ВОЗРАСТНЫЕ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Баннова, Светлана Леонидовна

• Баннова, Светлана Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Баннова, Светлана Леонидовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Характеристика клинического течения и методов лабораторной диагностики острого инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии у детей.

1.2 Современные представления об иммунопатогенезе инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии у детей.

1.3 Современные принципы лечения больных ОИМ ЭБВ этиологии у детей.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика обследованных больных.

2.2 Методы исследования.

2.3 Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРОГО ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

ГЛАВА 4 ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА И ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФЕКЦИОННЫМ МОНОНУКЛЕОЗОМ ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В ПЕРИОДЕ РАЗГАРА БОЛЕЗНИ.

4.1 Особенности параметров клеточного звена иммунитета у детей, больных ОИМ ЭБВ этиологии.

4.2 Особенности цитокинового профиля у детей, больных ОИМ ЭБВ этиологии.

ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА-а2В (ВИФЕРОНА) В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФЕКЦИОННЫМ МОНОНУКЛЕОЗОМ ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ.

5.1 Влияние виферона на клиническое течение ОИМ ЭБВ этиологии у детей.

5.2 Влияние виферона на показатели клеточного звена иммунитета у детей, больных ОИМ ЭБВ этиологии.

5.3 Влияние виферона на функциональную способность клеток продуцировать цитокины у детей, больных ОИМ ЭБВ этиологии.

ГЛАВА 6 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДЕРИНАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФЕКЦИОННЫМ МОНОНУКЛЕОЗОМ ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ.

6.1 Влияние дерината на клиническое течение ОИМ ЭБВ этиологии у детей.

6.2 Влияние дерината на показатели клеточного звена иммунитета у детей, больных ОИМ ЭБВ этиологии.

6.3 Влияние дерината на функциональную способность клеток продуцировать цитокины у детей, больных ОИМ ЭБВ этиологии.

ГЛАВА 7 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВОЗРАСТНЫЕ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ»

Актуальность темы. В настоящее время возрос интерес к проблеме герпесвирусных инфекций, в том числе к заболеваниям, вызываемым вирусом Эпштейна-Барр, в частности — инфекционному мононуклеозу [44, 97, 106, 115].

Острый инфекционный мононуклеоз Эпштейна-Барр вирусной (ОИМ ЭБВ) этиологии широко распространен как среди детского, так и среди взрослого населения [1, 19, 42, 73, 97, 143, 152, 158]. ОИМ ЭБВ этиологии регистрируется как в виде спорадических случаев, так и в виде эпидемических вспышек. Максимальная заболеваемость отмечается у детей в возрасте 4—8 лет и подростков 12—16 лет [28, 51, 81, 85, 145, 155, 183].

Естественная восприимчивость человека к вирусу Эпштейна-Барр высокая. Многочисленными исследованиями установлено, что ЭБВ повсеместно распространен в человеческой популяции. В настоящее время, у 80—90 % населения земного шара наблюдается персистенция вируса, при этом среди детей инфицированность составляет около 50 %. [6, 8, 10, 49, 68, 83, 205, 229]. Различные исследователи приводят несколько разные данные: в Китае более 80 % детей первого года жизни инфицированы ЭБВ, у 50 % студентов Англии выявлен ЭБВ, в США — инфицировано около 50 % детей в возрасте 5 лет и примерно 90 % в возрасте 25 лет [149, 152, 172, 189].

В России за последние 10 лет отмечается рост заболеваемости ЭБВ инфекции в 2 раза (с 6,8 в 2000 до 12,1 на 100 тысяч населения в 2008 году) [18]. Это подтверждается подъемом заболеваемости по СПб у детей до 14 лет, с регистрацией до 210 случаев на 100 000 населения начиная с 2005 года. По данным Территориального управления Федеральной Службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека г. Санкт-Петербурга наблюдается неуклонный рост заболеваемости ИМ среди детского населения в возрасте до 14 лет: в 2000 г. — 85,21, в 2005 г. — 185,1, в 2007 г. — 239,41 на 100 тысяч населения, и остается на стабильно высоком уровне — в 2008 г. — 188,9, в 2009 г. — 210,8 на 100 ООО человек [36, 68]. В Москве заболеваемость ИМ составляла от 16,4 в 2000 до 20,8 на 100 тысяч населения в 2008 году [18].

Рост заболеваемости ОИМ отмечается во всех регионах России. За последние 5 лет заболеваемость типичными формами ИМ среди детского населения Владивостока выросла на 39,1 % [30]. В Челябинской области уровень заболеваемости ИМ с 6,4 в 2000 возрос до 13,1 на 100 000 населения в 2008 году [17]. Показатель заболеваемости в Ставропольском крае в 1989 году составил 0,83 на 100 тысяч населения, у детей до 14 лет 2,16 на 100 тысяч населения. За последние 4 года заболеваемость составила 20,58, у детей до 14 лет — 23,09 соответственно [76]. В Архангельской области показатель заболеваемости ОИМ у детей до 14 лет с 15,2 в 1995 году возрос в 4 раза в 2007-2008 гг. (64,1 и 60,1 на 100 000 чел. соответственно) [111]. В Омской области в 2000 и 2008 годы показатели составили 9,1 и 13,6 на 100 000 населения соответственно, причем максимум зарегистрирован в 2005 году - 14,3 на 100 000 населения. Самая низкая заболеваемость ИМ в 2000-2008 годах зарегист рирована в Чувашии (1,4 и 4,1 на 100 000 населения соответственно) [18].

В Республике Беларусь заболеваемость ИМ выросла с 3,73 на 100 000 населения в 1991 году до 13,22 на 100 000 населения в 2006 году [20]. На территории Украины за период с 1985 по 2004 гг. заболеваемость ИМ возросла в 60 раз [122]. Заболеваемость ИМ в Республике Молдова составила 1,56, 1,97, 2,23 на 100 000 населения за 2004, 2005, 2006 года соответственно [57].

В настоящее время насчитывается достаточное количество научных работ, в которых описаны биологические особенности ЭБВ, представлена характеристика патоморфологических изменений в различных органах при инфекционном мононуклеозе [14, 19, 74, 115, 121, 140, 146, 151, 159, 232, 234].

Известно, что вирус Эпштейна-Барр обладает тропностью к Т-, В-лимфоцитам и другим иммунокомпетентным клеткам, длительно персистирует в латентном состоянии в B-лимфоцитах. Развивается вторичная иммунная недостаточность с выраженной депрессией клеточного иммунитета и слабой системной продукцией ИФН-у [15, 29, 40, 55, 100, 185, 197]. Исходя из этого, инфекционный мононуклеоз рассматривается как болезнь иммунной системы [24, 66, 199]. Сведения о роли клеточного и гуморального иммунного ответа в иммуногенезе инфекционного мононуклеоза довольно противоречивы [15, 19, 24, 32, 40, 55, 61, 65, 66, 72, 87, 98, 135, 181, 188, 193, 197, 203, 215, 227].

Клинически значимость ОИМ ЭБВ этиологии обусловлена вовлечением в патологический процесс иммунной, лимфатической, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной, нервной и эндокринной систем; кроме этого ЭБВ является этиологическим агентом ряда злокачественных, лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний; ЭБВ выступает в качестве кофактора прогрессировать ВИЧ-инфекции, маркером оппортунистической инфекции при СПИДе; а также, ЭБВ — это тригерный фактор вирусассоциированного гемофагоцитарного синдрома [9, 42, 107, 123, 165, 173, 174, 175, 182, 186, 199, 203, 206, 234].

На современном этапе остается дискутабельным вопрос о схемах рациональной специфической терапии ОИМ. Длительная персистенция вируса в организме больных и развитие в дальнейшем иммуносупрессии доказывает необходимость в применении иммуномодулирующей терапии. До настоящего времени в лечении инфекционного мононуклеоза в качестве этиотропной терапии использовались ацикловир, полиоксидоний, циклоферон, анаферон детский, неовир, ликопид и др. [3, 22, 34, 37, 47, 59, 69, 71, 93, 100, 118, 131]. Однако, данные о влиянии этих препаратов на клиническую картину болезни и иммунопатогенез остаются противоречивыми.

Все вышеуказанное свидетельствует о необходимости совершенствования методов клинико-лабораторной дифференциальной диагностики, разработки схем рациональной комплексной терапии ОИМ ЭБВ этиологии для предупреждения развития затяжных и латентных форм, а также осложнений, приводящих к неблагоприятному исходу.

Цель исследования - определить особенности течения инфекционного мононуклеоза ЭБВ этиологии у детей разного возраста на основании изучения динамики клинико-лабораторных и иммунологических показателей (клеточного и цитокинового звеньев иммунитета) для совершенствования иммуномодулирующей терапии.

Задачи исследования:

- Изучить клинико-лабораторные особенности острых форм инфекционного мононуклеоза ЭБВ этиологии у детей разного возраста на современном этапе.

- Охарактеризовать состояние клеточного звена иммунитета (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD25, CD56, CD95, HLAII) у детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии, в динамике заболевания.

- Изучить цитокиновый профиль (IFN-a, IFN-y, IL-4) у детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии, в периоде разгара заболевания и в периоде реконвалесценции.

- Оценить эффективность применения рекомбинантного интерферона-а2Ь (виферона) в комплексной терапии детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии.

- Оценить, эффективность применения природного иммуномодулятора (дерината) в комплексной терапии детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии.

Научная новизна исследования.

Выявлены клинические особенности острого инфекционного мононуклеоза ЭБВ этиологии у детей на современном этапе. При этом у большинства (92,3 %) госпитализированных больных диагностирована среднетяжелая форма болезни, тяжелая форма — в 7,7 % случаев.

Уточнены лабораторные показатели, характерные для острого инфекционного мононуклеоза ЭБВ этиологии у детей разного возраста. Установлено, что изменения лабораторных показателей (лимфоцитоз, моноцитоз, атипичные мононуклеары и повышение активности AJIT, ACT) наиболее выражены у детей в возрасте от 7 до 17 лет.

Расширены представления о ключевых звеньях патогенеза острого инфекционного мононуклеоза ЭБВ этиологии у детей, выявлены их особенности в периоде разгара и в периоде реконвалесценции. Установлено, что в периоде разгара болезни практически у каждого второго пациента в обеих возрастных группа (I группа — у 48 %, II группа — у 52 %) имеется Thl/Th2 (смешанный) тип иммунного ответа (с преобладанием Thl-типа). В периоде реконвалесценции у детей в возрасте от 1 до 7 лет в 80 % случаев доминирует ТИ2-тип иммунного ответа, а в группе детей от 7 до 17 лет — в 100 % случаев.

Практическая значимость

Установлены клинико-лабораторные особенности течения острого инфекционного мононуклеоза ЭБВ этиологии у детей разного возраста на современном этапе.

Представлены основные иммунологические нарушения у детей в возрасте от 1 до 17 лет, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии, требующие назначения иммуномодулирующей терапии.

Комплекс выявленных изменений иммунологических показателей, свидетельствуют о формировании в процессе заболевания вторичного иммунодефицитного состояния, что научно обосновывает целесообразность включения в комплексную терапию иммуномодулирующих препаратов.

Разработаны схемы комплексной терапии детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии с использованием иммуномодулирующих препаратов (виферон, деринат).

Личный вклад автора.

Автором проведено комплексное обследование 207 пациентов, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии (личное участие 100 %).

Выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, определены цель, задачи и объем исследования, проведен сбор и анализ полученных данных (личное участие 100 %).

Осуществлялось планирование диссертационного исследования, обобщение полученных данных, математически-статистический анализ результатов с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций (доля участия более 90 %).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У детей разного возраста, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии в современных условиях сохраняются классические симптомы заболевания. Среди госпитализированных детей преобладают среднетяжелые формы болезни. При этом у больных в возрасте от 1 до 7 лет отмечается острое начало ОИМ, с развернутой картиной синдромокомплекса всех клинических проявлений, а среди детей от 7 до 17 лет — подострое начало заболевания, с постепенным развитием основных синдромов болезни.

2. У детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии выявлен дисбаланс иммунологических показателей, указывающий на формирование вторичного иммунодефицитного состояния.

3. Установленные нарушения свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию иммуномодулирующих препаратов.

4. Подтверждена клинико-иммунологическая эффективность и безопасность применения рекомбинантного интерферона-а2[3 (виферона) и природного иммуномодулятора (дерината) в комплексной терапии детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии.

Реализация и внедрение полученных результатов работы.

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность инфекционных отделений № 1 и № 2 ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава, детской инфекционной больницы № 3, детской городской клинической больницы №5 им. Н.Ф. Филатова, детских поликлиник № 27, 45 г. Санкт-Петербурга; применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных заболеваний у детей им. проф. М.Г. Данилевича; материалы диссертации использованы при подготовке руководства для врачей «Воздушно-капельные инфекции в практике педиатра и семейного врача» (Санкт-Петербург, 2007), учебника «Инфекционные заболевания у детей» (Санкт-Петербург, 2008), методических рекомендаций «Клиника, диагностика и лечение инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии у детей в современных условиях» (Санкт-Петербург, 2010).

По теме диссертации опубликовано 9 работ, включая 2 статьи в журналах, рекомендованных в списке ВАК.

Апробация и публикация материалов исследования.

Материалы и основные положения диссертации доложены на: Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008),

VII конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2008),

VIII конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2009), Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), V научно-практической конференции «Современная терапия и эффективная профилактика детских инфекций» (Санкт-Петербург, 2010), IX Общероссийском Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2010).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры инфекционных заболеваний у детей им. проф. М.Г. Данилевича ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава и лаборатории клеточного и гуморального иммунитета ФГУЗ «Всероссийского Центра Экстренной и Радиационной Медицины им. А.М.Никифорова» МЧС России (2010).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Основные положения иллюстрированы 39 таблицами 25 рисунками. Список литературы включает 235 источников, в том числе 102 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Баннова, Светлана Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. У больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии в современных условиях сохраняются классические симптомы. У госпитализированных детей преобладают среднетяжелые (92,3 %) формы заболевания, а тяжелые — составляют 7,7 % .У больных в возрасте от 1 до 7 лет отмечается преимущественно острое начало заболевания, а у пацинетов в возрасте от 7 до 17 лет — подострое, с постепенным развитием более выраженных проявленией основных клинических симптомов болезни. Изменения лабораторных показателей (лимфоцитоз, моноцитоз, атипичные мононуклеары, повышение активности АЛТ, АСТ) наиболее выражены у детей старшей возрастной группы.

2. У детей в возрасте от 1 до 17 лет в периоде разгара заболевания установлено достоверное нарушение параметров клеточного иммунитета, характеризующееся увеличением клеток с киллерной активностью (Т-киллеры и ГЧК-клетки), что свойственно острой вирусной инфекции.

3. В периоде разгара болезни в обеих возрастных группах в цитокиновом звене иммунитета выявлены снижение индуцированной продукции 1ЕГЧ-а, №N-7 и 1Ь-4. Проявлением иммунодефицитного состояния у больных ОИМ ЭБВ этиологии является нарушение продукции цитокинов.

4. В периоде разгара острого инфекционного мононуклеоза ЭБВ этиологии в обеих возрастных группах выявлен смешанный тип иммунного реагирования (ТЫ/Т112), с преобладанием ТЫ типа (коэффициент соотношения №N-7/11.-4 у детей в возрасте от 1 до 7 лет равен 9,0, а от 7 до 17 лет — 6,7).

5. В периоде реконвалесценции у детей, не получавших иммуномодулирующей терапии, в возрасте от 1 до 7 лет в 80 % случаев доминирует ТЬ2-тип иммунного ответа, а в группе детей от 7 до 17 лет в 100 % случаях, что свидетельствует о склонности к формированию хронического течения инфекционного заболевания. 6. Применение иммуномодулирующих препаратов (виферон и деринат) в комплексную терапию детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии, способствует положительной динамике клинических симптомов заболевания и нормализации показателей клеточного и цитокинового звеньев иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке диагноза «острый инфекционный мононуклеоз ЭБВ этиологии» следует учитывать, что в современных условиях у детей разного возраста в периоде разгара выявляется весь синдромомкомплекс болезни. Особое внимание следует уделять детям старшей возрастной группы (7—17 лет), у которых наблюдается подострое начало, в последующем сменяющееся выраженными клиническими синдромами и лабораторными показателями (лимфоцитоз, моноцитоз, атипичные мононуклеары, повышение активности AJIT и ACT).

2. С целью выявления негладкого течения острого инфекционного мононуклеоза ЭБВ этиологии целесообразно определение следующих иммунологических показателей: CD4, CD8, CD20, CD56, CD95, индуцированную продукцию IFN-a и IFN-y, IL-4.

3. В комплексную терапию детей, больных острым инфекционным мононуклеозом ЭБВ этиологии целесообразно включение иммуномодулирующих препаратов. Виферон рекомендуется примененять по схеме: 1 суппозитория 2 раза в день per rectum в течение 5—10 суток (детям до 7 лет — виферон 150000 ME, старше 7 лет — виферон 500000 ME); деринат назначают по 2 капли в каждый носовой ход 4 раза в день в течение 5 суток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Баннова, Светлана Леонидовна, 2011 год

1. Астапов А.А. Паралич Белла при инфекционном мононуклеозе / А.А. Астапов, JI.A. Грак, А.А Зборовская, Л.И. Коневего // Здравоохранение : Научно-практический журнал / МЗ Республики Беларусь. — Минск : Белорусский Дом печати, 2001. — №10. — с. 56—57.

2. Белан Ю.Б., Михайлова Т.А. Значение клинических и лабораторных данных в дифференциальной диагностике инфекционного мононуклеоза // Детские инфекции: Науч.-практ. журн. ассоц. педиатров-инфекционистов. — М. : ООО « Диавакс», 2008. — №1. — С. 32—35.

3. Белозеров Е.С. Болезни герпесвирусной группы: учеб. пособие. — Элиста: Джангар, 2005. — 64 с.

4. Боковой А.Г., Домрачева М.Е. Клиническое значение иммунологических показателей при инфекционном мононуклеозе у детей. // Детские инфекции: Науч.-практ. журн. ассоц. педиатров-инфекционистов. — М.: ООО « Диавакс», 2006. — №3. — С. 18—23.

5. Боковой А.Г., Лория О.В. Острый гепатит, вызванный Эпштейна-Барр вирусом // Детские инфекции : Науч.-практ. журн. ассоц. педиатров-инфекционистов. — М. : ООО « Диавакс», 2008. — №3. — С. 66—68.

6. Боровская Н.А. Инфекционный мононуклеоз в Приморье // Материалы международного Евро-Азиатрского конгресса по инфекционным болезням «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (5—6 июня.2008 г.). — Витебск, 2008. — том 1. — С. 128-129.

7. Гавришева H.A., Антонова Т.В. Инфекционный процесс: Клинические и патофизиологические аспекты: Учеб.пособие. — СПб.: Спец.Лит, 1999. — 255 с.

8. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — М. : МИА, 2003. — 603 с.

9. Ерохина Л.Г., Савина О.Г., Гельцер Н.Л. Инфекционный мононуклеоз у детей Владивостока // Тихоокеанский медицинский журнал = Pacificmedical journal : Реценз. науч-практ. журн. / Владивостокский ГМУ. — Владивосток : Медицина, 2007. — №4. — С. 16—17.

10. Ершов Ф.И., Коваленко A.JL, Романцов М.Г. Применение Циклоферона в клинике инфекционных болезней // Антибиотики и химиотерапия : научно-практический журнал / Государственный НЦ по антибиотикам (М.). — М. : Медицина, 2008. — Т.53, №3/4. — С. 36-^5.

11. Железникова Г. Ф., Иванова В. В. Значение иммунологических исследований при инфекционных болезнях у детей // Детские инфекции: Науч-практ. журн. Ассоц. педиатров-инфекционистов. — М. : ООО «Диавакс», 2007. — Т.6, №3. — С. 7—16.

12. Журавлева JI.A. Первый опыт лечения инфекционного мононуклеоза Анафероном детским / JI.A. Журавлева, К.И. Чуйкова, О.И. Галактионова и др. // Детские инфекции: Науч.-практ. журн. Ассоц. педиатров-инфекционистов. — М., 2003. — №4. — С. 50—52.

13. Иванова В.В. Тактика иммунокорригирующей терапии инфекционного мононуклеоза у детей. / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, Н.В. Александрова, А.С. Левина // Учебное пособие. — СПб., 2005. — 20 с.

14. Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Шилова И.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей // Педиатрия, журн. им. Г. Н. Сперанского : Науч-практ. двухмес. Журн. / Союз педиатров России. — М. : ООО "Педиатрия", 2005. — №4. — С. 61—65.

15. Иванова В. В. Новые данные об инфекционном мононуклеозе / В. В. Иванова, И.В. Шилова, Э.Н. Симованьян и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии (Вопросы охраны материнства и детства) :

16. Науч-практ. реценз. журн. / М-во здравоохранения РФ, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии, Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, АО "ДЕМЭКС". — М. : Медиа Сфера, 2006.6.— С. 44—51.

17. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат ВИФЕРОН в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями: в помощь практическому врачу. / В.В. Малиновская ; НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи. — М., 2005.30 с.

18. Инфекционные болезни у детей: Руководство для врачей. — 2-е изд., перераб. И доп. / Под редак. В.В. Ивановой. — М. : ООО «Медицинское информационное агенство», 2009. — 832 е.: ил.

19. Инфекционные болезни у детей / под ред. проф. В. Н. Тимченко. — 3-е изд., испр. и доп. — СПб. : СпецЛит, 2008. — 607 е.: ил.

20. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. — СПб.: СпецЛит. — 2006. — 300 с.

21. Калинина Н.М., Давыдова Н.И. Роль иммунотропной терапии в повышении эффективности лечения герпес-вирусных инфекций // Terra medica nova : всероссийский журнал для врачей всех специальностей.

22. СПб. : ООО «Терра Медика», 2009. — №1. — С. 17—22.

23. Кан Н.Ю. Значение персистирующей герпесвирусной инфекции в формировании вторичного иммунодефицита у часто болеющих детей // Детские инфекции: Науч.-практ. журн. ассоц. педиатров-инфекционистов. — М.: ООО «Диавакс», 2008. — №2. — С. 66—67.

24. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат — природный иммуномодулятор для детей и взрослых. Изд. 2-е, испр. и доп. — М. : Научная книга, 2005. — 216 е.: ил.

25. Кашаева О.В. Применение препарата Деринат при гриппе и других острых респираторных заболеваниях // Terra medica nova : всероссийский журн. для врачей всех специальностей. — СПб. : ООО «Терра Медика», 2006. — №3. — С.11—12.

26. Кетлинский, С.А., Калинина, Н.М. Иммунология для врача. — СПб. : Гиппократ, 1998. — 156 с.

27. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. Учебник для мед. вузов. — СПб. : Спец. Лит-ра. — 1998. — 299 с.

28. Крамарев С. О., Литвиненко Н. Г., Палатная Л. О. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей // Современная педиатрия. — 2004. — №4/5. — С. 105—109.

29. Нисевич Н.И., Казарин B.C., Гаспарян М.О. Инфекционный мононуклеоз у детей. — М. : «Медицина», 1975. — 176 с.

30. Несвит Е.Ю. Нарушение микрофлоры кишечника у детей с инфекционным мононуклеозом: Автореф. дис. . канд.мед.наук: Спец. 14.00.09 — педиатрия / Е.Ю. Несвит ; ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия МЗ и CP.— Ставрополь, 2009. — 24 с.

31. Насыров Р. А., Маньков М. В. Генерализованная Эпштейна-Барр вирусная инфекция у ребенка с менингококковой инфекцией // Детские инфекции: Науч.-практ. Журн. Ассоц. педиатров-инфекционистов. — М. : ООО «Диавакс», 2007. — Т.6, №1. — С. 75—77.

32. Новосад Е.В. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа / Е.В. Новосад, О.В. Шамшева, Н.Д. Львов и др. // Детские инфекции: Науч.-практ. Журн. Ассоц. педиатров-инфекционистов. — М. : ООО «Диавакс», 2008. — №1. — С. 36—38.

33. Основные методы статистического исследования. Методические указания для студентов, клинических ординаторов и аспирантов / под ред. д.м.н., проф. В.К. Юрьева ; Каф. соц. мед. и орг. здравоохр.

34. СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. СПб. : СПбГМУ им. акад. И.П. Палова, 1997. — 101 с.

35. Пархоменко В.П., Виноградов А.Ф. Инфекционный мононуклеоз у детей // Российский медицинский журнал = Rossian medical journal : Двухмес. науч.-практ. журн. — М. : Медицина, 2005. — №2. — С. 56—58.

36. М.: Медицина, 1998. — №6. — С. 50—55.

37. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии : пер. с англ. / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. — М. : Мир, 2006. — 320 с.

38. Ракшина Н. И., Голованов Е.С. Спонтанный разрыв селезенки у ребенка при тяжелой форме мононуклеоза // Детская хирургия ^Pediatric surgery : научно-практич. журн. — М. : Медицина, 2004. — № 4 . — С. 49.

39. Родионова О.В., Аксенов O.A., Букина A.A. Инфекционный мононуклеоз: клиника, новые подходы к диагностике и терапии у детей. Пособие для врачей. — СПб., 2000. — 20 с.

40. Ронин B.C. Инфекционный мононуклеоз // Клиническая лабораторная диагностика. — М. : Медицина, 1992. — №3—4. — С. 61—65.

41. Руководство по инфекционным болезням у детей. Под ред. Ю.В. Лобзина, А.П. Казанцева. СПб. : Комета, 1996 г. — 720 с.

42. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян A.B. Часто болеющие дети: Оптимизация программы лечения // Педиатрия. Журн. им. Г. Н. Сперанского : Науч-практ. двухмес. журн. / Союз педиатров России. — М.: ООО "Педиатрия", 2007. — Т.86, №4. — С. 79—85.

43. Скули Р. Инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барра, включая инфекционный мононуклеоз. В кн.: Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 4. Пер.с англ. под ред. Е.Браунвальда и др. — М. : «Медицина», 1994. — С. 101—109.

44. Смирнов A.B., Чу ел ов С.Б., Россина A.A. Современное представление о гепатитах, вызванных вирусами семейства герпеса // Детские инфекции: Науч.-практ. журн. Ассоц. педиатров-инфекционистов. — М.: ООО «Диавакс», 2008. — №3. — С. 3—15.

45. Сорокина М.Н., Безух С.М. Поражение нервной системы при герпетической инфекции. — СПб., 1996. — 36 с.

46. Тимченко В.Н. Воздушно-капельные инфекции в практике педиатра и семейного врача / Руководство для врачей. — СПб.: Элби-СПб,2007. — 644 с.

47. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Шамшева О. В. Инфекционные болезни у детей : Учеб. для вузов : Учеб. пособие для студентов, обучающихся по спец. 060109 (040200) — Педиатрия. — М.: «ГЭОТАР-медиа», 2006. — 688 с.

48. Ассоц. педиатров-инфекционистов. — М. : ООО «Диавакс», 2008. — Т.7, №4. — С. 13—17.

49. Хаитов Р. М. Иммунология: Учеб. для студентов мед. вузов с компакт-диском. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 311 с.

50. Харламова Ф.С. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, Л.Н. Гусева и др. // Детские инфекции: Науч.-практ. журн. ассоц. педиатров-инфекционистов. — М. : ООО «Диавакс», 2006. — Т.5, №3. — С. 3—10.

51. Харченко Ю. П., Проскурша Г. О. Юпшчш особливост1 i диференщйний шдхщ до лпсування шфекцшного мононуклеозу в д1тей твдня УкраТни // Одеський медичний журнал = Одесский медицинский журнал : науч.-практ. журн. — Одесса, 2006. — Т.93, №1. — С. 60—63.

52. Чирешкина Н.М. Инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова) у детей. — М.: Медицина, 1973. — 172 с.

53. Чуйкова К.И., Журавлева JI.A. Эффективность лечения инфекционного мононуклеоза Анафероном детским // Детские инфекции: Науч.-практ. журн. ассоц. педиатров-инфекционистов. — М. : ООО «Диавакс», 2006. — №3. — С. 66—69.

54. Чумаков Ф.А. Инфекционный мононуклеоз (клинико-оториноларингологический аспект) // Врач : Ежемес. научн-практ. и публицист, журн. / МЗ РФ, Московская медицинская академия им. И.М.

55. Сеченова. — M. : Издательский дом "Русский врач", 1999. — №9. — С. 25—27.

56. Юлиш Е.И., Нагорная Н.В. Хронические внутриклеточные инфекции и сердечно-сосудистая патология // Здоровье ребенка : Журн. для педиатров. — Донецк : Изд-кий дом «Заславский», 2007. — Т.5, №2. — С.41— 45.

57. Amyes E. Characterization of the CD4+ T cell responses to Epstein-Barr virus during primary and persistent infection / E. Amyes, C. Hatton, D.

58. Montamat-Sicotte et al. // The Journal of Experimental Medicine = JEM. — New York : Rockefeller univ. press, 2003. — Vol.198, №6. — P. 903—911.

59. Aghenta A., Osowo A., Thomas J. Symptomatic atrial fibrillation with infectious mononucleosis // Canadian Family Physician : Official Publication of The College of Family Physicians of Canada. — Canada, 2008 — Vol.54, №5. — P. 695—696.

60. Attarbaschi T. T-cell cytokine profile during primary Epstein-Barr virus infection (infectious mononucleosis) / T. Attarbaschi, M. Willheim, M.

61. Ramharter et al. // European Cytokine Network. — France : John Libbey Eurotext, 2003. — Vol. 14, № 1. — P. 34—39.

62. Bauer C.C. Serum epstein-barr virus DNA load in primary epstein-barr virus infection / C.C. Bauer, S.W. Aberle, T. Popow-Kraupp et al. // Journal of Medical Virology. — New York. : Liss, 2005. — Vol. 57, №1. — P. 54—58.

63. Belkengren R., Sapala S. Pediatric management problems. Infectious mononucleosis // Pediatric nursing : National Association of Pediatric Nurse Associates and Practitioners. — Pitman N. J., Jannetti and Associates, 2002. — Vol.28, №3. — P. 259.

64. Byard R.W. Unexpected death due to infectious mononucleosis // Journal of Forensic Sciences : American Academy of Forensic Sciences. — Chicago, 2002. — Vol.47, №1. — P. 202—204.

65. Canovic P. Epstein-Barr virus hepatitis associated with icterus a case report / P. Canovic, O. Gajovic, Z. Todorovic, Z. Mijalovic // Medicinski pregled. — Novi Sad, 2006. — Vol. 59 (3—4). — P.179—182.

66. Chan C.W. Epstein-Barr virus-associated infectious mononucleosis in Chinese children / C.W. Chan, A.K. Chiang, K.H. Chan, A.S. Lau // The Pediatric Infectious Disease Journal. — Baltimore, Md. : Williams & Wilkins, 2003. — Vol.22, №11. — P. 974—978.

67. Chapman A., Watkin R., Ellis C.J. Lesson of the week — Abdominal pain in acute infectious mononucleosis // British Medical Journal. British Medical Association. — London : The Association, 2002. — Vol. 324(7338). — P. 660—661.

68. Cohen J. I. Epstein-Barr virus infection // The New England Journal of Medicine. — Boston : Massachusetts Medical Society, 2000. — Vol. 343. — P. 481—492.

69. Cruchley A. T. Epstein-Barr virus: biology and disease / A.T. Cruchley, D. M. Williams, G. Neidobitek et al. // Oral diseases. — Houndmills, Basingstoke, Hampshire, UK : Stockton Press, 1997. — Suppl 1, №3. — P. 153—156.

70. Dillner J., Kollin D. The Epstein-Barr virus proteins // Advances in cancer research : Greenstein, Jesse Philip. — New York : Academic Press, 1988. — Vol. 50. — P. 95—158.

71. Ebell M.H. Epstein-Barr virus infections mononucleosis // American Family Physician : Journal of the American Academy of the Family Physicians. — 2004. — Vol. 70, №7. — P. 1279—1287.

72. Jeffrey I. Cohen. The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. — Philadelphia, PA, USA : Current Science, 1999. — №11. — P. 365—370.

73. Gershburg E., Pagano J.S. Epstein-Barr virus infections: prospects for treatment // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy : British Society for Antimicrobial Chemotherapy. — London, New York, Academic Press, 2005.1. Vol.56, №2. — P. 277—281.

74. Gisserot O. Acute abdominal pain in 8-year-old girl with Epstein-Barr infection / O. Gisserot , C. Landais, S. Cremades, et al. // Archives de pédiatrie : organe officiel de la Société française de pédiatrie. Arch Pediatr.

75. France, 2005. — Vol. 12, №3. — P. 288—290.

76. Goldoni L.Z. Treatment of severe infectious mononucleosis with famciclovir // Journal of Infection : Official Journal of The British Infection Society. — 2002. — Vol. 44, №2. — P. 92—93.

77. Grotto I. Clinical and laboratory presentation of EBV positive infectious mononucleosis in young adults / I. Grotto, D. Mimouni, M. Huerta et al. // Epidemiology and Infection : Cambridge University Press. — England, 2003. —Vol.131,№1. —P. 683—689.

78. Halkic N., Vuilleumier H., Qanadli S. Spontaneous splenic rapture in infectious mononucleosis treated by embolization of the splenic artery //

79. Canadian Journal of Surgery. — Toronto : Canadian Medical Association, 2004. — Vol.47, №3. — P. 221—222.

80. Hinedi T.B., Koff R.S. Cholestatic hepatitis induced by Epstein-Barr virus infection in an adult // Digestive diseases and sciences. — New York : Plenum Pub. Corp, 2003. — Vol.48. — P. 539—541.

81. Hess R.D. Routine Epstein-Barr virus diagnostics from the laboratory perspective: still challenging after 35 years // Journal of Clinical Microbiology : A publ. of the Amer. s-ty of microbiology. — Washington, 2004. — №7. — P. 3381—3387.

82. Hung K., Liao H., Tsai M. Epstein-Barr virus encephalitis in children. // Acta paediatrica Taiwanica = Taiwan er ke yi xue hui za zhi Acta Paediatr Taiwan. —Taiwan, Taipei: Taiwan Pediatric Association, 2000. — Vol. 41, № 3. — P. 140—146.

83. Kasahara Y., Yachie A. Cell type specifie infection of Epstein-Barr virus (EBV) in EBV-associated hemophagocytie lymphohistiocytosis and chronic active EBV infection // Critical reviews in oncology. — Amsterdam, 2002. — Vol. 44, №3. —p. 283—294.

84. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scandinavian Journal of Infectious Diseases : Publ. by the s-ty for the publication of Acta medica Scandinavica. — Stockholm : Almquist & Wiksell periodical co., 1997. — Vol.5, №29. — P. 517—518.

85. Larochell B. EBV infects and induces apoptosis in human neutrophils / B. Larochell, L. Flamand, D. Gourde // Blood : American Society of Hematology. New York.: Grune & Stratton, 1998. — №1. — P. 291—299.

86. Leung A., Rafaat M. Eruption associated with amoxicillin in a patient with infectious mononucleosis // International Journal of Dermatology : International Society of Tropical Dermatology. — Philadelphia : Lippincott, 2003. — Vol.42, №7. — P. 553—555.

87. Li Z.Y., Lou J.G., Chen J. Analysis of primary symptoms and disease spectrum in Epstein-Barr virus infected children. // Zhonghua Er Ke Za Zhi:

88. Chinese Journal of Pediatrics. — China : Chinese Medical Association, 2004. — Vol.42, № 1. — P. 20—22.

89. Liebowitz D., Kieff E. Epstein-Barr virus // The human herpesviruses. / Ed Bernard Roizman Sc. D. et al. — New York : Raven Press. Cop, 1993. — Chapt. 4. — P. 107—172.

90. Mosmann T., Sad S. The expanding universe of T-cells subsets: Thl, Th2 and more // Immunology Today. — Amsterdam : Elsevier/North-Holland Biomedical Press, 1996. — Vol.17, №3. — P. 138—139.

91. Murphy P.T. Infectious mononucleosis // Journal of hospital medicine : an official publication of the Society of Hospital Medicine. — Hoboken, NJ : John Wiley & Sons, 2002. — Vol.63, №1. — P. 54—54.

92. Murray P.G., Young L.S. The role the Epstein-Barr virus in human disease. // Journal Frontiers in Bioscience. — Searington, NY : Frontiers in bioscience, 2002. — № 7. — P. 519—540.

93. Nikiforow S., Bottomly K., Miller G. CD4+ T-cell effectors inhibit Epstein-Barr virus-induced B-cell proliferation // Journal of Virology : American Society for Microbiology. — Washington, 2001. — Vol.75. — P. 3740.

94. Ohga S., Nomura A., Takada H. Immunological aspects of Epstein-Barr virus infection // Critical Reviews in Oncology/Hematology : Chemical Rubber Company. — Boca Raton, Fla.: CRC Press, 2002. —Vol.44, № 3. — P. 203—215.

95. Orti A. Epstein-Barr virus mononucleosis: Neurologic complications / A. Orti, M.C. Otero, P. Tallon P et al. // Clinical Pediatrics with an emphsis on ambulatory and outpatient medicine. — Philadelphia, 2003. — Vol.42, №4. — P. 361—364.

96. Paludan C., Munz C. CD4+T cell responses in the immune control against latent infection by Epstein-Barr virus // Current Molecular Medicine — 2003. — Vol.3, №4. — P. 341—347.

97. Pfaffli M., Wyler D. Lethal atraumatic splenic rupture due to infectious mononucleosis // Arch Kriminol = Archiv fur Kriminologie. — German, 2010. — Vol.225 (5-6). — P. 195—200.

98. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection // Leukemia research. — Oxford ; New York : Pergamon Press, 1997. — Vol.21, №10. — P. 941—950.

99. Teive H.A. Acute cerebellitis caused by Epstein-Barr virus: case report / H.A. Teive, J.A. Zavala, F.M. Iwamoto et al. // Arq Neuropsiquiatr : Associacao Arquivos De Neuro-Psiquitria Dr Oswaldo Lange. — Brazil. 2001. — Vol.59, №3-A. — P.616—618.

100. Thorley-Lawson D. A., Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas // The New England Journal of Medicine : Boston, Massachusetts Medical Society, 2004. — Vol. 350,№ 13. — P.1328—1337.

101. Tosato. J. The Epstein-Barr virus and immune system // Advances in Cancer Research : Greenstein, Jesse Philip. — New York : Academic Press, 1987. — Vol.49. — P.75.

102. Wakiguchi H. Serodiagnosis of infectious mononucleosis in children / H. Wakiguchi, H. Hisakawa, H. Kubota, T. Kurashige // Acta Paediatrica Japónica: Official Journal of The Japan Pediatric Society. — Carlton South, 1998. Vol.40, №4. — P. 328—332.

103. Williams H. Analysis of immune activation and clinical events in acute infectious mononucleosis / H. Williams, K. Macsween, K. McAulay et al. //

104. The Journal of Infectious Diseases : An office, publ. of the Infections diseases s-ty of America. — Chicago : Univ. of Chicago press, 2004 — № 190 (1). —P. 63—71.

105. Wright-Browne V. Serum cytokine levels in infectious mononucleosis at diagnosis and convalescence // Leukemia & lymphoma. — New York : Harwood Academic Publishers ; London, UK : Distributed by STBS, 1998.1. Vol. 5—6. — P. 583—589.

106. Yachie A., Kanegane H., Kasahara Y. Epstein-Barr virus-associated T-/natural killer cell lymphoproliferative diseases // Seminars in hematology.

107. New York, 2003. — Vol.40, №2. — P.124—132.