Возрастные изменения экспресии генов VEGFA и PEDF при развитии дистрофии сетчатки у крыс OXYS тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Марковец, Антон Михайлович

• Марковец, Антон Михайлович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Марковец, Антон Михайлович

Список сокращений:.

1. Введение, цели и задачи исследования.

2. Обзор литературы.

2.1 Клинические признаки возрастной макулярной дегенерации и его эпидемиология.

2.2 Этиология возрастной макулярной дегенерации.

2.2.1 Генетические факторы риска возрастной макулярной дегенерации

2.2.1.1 Роль генов системы комплемента и иммунной системы.

2.2.1.2 Роль генов локуса НТЯА1/ АКМ82.

2.3 Патогенез возрастной макулярной дегенерации.

2.3.1 Возрастные структурно-функциональные изменения сетчатки как основа развития заболевания.

2.3.2 Роль факторов УЕвР, РЕОБ и РРЮ2 в патогенезе возрастной макулярной дегенерации и их взаимодействие между собой.

2.3.3 Гипоксия и окислительный стресс в патогенезе возрастной макулярной дегенерации.

2.4 Потенциал антиоксидантов в профилактике/лечении возрастной макулярной дегенерации.

2.4.1 Антиоксиданты адресованные в митохондрии — новый класс биологически активных молекул.

2.5 Биологические модели возрастной макулярной дегенерации.

2.5.1 Крысы линии OXYS как модель преждевременного старения и связанных с ним заболеваний.

3. Материалы и методы.

3.1 Животные и схема экспериментов.:.

3.2 Оборудование.

3.3 Офтальмологические осмотры исследуемых животных.

3.4 Забор сетчатки и хранение материала.

3.5 Выделение РНК из ткани сетчатки.

3.6 Электрофорез РНК в агарозном геле.

3.7 Очистка образцов РНК методом ДНКазной обработки.

3.8 Реакция обратной транскрипции для получения кДНК.

3.9 Приготовление смеси «стандартной» кДНК.

3.10 Полимеразная цепная реакция в реальном времени (real-time PCR) для определения уровня мРНК исследуемых генов.

3.11 Выделение общего белка сетчатки для Вестерн блот (Western blot).

3.12 Выделение белка для иммуноферментного анализа ELISA.

3.13 Проведения Вестерн блот анализа.

3.14 Проведение иммуноферментного анализа ELISA.

3.15 Гистологический и морфометрический анализ сетчаток.

3.16 Статистический анализ результатов.

4. Результаты.

4.1 Исследование возрастных изменений сетчатки крыс OXYS и Wistar.

4.1.1 Офтальмологическая характеристика сетчатки крыс OXYS в возрасте от 20 дней до 24 месяцев.

4.1.2 Морфологический анализ сетчатки крыс ОХУ8 в возрасте от 20 дней до 24 месяцев.

4.1.2.1 Морфометрический анализ клеток ретинального пигментного эпителия и сосудов хориоидеи сетчатки крыс ОХУ8 и \Vistar в возрасте от 20 дней до 24 месяцев.

4.1.3 Уровень мРНК и содержание белка гена У

§[а в сетчатке крыс ОХУЭ и \Vistar в возрасте от 20 дней до 24 месяцев.

4.1.4 Уровень мРНК в возрасте от 20 дней до 24 месяцев и содержание белка гена Рес1/в возрасте от 20 дней до 12 месяцев сетчатке крыс ОХУ8 и \Vistar.

4.1.5 Уровень мРНК гена Ркс12 в сетчатке крыс ОХУ8 и Wistar в возрасте от 20 дней до 12 месяцев.

4.2 Исследование эффектов антиоксиданта ЭкСН на сетчатку крыс \Vistar и

ОХУБ.

4.2.1 Профилактическое применение БкС)1 с кормом.

4.2.1.1 Офтальмологическая характеристика сетчатки крыс ОХУ8 до и после курса антиоксиданта 8к(^1 с кормом.

4.2.1.2 Уровень мРНК и содержание белка гена Уе%[а в сетчатке крыс ОХУ8 и \Vistar после курса 8кС>1 с кормом в возрасте 3 месяцев.

4.2.1.3 Уровень мРНК и содержание белка гена Реав сетчатке крыс ОХУ8 и \Vistar после курса 8кС> 1 с кормом в возрасте 3 месяцев.

4.2.1.4 Уровень мРНК гена Ркс12 в сетчатке крыс ОХУ8 и "^^аг после курса 8кС>1 с кормом в возрасте 3 месяцев.!.

4.2.2 Лечебное применение глазных капель БкСН.

4.2.2.1 Офтальмологическая характеристика сетчатки крыс ОХУБ до и после курса капель 8кС21.

4.2.2.2 Уровень мРНК и содержание белка гена в сетчатке крыс ОХУ8 и \Vistar после курса капель 8к<31 в возрасте 12 месяцев.

4.2.2.3 Уровень мРНК гена Реау в сетчатке крыс ОХУ8 и 'й^аг после курса капель 8кС>1 в возрасте 12 месяцев.

4.2.2.4 Уровень мРНК гена Ркй2 в сетчатке крыс ОХУЭ и \Vistar после курса капель БкС) 1 в возрасте 12 месяцев.

4.2.3 Содержание белка гена в сетчатке крыс ОХУ8 и \У1з1аг после курса БкСН с кормом в возрасте 25 месяцев.

5. Обсуждение результатов.

5.1 Профиль экспрессии генов Уе%[а и Ре<1/ и развитие ретинопатии у крыс { ОХУБ.

5.2 Связь системы регуляции кислородного гомеостаза с изменениями экспрессии генов Уе^а и Ре<Л/у крыс ОХУ

5.3 Связь профилактических эффектов приёма 8кС>1 с кормом с его влиянием на экспрессию генов Уе%[а, РеаУ и Ркс12 в сетчатке

5.4 Связь терапевтических эффектов глазных капель 8кС)1 с его влиянием на экспрессию генов Уе%[а, Рес$и Ркс12 в сетчатке.

6. Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастные изменения экспресии генов VEGFA и PEDF при развитии дистрофии сетчатки у крыс OXYS»

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) становится основной причиной нарушения и потери зрения у людей старше 50 лет в развитых странах. Количество больных ВМД растет на фоне увеличения продолжительности жизни людей и по прогнозам к 2020 года их количество удвоится (Friedman et al., 2004). В России, по разным данным, ВМД страдает от 14 до 46% населения в возрасте старше 65 лет (Либман, 2006). Выбор способов лечения ограничен, поскольку этиология и патогенез ВМД до конца не выяснены. Наряду с возрастной зависимостью прослеживается генетическая составляющая ВМД и влияние на её развитие факторов внешней среды. Значительное количество вовлеченных в развитие ВМД генов и симптомы, характерные и для других комплексных заболеваний, усложняют диагностику. В основе патогенеза ВМД лежат характерные для старения изменения хориокапилляров, ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и мембраны Бруха, но механизмы, запускающие переход обычных возрастных изменений в патологический процесс, не известны.

Развитие ВМД связано с гипоксией и воспалением (Feigl, 2007, 2009). В качестве основного повреждающего звена при этом выступает окислительный стресс - нарушение баланса в системах генерации и детоксикации активных форм кислорода (АФК). Клинические проявления сильно зависят от формы ВМД: при «сухой» - зоны атрофии клеток РПЭ и фоторецепторов, наличие депозитов веществ в сетчатке; при «влажной» - отеки, кровоизлияния, рост новых сосудов или неоваскуляризация и отслойка пигментного эпителия, которые приводят к гибели фоторецепторов и потере зрения.

Растёт количество аргументов в пользу того, что ключевую роль в развитии заболевания играют повреждения клеток РПЭ в силу множества выполняемых ими функций и уникального расположения во внешней сетчатке (Strauss, 2005, Bonilha, 2008). Клетки РПЭ секретируют множество ростовых факторов, в том числе - эндотелиальный фактор роста A (vascular endothelial grows factor A- VEGF-A, далее VEGF) - главный ангиогенный фактор в сетчатке. Именно с повышенным уровнем VEGF связано развитие неоваскуляризации (главной причины потери зрения при ВМД) на поздних стадиях заболевания, а ингибиторы VEGF подавляют процесс патологического роста сосудов. Усиление экспрессии гена Vegfa на поздних стадиях заболевания вызывают гипоксия и воспаление, играющие ключевую роль в патогенезе ВМД. Однако экспрессия этого гена и его участие в развитии ранних стадиях заболевания остаются плохо исследованными. Основным антагонистом VEGF в сетчатке является фактор пигментного эпителия (pigment-epithelium derived factor — PEDF), также секретируемый клетками РПЭ и обладающий ангиостатическими и нейротрофическим свойствами. Гипоксия является основным регулятором экспрессии гена VEGF через фактор транскрипции HIF-1а, стабильность которого определяет пролил гидроксилаза 2 (prolyl hyxroxylases 2 —PHD-2) - молекулярный сенсор напряжения кислорода в тканях (Ferrara, 2008). На сегодня вклад изменений экспрессии генов этих ключевых регуляторов ангиогенеза (VEGF, PEDF, PHD2) в процессе нормального физиологичного старения и тем более в развитие ВМД, особенно на ранних стадиях, остаётся до конца не ясным в силу сложности проведения таких исследований на людях.

Создание биологических моделей заболеваний человека - один из подходов к выяснению их этиологии и патогенеза, к разработке новых способов лечения. В последние годы получены убедительные аргументы в пользу того, что моделью ВМД может стать созданная ( в ИЦиГ СО РАН генетическая модель преждевременного старения - линия крыс ОХУЭ. Животные наследуют синдром преждевременного старения, в том числе - ретинопатию, по клиническим проявлениям аналогичную ВМД у людей. Для доказательства соответствия адекватности модели необходимо установить молекулярные основы развития ретинопатии.

Максимально полная характеристика линии крыс ОХУЭ как модели ВМД имеет как фундаментальное, так и- прикладное значение. Её использование позволит исследовать патогенез заболевания, анализ генетически детерминированных особенностей его течения и давать объективную оценку эффективности новых способов лечения. Примером успешного использования крыс ОХУЭ в тестировании фармакологических препаратов явилось выявление уникального терапевтического потенциала соединения принципиально нового класса - антиоксиданта, способного проникать и накапливаться в митохондриях - пластохинонил-децил-трифенилфосфония (ЭкСН, Скулачев, 2007, №гоеу et а1., 2008). Соединение уже используется в ветеринарии в форме глазных капель, проводятся его клинические испытания, однако молекулярные механизмы действия 8кС>1 не изучены.

Цель настоящей работы - исследование связи развития ретинопатии у крыс ОХУ8 с изменениями экспрессии генов Уе%[а^ Реаи Ркс1-2 в тканях глазного дна и влияния на неё митохондриального антиоксиданта

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести сравнение паттернов экспрессии генов Уе%/а, РейУ и РЪ(1-2 в тканях глазного дна крыс ОХУ8 и \\%1аг разного возраста. I

2. Сопоставить изменения экспрессии генов Уе^а, Рес1[ и Ркс1-2 с морфологическими изменения хориоретирального комплекса сетчатки крыс ОХУБ.

3. Исследовать возможную связь развития ретинопатии у крыс ОХУ8 с изменениями экспрессии генов Уе^а, Реаи РЫ-2.

4. Изучить влияние митохондриального антиоксиданта 8к(21 на уровень экспрессии генов Уе%[аь Рес§ и Рк(1-2 в тканях глазного дна крыс ОХУБ.

2. Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Генетика», Марковец, Антон Михайлович

6. Выводы

Из результатов проделанной работы могут быть сделаны следующие выводы:

1. Впервые проведено сравнение возрастных изменений экспрессии генов Vegfa, Pedf и Phd-2 в сетчатке крыс Wistar и OXYS и выявлены генетически детерминированные различия, ассоциированные с развитием ретинопатии, нарушением регуляции кислородного гомеостаза и ответа на развивающуюся сетчатке крыс OXYS гипоксию.

2. Установлено, что в развитии у крыс OXYS ретинопатии участвуют те же структуры сетчатки и молекулярно-генетические факторы, что и при возрастной макулярной дегенерации у людей, при этом направленность изменений экспрессии генов Vegfa, Pedf и Phd-2 и их вклад в развитие патологических изменений зависит от стадии заболевания.

3. Доклинические изменения сетчатки крыс OXYS происходят с возраста 20 дней на фоне характерного для острой гипоксии увеличения уровня мРНК гена Phd-2 и снижения площади клеток ретинального пигментного эпителия при отсутствии отличий в уровне мРНК и белков генов Vegfa и Pedf в сравнении с крысами Wistar

4. Развитие ранних стадий ретинопатии у подавляющего большинства крыс OXYS происходит к возрасту 3-х месяцев на фоне значительного снижения уровня мРНК генов Vegfa' и Pedf и содержания их белковых продуктов и характерного для хронической гипоксии снижения уровня мРНК гена Phd-2

5. Развитие выраженных стадий ретинопатии у крыс OXYS про-исходит с 12 месяцев на фоне не отличающегося от крыс Wistar уровня мРНК генов Vegfa и Pedf, а содержание белка Vegfa и уро-вень мРНК гена Phd-2. снижены, что указывает на нарушение регуляции кислородного гомеостаза и ответа на развивающуюся в сетчатке крыс OXYS гипоксию.

6. Показано, что характер изменения паттерна экспрессии генов Vegfa, Pedf и Phd-2 в сетчатке под влиянием митохондриального антиоксиданта SkQl у крыс Wistar и OXYS различен, при этом масштабы и направленность его изменений зависят от возраста животных, а терапевтический эффект в отношении ретинопатии у крыс OXYS связан с нормализацией экспрессии этих генов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Марковец, Антон Михайлович, 2011 год

1. Астахов Ю.С., Даль Н.Ю. Новые возможности в лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации // Российский- офтальмологический журнал. -2008. -№1.- С. 52-55.

2. Колосова Н.Г., Фурсова А.Ж., Лебедев П.А., Гусаревич О.Г. Макулодистрофия и катарактогенез у преждевременно стареющих крыс OXYS, их связь с окислительным стрессом. // Офтальмологический журнал. 2004. -№ 2(397). - С. 28-32.

3. Колосова, Н., Лебедев, П., Фурсова, А., Морозкова, Т., Гусаревич, О. Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты человека // Успехи геронтологии. 2003. -Т. 12. - С. 143-148.

4. Либман Е.С., Толмачев P.A., Шахова Е.В. Эпидемиологические характеристики инвалидности вследствие основных форм макулопатий //

5. Тезисы докл. II Всеросс. Семинара «круглый стол» - Макула. 2006. Ростов-на-Дону. С. 15-21.

6. Меныцикова Е., Шабалина И., Зенков Н., Колосова Н. Генерацияактивированных кислородных метаболитов митохондриями преждевременно стареющих крыс OXYS // Бюлл. эксперим. биол. 2002. - Т. 133. - № 2. -С.207-210.

7. Нероев В.В., М.В. Рябина, K.P. Чиковани, Н.В. Нероева. Современные представления и подходы к лечению возрастной макулярной дегенерации // Российский офтальмологический журнал. 2008. - №1. - С. 6-9.

8. Орловская И., Топоркова Л., Феофанова Н., Колосова Н. Особенности костномозгового гемопоэза у преждевременно стареющих крыс OXYS // Бюлл. эксп. биол. 2007. - Т. 144. - № 4. - С. 96-99.

9. Сапрунова В.Б. Ультраструктура митохондрий в условиях окислительного стресса: Дис. док. биол. наук. Москва. 2008. 262 с.

10. Северин Ф.Ф., Скулачев В.П. Запрограммированная клеточная смерть как мишень борьбы со старением организма // Успехи геронтологии. 2009. - Т. 22. — №1. - С. 37-48.

11. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989.

12. Скулачев, В. Попытка биохимиков атаковать проблему старения: «мегапроект» по проникающим ионам, первые итоги и перспективы. // Биохимия. 2007. - Т. 72. - № 12. - С. 1700 - 1714.

13. Соловьева Н.А., Морозкова Т.С., Салганик Р.И. Получение сублинии крыс с признаками наследственной галактоземии и исследование их биохимических особенностей // Генетика, 1975. - Т.18. -N 5. - С.63-71.

14. Фурсова А.Ж., Гусаревич О.Г., Гончар A.M. и др. Экстракт черники вiпрофилактике макулярной дегенерации и катаракты у крыс OXYS /-// Успехи геронтологии. — 2005. — Вып. 16. — С. 76-79.

15. Allikmets, R., Singh, N., Sun, H., Shroyer, N.F., Hutchinson, A., Chidambaram, A., et al. A photoreceptor cell-specific ATPbinding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy // Nat. Genet. 1997. -Vol. 15.-P. 236-246.

16. Alon T, Hemo I, Itin A, Pe'er J, Stone J, Keshet E. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity // Nat Med. 1995. - Vol. 1. - P. 1024-1028.

17. Amaral J, Becerra SP. Effects of human recombinant PEDF protein and PEDF-derived peptide 34-mer on choroidal neovascularization // Invest Ophthalmol Vis Sei. -2010.-Vol. 51(3).-P. 1318-26.

18. Amol D., Kuppermann D. Wet age-related macular degeneration // Advanced Drug Delivery Reviews. 2005. - Vol. 57 -1. 14. - P. 1994-2009.

19. Anderson, D., Mullins, R., Hageman, G., Johnson, L. A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye // Am J Ophthalmol. 2002. -Vol. 134.-P. 411-431.

20. SkQl prolongs lifespan and prevents development of traits of senescence // Biochemistry (Mosc). 2008. - Vol. 73(12). - P. 1329-1342.

21. Aranha MM, Santos DM, Xavier JM, Low WC, Steer CJ,4'5 Sola S, Rodrigues CMP. Apoptosis-associate'd microRNAs are modulated in mouse, rat and human neural differentiation // BMC Genomics. -2010.- Vol. 11. P. 514

22. Azarian, S., Travis, G. The photoreceptor rim protein is an ABC transporter encoded by the gene for recessive Stargardt's disease (ABCR). // FEBS Lett. 1997. -Vol. 409.-P. 247-252.

23. Bakeeva L.E., Barskov IV, Egorov MV, Isaev NK, Kapelko VI, Kazachenko1. N.

24. Barron, M., Johnson, M., Andrews, R., Clarke, M., Griffiths, P., Bristow, E., He, L., Durham, S., Turnbull, D. Mitochondrial abnormalities in ageing macular photoreceptors. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001. - Vol. 42. - P. 3016-3022.

25. Becerra, S. Focus on molecules: Pigment epithelium-derived factor (PEDF) // Experimental Eye Research. 2006. - V. 82. - N 5. - P. 739-740.

26. Binder S., Stanzel V, Krebs I., Glittenberg C. Transplantation of the RPE in AMD. // Prog Retin Eye Res. 2007. - N 5. - P. 516-54.

27. Bobko A., Sergeeva S., Bagryanskaya E., Markel A., Khramtsov V., Reznikov V., Kolosova N. 19F NMR measurements of NO production in hypertensive ISIAHand OXYS rats // Biochem Biophys Res Commun. 2005. - Vol. 330(2). - P. 36770.

28. Bonilha VL. Age and disease-related structural changes in the retinal pigment epithelium. Clin Ophthalmol. 2008. - Vol. 2. - P. 413-424.

29. Bonnel S, Mohand-Said, Sahel. THE AGING OF THE RETINA //Experimental Gerontology. 2003. - V. 38. -N. 8. - P. 825-831

30. Bouck N. PEDF: anti-angiogenic guardian of ocular function // Trends Mol Medio 2002. - Vol. 8. - P. 330-334.

31. Burns RJ., Smith RA., Murphy MP. Synthesis and characterization of thiobutyltriphenylphosphonium bromide, a novel thiol reagent targeted to the mitochondrial matrix // Arch Biochem Biophys. 1995. - Vol. 322(1). - P. 60-68.

32. Cai J, Jiang W, Grant MB, Boulton M. Pigment epithelium-derived factoriinhibits angiogenesis via regulated intracellular proteolysis of VEGFR-1 // J Biol Chem 2006. - Vol. 281. - N. 3604-3613.

33. Chen J, Connor K, Smith L. Overstaying their welcome: defective CX3CR1 microglia eyed in macular degeneration. // J Clin Invest. 2007. - N 117(10). -P. 2758-2762.

34. Chen J, Fitzke F, Bird A. Functional loss in age-related Bruch's membrane change with choroidal perfusion defect. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992. - Vol. 33.-P. 334-340.

35. Chong E, Wong T, Kreis A, Simpson J, Guymer R. Dietary antioxidants and primary prevention of age related macular degeneration: systematic review and metaanalysis. // BMJ. 2007. - N 335(7623). - P. 755.

36. Churchill A, Carter J, Lovell H, Ramsden C, Turner SJ, Yeung A, Escardo J, Atan D. VEGF polymorphisms are associated with neovascular age-related macular degeneration // Hum Mol Genet. 2006. - N 15. - P. 2955-2961.

37. Cousins S, Espinosa-Heidmann D, Alexandridou A, Sail J, Dubovy S, Csaky K. The role of aging, high fat diet and blue light exposure in an experimental mouse model for basal laminar deposit formation // Exp Eye Res. 2002. - Vol. 75. - P. 543-553.

38. Cousins S, Marin-Castano M, Espinosa-Heidmann D, Alexandridou A, Striker L, Elliot S. Female gender, estrogen loss, and Sub-RPE deposit formation in aged mice // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003.- Vol. 44. - P. 1221-1229.

39. Crabb J, Miyagi M, Gu X., Shadrach K., West K, Sakeguchi H, Karnei M, et al. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. - N 99. - P. 14682-14687.

40. Cruickshanks K, Klein R, Klein B. Sunlight and agerelated macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study. // Arch. Ophthalmol.'- 1993. N 111. - P. 514-518.

41. D'Angelo G, Duplan E, Boyer N, Vigne P, Frelin C. Hypoxia up-regulates prolyl hydroxylase activity: a feedback mechanism that limits HIF-1 responses during reoxygenation // J Biol Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 38183-38187

42. Dawson DW, Volpert OV, Gillis P, Crawford SE, Xu H, Benedict W, Bouck

43. Dewan A, Liu M, Hartman S, Zhang SS, Liu DT, Zhao C, Tam PO, Chan WM,1.m DS, Snyder M, Barnstable C, Pang CP, Hoh J. HTRA1 promoter polymorphism in wet age-related macular degeneration // Science. 2006. - Vol. 314. - P. 989-992.

44. Ding X, Patel M, Chan C. Molecular pathology of age-related macular degeneration // Prog Retin Eye Res. 2009. - Vol. 28. - P. 1-18.

45. Donoso L, Kim D, Frost A, Callahan A, Hageman G. The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Age-related Macular Degeneration // SURVEY OF OPHTHALMOLOGY. -2006. -N 51(2)-P. 137-152.

46. Drazins P, Mitchell P, Heller R. Sun exposure and agerelated macular degeneration: an Australian case-control study // Ophthalmology. 1997. - N 104. -P. 770-776.

47. Duan LJ, Takeda K, Fong GH. Prolyl Hydroxylase Domain Protein 2y(PHD2) Mediates Oxygen-Induced Retinopathy in Neonatal Mice // Am J Pathol. 2011. -Vol. 178(4).-P. 1881-90.

48. Edwards A, Ritter I, Abel K, Manning A, Panhuysen C, Farrer L. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. // Science. 2005. - N 308.-P. 421-424.

49. Ehrlich R., Harris A., ICheradiya N.S., Winston D.M., Ciulla T.A., Wirostko B. Age-related macular degeneration and the aging eye // Clin Interv Aging. 2008. -N. 3(3).-P. 473-82.

50. Ek ET, Dass CR, Choong PF. Pigment epithelium-derived factor: a multimodal tumor inhibitor // Mol Cancer Ther. 2006. - Vol. 5(7). - P. 1641-1646.

51. Evans J. Risk factors for age-related macular degeneration. // Prog Retin Eye Res. 2001. - N 20. - P. 227-253.

52. Feher J, Kovacs 1,/Artico M, Cavallotti C, Papale A, Balacco G. Mitochondrial alterations of retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration // Neurobiol Aging. 2006. - N 27(7). - P. 983-93.

53. Feigl B. Age-related maculopathy linking aetiology and pathophysiological changes to the ischaemia hypothesis // Prog Retin Eye Res. - 2009. - Vol. 28(1). - P. 63-86.

54. Feigl B. Age-related maculopathy in the light of ischaemia. Clin Exp Optom. 2007 Jul;90(4):263-71.

55. Ferrara N, Gerber H, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptor // Nat Med. 2003. - Vol. 9. P. 669-676.

56. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. -N. 237. - P. 1-30.

57. Filleur S, Nelius T, de Riese W, Kennedy RC. Characterization of PEDF: a multi-functional serpin family protein // J Cell Biochem. 2009. - Vol. 106(5). - P. 769-75.

58. Fong G-H. Regulation of angiogenesis by oxygen sensing mechanisms // Journal of Molecular Medicine. 2009. - Vol. 87(6). - P. 549-60.

59. Fursova AZh, Gusarevich OG, Gonchar AM, Kolosova NG. Experience of application of bilberry preparation for treatment of central chorioretinal degeneration // Bulletin of the SB RAMS. 2007. - Vol. 1. - P. 92-96.

60. Gale C, Hall N, Phillips D, Martyn C. Lutein and zeaxanthin status and risk of age-related macular degeneration // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - Vol. 44. -P. 2461-2465.

61. Goverdhan S, Howell M, Mullins R, Osmond C, Hodgkins P, Self J, Avery K, Lotery AJ. Association of HLA Class I and Class II polymorphisms with age-related macular degeneration. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005. - N 46(5). - P. 17261734.

62. Grisanti S., Tatar O. The role of vascular endothelial growth factor and other endogenous interplayers in age-related macular degeneration // Progress in Retinal and Eye Research. 2008. - N. 27. - P. 372-390.

63. Guo L, Hussain AA, Limb GA, Marshall J. Age-dependent variation in metalloproteinase activity of isolated human Bruch's membrane and choroid // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999. - Vol. 40(11). - P. 2676-82.

64. Haddad S, Chen C, Santangelo S, Seddon J. The genetics of age-related macular degeneration: a review of progress to date. // Surv Ophthalmol. 2006. - N 51(4).-P. 316-363.

65. Han D, Ybanez MD, Ahmadi S, Yeh K, Kaplowitz N. Redox Regulation of Tumor Necrosis Factor Signaling // Antioxid Redox Signal. 2009. - Vol. 11(9). - P. 2245-2263.

66. Harman D. The aging process // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1981. - N 78. -P. 7124-7128.

67. Hayashi A, Majji AB, Fujioka S, Kim HC, Fukushima I, de Juan E Jr. Surgically induced degeneration and regeneration of the choriocapillaris in rabbit // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1999. - Vol. 237(8). - P. 668-677.

68. He Y, Tombran-Tink J. Mitochondrial Decay and Impairment of Antioxidant Defenses in Aging RPE Cells // Adv Exp Med Biol. 2010. - Vol. 664. - P. 165-183.

69. Hejtmancik JF, Kantorow M, Iwata T. Models of Age-Related Vision Problem. In: Conn PM, editor. Handbook of Models for Human Aging. / Elsevier Academic Press; London, 2006. P. 813-828.

70. Hendrik P, Scholl M, Charbel P, Keilhauer C, Holz F, Weber B. An update on the genetics of age-related macular degeneration // Molecular Vision. — 2007. N 13. -P. 196-205.

71. Heriot WJ, Machemer R. Pigment epithelial repair // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1992. - Vol. 230. - P. 91-100.

72. Hou DX. Potential mechanisms of cancer chemoprevention by anthocyanins // Curr. Mol. Med. — 2003. — Vol. 3. — N 2. — P. 149-159.93. http://evephoto.ophth.wisc.edu

73. Hyman L, Schachat AP, He Q, Leske MC. Hypertension, cardiovascular disease, and age-related macular degeneration: Age-Related Macular Degeneration Risk Factors Study Group // Arch Ophthalmol. 2000. - Vol. 118. - P. 351-358.

74. Ivert L, Kong J, Gouras P. Changes in the choroidal circulation of rabbit following RPE removal // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003. - Vol. 241. -P. 656-666.

75. Jakobsdottir J, Conley YP, Weeks DE, Mah TS, Ferrell -RE, Gorin MB. Susceptibility genes for age-related maculopathy on chromosome 10q26 // Am J Hum Genet. 2005. - Vol. 77. - P. 389-407.

76. Johnson EJ. Age-related macular degeneration and antioxidant vitamins: recent findings // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010. - Vol. 13(1). - P. 28-33.

77. Jones B, Marc R. Retinal remodeling during retinal degeneration. // Experimental Eye Research. 2005. - N 81. - P. 123-137.

78. Keisuke M, Gehlbach P, Yamamoto S, Duh E, Zack D, Li Q, Berns K, Raisler

79. B, Hauswirth W, Campochiaro P. AAV-Mediated Gene Transfer of Pigment

80. Epithelium-Derived Factor Inhibits Choroidal Neovascularization. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. - N 43(6). - P. 1994-2000.

81. Kevany BM, Palczewski K. Phagocytosis of Retinal Rod and Cone Photoreceptors // Physiology (Bethesda). 2010. - Vol. 25(1). - P. 8-15.

82. Kijlstra A, La Heij E, Hendrikse F. Immunological factors in the pathogenesis and treatment of age-related macular degeneration. // Ocul Immunol Inflam. 2005. -N13.-P. 3-11.

83. King A, Gottlieb E, Brooks DG, Murphy MP, Dunaief J.L. Mitochondria-derived reactive oxygen species mediate blue light-induced death of retinal pigment epithelial cells // Photochem Photobiol. 2004. - N. 79(5). - P. 470-475.

84. Klaver C, Kliffen M, van Duijn C, Hofman A, Cruts M, Grobbee D, van Broeckhoven C, de Jong PT. Genetic association of apolipoprotein E with age-related macular degeneration. // Am J Hum Genet. 1998. - N 63(1). - P. 200-206.

85. Klein M, Francis P. Genetics of age-related macular degeneration // Ophthalmol Clin North Am. 2003. - N 16(4). - P. 567-574.

86. Klein ML, Francis PJ, Rosner B, Reynolds R, Hamon SC, Schultz DW, Ott J, Seddon JM. CFH and LOC387715/ARMS2' genotypes and treatment with antioxidants and zinc for age-related macular degeneration // Ophthalmology. — 2008. -Vol. 115(6).-P. 1019-1025.

87. Klein R, Klein B, Linton R, Demets D. The Beaver Dam Eye Study: the relation of age-related maculopathy to smoking. // Am. J. Epidemiol. 1993. - N 137.-P. 190-200.

88. Klein R, Zeiss C, Chew E, Tsai J, Sackler R, Haynes C, Henning AK,r

89. SanGiovanni JP, Mane SM, Mayne ST, Bracken MB, Ferris FL, Ott J, Barnstable C, Hoh J. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration // Science. 2005. - N 308. - P. 385-389.

90. Klein R. Overview of progress in the epidemiology of age-related macular degeneration // Ophthalmic Epidemiol. 2007. - N. 14. - P. 184-187.

91. Kliffen H, Sharma C, Mooy S, Kerkvliet P, T V M de Jong. Increased expression of angiogenic growth factors in age-related maculopathy // M. Br J Ophthalmol. 1997. - Vol. 81(2). - P. 154-162.

92. Kolosova N, Shcheglova T, Sergeeva S, Loskutova L. Long-term antioxidant supplementation attenuates oxidative stress markers and cognitive deficits in senescent-accelerated OXYS rats. // Neurobiology of Aging. 2006. - N 27(9). - P. 1289-1297.

93. Kolosova NG, Aidagulova SV, Nepomnyashchikh GI, Shabalina IG, Shalbueva N1. Dynamics of structural and functional changes in hepatocyte mitochondria of senescence-accelerated OXYS rats // Bull Exp Biol Med. 2001. -Vol. 132(2).-P. 814-819.

94. Korshunov SS, Skulachev VP, Starkov AA. High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria // FEBS Lett. -1997.-Vol. 416.-P. 15-18.

95. Korte GE, Repucci V, Henkind P. RPE destruction causes choriocapillary atrophy // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1984. - Vol. 25. - P. 1135-1145.

96. Kruk J, Jamiola-Rzeminska M, Stralka K. Plastoquinol and alpha-tocopherol quinol are more active than ubiqinol and alpha-tocopherol in inhibition of lipid peroxidation // Chem. Phys. Lipids. 1997. - Vol. 87. - P. 73-80. "

97. Kunsch Charles, Medford Russell M. Oxidative Stress as a Regulator of Gene Expression in the Vasculature. Circulation Research. 1999;85:753-766

98. Leonard DS, Sugino IK, Zhang XG, et al. Ultrastructural analysis of hydraulic and abrasive retinal pigment epithelial cell debridements // Exp Eye Res. 2003. -Vol. 76.-P. 473^91.

99. Leonard DS, Zhang XG, Panozzo G, Sugino IK, Zarbin MA. Clinicopathologic correlation of localized retinal pigment epithelium debridement // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997. - Vol. 38. - P. 1094-/700.

100. Li G, Hussain AA, Limb GA, Marshall J. Age-Dependent Variation int

101. Metalloproteinase Activity of Isolated Human Bruch's Membrane and Choroid // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. -N. 11. - P. 2676-2682.

102. Liang F, Godley B. Oxidative stress-induced mitochondrial DNA damage in human retinal pigment epithelial cells: a possible mechanism for RPE aging and age-related macular degeneration // Experimental Eye Research. 2003. - N 76. - P. 397-403.

103. Liberman E, Topali V, Tsofina L, Jasaitis A, Skulachev V. Mechanisms of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria // Nature.- 1969.-N222.-P. 1076-1078.

104. Lip P, Blann A, Hope-Ross M, Gibson J, Lip G. Age-related macular degeneration is associated with increased vascular endothelial growth factor,hemorheology and endothelial dysfunction // Ophthalmology. 2001. N. 108. P. 705-710.

105. Lombardero M, Vidal S, Hurta R, Román A, Kovacs K, Lloyd RV, Scheithauer BW. Modulation of VEGF/Flk-1 receptor expression in the rat pituitary GH3 cell line by growth factors // Pituitary. 2006. - Vol. 9(2). - P. 137-143.

106. Majji A, Cao J, Chang K, Hayashi A, Aggarwal S, Grebe RR, De Juan E Jr. Age-related retinal pigment epithelium and Bruch's membrane degeneration in senescence-accelerated mouse // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000. - N 41. - P. 3936-3942.

107. Mannermaa E. In vitro Model of Retinal Pigment Epithelium for Use in Drug Delivery Studies. Publications of the University of Eastern Finland. Dissertations in Health Sciences. 2010.

108. Markovets AM, Saprunova VB, Zhdankina AA, Fursova AZn, Bakeeva LE, KolosovaNG. Alterations of retinal pigment epithelium cause AMD-like retinopathy in senescence-accelerated OXYS rats // Aging (Albany NY). 2011. - Vol. 3(1). - P. 44-54.

109. Marsili S, Salganik RI, Albright CD, Freel CD, Johnsen S, Peiffer RL, Costello MJ. Cataract formation in a strain of rats selected for high oxidative stress // Exp Eye Res. 2004. - Vol. 79(5). - P. 595-612.

110. McLeod DS, Grebe R, Bhutto I, Merges C, Baba T, Lutty GA. Relationship between RPE and choriocapillaris in age-related macular degeneration // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009. - Vol. 50. - P. 4982-4991.

111. Metzen E, Stiehl DP, Doege K, Marxsen JH, Hellwig-Burgel T, Jelkmann W. Regulation of the prolyl hydroxylase domain protein 2 (phd2/egln-l) gene: identification of a functional hypoxia-responsive element // Biochem J. 2005. -Vol. 387.-P. 711-717.

112. Meyers S. A twin study on age-related macularclegeneration. // Trans Am Ophthalmol Soc. 1994. - N 92. - P. 775-843.

113. Miquel J. An update on the mitochondrial-DNA mutation hypothesis of cell aging. // Mutation Research. 1992. - N 275. - P. 209-216.

114. Nakajima JI, Tanaka I, Seo S, Yamazaki M, Saito K. LC/PDA/ESI-MS Profiling and Radical Scavenging Activity of Anthocyanins in Various // J. Biomed. Biotechnol. — 2004. — Vol 5. — P. 241 -247.

115. Ndubuizu OI, Chavez JC, LaManna JC. Increased prolyl 4-hydroxylase expression and differential regulation of hypoxia-inducible factors in the aged rat brain // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009. - Vol. 297(1). - P. R158-R165.

116. Neroev V.V., Archipova MM, Bakeeva LE, Fursova AZh, Grigorian EN,

117. Nolan T, Hands R, Bustin S. Quantification of mRNA using real-time RT-PCR //Nature protocols. 2006. - V. 1.-N3.--P. 1560-1581.

118. Nowak J. Age-related macular degeneration (AMD): pathogenesis and therapy // Pharmacological Reports. 2006. - N 58. - P. 353-363.

119. Obuhova LA, Skulachev VP, Kolosova NG. Mitochondria-targeted antioxidant SkQl inhibits age-dependent involution of the thymus in normal and senescence-prone rats // Aging. 2009. - V. 1. - P. 389-401.

120. Pang Iok-Hou, Clark Abbot F. Animal Models for Retinal Diseases. Humana Press. 2010 (Книга)

121. Papaconstantinou J. Insulin/IGF-1 and ROS signaling pathway cross-talk in aging and longevity determination // Mol Cell Endocrinol. 2009. - Vol. 299(1). - P. 89-100.

122. Patel N, Adewoyin T, Chong N. Age-related macular degeneration: a perspective on genetic studies. // Nature Eye. 2008. - Vol. 22(6). - 768-776.

123. Penfold P, Liew S, Madigan M, Pro vis J. Modulation of major histocompatibility complex class II expression in retinas with age-related macular degeneration // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997. -N 38(10). - P. 2125-2133.

124. Perez-Mediavilla LA, Chew C, Campochiaro PA, Nickells RW, Notario V, Zack DJ, Becerra SP. Sequence and expression analysis of bovine pigment epithelium-derived factor // Biochim Biophys Acta. 1998. - Vol. 1398. - P. 203214.

125. Piehl L, Capania F, Facorro G, Lopez E, Rubin de Celis E, Hagerb P, Coirini

126. H, Lopez-Costa J. Nitric oxide increases in the rat retina after continuous illuminationi

127. Brain Res. 2007. - N 2. - P. 1156.

128. Pons M, Marín-Castaño ME. Cigarette Smoke-Related Hydroquinone Dysregulates MCP-1, VEGF and PEDF Expression in Retinal Pigment Epithelium in Vitro and in Vivo // PLoS One. 2011. Feb 28;6(2):e 16722. ,

129. Rakoczy P, Zhang D, Robertson T, Barnett NL, Papadimitriou J, Constable IJ, Lai CM. Progressive age-related changes similar to age-related macular degeneration in a transgenic mouse model // Am J Pathol. 2002. - Vol. 181. - P. 1515-1524.

130. Rakoczy P. Meaghan J. Yu S, Chang B, Heckenlively J. Mouse models of age-related macular degeneration // Experimental Eye Research. 2006. - N 82. - P. 741-752.

131. Ramrattan R, van der Schaft T, Mooy C, de Bruijn W, Mulder P, de Jong P. Morphometric analysis of Bruch's membrane, the choriocapillaris, and the choroid in aging // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - N 35. - P. 2857-2864.

132. Rat genome database: http://rgd. mew, edu

133. Rattner A, Nathans J. Macular degeneration: recent advances and therapeutic opportunities // Nature. 2006. - Vol. 7. - P. 860-872.

134. Roginsky V, Barsukova T, Loshadkin D, Pliss E. Substituted p-hydroquinones as inhibitor of lipid peroxidation // Chem. Phys. Lipids. 2003. - Vol. 125. - P. 4958.

135. Romero-Calvo I, Ocón B, Martínez-Moya P, Suárez MD, Zarzuelo A, Martinez-Augustin O, de Medina FS. Reversible Ponceau staining as a loading control alternative to actin in Western blots // Anal Biochem. 2010. - Vol. 401(2). -P. 318-320.

136. Rumyantseva YV, Fursova AZh, Fedoseeva LA, Kolosova NG. Changes in physicochemical parameters and alpha-crystallin expression in the lens during cataract development in OXYS rats // Biochemistry (Mosc). 2008. - Vol. 73(11). -P. 1176-82.

137. Saint-Geniez M, Kurihara T, Sekiyama E, Maldonado AE, D'Amore PA. An essential role for RPE-derived soluble VEGF in the maintenance of thechoriocapillaris // Proc Natl Acad Sci USA. 2009. - Vol. 106(44). - P. 1875118756.

138. Saprunova VB, Pilipenlco DI, Alexeevsky AV, Fursova AZh, Kolosovs NG, Bakeeva LE. Lipofuscin granule dynamics during the development of age-related macular degeneration//Biochemistry (Mosc). -2010. Vol. 75. - P. 130-138.

139. Schaumberg D, Hankinson S, Guo Q, Rimm E, Hunter D. A prospective study of 2 major age-related macular degeneration susceptibility alleles and interactions with modifiable risk factors // JAMA. 2007. - N 297(4). - P. 401-402.

140. Schrader W. Age-related macular degeneration: a socioeconomic time bomb in our aging society // Ophthalmologe. 2006. - N 103(9). - P. 742-748.

141. Sergeeva S, Bagryanskaya E, Korbolina E, IColosova N. Development ofbehavioural dysfunctions in accelerated-senescence OXYS rats is associated with early postnatal alterations in brain phosphate metabolism // Exp.Gerontol. 2006.-N41(2).-P. 141-150.

142. Shabalina IG, Kolpakov AR, Solov'ev VN, Kolosova NG, Panin LE. Energy status of rat liver during the dynamics of cold adaptation // Biokhimiia. 1995. -Vol. 60(3).-P. 441-449.

143. Shichiri M, Kato H, Marumo F, Hirata Y. Endothelin-1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells // Hypertension. -1997. Vol. 30. - P. 1198-1203.

144. Sivaprasad S, Chong N. The complement system and age-related macular degeneration // Eye. 2006. - N 20(8). - P. 867-872.

145. Smith C.P., Steinle J.J. Changes in growth factor expression in normal aging of the rat retina //Exp Eye Res. 2007. N. 85(6). P. 817-24.

146. Smith W, Assink J, Klein R, Mitchell P, Klaver CC, Klein BE, Hofman A, Jensen S, Wang JJ, de Jong PT. Risk factors for age-related macular degeneration: pooled findings from three continents // Ophthalmology. 2001. - N 108. - P. 697704.

147. Smith W, Mitchell P, Leeder S. Smoking and age-related maculopathy: the Blue Mountain Eye Study // Arch. Ophthalmol. 1996. - N 114. - P. 1518-1523.

148. Smith W. Mitchell P. Family history and age-related maculopathy: the Blue Mountains Eye Study // Aust N Z J Ophthalmol. 1998. - N 26(3). - P. 203-206.

149. Smith, T. Age related macular degeneration. // Australian Family Physician. -2007.-V. 36.-N. 5.

150. Sonoda S, Sreekumar PG, Kase S, Spee C, Ryan SJ, Kannan R, Hinton DR. Attainment of polarity promotes growth factor secretion by retinal pigment epithelial cells: Relevance to age-related macular degeneration // Aging. 2010. — Vol. 2. — P. 28-42.

151. Sparrow J, Boulton M. RPE lipofuscin and its role in retinal pathobiology // Exp Eye Res. 2005. - N 80. - P. 595-606.

152. Steinle JJ, Sharma S, Chin VC. Normal aging involves altered expression of growth factors in the rat choroid // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008. - Vol. 63. -P. 135-140.

153. Strauss O. The retinal pigment epithelium in visual function // Physiol rev. -2005.-N85.-P. 845-881.

154. Takeda K, Cowan A, Fong G-H. Essential Role for Prolyl Hydroxylase Domain Protein 2 in Oxygen Homeostasis of the Adult Vascular System // Circulation. 2007a. - Vol. 116. - P. 774-781.

155. Takeda K, Fong G-H. Prolyl Hydroxylase Domain 2 Protein Suppresses Hypoxia-Induced Endothelial Cell Proliferation // Hypertension. 2007b. - Vol. 49. -P. 178-184.

156. Tan JS, Mitchell P, Smith W, Wang JJ. Cardiovascular risk factors and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology. 2007. - Vol. 114(6). - P. 1143-1150.

157. Tan JS, Wang JJ, Flood V, Rochtchina E, Smith W, Mitchell P. Dietary antioxidants and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology. 2008. - Vol. 115(2). - P. 334-41.

158. The VISION 2020. The Right to Sight website, http://www.v2020.org/

159. Tombran-Tink J, Shivaram SM, Chader GJ, Johnson LV, Bok D. Expression, secretion, and age-related downregulation of pigment epithelium-derived factor, a serpin with neurotrophic activity // J Neurosci. 1995. - Vol. 15. - P. 4992-5003.

160. Tong J, Yu-Feng Y. Contribution of VEGF and PEDF to choroidal angiogenesis: A need for balanced expressions // Clinical Biochemistry. 2006. - V. 39.-I. 3.-P. 267-276.

161. Tsai D, Charng M, Lee F, Hsu W, Chen S. Different plasma levels of vascular endothelial growth factor and nitric oxide between patients with choroidal and retinal neovascularization // Ophthalmologica. 2006. - N. 220. - P. 246-251.

162. Tsoumakidou M, Demedts IK, Brusselle GG, JefFery PK. Dendritic cell in chronic obstructive pulmonary disease: new players in an old game //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - N. 177. - P. 1180-1186.

163. Tuo J, Smith B, Bojanowski C Meleth AD, Gery I, Csaky KG, Chew EY, Chan CC. The involvement of sequence variation and expression of CX3CR1 in the pathogenesis of age-related macular degeneration // FASEB J. 2004. - Vol. 18. - P. 1297-1299.

164. Vingerling JR, Dielemans I, Bots ML, Hofman A, Grobbee DE, de Jong PT. Age-related macular degeneration is associated with atherosclerosis: the Rotterdam Study // Am J Epidemiol. 1995. - Vol. 142. - P. 404-409.

165. Volpert OV, Zaichuk T, Zhou W, et al. Inducer-stimulated Fas targets activated endothelium for destruction by anti-angiogenic thrombospondin-1 and pigment epithelium-derived factor // Nat Med. 2002. - Vol. 8. - P. 349-357.

166. Wang A, Lukas T, Yuan M, Neufeld A. Increased mitochondrial DNA damage and down-regulation of DNA repair enzymes in aged rodent retinal pigment epithelium and choroid // Mol Vis. 2008. - N 14. - P. 644-651.

167. Wang B, Atherton P, Patel R, Manning G, Donnelly R. Antiangiogenic effects and transcriptional regulation of pigment epithelium-derived factor in diabetic retinopathy//Microvasc Res. 2010. - Vol. 80. - P. 31-36.

168. Wang H, Geisen P, Wittchen ES, King B, Burridge K, DAmore PA, Hartnett ME. The role of RPE cell-associated VEGFi89 in choroidal endothelial cell transmigration across the RPE // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. - Vol. 52(1). -P. 570-578.

169. Warburton S, Southwick K, Hardman R, Secrest A, Grow R, Xin H, Wooley A, Burton GF, Thulin CD. Examining the proteins of functional retinal lipofuscin using analysis as a guide for understanding its origin // Mol Vis. 2005. - N 11. - P. 1122-1134.

170. Watanabe Y, Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor inhibits anchorage-disruption-induced apoptosis in micro vesselendothelial cells by inducing scaffold formation // Exp Cell Res. 1997. - Vol. 233. -P. 340-349.

171. Winkler BS, Boulton ME, Gottsch JD, Sternberg P. Oxidative damage and age-related macular degeneration // Mol Vis. 1999. - N. 3. - P. 5-32.

172. Witmer A, Vrensen G, Van Noorden C, Schlingemann R. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease // Retinal and Eye Research. — 2003. -N22.-P. 1-29.

173. Witmer AN, Dai J, Weich HA, Vrensen GF, Schlingemann RO. Expression of vascular endothelial growth factor receptors 1, 2, and 3 in quiescent endothelia // J Histochem Cytochem. 2002. - Vol. 50. - P. 767-777.

174. Wolf S. Current status of anti-vascular endothelial growth factor therapy in Europe // Jpn J Ophthalmol. 2008. - N. 52. - P. 433-439.

175. Zarbin MA. Current concepts in the pathogenesis of age related macular degeneration // Arch Ophthalmol. 2004. - Vol. 122. - P. 598-614.

176. Zhang DX, Gutterman DD. Mitochondrial reactive oxygen species-mediated signaling in endothelial cells // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007. - Vol. 292(5).-P. H2023-H2031.151 ^

177. Zhdankina A, Fursova AZh, Logvinov SV, Kolosova NG. Clinical and Morphological Characteristicsof Chorioretinal Degeneration in Early Aging OXYS Rats // Bull Exp Biol Med. 2008. - Vol. 146. - P. 455-458.