Выделение и встречный синтез гликозидов, обладающих адаптогенными свойствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Патов, Сергей Александрович

• Патов, Сергей Александрович
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Патов, Сергей Александрович

Введение.

Глава I. Литературный обзор

Выделение и синтез гликозидов различной природы.

1.1. Фенилпропаноиды.

1.2. Гликозиды родиолы розовой (Rhodiola rosea L.).

1.3. Терпеноиды растений. Классификация, распространенность в природе, биологическая активность.

1.4. Экдистероиды.

1.5. Методы синтеза О-гликозидов.

1.5.1. Синтез олигосахаридов.

1.5.2. Наращивание олигосахаридной цепи.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выделение и встречный синтез гликозидов, обладающих адаптогенными свойствами»

Родиола розовая (.Rhodiola rosea L.) с давних пор применяется в народной и традиционной медицине как стимулирующее, общеукрепляющее, тонизирующее средство. В настоящее время возник особый интерес к лекарственным средствам растительного происхождения, обладающим адаптогенным эффектом. Родиола розовая в этом смысле обладает уникальными свойствами. Основными действующими веществами этого растения являются фенилпропаноиды - гликозиды коричного спирта (розин, розавин, розарин) и салидрозид. В связи с тем, что растительное сырьё R. rosea L. в различных климатических условиях имеет различное содержание мажорных компонентов, встает проблема установления его качества, что повлекло за собой поиск методов получения стандартных веществ из растительного сырья, либо путей их синтеза.

Кроме того, известны соединения терпеновой природы, проявляющие эффекты, сходные с фенилпропаноидами родиолы розовой. Однако их использование в качестве лекарственных средств затруднено - частично из-за плохой растворимости в воде и физиологических жидкостях. Для повышения их растворимости и улучшения проницаемости в клетку терпеноиды переводят в гликозидную форму.

Механизмы синтеза гликозидов в большинстве случаев известны, их разнообразие заключается в использовании различных катализаторов. Однако в большинстве случаев высокая стереоспецифичность реакций гликозилирования достигается редко, практически всегда получается смесь изомеров.

Целью настоящей работы являлось выделение и синтез физиологически активных О-гликозидов фенилпропаноидов (на примере гликозидов R. rosea L.), О-гликозидов терпеноидной и стероидной природы.

Для разрешения данной проблемы поставлены следующие задачи:

1. получение стандартных веществ (розавина и салидрозида) из экстрактов корней с корневищами R rosea L. и калибровка аналитической аппаратуры по полученным стандартным веществам;

2. разработка методик стереоспецифичного синтеза гликозидов R rosea L.\ исследование синтетических аналогов гликозидов родиолы розовой на физиологическую активность;

3. синтез гликозидов монотерпеноидов, тритерпеноидов и экди-стероидов; исследование их строения и реакционной способности в реакциях гликозилирования.

- V* •

Науная новизна: синтезированы гликозиды R. rosea - салидрозид (2-[4-оксифенил]-этанол-1 -(З-О-глюкопиранозид), розин (трянс-циннамил-О-13-D-глюкопиранозид), розавин (траис-циннамил-0-[6'-0-а-Ь-арабинопиранозил-P-D-глюкопиранозид]).

Синтезированы некоторые гликозиды монотерпеноидов методом Кеннигса-Кнорра (борнеола, вербенола, 4-(1-гидроксиэтил)карен-2, миртенола).

Как показали эксперименты по синтезу стероидных гликозидов, наибольшую химическую активность проявляют гидроксильные группы при С3 и С22 положениях.

Впервые установлено, что синтетический розин при внутрибрюшинном введении лабораторным животным в концентрации 0.05 мг/кг проявляет адаптогенные свойства.

Впервые установлено, что синтетический Розин способен увеличивать продолжительность жизни биологической модели - Drosophila melanogaster, при введении в рацион в малых дозах (0.05 мг/кг).

Практическая значимость: отработаны экстрактивные и синтетические методы получения нативных гликозидов R. rosea, что позволит расширить перечень Государственных стандартных образцов химически чистых веществ. Синтетические гликозиды могут применяться для обогащения экстрактов R. rosea с целью увеличения их биологической ценности.

Основные гликозиды R. rosea - салидрозид и розавин, впервые выделены с помощью обращеннофазовой хроматографии низкого давления без применения токсичных реагентов, что более приемлемо при получении лекарственных средств из растительного сырья.

Разработаны методы анализа и с их помощью установлено, что при интродукции R. rosea на Европейсом Северо-Востоке, накапливает гликозиды (салидрозид и розавин) в количествах (более 1% от а.с.с.), удовлетворяющих требованиям Государственной фармакопеи Российской Федерации, к третьему году вегетации. Растения произрастающие в горных районах Северного Урала, накапливают гликозидов на 23% больше, чем в культурных растениях.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Патов, Сергей Александрович

4. ВЫВОДЫ

1. С помощью обращеннофазовой хроматографии низкого давления без применения токсичных растворителей из экстракта корней с корневищами растения Rhodiola rosea L. выделены в нативном виде гликозиды - розавин и салидрозид. Разработаны методы анализа, позволяющие оценить качество растительного сырья Rhodiola rosea L., в частности показано, что к третьему году вегетации интродуцированное сырье накапливает гликозиды в количествах, удовлетворяющих требованиям Государственной фармакопеи Российской Федерации. Растения, произрастающие в горных районах Северного Урала, накапливают гликозидов в среднем на 20-25% больше, чем культурные растения.

2. Синтезированы гликозиды Rhodiola rosea L. - салидрозид и розин. Из разработанных и апробированных двух схем синтеза розавина наиболее эффективной является получение гликозида построением углеводного фрагмента и присоединением его к агликону. Синтезированные гликозиды являются альтернативой природным соединениям как в качестве биологически активных веществ, так и в качестве эталонных соединений.

3. Выполнен ряд синтезов гликозидов монотерпеноидов по методу Кеннигса-Кнорра. Найдено, что практический выход гликозидов в ряду монотерпеноидов может достигать 50%.

4. Впервые синтезированы гликозиды экдистероидов. Показано, что реакционная способность гидроксильных групп различна, гликозилирование проходит в положения С3 и С22

5. Проведены испытания синтетического препарата розина на биологическую активность. Исследования на мышах (линии СВА и С57В1) показали: высокие концентрации розина (100 и 5 мг/кг) снижают выносливость к статической и, особенно, к динамической нагрузке. Минимальная из тестируемых концентраций розина (0,05 мг/кг), привела к увеличению выносливости к динамической нагрузке. Исследование генотоксической эффективности розина не выявило достоверно значимых изменений в половых и соматических клетках. Обнаружено увеличение уровня микроядер только при максимальной дозе розина. Тесты на дрозофиле (линии Drosophila т elan о gas ter: Can to n-S, mei-41, mus 209, 4015, 4018) показали что воздействие розина на ранние стадии развития, независимо от генотипа, приводит к достоверно значимому увеличению медианной продолжительности жизни (на 23%) у самцов.

1.6. Заключение

К настоящему времени накоплен большой опыт по выделению и идентификации гликозидов R. rosea L. Разработаны способы стандартизации сырья родиолы розовой по содержанию розавина и салидрозида. Хорошо изучена биологическая активность суммы гликозидов и описано их применение в медицине./Методики разделения гликозидов R. rosea L. w проводятся с использованием токсичных растворителей (метанол, хлороформ). Отсутствуют сведения по получению синтетических гликозидов и их активности. В связи с этим, становится актуальной проблема получения г"" гликозидов родиолы розовой в чистом виде с использованием нетоксичных реагентов.

Кроме того, следует отметить необходимость разработки эффективных способов синтеза гликозидов терпеноидов и экдистероидов для получения растворимых производных, способных эффективно попадать в межклеточное пространство и в клетку.

Глава II. Обсуждение результатов

2.1. Выделение гликозидов Rhodiola rosea L.

Целью данной части работы являлось получение гликозидов из растения R. rosea L., выделение препаративно чистых веществ (розавина (7) и салидрозида (31)) для калибровки аналитической аппаратуры по двум веществам, и последующей оценки качества сырья родиолы розовой, произрастающей на территории Европейского Северо-востока, а также частичный встречный синтез салидрозида и гликозидов коричного спирта. Кроме того, испытание синтетических аналогов гликозидов на биологическую активность.

При извлечении гликозидов из растительного сырья, одной из ключевых проблем является автоферментация материала при сушке и хранении, что сопровождается гидролизом гликозидов до агликонов и углеводных компонент. Сушкой сырья при температуре 40°С преимущественно сохраняется салидрозид (31). При температуре сушки 70°С, в сырье остаются циннамилгликозиды, розавин (7) и розарин (8) [55]. Таким образом, данный метод сушки сырья родиолы розовой не позволяет сохранить все находящиеся в растении гликозиды.

Для сравнения методов высушивания сырья родиолы розовой были отобраны корни с корневищами 4-го года жизни. Сушку сырья проводили при комнатной температуре (20°С), при 40°С и 70°С. Как видно из таблицы 1 при высушивании корней с корневищами при комнатной температуре из сырья теряется примерно 25% гликозидов. Использование температуры 40°С он 7

ОН

31 позволяет сохранять салидрозид той же концентрации, что и в исходном сырье; уменьшается лишь количество гликозидов коричного спирта. Данный факт можно объяснить действием фермента вицианозидазы, которая вызывает разрушение гликозидов (7) и (8) при температуре 40-50°С [39, 55].

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Патов, Сергей Александрович, 2006 год

1. Куркин, В А. Фенилпропаноиды - перспективные природные биологически активные соединения / В.А. Куркин, Сам. ГМУ. - Самара, 1996. - 80 с.

2. Aoshima, Н. Phenilpropanoid glycosides from Veronica persicci. H. Aoshima, T. Miyase, A. Ueno // Phytochemistry, 1994. Vol.37, №2. - P. 547-550.

3. Aoshima H. Phenilpropanoid glycosides from Veronica undulate / H. Aoshima, T. Miyase, A. Ueno // Phytochemistry, 1994. Vol.37, №6. - P. 1557-1558.

4. Galis I. Iridoid and Phenilpropanoid glycosides from Stachys macrantha /1. Galis, A.A. Basaran, I. Saracoglu, 0. Sticher // Phytochemistry, 1992. Vol.31, №1. -P. 167-169.

5. Galis I. Two phenilpropanoid glycosides from Leonurus glaucescens / I. Galis, T. Ersoz, D. Tasdemiz, P. Ruedi // Phytochemistry, 1992. Vol.31, №1. -P. 357-359.

6. Yoshizawa F. The constituents of Cistanche tubelosa (Schrenk) Hook. f. II. Isolation and structures of new phenilethanoid glycoside and a neolignan glycoside / F. Yoshizawa, T. Deyama, N. Takizawa // Chem. Pharm. Bull., 1990. Vol.38, №7.-P. 1927-1930.

7. Molgaard P. HPLC method validated for the simultaneous analysis of cichoric acid and alkamides in Echinacea purpurea plants and products / P. Molgaard, S. Johnsen, P. Christensen, C. Cornett // J. Agric. Food. Chem., 2003. Nov. 19, 51(24).-P. 22-33.

8. Федосеева JIM. Анализ арбутина подземных и надземных вегетативных органов бадана толстолистного (Bergenia crassifola (L.) Fitsch.), произрастающего на Алтае / JIM. Федосеева // Химия раст. сырья, 2003. №1. -С. 73-77.

9. Бубенчиков Р.А. Фенольные соединения и полисахариды фиалки собачьей / Р.А. Бубенчиков // Вестник ВГУ. Сер.: Химия, Биология, Фармация, 2004. -№1. С. 156-159.

10. Vrchotova N. Extrakce a analyza fenolickych latek z trapatky nachove / N. Vrchotova, S. Kuzel, J. Triska, L. Kolar, J. Totoushek // Chem. Listy, 2002. -Vol. 96.-P. 636-639.

11. Diaz P.P. New C6-C3 fnd C6-C. compounds from Piper lenticellosus / P.P. Diaz.

12. B.C. Ramos, G.E. Matta//J. Nat. Prod., 1986. -Vol.49, №4. -P. 689-691.

13. Kabayashi H. New phenilpropanoid glycosides from Cistanche tubelosci (Schrenk.) Hook. f. I / H. Kabayashi, H. Oguchi, N. Takizawa // Chem. Pharm. Bull., 1987. -Vol.35, №8. P. 3309-3314.

14. Запесочная Г.Г. Гликозиды коричного спирта из корневищ Rhodiola rosea / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин // Химия природ, соединений, 1982. №6.1. C. 723-727.

15. А.с. 11622813 СССР, МКИ3 С07Н 15/08; А61К 31/70. Способ получения (3,7-диметил-окта~2,6-диен-1,4-диол)-1 -O-p-D-глюкопиранозида / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, А.Н. Щавлинский (СССР) №3666518/23-04; заявл. 28.11.83; опубл. 23.06.85, Бюл. №23. 20 с.

16. Куркин В.А. Фармакогностическое исследование лекарственных растений рода родиола, элеутерококк, сирень, ива, содержащих фенилпропаноиды / В.А. Куркин // Современные аспекты изучения лекарственных растений: Научные труды.-М, 1995.-С. 81-86.

17. Дар дымов И.В. Женьшень, элеутерококк (к механизму биологического действия) / И.В. Дардымов. М.: Наука, 1976. - 184 с.

18. Краснов Е.А. Растения семейства толстянковых / Е.А. Краснов, А.С. Саратиков, Ю.П. Суров. Томск: Изд-во Томского университета, 1979. -208 с.

19. Куркин В.А. Химический состав и фармакологические свойства растений рода родиола (обзор) / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная // Хим.-фарм. журнал, 1986. -Т.20, №10. С. 1231-1244.

20. Оводов Ю.С. Гликозиды Eleutherococcus senticosus. II. Строение элеутерози-дов А, В, С и Д / Ю.С. Оводов, Г.М. Фролова, М.Ю. Нефедова, Г.Б. Еляков // Химия природ, соедин., 1967. -№1. С. 63-64.

21. Саратиков А.С. Родиола розовая ценное лекарственное растение: золотой корень / А.С. Саратиков, Е.А. Краснов: - 3-е изд., испр. доп. - Томск, 1987. -254 с.

22. Запесочная Г.Г. Фенилпропаноиды перспективные биологически активные вещества лекарственных растений / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, В.П. Бойко, В.К. Колхир // Хим. фарм. журнал, 1995. - Т.29, №4. - С. 47-50.

23. Ikeya Y. Antihepatotoxic actions of flavonolignans from Silybum marianum fruits / Y. Ikeya, N. Ookawa, H. Wagner // Planta Medica, 1984. Vol.50, №3. -P. 248-250.

24. Badawi М.М. Antileucemic and citotoxic constituents of Dirca occidentalis (Thymelaeceae) / M.M. Badawi, S.S. Handa, A.D. Kinghorn // J. Pharmaceutical Sciences, 1983.-Vol.72, №11.-P. 1285-1287.

25. Красная книга СССР: Редкие и находящиеся под угрозой исчезновения виды животных и растений / М.: Лесная пром-сть, 1984. Т.2. - 480 с.

26. Гаврилов Г.С. Новые лечебнопрофилактические препараты Родиолы розовой / Г.С. Гаврилов, А.А. Щеголев, Л.П. Ларионов // Хим. фарм. журнал, 2003. -Т.37, №12. С. 18-20.

27. Барнаулов О.Д. Сравнительная оценка биологической активности соединений, выделенных из видов Rhodiola L. / О.Д. Барнаулов, А.Ю. Лимаренко, В.А. Куркин // Хим. фарм. журнал, 1995. С. 229-230.

28. Куркин В.А. Анализ состава корневищ Rhodiola rosea L. / В.А. Куркин, Л.Г. Бондаренко // Хим. фарм. журнал, 1995. №4. - С. 47-50.

29. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических веществ / И.М. Коренман. М.: Химия. - 1977. - 200 с.

30. Солдатиков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ /

31. A.Т. Солдатиков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. 2-е изд., испр., доп. - М.: Мир, 2003.- 192 с.

32. Дубичев А.А. Изучение химического состава корневищ Rhodiola rosea методом ВЭЖХ / А.А. Дубичев, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, Е.Д. Воронцов //Химия природ, соедин., 1991.-№2. -С. 188-193.

33. Кирьянова А.А. Определение биологически активных компонентов корневищ Rhodiola rosea / А.А. Кирьянова, JI.T. Бондаренко, В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, А.А. Дубичев, Е.Д. Воронцов // Химия природ, соедин., 1991. -№3- С. 320-323.

34. Запесочная Г.Г. Флавоноиды надземной части Rhodiola rosea / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, А.Н. Щавлинский // Химия природ, соедин., 1985. -№4. С. 496-507.

35. А.с. 1168254 СССР, МКИ3 С07Н 15/08; А61К 31/70. Способ получения розавина / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, А.Н. Щавлинский, В.М. Ивашин, С.Я. Соколов, А.И. Шретер (СССР) № 3648994/28-13; заявл. 04.10.83; опубл. 23.07.1985, Бюл. №27.-4 с.

36. Базыкина Н.И. Оптимизация условий экстрагирования антиоксидантов из растительного сырья / Н.И. Базыкина, А.Н. Николаевский, Т.А. Филлипенко,

37. B.Г. Калоерова // Хим. Фарм. журнал, Т.36, №2. 2002. - С. 46-49.

38. Коренман Я.И. Экстракция фенолов / Я.И. Коренман. Горький: Волго-Вят. Изд-во,- 1973.- 150 с.

39. Быков В.А. Родиола розовая (Rodiola rosea L.)\ традиционные и биотехнологические аспекты получения лекарственных средств / В.А. Быков, Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин // Хим. Фарм. журнал, 1999. №1, Т.ЗЗ.1. C. 28-39.

40. Ganzera М. Analysis of the marker compounds of Rhodiola rosea L. (golden root) by reversed phase high performance liquid cromatography / Marcus Ganzera, Yurdanur Yayla, Ikhlas A. Khan // Chem. Pharm. Bull., 2001. V.49, №4. -C. 465-467.

41. Куркин B.A. Терпеноиды Rhodiola rosea / B.A. Куркин, Г.Г. Запесочная, A.H. Щавлинский II Химия природ, соедин., 1985. №5. - С. 632-636.

42. Куркин B.A. Терпеноиды корневищ Rhodiola lineariforlia / B.A. Куркин, Г.Г. Запесочная // Химия природ, соедин., 1986. №5. - С. 643-644.

43. Пангарова Т.Т. Строение алгинозида, у-лактона Rhodiola algida / Т.Т. Пангарова, Г.Г. Запесочная, В.А. Чертков // Химия природ, соедин., 1975.-№3.-С. 334-339.

44. Запесочная Г.Г. Флавоноиды корневищ Rhodiola rosea. II. Флавонолигнан и гликозиды гербацетина / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин // Химия природ, соедин., 1983.-№1,-С. 23-32.

45. Государственная фармакопея СССР / 11-е изд. М.: Медицина, 1989. -С. 364-366.

46. Запесочная Г.Г. Совершенствование методов стандартизации сырья родиолы розовой / Г.Г. Запесочная, В.А. Куркин, В.А. Кирьянов, JI.T. Бондаренко // Химическая и медико-биологическая оценка новых фитопрепаратов: Сб. научн. тр.-М., 1989.-С. 3-7.

47. Ишмуратова М.М. О фармакологических и экологических свойствах видов рода Rhodiola, определяемых их химическим составом / М.М. Ишмуратова // Вестник Башкирского университета. Уфа, 2001. - №2 (II). - С. 74-76.

48. Соболевская К.А. К изучению флоры Алтая как источника флавоновых веществ / К.А. Соболевская, В.Г. Минаева // Известия СО АН СССР. -Новосибирск, 1961.-№4.-С. 68-72.

49. Ишмуратова М.М. Биологические и химические особенности, культура тканей Rhodiola rosea L. и Rhodiola iremelica Boriss. и возможность их интродукции в Башкиртостан (на примере г. Уфы) / М.М. Ишмуратова. Автореф. канд. дис.-Уфа, 1996.-22 с.

50. Фролов Ю.М. Родиола розовая на европейском северовостоке / Ю.М. Фролов, И.И. Полетаева. Екатеринбург, 1998. - С. 172-176.

51. Нухимовский E.JI. Основные особенности выращивания родиолы розовой / E.JL Нухимовский, Г.И. Климахин // Лекарственное растениеводство, 1982. -№4. С. 40-47.

52. Штер Г.Е. Термический анализ корневищ родиолы розовой / Г.Е. Штер, В.А. Куркин, А.С. Космынин, Е.В. Авдеева // Журнал Фармация, 1992. №1. -С. 67-70.

53. Куркин В.А. Фенилпропаноиды калусной культуры Rhodiola rosea / В.А. Куркин, Г.Г. Запесочная, А.Г. Дубичев // Химия природ, соедин., 1991. -№4.-С. 481-490.

54. Терпеноиды / П. Де Майо. М. - 1977. - 300 с.

55. Бугорский П.С. Свободные и глюкозидносвязанные монотерпеновые спирты в лепестках Rosa gallica / П.С. Бугорский, В.Н. Мельников // Химия природ, соедин., 1997,-№6.-С. 864-865.

56. Ivanka N. Kostova. A monoterpene glucoside from Paeona peregrine root / Ivanka N. Kostova, Mario F. Simeonov, Daniela I. Todorova // Phytochemistry, 1998. -Vol.47, №7.-P. 1303-1307.

57. Ivanka N. ICostova. Two acylated monoterpene glucosides from Paeonia peregina / Ivanka N. ICostova, Mario F. Simeonov, Daniela I. Todorova, Petja L. Petkova // Phytochemistry, 1998. Vol.48, №3. - P. 511-514.

58. Hagn-Ching Lin. Monoterpene glycosides from Paeonia suffruticosa / Hagn-Ching Lin, Hsiou-Yu Ding Wu, Pei-Lin Wu // Phytochemistry, 1996. Vol.41, №1. -P.237-242.

59. Анисимов M.M. Свободные и гликознлнрованные тритерпеноиды как модификаторы структурно-функциональных свойствбиологических и модельных мембран / М.М. Анисимов // Успехи в изучении природных соединений: сб. науч. тр. Владивосток, 1999. - 200 с.

60. Чирва В.Я. Тритерпеновые гликозиды видов семейства Araliaceae / В.Я. Чирва //Растительные ресурсы, 1990.-Т.26, №1.-С. 15-17.

61. Гришковец В.И. Тритерпеновые гликозиды Hedera taurica / В.И. Гришковец, А.А. Лолойко, А.С. Шашков, В.Я. Чирва // Химия природ, соедин., 1990. -№6.-С. 779-783.

62. Исаев М.И. Тритерпеновые гликозиды Astragalus и их генины / М.И. Исаев, Н.К. Абубакиров // Химия природ, соедин., 1990. №6. - С. 783-787.

63. Ралдугин В.А. Тритерпеноиды растений рода Abies Hill. / В.А. Ралдугин, С .А. Шевцов // Химия природ, соедин., 1990. №4. - С. 443-455.

64. Тимбекова А.Э. Тритерпеновые гликозиды люцерны / А.Э. Тимбекова, A.JI. Верещагин, А.А. Семенов, Н.К. Абубакиров // Химия природ, соедин., 1990. -№2.-С. 221-227.

65. Архем А.А. Экдизоны стероидные гормоны насекомых / А.А. Архем, И.С. Левина, Ю.А. Титов. - Минск: Наука и техника, 1973. - 232 с.

66. H. Nildno. Isocyasteron, an insect metamorfosing substans from Cyathula capitata / H. Nildno, K. Nomoto, T. Takemoto // Phytochemistry, 1971. V.10. -P. 3173-3178.

67. Nakanishi K. Quantitative determination of phytoecdisones as illustrated by application to species of Helleborus / K. Nakanishi, M. Roreeda, S. Sasaki // J. Cromatogr., 1977. V. 131. - P. 468-470.

68. Lafont K. Phytoecdisteroids: structures and occurense / Lafont K., Horn D.H.S. // Ecdysone from chemistry to mode action. Ed. by J.A. Koolman. Georg Thieme, Stuttgart, 1989.-P. 39-41.

69. Саатов 3. Фитоэкдистероиды растения Dianthus hoeltzeri / 3. Саатов, М.Б. Горовиц, Н.К. Абубакиров // Химия прир. соедин., 1990. №6. - С. 837.

70. Абубакиров Н.К. Экдистероиды цветковых растений / Н.К. Абубакиров // Химия прир. соедин., 1981. №6. - С. 685-702.

71. Nikino Н. Isocyasteron, an insect metamorfosing substans from Cyathula capitata I H. Nikino, 1С. Nomoto, T. Takemoto // Phytochemistry, 1971. V.10. -P. 3173-3178.

72. Якубова M.P. Спектрофотометричекий метод определения экдистерона в растительном сырье / М.Р. Якубова, Г.Л. Генкина, Т.Т. Шакиров, Н.К. Абубакиров // Химия природ.соединен., 1978. №6. - С. 737-740.

73. Ахрем А.А. Экдистероиды: химия и биологическая активность / А.А. Ахрем, Н.В. Ковганко. Минск: Наука и техника, 1989.-327с.

74. Туханова А.В. Исследование взаимодействия С27-стеринов с мембранами эритроцитов / А.В. Туханова, А.В. Коцюрубова // Укр. биохим. журн., 1996. -Вып.68,№6.-С. 61-67.

75. Муравьева Д.А. Фармакогнозия / Д.А. Муравьева. М.: Медицина, 1978. -656 с.

76. Маматханов А.У. Выделение экдистерона из корней Rhaponticum carthamoides / А.У. Маматханов, М.-Р.И. Шамсутдинов, Т.Т. Шакиров // Химия природ, соедин., 1980,-№6.-С. 23.

77. Якубова М.Р. Контроль производства экдистерона / М.Р. Якубова, А.У. Маматханов, М.-Р.И. Шамсутдинов, Т.Т. Шакитов // Химия природ, соедин., 1983.-№3.-С. 45-48.

78. Кравец С.Д. Стероиды ряда спиростана и фуростана растений рода Allium / С.Д. Кравец, Ю.С. Воллернер, М.Б. Горовиц, Н.К. Абубакиров // Химия природ, соедин., 1990. №4. - С. 429-443.

79. Саатов 3. Фитоэкдистероиды растений рода Melandrium / 3. Саатов, Р.У. Умарова, М.Б. Горовиц, Н.К. Абубакиров // Химия природ, соедин., 1990. -№4.-С. 480-483.

80. Зибарева JI.H. Распространение экдистероидов в роде Silene L. и динамика их содержания / Л.Н. Зибарева // Раст. ресурсы, 1999. Вып.1. - С. 79-87.

81. Зибарева Л.Н. Новые экдистероидоносные виды рода Silene L. и динамика содержания в них экдистерона / Л.Н. Зибарева, В.И. Еремина, Н.А. Иванова // Раст. ресурсы, 1997. Вып.З. - С. 73-76.

82. Кича А.А. Минорные полисахариды из морской звезды Crossaster papposus / А.А, Кича, А.И. Калиновский, В.А. Стоник // Химия природ, соедин., 1990. -№2.-С. 218-221.

83. Бочков А.Ф. Образование и расщепление гликозидных связей / А.Ф. Бочков, С.А. Афанасьев, В.В. Заиков. -М.: Наука, 1978. С. 24-41.

84. Методы химии углеводов / Под ред. Чл.-корр. Н.К. Кочеткова. М.: Мир, 1967.-300 с.

85. Титце Л. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер. Пер. с нем. под. ред. Ю.Е. Алексеева. -М.: Мир, 1999. - С. 572-574.

86. Агрономов А.Е. Избранные главы органической химии / А.Е. Агрономов. -М.: Химия, 1990.-560 с.

87. Мартч Дж. Реакции, механизмы и структура / Дж. Мартч. Т.2. - М.: Мир, 1987.-504 с.

88. Кочетков Н.К. Химия углеводов / Н.К. Кочетков, А.Ф. Бочков, Б.А. Дмитриев, А.И. Усов, О.С. Чижов, В.Н. Шибаев. М.: Химия, 1976. - 672 с.

89. Практикум по химии углеводов / Под ред. член-корр. Ю.А. Жданова. М.: Высшая школа, 1973. - 300 с.

90. Пивоваренко В.Г. Синтез 7-0-(3-Б-глюкопиранозидов изофлавонов и их гетероциклических аналогов / В.Г. Пивоваренко, В.П. Хиля // Химия природ, соедин., 1993. №2. - С. 220-227.

91. Макаревич И.Ф. Новые полусинтетические сердечные гликозиды и их биологическая активность / И.Ф. Макаревич, И.С. Терно, Т.В. Слюсарская, С.Н. Петрова, Л.Я. Топчий, А.А. Шепель // Химия природ, соедин., 1990. -№6. С. 776-779.

92. Пальянц Н.Ш. Гликозилирование карденолидов 5-а-Ь-рамнозид и 3,5-бисгли-козиды строфантидина / Н.Ш. Пальянц, М.Б. Горовиц, Н.К. Абубакиров // Химия природ, соедин., 1976. №6. - С. 765-772.

93. Одинокова Л.Э. Гликозилирование бетулина и его ацетатов в присутствии карбоната кадмия / Л.Э. Одинокова, Г.И. Ошиток, В.А. Денисенко, В.Ф. Ануфриев, A.M. Толкач, Н.И. Уварова//Химия природ, соедин., 1984. -№2. -С. 182-187.

94. Evans Philip G. The utility of glicoside copper chelates for effecting regioselective glicosidation / Philip G. Evans, Helen M. I. Osborn, William G. Suthers // Tetrahedron Lett., 2002. V.43, №44. - P. 7855-7857.

95. Осянин В.А. Синтез и гликозилирование 4-(1Н-азол-1-илметил)фенолов / В.А. Осянин, П.П. Пурыгин, З.П. Белоусова, П.Е. Красников // Химия и хим.технол.: Изв.вузов., 2003. Т.46, №1. - С. 138-141.

96. Китов П.И. Реакционная способность 1,2-О-цианоалкилдиеновых производных углеводов в тритил-цианоалкилдиеновой конденсации / П.И. Китов, Ю.Е. Цветков, JI.B. Бакиновский, Н.К. Кочетков // Известия АН: Серия химическая, 1993,-№8.-С. 1485-1489.

97. Китов П.И Реакционная способность тритиловых эфиров Сахаров в тритил-цианоалкилиденовой конденсации / П.И. Китов, Ю.Е. Цветков, Л.В. Бакиновский, Н.К. Кочетков // Известия АН: Серия химическая, 1993. №11. -С. 1992-1998.

98. Абросимов B.K. Биологически активные вещества в растворах: структура, термодинамика, реакционная способность / В.К. Абросимов, А.В. Агафонов, Р.В. Чумакова. М.: Наука, 2001. - 403 с.

99. ПО.Бухаров В.Г. Синтез гликозидов гипсогенина и гипсогениновой кислоты ортоэфирным методом / В.Г. Бухаров, С.П. Щербак // Химия природ, соедин., 1975.-№3,-С. 373-377.

100. Пальянц Н.Ш. Гликозилирование карденолидов / Н.Ш. Пальянц, А.Ф. Бочков, Н.К. Абубакиров // Химия природ, соедин., 1976. №1. - С. 58-60.

101. Пальянц Н.Ш. Гликозилирование карденолидов. Фукозид периплогенина и дирамнозид строфантидола / Н.Ш. Пальянц, К.Н. Абубакиров // Химия природ, соедин., 1977.-№1.-С. 125-126.

102. ИЗ.Полоник С.Г. Синтез глюкозидов 2-окси-3-алкил-(алкенил)-1,4-нафтохинонов / С.Г. Полоник, A.M. Толкач, В.А. Денисенко, Н.И. Уварова // Химия природ, соедин., 1983.-№3.-С. 328-331.

103. Уварова Н.И. О некоторых особенностях гликозилирования полициклических спиртов 1,2-ортоэфирами углеводов / Н.И. Уварова, Г.И. Ошиток, A.M. Толкач, Г.Б. Еляков // Химия природ, соедин., 1977. -№1. С. 13-17.

104. Хираока М. Краун-соединения. Свойства и применения / М. Хираока. М.: Мир, 1986.-365 с.

105. Пб.Курьянов В.О. Использование иодида натрия и краун-эфира в синтезе гликозидов N-ацетилглюкозамина / В.О. Курьянов, А.Е. Земляков, Т.А. Чупахина, В .Я. Чирва // Биоорг. химия, 1998. Т.24, №4. - С. 319-320.

106. Флехтер О.Б. Прямой стереоселективный синтез тритерпеновых и стероидных 2-дезокси-а-гликозидов / О.Б. Флехтер, JI.A. Балтина, Г.А. Толстиков // Известия АН: Сер. химическая, 1997. №7. - С. 1390-1393.

107. Флехтер О.Б. Стереоселективный синтез тритерпеноидов и стероидных 3-0-2-дезокси-гликозидов на основе гликолей О.Б. Флехтер. Автореф. канд. дис. -Уфа, 1996.-25 с.

108. Толстиков А.Г. Гликали в энантиоспецифическом синтезе / А.Г. Толстиков, Г.А. Толстиков // Успехи химии, 1993. Т.62, №6. - С. 621-643.

109. David C. Direct Synthesis of р-Mannopyranosides by the Sulfoxide Method / Crich David, Sun Sanxing // J. Org. Chem., 1997. №62. - P. 1198-1199.

110. Suhr R. Sintesis of dihydrodiosgenin glycosides as mimietics of didesmosidic steroidal saponins / Rene Suhr, Martina Lahmann, Stefan Oscarson, Joachim Thiem // J. Org. Chem., 2003. №20. - P. 4003-4011.

111. Кочетков Н.К. Твердофазный синтез олигосахаридов и гликоконьюгатов Н.К. Кочетков // Успехи химии, 2000. Т.69, №9. - С. 869-896.

112. Seeberger P. Н. Solid phase oligosaccharide synthesis / P. H. Seeberger // J. Carbohydr. Chem., 2002. V.21, №7-9. - P. 613-643.

113. Miura T. Oligosaccharide synthesis on a fluorous support / Tsuyoshi Miura, ICohtaro Goto, Daisuke Hosaka, Toshiyuki Inazu // Angew. Chem. Int. Ed., 2003. -V.42, №18.-P. 2047-2051.

114. Lam Son N. Solution phase hexasaccharide synthesis using glucosyl iodides / Son N. Lam, Jacquelyn Geruay-Hague // Org. Lett., 2002. V.4, №12. - P. 2039-2042.

115. Ning J. A highly efficient synthesis of an octasaccharide, the repeating unit of the cell-wall mannan of Trichophyton mentagrophytes and T. rubrum / Jun Ning, linsen Heng, Fanzuo Kong// Carbohydr. Res., 2002. V.337, №13. - P. 1159-1164.

116. Zeng Y. Synthesis of the p-glucan from the micro fungus Epicoccum nigrum Ehrenb. Ex Schlecht / Ying Zeng, Wenhui Zhang, Jun Ning, Fanzuo Kong // Carbohydr. Res., 2002. V.337, №24. - P. 2383-2391.

117. Wang H. A one-pot strategy for synthesis of 5-0-(a-D-arabinofuranosyl)-6-0-(p-D-galactofuranosyl)-D-galactofuranose present in motif E of the Micobacterium tuberculosis cell wall / Hairong Wang, Jun Ning // J.Org.Chem., 2003. V.68, №6.-P. 2521-2524.

118. А. С. 346876 СССР, МКИ3 С 07g 3/00. Способ получения сложных эфиров моносахаридов / Роланд Жак, Альберто Росси (СССР). № 1453457/23-4; заявл. 02.07.69; опубл. 28.07.72, Бюл. № 23. - 8 с.

119. Spangenberg P. a-Galactosyl fluoride in ice / Petra Spangenberg, Corinne Andre, Virginie Langlois, Michel Dion, Claude Rabiller // Carbohydr. Res., 2002. V.337, №3.-P. 221-228.

120. Ладыгина Е.Я. Химический анализ лекарственных растений / Е.Я. Ладыгина, Л.Н. Сафронич, В.Э. Отряшенкова. М.: Высш. школа, 1983. - 176 с.

121. Ernest J. Parry. The chemistry of essential oils and artificial perfumes / J. Parry Ernest. London, 1922. - 368 p.

122. Ткаченко К.Г. Эфирномасличные растения и эфирные масла. Некоторые аспекты использования для санации помещений и носителей инфекций / К.Г. Ткаченко, Н.В. Казаринова // Мед. Технологии, 1995. №1-2. - С.50.

123. Ivanic R. Comparative analysis of essential oils from several wild species of Salvia / R. Ivanic, K. Savin// PlantaMed., 1976. Vol.30. - P. 25-31.

124. Фролова JI.JI. Благотворное влияние Се111 на стереоселективность восстановления вербенона в г/ис-вербенол / Л.Л. Фролова, И.В. Древаль, М.В. Пантелеева, Е.У. Ипатова, И.Н. Алексеев, А.В. Кучин // Изв. АН., Сер. хим., 2003. -№2.- С. 475-478.

125. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте / М.Л. Рылова. Л.: Медицина, 1964. - 228 с.

126. Hedlle J.A. A rapid in vivo test for chromosomal damage / J.A. Hedlle // Mutation Research, 1973.-V. 18.-P. 187-190.

127. Шевченко В.А. Генетические последствия действия ионизирующих излучений / В.А. Шевченко, М.Д. Померанцева. М.: Наука, 1985. - 278 с.

128. Методы изучения природных очагов болезней человека / Под ред. Е.А. Петрищевой, Н.Г. Олсуфьева. -М.: Медицина, 1964. 308 с.

129. Органикум. Практикум по органической химии / Пер. с нем. Под. ред. В.М. Потапова, С.В. Пономарева. - Т.2. - М.: Мир, 1979. - 442 с.

130. Репинская И.Б. Избранные методы синтеза органических соединений / И.Б. Репинская, М.С. Шварцберг. Новосибирск, 2000. - 284 с.

131. Беркенгейм A.M. Практикум по лекарственным синтетическим и душистым веществам и фотореактивам / A.M. Беркенгейм. М.: Хим. литература, 1942.-234 с.

132. Стыскин Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. М.: Химия, 1986. - 215 с.

133. David Harvey. Modem analytical Chemistry / Harvey David. Boston: De Pauw University, 2000. - 816 p.

134. Мак Оми. Дж. Защитные группы в органической химии / Оми. Дж. Мак. М.: Мир, 1976.-395 с.о о о1oei?'6eгючэ ■

135. Ю8 69 • р9£'£i ■ 1-8/-9L ■1. OV/SOI.6£9'63l919'991