohort study / Di Minno [et al.] // Circulation. -2014. - № 129(4). - P.497-503.

242. Moll, U. Impact of Progestational Weight and Weight Gain during Pregnancy on Long-Term Risk for Diseases / U. Moll, H. Olsson, M. Landin-Olsson // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 1. - P. 26-31.

243. Mone, F. The clinical application of Doppler ultrasound in obstetrics / F. Mone, F.M. McAuliffe, S. Ong // The Obstetrician &Gynaecologist. - 2015. -vol. 17. - P.13-19.

244. MR Imaging of Fetuses to Evaluate Placental Insufficiency / Y. Ohgiya, H. Nobusawa, N. Seino [et al.] // Magn Reson Med Sci. - 2016.- №15 (2).- P. 212219.

245. Neonatal outcome of the pregnancies associated with placental villous thrombosis- thrombophilic status of the mothers and the infants/ G. Demirel, I.H. Celik, S. Zergeroglu, [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine.-2012.-T. 25, №11.-C. 2225-2229.

246. Non-developing pregnancy. Guidelines MARS (Multidisciplinary Association for specialists in reproductive medicine) [author and compiler. V.E. Radzinsky, etc.]. Editorial Board StatusPraesens. 2015. P. 48.

247. Obstetric implications of fetal inherited thrombophilia in thrombophilic women/ F. Bellussi [et. al.] // Pregnancy Hypertens. - 2014. - 4(1). - P.54-58.

248. Obstetrics: National guide. 2nd edition revised and enlarged. Ed. by G.M. Savelieva, G.T. Sukhikh, V.N. Serov, V.E. Radzinsky. Moscow, GEOTAR-Media, 2015.

249. Osman OM, Abulata NN. Inherited thrombophilia and early recurrent pregnancy loss among Egyptian women. Open J Obstet Gynecol 2015. - №5. - P. 251-8.

250. OxalEurope Consortium Data from a large European study indicate that the outcome of primary hyperoxaluria type 1 correlates with the AGXT mutation type / G. Mandrile [et al.] // Kidney Int. - 2014. - № 86(6). - P. 1197-204.

251. Parker, S.E., Epidemiology of ischemic placental disease: a focus on preterm gestations/ S.E. Parker, M.M. Werler// Semin Perinatol.- 2014.- №38 (3).- P. 133-138.

252. Patients with inherited trombophilia and recurrent pregnancy loss: incidence / JD Flores-Alatriste [et al.] // Ginecol Obstet Mex. - 2014. - № 6(82). - P.383-388.

253. Pavlova T. Morphological features of the system mother-placenta-fetus during pregnancy on diabetes mellitus / T. Pavlova, V.Petruhin, E.Malutina et al. // Virchows Archiv. - 2015. - Vol. 467, № 1. - P. 143-144.

254. Placental damages in preeclampsia -from ultrasound images to histopathological findings/C.G. Predoi, C. Grigoriu, R. Vladescu, A.E. Mihart // J Med Life.-2015.- №8.- P. 62-65.

255. Placental pathology in full-term infants with hypoxic-ischemic neonatal encephalopathy and association with magnetic resonance imaging pattern of brain injury / JC. Harteman [et al.] // J Pediatr. - 2013. - № 163(4). - P. 968-95.

256. Placental volume, vasculature and calcification in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction/ M. C. Moran, C. Mulcahy, G. Zombori [et al.] //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2015. - №195.-P. 12-7.

257. Platelet Count in First Trimester of Pregnancy as a Predictor of Perinatal Outcome / S.G. Larroca [et al.] // Open Access Maced. J. Med. Sci. - 2017. -Vol. 5, № 1. - P. 27-32.

258. Polymorphisms in thrombophilic genes are associated with deep venous thromboembolism in an Iranian population / Farajzadeh M [et al.] // Meta Gene. -2014. - № 2. - P. 505-513.

259. Polymorphisms of genes involved in the folate metabolic pathway impact the occurrence of unexplained recurrent pregnancy loss / L. Luo [et al.] // Reprod Sci. - 2014. - № 22(7). - P. 845-51.

260. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. /Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. //Fertil Steril. - 2013. -99. - P.63

261. Precurrent pregnancy loss / El Hachem H [et al.] // Int J Womens Health. -2017. - № 9. - P.331-345.

262. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis / FN. Croles [et al.] // The BMJ. -2017. - № 359. - P.4452-4452.

263. Prenatal detection of fetal growth restriction in newborns classified as small for gestational age:.-correlates and risk of neonatal morbidity / SP Cauchan // Amer J Perinatol. - 2014. - № 31(3). -P. 187-194.

264. Prenatal Screening for Thrombophilias: Indications and Controversies, an Update / AF. Louis-Jacques [et al.] // Clin Lab Med. - 2016. - № 36. - P.421-434.

265. Prevalence of F5 1691 G>A, F2 20210 G>A and MTHFR 677 C>T polymorphisms in Bosnian women with pregnancy loss / E Mahmutbegovic [et al.] // Bos J Basic Med Sci. - 2017. - № 17. - P.309- 314.

266. Prevalence of thromogenic gene mutations in women with recurrent miscarriage: A retrospective study of 1,507 patients / A. Incebiyik [et al.] // Obstet Gynecol Sci. - 2014. - №57. - P. 513-517.

267. Progression of multi-vessel Doppler studies in fetuses with growth restriction / M. Rada [et al.] // J Perinat Med. - 2017. - № 2. - P.62.

268. Provan, D. Oxford Handbook of Clinical Haematology/ D.Provan .Oxford: Oxford Univ Pr,2015.- pp: 396-398

269. Puscheck, E.E. FACOG Early Pregnancy Loss. Practice Essentials [Resource electronic] / E.E. Puscheck, R.S. Lucidi. - 2015. - URL: http://reference.medscape.com/article/266317- overview.

270. Rai, V. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and recurrent pregnancy loss risk in Asian population: a meta-analysis / V. Rai // Indian J Clin Biochem. - 2016. - № 31. - P.402-413.

271. Raspollini, M.R. Placental histopathologic features in patients with thrombophilic mutations/M.R. Raspollini, E. Oliva, D.J.Roberts // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine.-2007.-T. 20, №2.-C. 113-123.

272. Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium. Greem / top Guideline.-2015. - №37a. - 40 p.

273. Reduction of high fetal loss rate by anticoagulant treatment during pregnancy in antithrombin, protein C or protein S defi cient women / N. Folkeringa, JL. Brouwer, FJ. Korteweg [et al.] // Br J Hematol.-2007. - № 136(4). - P. 656-61.

274. Sabatine, M.S. The Massachusets General Hospital Handbook of Internal Medicine/ M.S. Sabatine // Wolters Kluwer, 2016. - pp: 5-11.

275. Sauer, M.V. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health / M. V. Sauer // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103. - №5. - P. 1136 - 1143.

276. Sergi, C. Factor V Leiden mutation in women with early recurrent pregnancy loss: A meta-analysis and systematic review of the causal association. / C. Sergi, T. Al Jishi, M. Walker //Arch Gynecol Obstet. - 2015. - № 291. -P.671-679.

277. Severe placental abruption: clinical definition and associations with maternal complications/ C.V. Ananth, J.A. Lavery, A.M. Vintzileos [et al.] // Am J Obstet Gynecol.-2016. - №214 (2). - 272 p.

278. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system: physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases / M. Shibuya // J. Biochem. — 2013. — Vol. 153 (1). — P.13 - 19.

279. Simone, B. Risk of venous thromboembolism associated with single and combined effects of Factor V Leiden, Prothrombin 20210A and Methylenetethraydrofolate reductase C677T: a meta-analysis involving over 11,000 cases and 21,000 controls / B. Simone // Eur J Epidemiol. - 2013. - № 28 (8). - P. 621-64.

280. Skeith, L. A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia / L. Skeith, M. Carrier, RA. Kaaja // Blood. - 2016. - № 127. - P.1650-1655.

281. Tang, L. Ethnic diversity in the genetics of venous thromboembolism / L. Tang, Y. Hu // Thromb Haemost. - 2015. - № 114. - P. 901-909.

282. The -323P0/P10 factor VII gene polymorphism and the risk of recurrent miscarriage / Barlik M. [et al.] // Ginekol Pol. - 2014. - № 85. - P.594-599.

283. The association of factor V G1961A (factor V Leiden), prothrombin G20210A, MTHFR C677T and PAI-1 4G/5G polymorphisms with recurrent pregnancy loss in Bosnian women / A. Jusic [et al.] // Medicinski Glasnik. -2018. - Vol. 15, № 2. - P.99-104.

284. The Effect of Obesity on Pregnancy and its Outcome in the Population of Oman / M. Fatma [et al.] // Province Oman Med. J. - 2016. - Vol. 31, № 1. - P. 12-17.

285. The clinical significance of the seronegative antiphospholipid syndrome in pregnancy morbidity / C Berceanu [et al.] // Eur J Clin Invest. - 2016. - №1(46). - P.8.

286. The placental pursuit for an adequate oxidant balance between the mother and the fetus/ E. A. Herrera, B. Krause, G. Ebensperger [et al.] // Front Pharmacol.-2014.- №5.- 149p.

287. The prevalence of thrombophilia in women with recurrent fetal loss and outcome of anticoagulation therapy for the prevention of miscarriages / R. Nahas [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. - 2018. - № 24. - P.122-128.

288. The prevention and treatment of venous thromboembolism in pregnancy / M. Villani [et al.] //Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2017. - № 5(15). - P.397-402.

289. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding / F. Schatz [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol. 22, № 4. - P. 497 - 515.

290. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding [Resource electronic] / F. Schatz, O. Guzeloglu-Kayisli, S. Arlier [et al.]/ /Hum Reprod Update.-2016. Accessed March 15, Available at: http : //humupd.oxfordj ournal s. org/content/early/2016/02/23/humupd.dmw004.lon g doi: 10.1093/humupd/dmw004

291. Thrombophilia and Pregnancy Complications / LE. Simcox [et al.] // Int J Mol Sci. - 2015. - № 16. - P.28418-28428.

292. Thrombophilia genes alterations as risk factor for recurrent pregnancy loss / K. Farahmand [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2016. - № 29. -P.1269-1273.

293. Ulrich, F. Consequences and Possible Predictors of Health-damaging Behaviors and Mental Health Problems in Pregnancy - A Review / F. Ulrich, F. Petermann // GeburtshilfeFrauenheilkd. - 2016. - Vol. 76, № 11. - P. 11361156.

294. Unterscheider, J. Guidelines on fetal growth restriction: A comparison of recent national publications / J. Unterscheider, K. O'Donoghue, FD. Malone // Amer J Perinatol. - 2015. - № 32(4). - P.307-315.

295. Unterscheider J. Predictable progressive Doppler deterioration in IUGR: does it really exist? / J. Unterscheider //AJOG. - 2013. - Vol. 209, № 6. - P. 539.

296. Verma, I. Urogenital infections as a risk factor for preterm labor: a hospital-based case-control study / I. Verma, K. Avasthi, V. Berry // J. Obstet. Gynaecol. India. - 2014. - № 64 (4). - P.274-278.

297. Vitamin B6 in primary hyperoxaluria I: first prospective trial after 40 years of practice / H Hoyer-Kuhn [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2014. - № 9(3). - P.468-477.

298. Williams Obstetricä / B. Hoffman [et al.] // Bucuresti. Hipocrate. - 2017. -№ 12. - P.36-43.

299. Yousefian, E. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphism in Iranian women with idiopathic recurrent pregnancy losses / E. Yousefian, MT. Kardi, A. Allahveisi // Iran Red Crescent Med J. - 2014. - № 16. - P.163 - 167.