Поиск иммунологических маркеров эффективности лечения моноклональными антителами больных метастатическим колоректальным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тишина Анна Викторовна

• Тишина Анна Викторовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Тишина Анна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК (обзор литературы)

1. 1 Эпидемиология колоректального рака в мире

1.2 Эпидемиология колоректального рака в России

1.3 Лекарственная терапия метастатического колоректального рака

1.4 Иммунная система и колоректальный рак

1.5 Иммунная система и таргетная терапия колоректального рака

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Методы лечения

2.4 Методы лабораторного анализа

2.5 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ИЗМЕНЕНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ПАЦИЕНТОВ С КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ НА ФОНЕ анти-EGFR ТЕРАПИИ

3.1 Состав цитокинов сыворотки у больных мКРР с различным статусом

RAS/ KRAS

3.2 Особенности цитокинового профиля сыворотки крови больных метастатическим колоректальным раком

3.3 Особенности цитокинового профиля сыворотки крови больных метастатическим колоректальным раком при полном ответе на терапию

3.4 Особенности цитокинового профиля сыворотки крови больных метастатическим колоректальным раком при частичной регрессии после терапии

3.5 Особенности цитокинового профиля сыворотки крови больных метастатическим колоректальным раком при прогрессировании заболевания

после терапии 65 ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ПАЦИЕНТОВ С КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ НА ФОНЕ анти-VEGF ТЕРАПИИ

4.1 Особенности цитокинового профиля сыворотки крови больных метастатическим колоректальным раком

4.2 Особенности цитокинового профиля сыворотки крови больных метастатическим колоректальным раком при полном ответе на терапию

4.3 Особенности цитокинового профиля сыворотки крови больных метастатическим колоректальным раком при частичной регрессии после терапии

4.4 Особенности цитокинового профиля сыворотки крови больных метастатическим колоректальным раком при прогрессировании заболевания

после терапии

Глава 5. ОЦЕНКА ПАРАМЕТРОВ ВЫЖИВАЕМОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ

5.1 Оценка влияния уровня цитокинов на общую выживаемость больных метастатическим колоректальным раком, получающих анти-EGFR терапию

5.2 Оценка влияния уровня цитокинов на выживаемость без прогрессирования больных метастатическим колоректальным раком, получающих анти-EGFR терапию

5.3 Оценка влияния уровня цитокинов на общую выживаемость больных метастатическим колоректальным раком, получающих анти-VEGF терапию

5.4 Оценка влияния уровня цитокинов на выживаемость без прогрессирования больных метастатическим колоректальным раком, получающих анти-VEGF терапию

Глава 6. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ОЦЕНКИ ОТВЕТА НА ЛЕКАРСТВЕННУЮ ТЕРАПИЮ

МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

6.1 Прогностические иммунологические факторы оценки ответа на лекарственную терапию метастатического колоректального рака после терапии анти-EGFR

6.2 Прогностические иммунологические факторы оценки ответа на лекарственную терапию метастатического колоректального рака после терапии анти-VEGF

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Поиск иммунологических маркеров эффективности лечения моноклональными антителами больных метастатическим колоректальным раком»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Злокачественные новообразования являются одной из ведущих причин смертности в России и мире (Каприн А.Д. и совт., 2022; Bray F. et al., 2024; Atarere J. et al., 2024). Пятилетняя выживаемость в странах Европы составляет от 60,8 до 74,5% (Dyba T., et al. 2021; Bouvier A.M. et al., 2024). Большая часть впервые выявленных случаев злокачественного новообразования толстой кишки приходится на III и IV стадию заболевания, при этом приблизительно 20% новых случаев колоректального рака являются метастатическими при постановке диагноза и еще 20% случаев прогрессируют до метастатического процесса в короткий срок (Каприн А.Д. и совт., 2023; Bouvier A.M. et al., 2024). Выявление в большом проценте числа пациентов с метастатическим колоректальным раком диктует необходимость проведения эффективного лечения уже в первой линии. Это стало возможно благодаря прогрессу в изучении клеточных и молекулярных особенностей развития метастатического процесса (Tsilimigras D.I. et al., 2023; Underwood P.W. et al., 2024).

Так 80% всех опухолевых клеток экспрессируют или гиперэкспрессируют EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), при этом гиперэкспрессия коррелирует с более плохим прогнозом выживаемости пациентов и высоким риском метастазирования. В настоящее время существуют таргетные препараты, действие которых основано на блокировании внеклеточного домена тирозинкиназы EGFR, что приводит к угнетению пролиферации и активации апоптоза опухолевых клеток. К анти-EGFR препаратам относят - цетуксимаб и панитумумаб, представляющие собой химерное моноклональное антитело способное связывать внеклеточный домен EGFR, предотвращая его активацию и запуск внутриклеточных каскадных механизмов. Обязательным условием эффективного действия данных препаратов является отсутствие активирующих мутаций в генах KRAS и NRAS (Rebersek M. et al., 2019; Amado R.G. et al., 2023; Underwood P.W. et al., 2024). Однако приблизительно в половине всех случаев колоректального рака обнаруживаются

мутации в генах KRAS и NRAS, наиболее часто в кодоне 2, экзонах 12 и13 (Rebersek M. et al., 2019; Fernández Montes A. et al., 2023; Liang Y.H. et al., 2023). Помимо основных ингибируемых путей препаратами анти-EGFR MAPK, PI3K/AKT и Jak/STAT, эффективность цетуксимаба может быть опосредована антителозависимой, клеточно-опосредованной цитотоксичностью, комплемент-опосредованной цитотоксичностью, адаптивным иммунитетом, эффекторами которого являются CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (García-Foncillas J et al., 2019; Kasi P.M. et al., 2023).

Панитумумаб обладает более низким иммуногенным потенциалом из-за более слабого связывания с Fc-y-рецептором, однако его влияние на клеточно-опосредованную цитотоксичность не менее значительно, чем у цетуксимаба (García-Foncillas J et al., 2019). Клеточно-опосредованная цитотоксичность характеризуется литической реакцией развивающейся в процессе блокирования EGF рецептора цетуксимабом или панитумумабом на поверхности опухолевых клеток, а также связыванием Fc-y-рецепторов, экспрессируемых на иммунных эффекторных клетках, путем их активации, приводя к разрушению связанных с антителами клеток-мишеней (García-Foncillas J. et al., 2019; Kasi P.M. et al., 2023).

Влияние анти-EGFR-моноклональных антител (цетуксимаба) на клеточно-опосредованную цитотоксичность может усиливаться через цитокины, такие как интерлейкин 12 (IL-12), интерлейкин 2 (IL-2) и другие, способные активировать NK-клетки, что приводит к усилению литической активности против клеток по механизму антителозависимой цитотоксичности (Ghazvinian Z. et al., 2023; Kasi P.M. et al., 2023; García-Foncillas J. et al., 2019).

Образование собственной сосудистой сети является важным для развития и прогрессирования опухолевого процесса, при этом основным эффектором неоангиогенеза выступает гликопротеин VEGF-A, который связывается с VEGFR-1 и VEGFR-2. Таргетный препарат бевацизумаб, представляющий собой рекомбинантное химерное моноклональное антитело против VEGF, блокирует взаимодействие его с эндотелиальными клетками, что способствует угнетению

ангиогенеза, снижению васкуляризации опухолевой ткани и ингибированию ее роста (Terme M. et al., 2013; Osama E Rahma., 2019; Hwang K. et al., 2021).

В исследованиях доказано, что семейство VEGF играет ключевую роль в подавлении противоопухолевого иммунного ответа, отрицательно влияя на функцию антигенпрезентирующих клеток (АПК), эффекторных клеток, а также усиливают действие иммуносупрессивных клеток (регуляторные Т-клетки (T-reg), миелоидных супрессорных клеток (MDSC)). Связывание VEGF с рецептором VEGFR2 ингибирует дифференцировку моноцитов в дендритные клетки (ДК), стимулируя уклонение опухолевых клеток от действия иммунной системы за счет снижения созревания ДК и угнетения процесса презентации антигена. Иммуносупрессивные эффекты ангиогенеза обратимы при добавлении препаратов анти-VEGF, которые нормализуют сосудистую сеть, восстанавливают созревание ДК и снижают уровень T-reg клеток и MDSC (Terme M. et al., 2013; Osama E Rahma., 2019; Hwang K. et al., 2021).

Известно, что причиной возникновения опухолевого процесса является хроническое воспаление, а функциональные нарушения иммунной системы напрямую связаны с клиническим течением заболевания и прогнозом для больных. На сегодняшний день остается много вопросов относительно взаимодействия между иммунными клетками, воспалительными цитокинами, развитием и течением рака. Многочисленные исследования показали весомую роль цитокинов и хемокинов в противоопухолевом иммунном ответе.

Так известна ключевая роль активации продукции IFN-y врожденными иммунными клетками (NK, NKT, макрофаги, ДК) на ранних стадиях иммунных реакций в противоопухолевом иммунном ответе. IFN-y увеличивает количество и разнообразие антигенных детерминант путем повышения экспрессии главного комплекса гистосовместимости I и II классов, стимуляции механизмов активации разрушения клеток, захваченных макрофагами, и другими фагоцитарными клетками, стимуляцией продукции активных форм кислорода (Kursunel M.A., Esendagli G., 2016; Gocher A.M. et al., 2021). Таким образом, IFN-y оказывает

ключевое влияние на иммунный надзор, распознавание и цитолиз опухолевых клеток клетками врожденного и адаптивного иммунитета.

Другой цитокиновый биомаркер IL-4 также играет роль в регуляции иммунных реакций, был обнаружен в опухолевом микроокружении, где его концентрация коррелировала со степенью злокачественности опухолевого процесса. IL-4 доказано экспрессируется в случаях раннего колоректального рака, обнаруживаемого в гиперпластических полипах, аденомах толстой кишки, а также более высокие сывороточные уровни IL-4 обнаруживались у пациентов с отдаленными метастазами, по сравнению с пациентами без гематогенных метастазов (Borowczak J. et al., 2022). Эти данные могут послужить основой для использования определения IL-4 в качестве скринингового маркера в диагностике КРР.

IL-6 - воспалительный цитокин, который свехрхэкспрессируется в тканях КРР, а повышенный уровень сывороточного IL-6 коррелирует с увеличением размера опухоли, а также с возникновением метастазов в печень и как следствие является неблагоприятным прогностическим маркером выживаемости пациентов (Vainer N. et al., 2018). IL-8 играет роль в ангиогенезе, росте опухоли, метастазировании, резистентности к химиотерапии. IL-8 считается независимым фактором неблагоприятного прогноза при колоректальной карциноме. Более того, высокая экспрессия IL-8 коррелирует с метастазированием в регионарные лимфоузлы и печень (Kumara H.M.C.S. et al., 2018; Conciatori F. et al., 2021). Определение концентрации IL-8 в сыворотке крови может иметь значительный интерес в качестве прогностического фактора (Kumara H.M.C.S. et al., 2018; Conciatori F. et al., 2021). Экспрессия гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) повышена в первичных опухолях кишки, а его избыточная экспрессия коррелирует с улучшением общей выживаемости пациентов с КРР (Hong I.S. et al., 2016).

Учитывая описанную в литературе двойственную роль цитокинов, хемокинов и колониестимулирующих факторов в развитии КРР, комплекскное исследование этих медиаторов в сыворотке крови больных мКРР на этапах

лечения препаратами на основе моноклональных антител, которые назначаются как таргетные, но могут рассматриваться и как иммунотропные, представляет научный и клинический интерес.

Степень разработанности темы В ходе ряда исследований, направленных на изучение влияния иммунной системы на опухолевую ткань был, выявлен разноплановый характер изменений отдельных цитокинов и хемокинов у пациентов с колоректальным раком (Москалёв А.В. и соавт., 2018; Therianos S. et al., 2019). Проблемой участия иммунной системы в колоканцерогенезе и ее влияния на прогрессирование колоректального рака занимаются как российские, так и зарубежные ученые (Раскин Г. А. и соавт., 2014; Кадагидзе З.Г. и соавт., 2015; Зибиров Р. Ф. и соавт., 2018; Заботина Т.Н., и соавт., 2023; Elmatboly A. M. et al., 2019; Mitchell A. et al., 2019).

В 2013 году была защищена диссертация Великой Н.В., в которой была предпринята попытка систематизации и описание изменений цитокинового профиля в зависимости от степени распространенности колоректального рака. В ходе анализа полученных данных было выявлено, что с увеличением степени тяжести опухолевой прогрессии снижается способность клеток продуцировать IL-Жа и IL-17 и повышается продукция IL-8 и TNF-a. Работа выполнена на базе ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и в ФГБУ «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» Сибирского отделения РАМН (г. Новосибирск) (Великая Н.В., 2013)

Спустя 10 лет в 2023 году была защищена кандидатская диссертация Волкова С.В., в которой проведен анализ некоторых хемокинов и факторов роста у пациентов с колоректальным раком, проходивших лечение в ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер» (г.Чита), оценка исследуемых параметров проводилась после хирургического лечения, выполненного в радикальном объеме. В ходе статистического анализа было определено, что концентрация PDGF-AA была в 10 раз выше, чем в группе

контроля, а уровень MIP-1a в 12 раз меньше, что может служить дополнительным диагностическим тестом для выявления ранних форм колоректального рака. (Волков С.В, 2023)

В 2023 г. в НМИЦ онкологии была выполнена докторская диссертация Новиковой И.А., в которой среди многих биомаркеров КРР были исследованы некоторые сывороточные цитокины. Выявлены высокие исходные уровни IL-6 при наибольшей распространенности процесса и наиболее неблагоприятном течении заболевания. Однако не исследована динамика цитокинов и хемокинов при проведении лечения анти-EGFR и анти-VEGF препаратами. (Новикова И.А, 2022).

Несмотря на большой объем разрозненных данных об отдельных параметрах иммунной системы, необходим комплексный или мультиплексный подход к оценке происходящих изменений цитокинового профиля под влиянием как опухолевого компонента, так и под влиянием широко используемых в лекарственной терапии метастатического колоректального рака моноклональных антител.

Цель исследования

Оценить влияние препаратов моноклональных антител анти-EGFR и анти-VEGF на состав цитокинов сыворотки крови больных мКРР и определить их прогностическую значимость.

Задачи исследования

1. Оценить цитокиновый состав сыворотки крови больных мКРР с наличием или отсутствием мутации в гене RAS.

2. Оценить цитокиновый состав сыворотки крови больных мКРР в динамике применения анти-EGFR препаратов (цетуксимаб, панитумумаб) и анти-VEGF препарата (бевацизумаба).

3. Выявить различия исходного уровня цитокинов и их динамики при различном ответе больных на лечение анти-EGFR и анти-VEGF препаратами.

4. Выявить возможные предикторы эффективности анти-EGFR и анти-VEGF терапии у больных мКРР.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены различия цитокинового состава сыворотки крови больных мКРР с наличием и отсутствием мутации в гене RAS.

Впервые проведено сравнительное исследование динамики изменений цитокинового состава сыворотки крови больных с метастатическим колоректальным раком, получающих терапию моноклональными антителами анти-EGFR (цетуксимаб и панитумумаб) и анти-VEGF (бевацизумаб).

Впервые выявлены разнонаправленные изменения исследованных параметров цитокинового состава при различном ответе на проведенное лечение препаратами анти-EGFR и анти-VEGF у больных метастатическим колоректальным раком.

Разработаны алгоритмы прогнозирования риска прогрессирования метастатического колоректального рака после анти-EGFR терапии (получен патент РФ № RU 2820402 C1, дата регистрации 03.06.2024) и после анти-VEGF терапии (получена приорететная справка № 2024103136, дата регистрации 08.02.2024).

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлены различия цитокинового состава сыворотки крови больных с метастатическим колоректальным раком при наличии и отсутствии мутации в гене RAS, что является одним из проявлений гетерогенности заболевания.

Установлены изменения показателей цитокинового состава сыворотки крови больных с метастатическим колоректальным раком в процессе лечения препаратами анти-EGFR и анти-VEGF, отличающиеся в зависимости от ответа на лечение.

Потенциально прогностически значимыми для определения риска прогрессирования после лекарственной терапиии МКА являются IFN-y, IL-4, MIP-1a, IP10 и MIG, что легло в основу разработанных прогностических алгоритмов. Предложены алгоритмы прогнозирования риска прогрессирования после проведения анти-EGFR и анти-VEGF терапии, на основании определения

концентрации цитокинов в сыворотке крови: IFN-y, IL-4, MIP-1a и IP10, MIG, IFN-y, соответственно.

Практическое значение разработанных прогностических алгоритмов для разных вариантов лечения состоит в улучшении прогнозирования эффективности планируемой терапии первой линии и оценки вероятности прогрессирования заболевания после проведения анти-VEGF и анти-EGFR терапии.

Методология и методы диссертационного исследования Диссертация логически структурирована, представленные результаты основаны на изучении клинического, диагностического (инструментального, молекулярно-генетического) и лабораторного материала. В работе применялись анамнестические, общеклинические, лабораторные, а также статистические методы исследования и метод регрессионного анализа. В работе использован подход к разработке прогнозирования ответа на анти-EGFR и анти-VEGF лечение у больных с мКРР, основанный на исследовании показателей цитокинового статуса до начала лечения.

Диссертационное исследование выполнено на базе Национального медицинского исследовательского центра онкологии (ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России) г. Ростов-на-Дону.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие мутации в гене RAS у больных мКРР характеризуется высокими уровнями сывороточных цитокинов GM-CSF, IL-2, IL-5, IL-6 и низкими IL-8, MIG, MIP-1a, IP-10 по сравнению с больными, у которых мутация отсутствует.

2. В качестве предикторов ответа на анти-EGFR MKA у больных метастатическим КРР в первой линии лечения могут служить исходные уровни IFN-y, IL-4, MIP-1a, на анти-VEGF МКА - IP-10, MIG, IFN-y.

Степень достоверности результатов исследования Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечивалась адекватным цели объемом выборки, формированием необходимого количества групп исследования, использованием высокоинформативных лабораторных,

клинических и инструментальных методов исследования, а также современных методов статистической обработки полученных данных. По итогам исследования разработаны прогностические алгоритмы ответа на лечение с применением анти-EGFR и анти-VEGF терапии у больных с метастатическим колоректальным раком.

Апробация результатов работы

Апробация диссертации проведена 18.06.2024 года на заседании Ученого совета Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, получен 1 патент на изобретение Российской Федерации и 1 приоритетная справка на изобретение.

Личный вклад автора

Представленные в диссертационном исследовании результаты получены при непосредственном участии автора. Автором сформулированы цели и задачи исследования, осуществлен поиск и анализ современной научной литературы по теме работы, проведён отбор и анализ клинического материала, выполнены процедуры подготовки образцов сыворотки к иммунологическим исследованиям, статистический анализ результатов лабораторных исследований, написаны главы диссертации, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 направления исследований паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 32 отечественных и 156 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 57 таблицами и 20 рисунками.

ГЛАВА 1. МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК (обзор

литературы) 1.1 Эпидемиология колоректального рака в мире

Последние десятилетия колоректальный рак занимает лидирующие позиции как в рейтинге заболеваемости, так и смертности, оставаясь одной из важнейших проблем в онкологии (Наврузов С. Н. и соавт., 2020; Кит О.И. и соавт., 2021; Старостин Р.А и соавт., 2021; Каприн А.Д. и соавт., 2023; Ansa B.E. et al., 2018; Vabi B.W. et al., 2021; Atarere J. et al., 2024). По данным оценки заболеваемости и смертности GLOBOCAN 2020 представленной Международным агентством по изучению рака (МАИР) колоректальный рак занимает 3 место в структуре заболеваемости среди обоих полов в 2022 году (Bray F. et al., 2024). Среди причин смерти от рака у обоих полов колоректальный рак уступает только раку легких и составил 9.3% (Bray F. et al., 2024). По оценке ВОЗ в 2022 году зарегистрировано более 1,9 миллиона случаев колоректального рака. При этом 2/3 случаев и более 60% летальности от данной патологии приходится на страны с высоким индексом развития человеческого потенциала (ИРЧП) (Rawla P., Sunkara T., et al.,2019; Bray F. et al., 2024). Самые высокие показатели заболеваемости колоректальным раком приходятся на страны Европы (Венгрия, Словения, Славакия, Нидерланды, Норвегия), Австралия, Новая Зеландия, Северная Америка, некоторые страны Восточной Азии (Япония, Республика Корея, Сингапур) (Осомбаев М.Ш. и соавт., 2021; Bray F., et al., 2024). Таким образом колоректальный рак можно считать социально-экономическим маркером развития страны. Так как показатели заболеваемости неуклонно растут в странах с более высоким уровнем жизни. Это обусловлено изменениями в образе жизни, рационе питания, употребление пищи животного происхождения, снижение физической активности, и как следствие избыточная масса тела являются факторами риска развития колоректального рака. Также к числу факторов риска относят курение, употребление алкоголя и красного мяса (Bray F., et al., 2024; Siegel R.L., et al., 2024). Однако в экономически развитых странах более широко доступны скрининговые программы, нацеленные на раннее выявление онкопатологии толстой кишки, а

также более доступна онкологическая современная помощь. Тем не менее за 2020 год в мире по данным МАИР распространённые формы колоректального рака регистрировались значительно чаще по сравнению с другими видами рака. Среди мужчин этот показатель составил более 800 000 случаев и среди женщин -650 000 случаев, уступая лишь раку простаты и раку молочной железы соответственно. Наиболее часто рак толстой кишки регистрировался у пациентов в возрасте 45 лет и старше.

1.2 Эпидемиология колоректального рака в России

В России, как и в мире колоректальный рак занимает ведущую позицию по заболеваемости и смертности. В 2022г. зарегистрировано 44 349 случаев среди обоих полов рака ободочной кишки и 31 442 рака прямой кишки, что составило 7,1% и 5% от общего числа заболевших (Каприн А.Д. и соавт., 2023). При этом стандартизованный показатель заболеваемости обоих полов в 2022г году имел тенденцию к увеличению и составил 15,28 (среднегодовой темп роста 0,13%, прирост 8,99%) случаев рака ободочной кишки на 100 000 населения, этот же показатель при раке прямой кишки равен 11,41 (среднегодовой темп роста 0,04%, прирост 3,54%). Средний возраст заболевших в 2022г. составил 68,3 (67 лет у мужчин и 69,4 у женщин) для рака ободочной кишки и 67,0 (65,5 у мужчин и 66,8 у женщин) для рака прямой кишки. За анализируемый период было зарегистрировано 23364 смертей от рака ободочной кишки и 15528 с диагнозом рак прямой кишки, что составило 8,4% и 5,6%, соответветноо от общего количества зафиксированных случаев злокачественнных новообразований в 2022 году. Стандартизованный показатель смертности для больных раком ободочной кишки обоих полов за 2022 год составил 7,19, для больных раком прямой кишки 5,11 на 100 000 населения, при этом отмечается тенденция к снижению (среднегодовой прирост - 0,07, прирост -8,48 для рака ободочной кишки и -0,12 и -18,38 для рака прямой кишки), возможно это обусловлено совершенствованием лечебных программ, появление новых опций в лекарственной терапии. Как в России, так и в мире распределение впервые диагностированного рака толстой кишки выглядит следующим образом: на I стадию приходится 15%, на II - 20-

30%, III - 25-40%, IV - 20-30, таким образом, на момент диагностики патологии распространенные стадии III-IV составляют 50% и более (Каприн А.Д. и соавт. 2023). Несмотря на последние достижения в диагностике, лечении, доступности медицинской помощи летальность на первом году жизни среди пациентов с раком ободочной кишки составляет 21,1%, раком прямой кишки - 18,4% (Каприн А.Д. и соавт. 2023).

1.3 Лекарственная терапия метастатического колоректального рака

По данным статистики в России за 2021 год зарегистрировано около 50% распространённого колоректального рака (III - IV стадия), при этом летальность на первом году жизни от момента установления диагноза составляет более 20% для рака ободочной кишки и рака прямой кишки. Данная ситуация обуславливает необходимость подбора наиболее эффективной терапии в 1й линии лечения с целью увеличения одногодичной выживаемости. На сегодняшний день согласно стандартам лекарственной терапии отраженной в клинических рекомендациях Министерства Здравоохранения России пациентам имеющих колоректальный рак (рак ободочной кишки, рак прямой кишки) в IV стадии, не подлежащие на первом этапе другим методам лечения (хирургический, лучевой) показано проведение химиотерапии в совокупности с препаратами на основе моноклональных антител направленных против эпидермального фактора роста EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) - это цетуксимаб и панитумумаб и фактора роста эпителия сосудов VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) - бевацизумаб. Распределение пациентов по группам терапии колоректального рака зависит от молекулярного генетического статуса гена KRAS, NRAS, BRAF. Известно, что многие опухолевые клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) (Rebersek M. et al., 2019; Amado R.G. et al., 2023; Underwood P.W. et al., 2024). С появлением моноклональных препаратов анти-EGFR, блокада сигнальных путей привели к клиническому эффекту среди различных опухолей, в том числе и при колоректальном раке, однако 25% не ответили на проводимую терапию. Дальнейшие исследования показали, что

другие участники сигнального пути RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK также имеют весомый вклад в развитие противоопухолевого ответа.

Как указано в обзоре Yuan-Hong Xie и соавторов, эпидермальный фактор роста (EGFR) был одной из первых мишеней для лечения метастатического КРР (мКРР), однако, исследования последних 20 лет показали, что только от 15% до 50% больных чувствительны к его ингибиторам. Генетические и эпигенетические изменения KRAS, BRAF, PI3K, PTEN, вовлеченные в регуляцию EGFR и его сигнальных путей, отчасти могут объяснить резистентность к анти-EGFR тиерапии. Гетерогенность КРР проявляется, в частности, в зависимости от наличия/отсутствия мутаций, из которых наиболее часто встречаются мутации в гене RAS (Качмазов А.А., и соавт., 2019; Hsu H.C. et al., 2016; Al Bitar S. et al., 2023; Cherri S. et al., 2023). У больных мКРР с диким типом KRAS, BRAF, PIK3CA при нормальной экспрессии PTEN отмечен лучший ответ на анти-EGFR терапию, чем при мутациях в этих генах. Тем не менее, многие больные остаются резистентными к ингибиторам EGFR вне зависимости от мутационного статуса, что предполагает другие, пока неизвестные механизмы наличия или отсутствия их эффективности.

RAS-мутации встречаются в примерно половине случаев КРР и включают мутации в генах KRAS или NRAS (36% и 3% соответственно) (Wilson C.Y., Tolias, P., 2016). И хотя не у всех больных с KRAS-мутациями развивается резистентность к антагонистам EGFR (Качмазов А.А., и соавт., 2019; Bivona T.G. et al., 2016; Gelfo V. et al., 2016; Hsu H.C. et al., 2016; Bitar S. et al., 2023; Cherri S. et al., 2023), клинические рекомендации указывают на необходимость стратификации больных мКРР для лечения в зависимости от мутационного статуса: больные с мутациями в гене RAS (в большинстве - KRAS) получают анти-VEGF, а имеющие мутантный EGFR - анти-EGFR терапию (Van Cutsem E., 2016).

Таким образом, белки семейства RAS играют ключевую роль в активации каскада киназ, активирующих сигнальные пути, влияющих на дифференцировку и пролиферацию клетки (Rebersek M. et al., 2019; Amado R.G. et al., 2023;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тишина Анна Викторовна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Великая, Н.В. Цитокинпродуцирующая функция клеток и цитокины сыворотки крови при колоректальном раке: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.03.04 / Великая Наталья Викторовна. - Новосибирск, 2013. - 18 с.

2. Взаимоотношения плоидности и параметров локального иммунитета при опухолях толстой кишки / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова [и др.] // Молекулярная медицина. - 2016. - №1. - С. 26-30.

3. Возможности таргетной терапии метастатического колоректального рака с гиперэкспрессией HER2: клинический случай / А.А. Качмазов, Л.В. Болотина, А.Л. Корниецкая [и др.] // Медицинский совет. - 2019. - №19. - С.117-122.

4. Волков, С.В. Уровень факторов роста, хемокинов и состав отдельных представителей кишечной микробиоты у больных раком толстой кишки: дис. ... канд.мед. наук: 3.1.6 / Волков Степан Владимирович. - Чита, 2023. - 121 с.

5. Динамика цитокинового профиля крови больных с метастатическим колоректальным раком при проведении анти-EGFR терапии / О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, А.Б. Сагакянц, Е.Ю. Златник, А.В. Тишина [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2024. - № 4. - URL: https://science-education.ru/article/view?id=33487.

6. Зибиров, Р. Ф. Характеристика клеточного микроокружения опухоли / Р. Ф. Зибиров, С. А. Мозеров // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - Т. 7, № 2. - С. 67-72.

7. Значение экспрессии хемокина CXCL4 в метастазировании аденокарцином толстой кишки / Г. А. Раскин, А. Э. Протасова, Р. В. Орлов, С. В. Петров // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2014. - 2. - С. 138-145.

8. Изменение цитокинового профиля у пациентов с колоректальным раком на фоне антиVEGF терапии / О.И. Кит, Л.Ю. Владимирова, А.Б. Сагакянц, А.В. Тишина [и др.] // Вопросы онкологии. - 2023. -Т. 69, №6. - С. 1049-1056.

9. Иммунологические критерии развития отдаленных метастазов рака толстой кишки / Е.А. Никипелова, О.И. Кит, А.В. Шапошников [и др.] // Известия

высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2017. - № 3-2(195-2). - С. 96-101.

10. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзодова, И.В. Лисичникова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. - илл. - 275 с. ISBN 978-5-85502-290-2.

11. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. - М.: А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. -илл. - 239 с. ISBN 978-5-85502-283-4.

12. Кит, О.И. Особенности локального клеточного иммунитета при раке ободочной кишки в зависимости от локализации опухолевого процесса / О.И. Кит, Е.А. Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 3. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31695 (дата обращения: 18.01.2024).

13. Колоканцерогенез: онкоиммунология локальных изменений / Е.А. Никипелова, О.И. Кит, А.В. Шапошников [и др.] // Злокачественные опухоли. -2016. - № 4S1(21). - С. 81-86.

14. Колоректальный рак: эпидемиология и факторы риска / Р.А. Старостин, Б.И. Гатауллин, Б.Р. Валитов, И. Г. Гатауллин // Поволжский онкологический вестник. - 2021. - Т. 12, № 4(48). - С. 52-59.

15. Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофаг-специфичной терапии / Н.В. Чердынцева, И.В. Митрофанова, М.А. Булдаков [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 61-74.

16. Микробиом, имунная система и рак: три стороны одной медали / В.А. Белявская, Н.В. Чердынцева, Ю.Г. Кжышковска, Н.В. Литвяков. // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - №6. - С.131-144.

17. Может ли организм излечить себя от рака? Основные звенья иммунной системы и их роль в противоопухолевой защите / Т.Н. Заботина, А.И.

Черткова, А.А. Борунова [и др.] //Злокачественные опухоли. - 2023. - №13(3s1). -С.100-103.

18. Монотерапия ниволумабом у больных метастатическим колоректальным раком: современные подходы к оценке ответа опухоли / Н.Н. Бабышкина, Т.А. Дронова, П.А. Гервас [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - Том 21, №5. - С.135-141.

19. Москалёв, А.В. Хемокины, их рецепторы и особенности развития иммунного ответа / А.В. Москалёв, А.С. Рудой, В.Я. Апчел // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2017. - № 2. - С. 182-187.

20. Наврузов, С. Н. Эпидемиология колоректального рака: мировые тенденции, заболеваемость раком ободочной кишки в Республике Узбекистан (2012-2017 гг.) / С. Н. Наврузов, Д. А. Алиева, Э. Э. Кулмиев // Тазовая хирургия и онкология. - 2020. - № 10. - С. 56-63.

21. Наследственный колоректальный рак: генетика и скрининг / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Ю.А. Геворкян [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 28, № 3. - С. 1825.

22. Новик, А.В. Использование оценки состояния адаптивной иммунной системы у больных со злокачественными солидными опухолями в качестве предиктивных или прогностических факторов: систематический обзор / А.В. Новик, С.А. Проценко, И.А. Балдуева // Эффективная фармакотерапия. - 2020. -Т. 16, № 33. - С. 58-75.

23. Новикова, И.А. Биологическая роль и прогностическая значимость клеточных и молекулярных характеристик рака ободочной кишки: дис. . д-ра мед. наук: 3.1.6 / Новикова Инна Арнольдовна - Ростов-на-Дону, 2022. - 346 с.

24. Новые возможности регуляции противоопухолевого иммунного ответа / З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова, Т.Н. Заботина, О.В. [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2015. - №1. - С. 26-34.

25. Основные и минорные популяции лимфоцитов: локальные особенности при различных стадиях рака ободочной кишки / А.Б. Сагакянц, Е.А.

Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.] // Южно-Российский онкологический журнал. -2023. - Т. 4, № 1. - С. 34-42.

26. Патент № 2820402 Российская Федерация. Способ прогнозирования риска прогрессирования метастатического колоректального рака после анти-EGFR терапии: № 2024103133; заявл. 08.02.2024; опубл. 03.06.2024 / Л.Ю. Владимирова, А.Б. Сагакянц, А.В. Тишина [и др.]; заявитель и патентообладатель ФГБУ «НМИЦ Онкологии» Минздрава России. - 9 с.

27. Различия цитокинового состава сыворотки больных колоректальным раком в зависимости от наличия мутации в гене RAS и ответа на лечение таргетными препаратами антител / Е.Ю. Златник, А.Б. Сагакянц, Л.Ю. Владимирова, А.В. Тишина // Медицинская иммунология. - 2024. - Т. 26, № 4. -С. 217-224.

28. Связь мутаций гена KRAS с клинико-патологическими особенностями колоректального рака у пациентов Юга России / Д.И. Водолажский, А.В. Антонец, К.В. Двадненко [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 1-1. - С. 65-68.

29. Таргетная терапия анти - EGFR моноклональными антителами в лечении колоректального рака / Л.Ю. Владимирова, Н.А. Абрамова, А.Э. Сторожакова // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4 (спецвыпуск 1). - С. 8791.

30. Феоктистова, П.С. Таргетная терапия в комбинированном лечении метастатического рака толстой кишки / П.С. Феоктистова, В.В. Карасева, В.А. Хайленко [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2017 - Том 22. №5. - С. 266-273.

31. Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной распространенностью, динамикой и прогнозом / Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Е.С. Бондаренко [и др.] // Медицинская иммунология. - 2022. - Т. 24, № 1. - С. 1439-1452.

32. Эпидемиология колоректального рака / М.Ш. Осомбаев, М.Д. Джекшенов, О.А. Сатыбалдиев [и др.] // Научное обозрение. Медицинские науки.

- 2021. - № 1. - С. 37-42.

33. A chemokine/chemokine receptor signature potentially predicts clinical outcome in colorectal cancer patients / A. Mitchell, S.L. Hasanali, D.S. Morera [et al.] // Cancer Biomark. - 2019. - Vol.26, №3. - P.291-301.

34. A module of inflammatory cytokines defines resistance of colorectal cancer to EGFR inhibitors / V. Gelfo, M.T. Rodia, M. Pucci [et al.] // Oncotarget. - 2016. -Vol.7, №44. - P.72167-72183.

35. A new strategy for treating colorectal cancer: Regulating the influence of intestinal flora and oncolytic virus on interferon / J. Yi, P. Lin, Q. Li [et al.] // Mol Ther Oncolytics. - 2023. - №30. - P.254-274.

36. Active secretion of CXCL10 and CCL5 from colorectal cancer microenvironments associates with GranzymeB+ CD8+ T-cell infiltration / Zumwalt T.J., Arnold M., Goel A., Boland C.R. // Oncotarget. - 2015. - №6. - P.2981-2991.

37. An HIF-1a/VEGF-A Axis in Cytotoxic T Cells Regulates Tumor Progression / A. Palazon, P.A. Tyrakis, D. Macias [et al.] // Cancer Cell. - 2017. -Vol.32, №5. - P.669-683.e5.

38. An immune-active tumor microenvironment favors clinical response to ipilimumab / R.R. Ji, S.D. Chasalow, L. Wang [et al.] // Cancer Immunol Immunother.

- 2012. - Vol.61, №7. - P. 1019-1031.

39. Anti-EGFR Antibodies in the Management of Advanced Colorectal Cancer / P.M. Kasi, M.G. Afable, C. Herting [et al.] // The Oncologist. - 2023. - Vol.28, №12.

- P.1034-1048.

40. Anti-tumor immunity in mismatch repair-deficient colorectal cancers requires type I IFN-driven CCL5 and CXCL10 / C. Mowat, S.R. Mosley, A. Namdar [et al.] // J Exp Med. 2021. - Vol.218, №9. - P.e20210108.

41. Anti-VEGF Treatment Enhances CD8+ T-cell Antitumor Activity by Amplifying Hypoxia / De Almeida P.E., Mak J., Hernandez G. [et al.] // Cancer Immunol Res. - 2020. - Vol.8, №6. - P.806-818.

42. Ballaro, C. Colorectal Liver Metastasis: Can Cytokines Make the Difference? / C. Ballaro, V. Quaranta, G. Giannelli // Cancers (Basel). - 2023. - Vol.15, №22. - P.5359.

43. Ben Hamouda, S. Interplay between Signaling Pathways and Tumor Microenvironment Components: A Paradoxical Role in Colorectal Cancer / S. Ben Hamouda, K. Essafi-Benkhadir // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol.24, №6. - P.5600.

44. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial / T. Gruenberger, J. Bridgewater, I. Chau [et al.] // Ann Oncol.

- 2015. - Vol.26, №4. - P.702-708.

45. Biophysical and biochemical aspects of immune cell-tumor microenvironment interactions / S. Benmelech, T. Le, M. McKay [et al.] // APL Bioeng.

- 2024. - Vol.8, №2. - P.021502.

46. Bivona, T.G. A framework for understanding and targeting residual disease in oncogene-driven solid cancers / T.G. Bivona, R.C. Doebele // Nat Med. - 2016. -№22. - P.472-478.

47. Boige V., Blons H., François E. [et al.] Maintenance Therapy With Cetuximab After FOLFIRI Plus Cetuximab for RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023. - №6, №9. -P.e2333533.

48. CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC) / Venook A., Niedzwiecki D., Lenz H.-J. [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - №32. - P.LBA3-LBA3.

49. CCL20 and CXCL8 synergize to promote progression and poor survival outcome in patients with colorectal cancer by collaborative induction of the epithelialmesenchymal transition / X.S. Cheng, Y.F. Li, J. Tan [et al.] // Cancer Lett. - 2014. -Vol.348, №1-2. - P.77-87.

50. Cetuximab therapy in head and neck cancer: immune modulation with interleukin-12 and other natural k IL-ler cell-activating cytokines / E. Luedke, A.C. Jaime-Ramirez, N. Bhave [et al.] // Surgery. - 2012. - №152. - P.431-440.

51. Cetuximab-activated natural k IL-ler and dendritic cells collaborate to trigger tumor antigen-specific T-cell immunity in head and neck cancer patients / R.M. Srivastava, S.C. Lee, Andrade P.A. Filho [et al.] // Clin Cancer Res. - 2013. - 19. -P.1858-1872.

52. Circulating inflammatory markers and colorectal cancer risk: A prospective case-cohort study in Japan / M. Song, S. Sasazuki, M.C. Camargo [et al.] // Int J Cancer. - 2018. - Vol.143, №11. - P.2767-2776.

53. Circulating Inflammatory Mediators as Potential Prognostic Markers of Human Colorectal Cancer / G. Di Caro, M. Carvello, S. Pesce [et al.] // PLoS One. -2016. - Vol.11, №2. - P.e0148186.

54. Clinical Value of CXCL5 for Determining of Colorectal Cancer / K. Yildirim, E. Colak, R. Aktimur [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2018. - Vol.19, №9. - P.2481-2484.

55. Colorectal cancer severity and survival in correlation with tumour necrosis factor-alpha / N. Stanilov, L. Miteva, Z. Dobreva, S. Stanilova // Biotechnol Biotechnol Equip. - 2014. - Vol.28, №5. - P.911-917.

56. Combined inhibition of IL1, CXCR1/2, and TGFß signaling pathways modulates in-vivo resistance to anti-VEGF treatment / C. Carbone, A. Tamburrino, G. Piro [et al.] // Anticancer Drugs. - 2016. - Vol.27, №1. - P.29-40.

57. Combining three antibodies nullifies feedback-mediated resistance to erlotinib in lung cancer / M. Mancini, N. Gaborit, M. Lindzen [et al.] // Sci Signal. -2015. - №8. - P.ra53-ra53.

58. Comprehensive Intrametastatic Immune Quantification and Major Impact of Immunoscore on Survival / B. Mlecnik, M. Van den Eynde, G. Bindea [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2018. - Vol.110, №1.

59. Contribution of natural killer cells in innate immunity against colorectal cancer / Z. Ghazvinian, S. Abdolahi, S. Tokhanbigli [et al.] // Front Oncol. - 2023. -№12. - P.1077053.

60. CXCL10 mediates CD8+ T cells to facilitate vessel normalization and improve the efficacy of cetuximab combined with PD-1 checkpoint inhibitors in colorectal cancer / W. Yan, L. Qiu, M. Yang [et al.] // Cancer Lett. - 2023. - №567. -P.216263.

61. Cytokine- and chemokine-induced inflammatory colorectal tumor microenvironment: Emerging avenue for targeted therapy / A.A. Bhat, S. Nisar, M. Singh [et al.] // Cancer Commun (Lond). - 2022. - Vol.42, №8. - P.689-715.

62. Cytokine concentration in peripheral blood of patients with colorectal cancer / W. Li, F. Chen, H. Gao [et al.] // Front Immunol. - 2023. - №14. - P. 1175513.

63. Cytokine-Induced Modulation of Colorectal Cancer / L.F. Mager, M.H. Wasmer, T.T. Rau, P. Krebs // Front Oncol. - 2016. - №6. - P.96.

64. Cytokines screening identifies MIG (CXCL9) for postoperative recurrence prediction in operated non-small cell lung cancer patients / N. Zhang, Q. Tan, D. Tao [et al.] // Cytokine. - 2022. - №149. - P. 155759.

65. Dendritic cell immunotherapy combined with cytokine-induced k IL-ler cells promotes skewing toward Th2 cytokine prof IL-e in patients with metastatic non-small cell lung cancer / P. Zhao, X. Bu, X. Wei [et al.] // International Immunopharmacology. - 2015. - Vol.25, №2. - P.450-456.

66. Direct and Indirect Modulation of T Cells by VEGF-A Counteracted by Anti-Angiogenic Treatment / M. Bourhis, J. Palle, I. Galy-Fauroux, M. Terme // Front Immunol. - 2021. - №12. - P.616837.

67. Distinguishing Features of Cetuximab and Panitumumab in Colorectal Cancer and Other Solid Tumors / J. Garda-Foncillas, Y. Sunakawa, D. Aderka [et al.] // Front Oncol. - 2019. - №9. - P.849.

68. Dosumnu, G.T. Colorectal Cancer Genetic Underpinning and Molecular Therapeutics for Precision Medicine / G.T. Dosumnu, A. Shergill // Genes (Basel). -2024. - Vol. 15, №5. - P.538.

69. Dual roles of IL-18 in colitis through regulation of the function and quantity of goblet cells / Z. Pu, Y. Che, W. Zhang [et al.] // Int J Mol Med. - 2019. -Vol.43, №6. - P.2291-2302.

70. E2F1/SP3/STAT6 axis is required for IL-4-induced epithelialmesenchymal transition of colorectal cancer cells / J. Chen, C. Gong, H. Mao [et al.] // International journal of oncology. - 2018. - Vol.53, №2. - P.567-578.

71. EGFR in Tumor-Associated Myeloid Cells Promotes Development of Colorectal Cancer in Mice and Associates With Outcomes of Patients / S. Srivatsa, M.C. Paul, C. Cardone [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol.153, №1. - P.178-190.e10.

72. Elevated systemic interleukin-7 in patients with colorectal cancer and individuals at high risk of cancer: association with lymph node involvement and tumor location in the right colon / M. Krzystek-Korpacka, M. Zawadzki, K. Neubauer [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2017. - Vol.66, №2. - P.171-179.

73. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer / Van Cutsem E., Cervantes A., Adam R. [et al.] // Ann Oncol 2016. - №27. - P.1386-1422.

74. European High Resolution Working Group on Colorectum. Differences in survival and recurrence of colorectal cancer by stage across population-based European registries / A.M. Bouvier, V. Jooste, R. Lillini [et al.] // Int J Cancer. - 2024 Apr 5.

75. Evaluation of Colorectal Cancer Incidence Trends in the United States (2000-2014) / Ansa B.E., Coughlin S.S., Alema-Mensah E. [et al.] // J Clin Med. -2018. - Vol. 7, №22. - P.310-321.

76. Evidence of systemic Th2-driven chronic inflammation in patients with metastatic melanoma / W.K. Nevala, C.M. Vachon, A.A. Leontovich [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol.15, №6. - P.1931-1939.

77. Expression of Interleukin-4 and Interleukin-13 and their receptors in colorectal cancer / A. Formentini, P. Braun, H. Fricke [et al.] // Int. J. Color. Dis. -2012. - №27. - P.1369-1376.

78. Fc-dependent expression of CD137 on human NK cells: insights into "agonistic" effects of anti-CD137 monoclonal antibodies / W. Lin, C.J. Voskens, X. Zhang [et al.] // Blood. - 2008. - Vol.112, №3. - P.699-707.

79. Fc-Engineering for Modulated Effector Functions-Improving Antibodies for Cancer Treatment / R. Liu, R.J. Oldham, E. Teal [et al.] // Antibodies (Basel). -2020. - Vol.9, №4. - P.64.

80. Ferguson, F.M. Kinase inhibitors: the road ahead / F.M. Ferguson, N.S. Gray // Nat Rev Drug Discov. - 2018. - Vol.17, №5. - P.353-377.

81. FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial / S. Stintzing, D.P. Modest, L. Rossius [et al.] // Lancet Oncol. - 2016. - Vol.17, №10. - P.1426-1434.

82. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group / M.J.G. Bond, K. Bolhuis, O.J.L. Loosveld [et al.] // Lancet Oncol. - 2023. - Vol.24, №7. -P.757-771.

83. Fluorouracil, leucovorin, and irinotecan plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer / E. Van Cutsem, H.J. Lenz, C.H. Kohne [et al.] // J Clin Oncol. - 2015. - Vol.33, №7. - P.692-700.

84. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): A randomised, open-label, phase 3 trial / V. Heinemann, L.F. von Weikersthal, T. Decker [et al.] // Lancet Oncol. - 2014. - №15. - P.1065-1075.

85. Functional network pipeline reveals genetic determinants associated with in situ lymphocyte proliferation and survival of cancer patients / B. Mlecnik, G. Bindea, H.K. Angell [et al.] // Sci Transl Med. - 2014. - Vol.6, №228. - P.228ra37.

86. Genetic Variants of the IL-2 Gene Related to Risk and Survival in Patients With Colorectal Cancer / J. Dimberg, L. Shamoun, K. Landerholm [et al.] // Anticancer Res. - 2019. - Vol.39, №9. - P.4933-4940.

87. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2021. - Vol.71, №3. - P.209-249.

88. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, M. Laversanne, H. Sung [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2024 Apr 4.

89. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality / M. Arnold, M.S. Sierra, M. Laversanne [et al.] // Gut. 2017. - Vol. 66, №4. - P.683-691.

90. Gocher, A.M. Interferon-y: teammate or opponent in the tumour microenvironment? / A.M. Gocher, C.J. Workman, D.A.A. Vignali // Nat Rev Immunol. - 2022. Vol. 22, №3. - P.158-172.

91. Greten, F.R. Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences / F.R. Greten, S.I. Grivennikov // Immunity. - 2019. - №51. - P.27-41.

92. Gunawardene A., Dennett E., Larsen P. Prognostic value of multiple cytokine analysis in colorectal cancer: a systematic review / Gunawardene A., Dennett E., Larsen P. // J Gastrointest Oncol. - 2019. - Vol.10, №1. - P.134-143.

93. Han, J. Dysregulation in IFN-y signaling and response: the barricade to tumor immunotherapy / J. Han, M. Wu, Z. Liu // Front Immunol. - 2023. - №14. -P.1190333.

94. Heterodimeric IL-15 delays tumor growth and promotes intratumoral CTL and dendritic cell accumulation by a cytokine network involving XCL1, IFN-gamma, CXCL9 and CXCL10 / C. Bergamaschi, H. Pandit, B.A. Nagy [et al.] // J. Immunother. Cancer. - 2020. - Vol. 8. - P.e000599.

95. High serum levels of interleukin-6 in patients with advanced or metastatic colorectal cancer: the effect on the outcome and the response to chemotherapy plus bevacizumab / M. Hara, T. Nagasaki, K. Shiga [et al.] // Surg Today. - 2017. - Vol.47, №4. - P.483-489.

96. Homogeneity in immune features between colorectal liver metastases better identifies patients with good prognosis compared to pathological response to preoperative chemotherapy / D. Henault, D. Stephen, St-Hilaire P.A. [et al.] // Oncoimmunology. - 2023. - Vol.12, №1. - P.2253642.

97. Hong, I.S. Stimulatory versus suppressive effects of GM-CSF on tumor progression in multiple cancer types / I.S. Hong // Exp Mol Med. - 2016. - Vol.48, №7.

- P.e242.

98. IGF2 is an actionable target that identifies a distinct subpopulation of colorectal cancer patients with marginal response to anti-EGFR therapies / E.R. Zanella, F. Galimi, F. Sassi [et al.] // Sci Transl Med. - 2015. - №7. - P.272ra12.

99. Immune biomarkers of anti-EGFR monoclonal antibody therapy / S. Trivedi, F. Concha-Benavente, R.M. Srivastava [et al.] // Ann Oncol. - 2015. - Vol.26, №1. - P.40-47.

100. Immune modulatory effects of oncogenic KRAS in cancer / S. Hamarsheh, O. Gross, T. Brummer, R. Zeiser // Nat Commun. - 2020. - №11. - P.5439.

101. Immune Resistance and EGFR Antagonists in Colorectal Cancer / G. Giordano, A. Remo, A. Porras, M. Pancione // Cancers (Basel). - 2019. - Vol.11, №8. -P.1089.

102. Importance of IP-10 as a biomarker of host immune response: Critical perspective as a target for biosensing / S. Madhurantakam, Z.J. Lee, A. Naqvi, S. Prasad // Current Research in Biotechnology. - 2023. - №5. - P.100130.

103. Increased expression of tumor necrosis factor-alpha is associated with advanced colorectal cancer stages / O.A. Al Obeed, K.A. Alkhayal, A. Al Sheikh [et al.] // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20:18390-18396.

104. Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer / C. Cremolini, C. Antoniotti, A. Stein [et al.] // J Clin Oncol. - 2020.

- Vol. JCO2001225.

105. Integrating Molecular Biomarker Inputs Into Development and Use of Clinical Cancer Therapeutics / A.D. Louie, K. Huntington, L. Carlsen [et al.] // Front Pharmacol. - 2021. - №12. - P.747194.

106. Interleukin-1 alpha increases anti-tumor efficacy of cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma / M. Espinosa-Cotton, S.N. Rodman Iii, K.A. Ross [et al.] // J Immunother Cancer. - 2019. - Vol.7, №1. - P.79.

107. Interleukin-17A modulates circulating tumor cells in tumor draining vein of colorectal cancers and affects metastases / J.Y. Tseng, C.Y. Yang, S.C. Liang [et al.] // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol.20, №11. - P.2885-2897.

108. Interleukin-17FT7488 allele is associated with a decreased risk of colorectal cancer and tumor progression / K. Nemati, H. Golmoghaddam, S.V. Hosseini [et al.] // Gene. - 2015. - Vol.561, №1. - P.88-94.

109. Interleukin-8 is associated with proliferation, migration, angiogenesis and chemosensitivity in vitro and in vivo in colon cancer cell line models / Y. Ning, P.C. Manegold, Y.K. Hong [et al.] // Int J Cancer. - 2011. - Vol.128, №9. - P.2038-2049.

110. Interleukins (Cytokines) as Biomarkers in Colorectal Cancer: Progression, Detection, and Monitoring / S. Maryam, K. Krukiewicz, I.U. Haq [et al.] // J Clin Med.

- 2023. - Vol.12, №9. - P.3127.

111. Interleukins in cancer: from biology to therapy / D. Briukhovetska, J. Dörr, S. Endres [et al.] // Nat Rev Cancer. - 2021. - Vol.21, №8. - P.481-499.

112. IP-10/CXCL10 attracts regulatory T cells: Implication for pancreatic cancer / S. Lunardi, S.Y. Lim, R.J. Muschel, T.B. Brunner // Oncoimmunology. - 2015.

- Vol.4, №9. - P.e1027473.

113. Ke, W. The role of IL-6 in immunotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC) with immune-related adverse events (irAEs) Thorac / W. Ke, L. Zhang, Y. Dai // Cancer. - 2020. - №11. - P.835-839.

114. Kursunel, M.A. The untold story of IFN-y in cancer biology / M.A. Kursunel, G. Esendagli // Cytokine Growth Factor Rev. - 2016. - №31. - P.73-81.

115. Lan, T. Inflammatory Cytokines in Cancer: Comprehensive Understanding and Clinical Progress in Gene Therapy / T. Lan, L. Chen, X. Wei // Cells. - 2021. -Vol.10, №1. - P.100.

116. Lee, H.M. Inflammatory Cytokine: An Attractive Target for Cancer Treatment / H.M. Lee, H.J. Lee, J.E. Chang // Biomedicines. - 2022. - Vol.10, №9. -P.2116.

117. Leonard, W.J. The gamma(c) Family of Cytokines: Basic Biology to Therapeutic Ramifications / W.J. Leonard, J.X. Lin, J.J. O'Shea // Immunity. 2019. -№50. - P.832-850.

118. Leto, S.M. Primary and acquired resistance to EGFR-targeted therapies in colorectal cancer: impact on future treatment strategies / S.M. Leto, L. Trusolino // J Mol Med (Berl). - 2014. - 92, №7. - P.709-722.

119. Liang, Y.H. Treatment outcome comparisons of first-line targeted therapy in patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: A nationwide database study / Liang Y.H., Chen K.H., Shao Y.Y. // Cancer Med. - 2023. - Vol.12, №14. -P.15176-15186.

120. Macrophage plasticity and polarization in tissue repair and remodeling / A. Mantovani, S.K. Biswas, M.R. Galdiero [et al.] // J. Pathol. - 2013. - Vol.229, №2. -P.176-185.

121. Maintenance strategies after first-line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non-inferiority, open-label, phase 3 trial / S. Hegewisch-Becker, U. Graeven, C.A. Lerchenmuller [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol.16, №13. - P.1355-1369.

122. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal Cancer Group / L.H. Simkens, H. van Tinteren, A. May [et al.] // Lancet. 2015. - Vol.385, №9980. - P.1843-1852.

123. Mice that express human interleukin-8 have increased mob IL-ization of immature myeloid cells, which exacerbates inflammation and accelerates colon

carcinogenesis / S. Asfaha, A.N. Dubeykovskiy, H. Tomita [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - 144. - P.155-166.

124. Mishra, A. Molecular pathways: interleukin-15 signaling in health and in cancer / A. Mishra, L. Sullivan, M.A. Caligiuri // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol.20, №8. - P.2044-2050.

125. Molecular biomarkers and histological parameters impact on survival and response to first-line systemic therapy of metastatic colorectal cancer patients / M. Rebersek, T. Mesti, M. Boc, J. Ocvirk // Radiol Oncol. - 2019. - Vol.53, №1. - P.85-95.

126. Molecular mechanisms targeting drug-resistance and metastasis in colorectal cancer: Updates and beyond / S. Al Bitar, M. El-Sabban, S. Doughan [et al.] // World J Gastroenterol. - 2023. - Vol.29, №9. - P.1395-1426.

127. Molecular Subtypes, microRNAs and Immunotherapy Response in Metastatic Colorectal Cancer / A. Gherman, D. Bolundut, R. Ecea [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2024. - Vol.60, №3. - P.397.

128. Mutations of KRAS/NRAS/BRAF predict cetuximab resistance in metastatic colorectal cancer patients / H.C. Hsu, T.K. Thiam, Y.J. Lu [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol.7, №16. - P.22257-70.

129. Ogunwobi, O.O. Biomarkers in Colorectal Cancer: Current Research and Future Prospects / O.O. Ogunwobi, F. Mahmood, A. Akingboye // Int J Mol Sci. -2020. - Vol.21, №15. - P.5311.

130. Optimizing the first-line treatment for metastatic colorectal cancer / S. Cherri, E. Oneda, L. Zanotti, A. Zaniboni // Front Oncol. - 2023. - №13. - P.1246716.

131. Ouyang, W. IL-10 Fam IL-y Cytokines IL-10 and IL-22: from Basic Science to Clinical Translation / W. Ouyang, A. O'Garra // Immunity. - 2019. - Vol.50, №4. - P.871-891.

132. Owen, J.L. Macrophages and chemokines as mediators of angiogenesis / J.L. Owen, M. Mohamadzadeh // Front Physiol. - 2013. - №4. - P.159.

133. P-267 Interleukin-8 Levels as a Predictor of Colorectal Cancer Patient Prognosis / F. Conciatori, C. Bazzichetto, I. Sperduti [et al.] // Ann. Oncol. - 2021. -№32. - P.S188-S189.

134. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial / T. Yoshino, J. Watanabe, K. Shitara [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2022. - Vol.40, №17. -P.LBA1-LBA1.

135. PD-1 blockade enhances T-cell migration to tumors by elevating IFN-y inducible chemokines / W. Peng, C. Liu, C. Xu [et al.] // Cancer Res. - 2012. - Vol.72, №20. - P.5209-5218.

136. PEAK: A randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorourac IL-, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, w IL-d-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer / Schwartzberg L.S., Rivera F., Karthaus M. [et al.] // J. Clin. Oncol. 2014. - №32. - P.2240-2247.

137. Plasma Interleukin-8 Levels Are Persistently Elevated for 1 Month after Minimally Invasive Colorectal Resection for Colorectal Cancer / H.M.C.S. Kumara, E. Sutton, G.A. Bellini [et al.] // Mol. Clin. Oncol. - 2018. - №8. - P.471-476.

138. Prevalence and predictors of colorectal cancer screening in the United States: evidence from the HINTS database 2018 to 2020 / J. Atarere, C. Haas, T. Akhiwu [et al.] // Cancer Causes Control. - 2024. - Vol.35, №2. - P.335-345.

139. Prognostic roles for IL-2-producing and CD69+ T cell subsets in colorectal cancer patients / Taylor E.S., McCall J.L., Shen S. [et al.] // Int J Cancer. - 2018. -Vol.143, №8. - P.2008-2016.

140. Prognostic Score Is a Useful Prognostic Marker in Patients With Metastatic Colorectal Cancer / Y. Miyamoto, Y. Hiyoshi, N. Daitoku [et al.] // Dis Colon Rectum. - 2019. - Vol.62, №12. - P.1485-1493.

141. Prognostic value, clinicopathologic features and diagnostic accuracy of interleukin-8 in colorectal cancer: a meta-analysis / W. Xia, W. Chen, Z. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol.10, №4. - P.e0123484.

142. Rahma, O.E. The Intersection between Tumor Angiogenesis and Immune Suppression / O.E. Rahma, F.S. Hodi // Clin Cancer Res. - 2019. - Vol.25, №18. -P.5449-5457.

143. Rawla, P. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors / P. Rawla, T. Sunkara, A. Barsouk // Prz Gastroenterol. -

2019. - Vol.14, №2. - P.89-103.

144. Rébé, C. Interleukin-ip and Cancer / C. Rébé, F. Ghiringhelli // Cancers.

2020. - Vol.12, №7. - P.1791.

145. Recent Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Colorectal Cancers / K. Hwang, J.H. Yoon, J.H. Lee, S. Lee // Biomedicines. - 2021. - Vol.9, №1. - P.39.

146. RECIST 1.1-Update and clarification: From the RECIST committee / L.H. Schwartz, S. Litière, E. de Vries [et al.] // Eur J Cancer. - 2016. - №62. - P.132-137.

147. Role of plasma angiogenesis factors in the efficacy of first-line chemotherapy combined with biologics in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: Results from the GI-SCREEN CRC-Ukit study / S. Yuki, K. Yamazaki, Y. Sunakawa [et al.] // Cancer Med. - 2023. - Vol.12, №18. - P.18702-18716.

148. Roles of IFN-y in tumor progression and regression: a review / D. Jorgovanovic, M. Song, L. Wang, Y. Zhang // Biomark Res. - 2020. - №8. - P.49.

149. Serum cytokine profile as a potential prognostic tool in colorectal cancer patients - one center study / P. Czajka-Francuz, T. Francuz, S. Cison-Jurek [et al.] // Rep Pract Oncol Radiother. - 2020. - Vol.25, №6. - P.867-875.

150. Serum Interleukins 8, 17, and 33 as Potential Biomarkers of Colon Cancer / Tâlvan C.D., Budisan L., Tâlvan E.T. [et al.] // Cancers (Basel). - 2024. - Vol.16, №4. - P.745.

151. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2024 / R.L. Siegel, A.N. Giaquinto, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2024. - Vol.74, №1. - P.12-49.

152. Significance of -1082A/G polymorphism of IL-10 gene for progression of colorectal cancer and IL-10 expression / L.D. Miteva, N.S. Stanilov, T.S. Deliysky, S.A. Stanilova // Tumour Biol. - 2014. - Vol.35, №12. - P. 12655-64.

153. STAT3 activation through IL-6/ IL-11 in cancer-associated fibroblasts promotes colorectal tumour development and correlates with poor prognosis / C. Heichler, K. Scheibe, A. Schmied [et al.] / Gut. - 2020. - №69. - P.1269-1282.

154. Synergistic Antitumor Potency of a Self-Assembling Cyclodextrin Nanoplex for the Co-Delivery of 5-Fluorourac IL- and Interleukin-2 in the Treatment of Colorectal Cancer / S. Akkin, G. Varan, A. I§ik [et al.] // Pharmaceutics. - 2023. - Vol. 15, №2. - P.314.

155. Terme M., Pernot S., Marcheteau E. [et al.] VEGFA-VEGFR pathway blockade inhibits tumor-induced regulatory T-cell proliferation in colorectal cancer. Cancer Res. 2013;73, №2):539-49.

156. TGF-ß1 and TNF-a Synergistically Induce Epithelial to Mesenchymal Transition of Breast Cancer Cells by Enhancing TAK1 Activation / S.J. Liao, J. Luo, D. Li [et al.] // J Cell Commun Signaling. - 2019. - Vol.13, №3. - P.369-380.

157. The Chemokine CXCL16 Is a New Biomarker for Lymph Node Analysis of Colon Cancer Outcome / M. AbdelMageed, H. Ali, L. Olsson [et al] // Int J Mol Sci.

- 2019. - Vol. 20, №22. - P.5793.

158. The CXCL8-CXCR1 /2 pathways in cancer / Q. Liu, A. Li, Tian Y. [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2016. - №31. - P.61-71.

159. The Cytokine Network in Colorectal Cancer: Implications for New Treatment Strategies / H. Braumüller, B. Mauerer, J. Andris [et al.] // Cells. - 2022. -Vol.12, №1. - P.138.

160. The Developing Story of Predictive Biomarkers in Colorectal Cancer / S. Boussios, M.A. Ozturk, M. Moschetta [et al.] // J Pers Med. - 2019. - Vol.9, №1. -P.12.

161. The European cancer burden in 2020: incidence and mortality estimates for 40 countries and 25 major cancers / T. Dyba, G. Randi, F. Bray [et al.] // Eur J Cancer.

- 2021. - №157. - P.308-347.

162. The Frequency of Specific KRAS Mutations, and Their Impact on Treatment Choice and Survival, in Patients With Metastatic Colorectal Cancer / A. Fernández Montes, V. Alonso Orduña, E. Asensio Martínez [et al.] // Oncologist. -2023. - Vol.28, №10. - P.e902-e909.

163. The Oncology Biomarker Discovery framework reveals cetuximab and bevacizumab response patterns in metastatic colorectal cancer / A.J. Ohnmacht, A. Stahler, S. Stintzing [et al.] // Nat Commun. - 2023. - Vol.14, №1. - P.5391.

164. The PD-1 expression balance between effector and regulatory T cells predicts the clinical efficacy of PD-1 blockade therapies / S. Kumagai, Y. Togashi, T. Kamada [et al.] // Nat Immunol. - 2020. - №21. - P. 1346-1358.

165. The Prognostic Significance of 5-Fluorouracil Induced Inflammation and Immuno-Modulation in Colorectal Cancer Patients / M.S. Abdellateif, S.E. Salem, D.M. Badr [et al.] // J Inflamm Res. - 2020. - Vol. 13. - P.1245-1259.

166. The relationship between chemokines CCL2, CCL3, and CCL4 with the tumor microenvironment and tumor-associated macrophage markers in colorectal cancer / De la Fuente López M., Landskron G., Parada D. [et al.] // Tumour Biol. -2018. - Vol.40, №11. - P.1010428318810059.

167. The Role of Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Colorectal Carcinoma-Recent Findings and Review / J. Borowczak, K. Szczerbowski, M. Maniewski [et al.] // Biomedicines. - 2022. - Vol.10, №7. - P.1670.

168. The role of interleukin-17 in tumor development and progression / J. Zhao, X. Chen, T. Herjan, X. Li // J Exp Med. - 2020. - №217. - P.e20190297.

169. The role of myeloid cells in the promotion of tumour angiogenesis / C. Murdoch, M. Muthana, S.B. Coffelt, C.E. Lewis // Nat. Rev. Cancer. - 2008. - Vol.8, №8. - P.618-631.

170. Therianos S. Combinations of biomarkers for colorectal tumors. United States patent US2015299802. - 2019 Oct 22.

171. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group / M.M. Oken, R.H. Creech, D.C. Tormey [et al.] // Am J Clin Oncol. - 1982. - Vol.5, №6. - P.649-655.

172. Trial Watch: Immunogenic cell death inducers for anticancer chemotherapy / J. Pol, E. Vacchelli, F. Aranda [et al.] // Oncoimmunology. - 2015. - Vol.4, №4. -P.e1008866.

173. Tsilimigras D.I., Ntanasis-Stathopoulos I., Pawlik T.M. Molecular Mechanisms of Colorectal Liver Metastases. Cells. 2023;12, №12):1657.

174. Immune-dependent and independent antitumor activity of GM-CSF aberrantly expressed by mouse and human colorectal tumors / R.G. Urdinguio, A.F. Fernandez, A. Moncada-Pazos [et al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol.73, №1. - P.395-405.

175. Tumor suppressor HIC1 is synergistically compromised by cancer-associated fibroblasts and tumor cells through the IL-6/pSTAT3 axis in breast cancer / X. Sun, Q. Qu, Y. Lao [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - №19. - P.1180.

176. Tumor-derived GM-CSF promotes inflammatory colon carcinogenesis via stimulating epithelial release of VEGF / Wang Y., Han G., Wang K. [et al.] // Cancer Res. - 2014;74, №3):716-26.

177. Tumor-Induced Inflammatory Cytokines and the Emerging Diagnostic Devices for Cancer Detection and Prognosis / A.E.R. Kartikasari, C.S. Huertas, A. Mitchell, M. Plebanski // Front Oncol. - 2021. - Vol.11. - P.692142.

178. Tuomisto, A.E. Systemic inflammation in colorectal cancer: Underlying factors, effects, and prognostic significance / A.E. Tuomisto, M.J. Makinen, J.P. Vayrynen // World J Gastroenterol. - 2019. - Vol.25, №31. - P.4383-4404.

179. Underwood, P.W. Update on Targeted Therapy and Immunotherapy for Metastatic Colorectal Cancer / P.W. Underwood, S.M. Ruff, T.M. Pawlik // Cells. -2024. - Vol.13, №3. - P.245.

180. Vabi, B.W. Implications of the growing incidence of global colorectal cancer / B.W. Vabi, J.F. Gibbs, G.S. Parker // J Gastrointest Oncol. - 2021. - Vol.12, Suppl 2. - P.S387-S398.

181. Vainer, N. Systematic Literature Review of IL-6 as a Biomarker or Treatment Target in Patients with Gastric, Bile Duct, Pancreatic and Colorectal Cancer / N. Vainer, C. Dehlendorff, J.S. Johansen // Oncotarget. - 2018. - №9:29820-29841.

182. Watterson, A. Cancer immune evasion through KRAS and PD-L1 and potential therapeutic interventions / A. Watterson, M.A. Coelho // Cell Commun Signal.

- 2023. - Vol.21, №1. - P.45.

183. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer / R.G. Amado, M. Wolf, M. Peeters [et al.] // J Clin Oncol.

- 2008. - Vol.26, №10. - P.1626-1634.

184. Wilson C.Y. Recent advances in cancer drug discovery targeting RAS / C.Y. Wilson, P. Tolias // Drug Discov Today. - 2016. - Vol.21, №12. - P.1915-1919.

185. Xie, Y.H. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer / Y.H. Xie, Y.X. Chen, J.Y. Fang // Signal Transduct Target Ther. - 2020. - Vol.5, №1. -P.22.

186. Xie, Y.H. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer / Y.H. Xie, Y.X. Chen, J.Y. Fang // Signal Transduct Target Ther. - 2020. - Vol.5, №1. -P.22.

187. Yarden, Y. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology / Y. Yarden, G. Pines // Nat Rev Cancer. - 2012. - №12. - P.553-563.

188. Zhang, Y. Cytokine and Chemokine Signals of T-Cell Exclusion in Tumors / Y. Zhang, X.Y. Guan, P. Jiang // Front Immunol. - 2020. - №11. - P.594609.