Клинико-функциональные и иммунологические особенности неоваскулярной и атрофической форм возрастной макулярной дегенерации, критерии оценки эффективности антиангиогенной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Карапетян, Лусинэ Виликовна

• Карапетян, Лусинэ Виликовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Карапетян, Лусинэ Виликовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ РИСКА, ПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА, СОВРЕМЕННЫ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ВОЗРАСТНОЙ МАКУЛЯРНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ)

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ГлаваЗ. КЛИНИКО- МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ

И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВМД

3.1. Клинико-морфофункциональные особенности пациентов с поздними формами ВМД

3.2. Особенности гемодинамики глаза при разных формах ВМД

3.3. Особенности локального и системного иммунного статуса глаза при

разных формах ВМД

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕОВАСКУЛЯРНОЙ ВМД

ПРЕПАРАТОМ ЛУЦЕНТИС

4.1. Динамика клинико-морфофункциональных изменений на фоне

антиангиогенной терапии Луцентисом

4.2 Изменение показателей гемодинамики сосудов глаза на фоне

антиангиогенной терапииЛуцентисом

4.3. Изменения содержания УЕвР и РЕББ в слезной жидкости

и сыворотке крови

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

РЕББ фактор, выделенный их пигментного эпителия

М индекс вазорезистентности

УЕОР сосудистый эндотелиальный фактор роста

максимальная систолическая скорость кровотока

вмд возрастная макулярная дегенерация

ГА глазная артерия

ЗКЦА задние короткие цилиарные артерии

МКОЗ максимально корригированная острота зрения

ОКТ оптическая когерентная томография

онэ отслойка нейроэпителия

опэ отслойка пигментного эпителия

пэ пигментный эпителий

сж слезная жидкость

ск сыворотка крови

ФАГ флюоресцентная агиография глазного дна

хнв хориоидальная неоваскуляризация

ЦАС центральная артерия сетчатки

ЦЦК цветовое допплеровское картирование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональные и иммунологические особенности неоваскулярной и атрофической форм возрастной макулярной дегенерации, критерии оценки эффективности антиангиогенной терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из основных причин снижения зрения, вплоть до слепоты и слабовидения, среди взрослого населения во всех развитых странах [4, 6,7, 8, 9,116, 155, 169, 220, 259]. С возрастом заболеваемость, частота и темпы прогрессирования ВМД нарастают, составляя менее 10% в возрасте от 43 до 54 лет и более чем втрое выше в возрастной группе от 75 до 85 лет [169].

Заболевание включает в себя совокупность изменений сетчатки, связанных с возрастом, которые можно условно разделить на последовательные стадии. Начальные проявления ВМД (ранняя стадия) включают появление мелких ретинальных друз. Промежуточная стадия ВМД характеризуется появлением крупных друз, как правило, в сочетании с пигментными миграциями. И, наконец, позднюю стадию ВМД ознаменовывает возникновение «географической атрофии» в зоне фовеа или хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), приводящих к значительному снижению зрения [44]. Среди поздней стадии ВМД на долю атрофической формы приходится около 10%, в то время как влажная форма ВМД развивается в 90% случаев [149, 106]. Факторы, влияющие на возникновение тех или иных изменений и определяющие развитие одной из форм поздней ВМД, остаются до конца неясными.

В последние годы активно изучается роль иммунологических факторов в развитии данной патологии. Хотя ВМД не является классическим воспалительным заболеванием, в развитии этого заболевания воспалительные клетки играют важную роль. Показано, что начальные проявления ВМД - друзы, представляющие собой внеклеточные отложения, содержат фрагменты клеток ПЭ и иммунологически активные молекулы (амилоид Р и В, фрагменты системы комплемента СЗ, С5 и C5b-9 , CD46)

[ 141, 85, 282, 291]. В зоне формирования друз наблюдаются признаки иммуно-ассоциированного воспаления - белки острой фазы, клеточная инфильтрация (макрофаги, лимфоциты, гигантские клетки), иммуноглобулины, происходит активация комплемента и микроглии, вызывающих продукцию целого ряда провоспалительных цитокинов и хемокинов. Прогрессирование патологического процесса и развитие поздних форм ВМД (неоваскулярная и атрофическая ВМД), сопровождается усугублением локальной ишемии, нарушением тканевой перфузии, что также приводит к гиперпродукции ангиогенных ростовых факторов. Возникает дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами, что приводит к нарушению физиологической стабильности сосудистой системы, запуская патологический ангиогенез [223, 42].

Среди целого ряда ростовых факторов семейство VEGF является ключевым регулятором ангиогенеза при ВМД. VEGF- гликопротеиновый гомодимер с молекулярной массой 45 кДа, встречающийся в четырех основных изоформах - VEGF-121,-165,-189,-206 [104]. Влияние YEGF фактора на неоваскуляризацию показано на мышиных моделях in vivo, позволяющих определить VEGF как центральный молекулярный медиатор развития хориоидальной неоваскуляризации [150, 52, 56, 391, 411, 412]. Связывание его с рецепторами на эндотелиальных клетках запускает строго определенные внутриклеточные процессы, ведущие к пролиферации, дифференциации и миграции эндотелиальных клеток [175, 210]. К тому же VEGF действует как фактор сосудистой проницаемости, приводящий к повышению проницаемости сосудистой стенки.

Однако развитие неоваскуляризации зависит не только от уровня экспрессии проангиогенных факторов, но и от уровня экспрессии антиангиогенных факторов [53, 203].

Главным ингибитором ангиогенеза является фактор, выделенный из пигментного эпителия - PEDF. Этот цитокин, несмотря на свое название,

продуцируется не только клетками ПЭ, накапливаясь в пространстве между наружными сегментами фоторецепторов, но и эндотелиальными клетками ретинальных сосудов. Многие исследования демонстрировали обратную связь между уровнем PEDF и развитием ХНВ.

Особенности иммунопатогенеза атрофической ВМД остаются неясными, что определяет наш интерес к целенаправленному изучению данной проблемы.

Сосудистая теория патогенеза ВМД включает первичные нарушения кровообращения в хориоидее, которые впоследствии приводят к поражению ретинального пигментного эпителия [40, 148, 257, 295, 39, 208, 120, 121]. Глазной кровоток имеет ряд особенностей при различных клинических формах ВМД [11, 5, 39], недостаточно изученных в настоящее время. Помимо качественной оценки нарушений гемоциркуляции в сосудистой оболочке глаза, важную роль играет количественная оценка состояния кровотока в сосудах сетчатки и хориоидеи с определением основных гемодинамических параметров. Полученные данные могут быть использованы для оценки особенностей клинических форм ВМД и результатов антиангиогенной терапии.

Лечение ВМД остается трудной и до конца нерешенной задачей. В настоящее время основные лечебные мероприятия направлены на борьбу с хориоидальными новообразованными сосудами.

В последние годы в мире наибольшее признание и повсеместное распространение в качестве лечения неоваскулярной ВМД получили

ингибиторы ангиогенеза, единственным разрешенным в офтальмологии

®

представителем которых является ранибизумаб (Луцентис ) [43,227,281].

Как было показано в крупномасштабных многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях, интравитреальные инъекции Луцентиса приводят к снижению активности новообразованных сосудов, уменьшению степени выраженности макулярного отека и

улучшению зрения этих пациентов [281]. Однако негативной стороной монотерапии ингибиторами ангиогенеза является необходимость многократных интравитреальных инъекций, травмирующих структуры глаза, кроме этого, по данным различных авторов до 30% пациентов остаются резистентными к этой терапии. Неясными для каждой конкретной клинической ситуации остаются прогноз функциональных результатов лечения, а также предполагаемая длительность терапии и кратность интравитреальных инъекций.

Все это делает актуальным комплексное целенаправленное изучение поздней ВМД, особенностей клинических, иммунологических и гемодинамических изменений на фоне антиангиогенной терапии.

Целью работы явилась определение клинико-функциональных и иммунологических особенностей неоваскулярной и атрофической форм возрастной макулярной дегенерации, критериев оценки эффективности антиангиогенной терапии.

Задачи:

1. Изучить клинико- морфофункциональные особенности поздней ВМД на основании современного комплексного обследования глазного дна, включающего флюоресцентную ангиографию глазного дна, оптическую когерентную томографию, допплерографические методы и провести сравнительный анализ показателей исследований при неоваскулярной и атрофической формах ВМД.

2. Определить иммунологические особенности атрофической и неоваскулярной форм поздней ВМД и провести корреляцию с результатами клинико-морфофункциональных показателей.

3. Изучить влияние анти-УЕвР терапии на клинико-морфофункциональные и иммунологические показатели у пациентов с неоваскулярной ВМД.

4. Разработать критерии прогнозирования результатов и оценки эффективности терапии Луцентисом.

Научная новизна

1. Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое исследование, направленное на выявление патогенетических особенностей неоваскулярной и атрофической форм поздней ВМД.

2. Впервые определены особенности регионарного глазного кровотока при атрофической и неоваскулярной формах ВМД.

3. Изучены изменения гемодинамики в сосудах глаз на фоне антиангиогенной терапии при неоваскулярной форме ВМД.

4. Выявлены иммунологические факторы, влияющие на клинико-морфофункциональный результат лечения Луцентисом у пациентов с неоваскулярной формой ВМД.

Практическая значимость

1. Определены допплерографические и иммунологические критерии дифференциальной диагностики неоваскулярной и атрофической форм ВМД.

2. Разработаны гемодинамические и иммунологические критерии эффективности анти-УЕОР терапии при неоваскулярной ВМД.

3. Разработан алгоритм клинико-иммунологического мониторинга больных, получающих анти-УЕвР терапию, направленный на повышение эффективности лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комплексное клинико-иммунологическое исследование позволяет выявить патогенетические особенности влажной и атрофической форм поздней ВМД - значительное повышение уровня VEGF в СК при атрофической форме и максимальное снижение уровня PEDF при неоваскулярной форме ВМД.

2. Особенности регионарного глазного кровотока при поздних формах ВМД заключаются в снижении систолической скорости кровотока и увеличении вазорезистентности в системе ЦАС-ЗКЦА.

3. Результаты антиангиогенной терапии Луцентисом у 70 пациентов (84 глаза) с неоваскулярной ВМД за 18 месяцев наблюдения демонстрируют, что положительный клинико-морфофункциональный результат достигался в 89% случаев, отрицательный -11% при среднем количестве инъекций - 6,3.

4. Иммунологические факторы (VEGF и PEDF в СЖ и СК) влияют на клинико-морфофункциональный результат лечения Луцентисом и могут рассматриваться в качестве критериев прогнозирования результатов лечения Луцентисом у пациентов с неоваскулярной формой ВМД

5. Корреляция динамики глазного кровотока и клинико-морфофункциональных изменений позволяет расценивать систолическую скорость и индекс вазорезистентности в ЦАС-ЗКЦА как дополнительные критерии эффективности лечения Луцентисом.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием_«У Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2012), «VI Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2013), 12-ой конференции Европейского общества ретинологов «Euroretina 2012», международной конференции «The 4th World Congress on Controversies in Ophthalmology (COPHy) (Будапешт, 2013)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, 2-х глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 41 отечественных и 260 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 26 рисунками.

и

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) - прогрессирующее заболевание, которое характеризуется поражением центральной зоны сетчатки.

В литературе можно встретить и другие термины, обозначающие эту патологию: инволюционная центральная хориоретинальная дистрофия, склеротическая макулодистрофия, возрастная макулярная дистрофия, сенильная макулярная дистрофия, возрастная макулопатия. В настоящее время наиболее употребляемым являются термины «возрастная макулярная дегенерация» и «возрастная макулярная дистрофия».

Эпидемиология. ВМД является лидирующей причиной необратимой потери зрения у лиц старше 60 лет в развитых странах [4, 6,7, 8, 9, 19, 24, 28, 29, 57, 83, 116, 155, 163, 164, 169, 220, 259]. Сведения о распространенности, прогрессировании, факторов риска, других критериев развития этого заболевания получены в исследованиях, проведенных в Америке и Европе.

Широкомасштабные исследования показывают, что распространенность ранней ВМД составляет от 5,8 до 15,1%. Заболевание прогрессирует у возрастной группы населения, а число больных неуклонно растет с каждым последующим годом [285,62,165,194].

В исследовании Beaver Dam Eye Study заболеваемость любой формой ВМД (в этом исследовании данная патология названа возрастной макулопатией) составляет менее 10 % среди людей в возрасте от 43 до 54 лет и более чем втрое выше в возрастной группе от 75 до 85 лет [169]. В течение 10 лет наблюдения прогрессирование ВМД составило от 4,2 % для людей в возрасте от 43 до 54 лет до 46,2 % среди людей 75 лет и старше [166]. В рамках исследования Beaver Dam Eye Study «географическая» атрофия составляет от 12 до 21 % случаев слепоты вызванной ВМД, тогда как

остальные 88- 79 % приходятся на долю неоваскулярной ВМД. [149, 106]. По данным других эпидемиологических исследований, проведенных в США показано, что поздняя стадия ВМД (неоваскулярная или атрофическая форма) была выявлена примерно у 1,75 миллиона человек в возрасте 40 лет и старше [117].

Крупным многоцентровым исследованием явилось ЕТЖЕУЕ, которое проводилось в 7 европейских странах (Норвегия, Эстония, Великобритания, Франция, Италия, Греция, Испания). В рамках этого исследования оценивалась эпидемиология ВМД у 4760 человек в возрасте 65 лет и старше. По результатам исследования 47,6% обследованных не имели признаков возрастной макулопатии. Стадии 1-3 были названы «возрастной макулопатией» и распределялись следующим образом: 1 стадия - 36,5%; 2 стадия - 10,2%; 3 стадия - 2,5%. Стадия 4, «возрастная макулярная дегенерация», была выявлена у 3,3% пациентов, причем, из 158 случаев ВМД у 49 была определена географическая атрофия, у101- неоваскуляризация, а в 8 случаях - смешанная ВМД (географическая атрофия на одном и неоваскуляризация на другом глазу). Таким образом, по оценке этого исследования, 3,3% населения старше 65 лет страдает ВМД, из них женщин на 40% больше, чем мужчин. Результатами ЕТЖЕУЕ также было подтверждено, что распространенность заболевания увеличивается с возрастом: от 1% в возрасте 65-69 лет до 12% - в возрасте старше 80 лет [87]. Факторы риска: Главным фактором риска развития поздней стадии ВМД является возраст. Эпидемиологические исследования последних 25 лет способствовали выявлению наиболее устранимых факторов риска развития ВМД. Среди них лидирующая роль принадлежит курению, значимость которого подтверждена во всех проведенных исследованиях [79, 87, 109, 114, 168, 248, 266, 274, 277, 278, 64]. Показано, что риск развития поздней ВМД у курильщиков возрастает от 2,5 до 4,5раз. Кроме того, прекращение курения сопровождается снижением риска ВМД; риск развития ВМД у тех,

кто не курил более 20 лет был сравним с риском у некурящих [160, 96, 290, 67]. Исследования последних лет сосредоточенны на выявлении взаимосвязи между развитием ВМД и низкой концентрацией основных типов питательных веществ в плазме крови, а также в пищевом рационе: антиоксидантов — витаминов С, Е, и цинка, каротиноидов- лютеина, зеаксантина и омега-3 длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот.

Результаты рандомизированного исследования AREDS, проведенного в США при участии 5000 человек выявили положительное влияние применения высоких доз антиоксидантов (витамины С, Е, бетакаротин) и цинка на темпы прогрессирования ВМД: показано, что при применении пищевых добавок происходит замедление прогрессирования ВМД на 25 % по сравнению с контрольной группой [72]. В исследованиях Eye Disease Case-Control Study, Beaver Dam Eye Study, POLA Study и других также показано снижение риска развития ВМД у лиц с высокой концентрацией лютеина и зеаксантина в плазе крови [276 188 125 94]. Кроме своих антиоксидантных свойств, каротиноиды, присутствующие в макулярном пигментном эпителии, с большой вероятностью блокируют фототоксическое действие синего спектра света [294].

Доказано уменьшение риска развития у лиц, употребляющих большое количество полиненасыщенных жирных кислот - Омега-3 (наибольшее содержание в рыбе) [73, 75, 232, 233 ,249, 255 , 93, 49]. Риск ВМД повышается при высоком содержании в пище насыщенных жирных кислот и холестерина, а также у людей с повышенным индексом массы тела [80, 249].

В ряде исследований рассматривались также другие факторы, влияющие на развитие ВМД. К ним относятся заболевания сердечно- сосудистой системы, гормональный статус [82, 86, 107, 161, 247, 256, 258, 289], экспозиция воздействия солнечных лучей [88, 95 159, 91, 211, 110] и употребление алкоголя [73, 196]. Кроме того, некоторые исследования

J / ; :

показали, что риск развития ВМД может быть уменьшено у пациентов с высоким потреблением витаминов группы В [206, 225, 157,199,288, 74].

Роль наследственного фактора подтверждается эпидемиологическими исследованиями в семьях, где выявлены случаи ВМД [149, 189, 213, 246, 250, 253, 293]. Открытие главного ВМД - ассоциированного гена произошло в 2005 году, когда был идентифицирован ген фактора комплемента H [70, 97, 98, 103, 134, 140, 142, 169, 298]. Фактор комплемента Н- ингибиторный ген системы комплемента врожденного иммунитета. Он регулирует систему комплемента, которая, в свою очередь, регулирует атаку иммунной системы против различных инфекций и патологических клеток, нормальные клетки при этом не повреждаются Пациенты, гомозиготные по аллели риска Y402H фактора комплемента Н, характеризуются увеличением риска развития ВМД в 7,4 раза [169].

Выявлены также другие гены, тесно связанные с риском развития ВМД. Это ARMS2(TaK>Ke известный как LOC387715) и HTRA1, которые локализованы на хромосоме 10q26. ВМД- ассоциированные полиморфизмы генов ARMS2 (rs 10490924; A69S) и HTRA1 (rsl 1200638) находятся в тесном неравновесном сцеплении, что делает неразличимым влияние каждого гена на статистический анализ [151]. Позже, группа исследователей показала, что именно ген ARMS2 обеспечивает высокую взаимосвязь хромосомы 10q26 с развитием ВМД [158].

Генетическая предрасположенность к ВМД отличается у представителей разных этнических групп. Например, ген фактора комплимента H незначительно ассоциирован с ВМД у представителей жителей Японии и Китая, тогда как некоторые аллельные формы LOC387715/HtrAl, напротив, запускают развитие ВМД у них в большей степени [280].

Однако прогрессирование ВМД обусловлено не только выше описанными негативными факторами, но и увеличением продолжительности жизни и улучшением качества диагностики, позволяя рассматривать данную патологию не только как медицинскую, но и как существенную социально-экономическую проблему.

Патогенез ВМД остается до конца неясным и является главным объектом изучения многих исследований. Помимо генетических дефектов, а также первичного старения пигментного эпителия и мембраны Бруха [10, 13, 22, 27, 35, 38, 60 , 92 , 119, 133, 219, 265], огромный вклад в возникновении ВМД имеют развитие иммунного воспаления [36, 16, 251, 152, 209] гипоксия с нарушением тканевой перфузии, которые до сих пор рассматриваются как наиболее значимые звенья патогенеза этого заболевания [222, 195,202].

Хотя ВМД не является классическим воспалительным заболеванием, в развитии этого заболевания воспалительные клетки играют важную роль. Показано, что начальные проявления ВМД - друзы, представляющие собой внеклеточные отложения (расположенные между РПЭ и мембраной Бруха, а также внутри нее) содержат фрагменты клеток РПЭ и иммунологически активные молекулы (амилоид Р и 13, фрагменты системы комплемента СЗ, С5 и С5Ь-9 , СБ46) [ 141, 85, 282, 291]. В зоне формирования друз наблюдаются признаки иммуно-ассоциированного воспаления- белки острой фазы, клеточная инфильтрация (макрофаги, лимфоциты, гигантские клетки), иммуноглобулины, происходит активация комплемента и микроглии, вызывающих продукцию целого ряда провоспалительных цитокинов и хемокинов. Прогрессирование патологического процесса и развитие поздних форм ВМД (неоваскулярная и атрофическая ВМД), сопровождается усугублением локальной ишемии, нарушением тканевой перфузии, что также приводит к гиперпродукции ангиогенных ростовых факторов. Возникает дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами, что

приводит к нарушению физиологической стабильности сосудистой системы, запуская патологический ангиогенез [223,42,66, 126,127].

Активация ангиогенеза представлена повышением уровня целого ряда ростовых факторов: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста семейства фибробластов(РОР), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF), фактор некроза опухоли (FNO-a), инсулиноподобный фактор роста (IFG), эпидермальный фактор роста (EGF), индуцируемый гипоксией фактор (HIF), стромальный фактор роста (SDF), интерлейкины (IL-1,6,8,13), ангиопоэтины, сосудистые эндотелиальные кадерины (VE кадерин) [203, 100]. Среди которых, семейство VEGF является ключевым регулятором как нормального ангиогенеза (во время эмбриогенеза), так и ангиогенеза при разных заболеваниях, сопровождающихся развитием неоваскуляризации, в частности, ВМД [126, 171, 238, 296, 127, 65, 66, 56]. VEGF- гликопротеиновый гомодимер с молекулярной массой 45 кДа, встречающийся в четырех основных изоформах -VEGF-121,-165,-189,-206 [104], каждая из которых характеризуется собственной молекулярной массой, способностью связывать гепарин и кислоту, что обеспечивает возможность связываться с поверхностью клетки и внеклеточным веществом. При гипоксии синтез VEGF в клетках ПЭ значительно увеличивается. Он секретируется с базальной части клеток в межклеточный матрикс, а затем проникает через мембрану Бруха к сосудам собственно сосудистой оболочки. Связываясь с клетками эндотелия хориокапилляров, VEGF запускает сигнальный каскад, который вызывает синтез белков, контролирующих клеточную пролиферацию. Последнее приводит к развитию аномальных сосудов.

Влияние VEGF фактора на неоваскуляризацию показано на мышиных моделях in vivo, позволяющих определить VEGF как центральный молекулярный медиатор развития хориоидальной неоваскуляризации [150, 52, 56,65, 104, 296]. Связывание его с рецепторами на эндотелиальных

клетках запускает строго определенные внутриклеточные процессы, ведущие к пролиферации, дифференциации и миграции эндотелиальных клеток [138,175, 210]. К тому же VEGF действует как фактор сосудистой проницаемости, приводящий к повышению проницаемости сосудистой стенки.

По данным иммуногистохимических исследований хориоидальные неоваскулярные мембраны при влажной ВМД содержат VEGF [113, 174].

Посмертный анализ различных типов ретинальных клеток, полученных из пораженных ВМД глаз, выявил высокий уровень VEGF в слое ПЭ и наружном ядерном слое по сравнению с группой контроля [170]. Способность клеток ПЭ вырабатывать VEGF также была показала в экспериментах in vitro, в которых клеточные культуры выращивались в условиях гипоксии [251]. Кроме того, достаточно высокий уровень VEGF был установлен во внутриглазной жидкости при неоваскулярной ВМД по сравнению с группой контроля [124].

Таким образом, результаты клинических исследований, посвященных ангиогенным факторам у людей, подчеркивают патогномоничную роль VEGF в развитии неоваскулярной ВМД.

Однако развитие неоваскуляризации зависит не только от уровня экспрессии проангиогенных факторов, но и от уровня экспрессии антиангиогенных факторов [53, 203].

Ангиостатическая система (антиангиогенные факторы, или ингибиторы ангиогенеза) представляет собой активные компоненты ингибирующих белков, многие из которых вырабатываются клетками гемато-ретинального барьера, а также пассивно стабилизирующие мембраны внеклеточного матрикса. Среди них известны: фактор, выделенный из пигментного эпителия-pigment epithelium-derived factor (PEDF), ангиопоэтин-2, ангиостатин, эндостатин, тромбоспондин, интерлейкины (ИЛ-4,10,11,18), интерфероны (а, р, у), вазостатин, ингибитор активатора плазминогена,

тканевой ингибитор металлопротеиназ (TIMP), эндотелиальные кадгерины сосудов (VE кадгерины) [273,100].

Главным ингибитором ангиогенеза является фактор, выделенный из пигментного эпителия- (PEDF). Этот цитокин, несмотря на свое название, продуцируется не только клетками РПЭ, накапливаясь в пространстве между наружными сегментами фоторецепторов, но и эндотелиальными клетками ретинальных сосудов.

Обнаружение PEDF в культуре клеток Мюллера дает основание полагать, что другие типы клеток сетчатки также участвуют в синтезе цитокина. PEDF впервые был определен как нейротрофический фактор в культуре фетальных клеток ретинального пигментного эпителия человека. Его антиангиогенные свойства в сетчатке, проявляющиеся в снижении VEGF-индуцированной миграции и пролиферации эндотелиальных клеток посредством апоптоза [154], обнаружены Dawson с соавт. Было доказано, что PEDF эффективней подавляет ангиогенез, чем хорошо изученный ангиостатин.

Многие исследования демонстрировали обратную зависимость PEDF с ХНВ: снижение уровня PEDF является вероятным толчком возникновения ХНВ. В поздних стадиях ВМД уровень PEDF напрямую зависит от уровня оксигенации в глазу и снижен в условиях ишемии и оксидативного стресса. Измерение концентраций VEGF и PEDF в кадаверных глазах, пораженных ВМД, показало значительное снижение PEDF в хориокапиллярах по сравнению с возрастной контрольной группой, водянистая влага проявляла ангиогенные свойства. Уровень PEDF в стекловидном теле в пораженных ХНВ глазах составляло 2,8±1.3 нг/мл, тогда как в здоровых глазах - 16,4±7.1 нг/мл.

В сетчатке соотношение VEGF к PEDF при наличии неоваскуляризации равно 10:1 и увеличивается при прогрессировании патологического

процесса. Это доказано измерением концентраций мРНК этих ростовых факторов в крысиных моделях ВМД по сравнению с группой контроля. Ohno-Matsui с соавторами утверждали, что PEDF снижает активность ХНВ, если вводится экзогенно, в больших количествах и в начальных стадиях [201]. Однако данное утверждение было опровергнуто после того как были приняты во внимание разные вводимые дозы PEDF: в то время как низкие дозы подавляли неоваскулризацию, высокие дозы PEDF вместе с VEGF усиливали и усугубляли ХНВ. [154]

Таким образом, в начальной неоваскулризации наблюдается повышение PEDF, что, скорее всего носит компенсаторный характер в ответ на повышение VEGF. Но, в целом, именно снижение PEDF делает человека восприимчивым к запусканию патологического ангиогенеза. Вероятно, что дозы и сроки введения PEDF имеют решающее значение в исходе ХНВ и могут оказаться небезопасным при неправильном применении. Все больше данных свидетельствует об определяющей роли баланса проангиогенного VEGF и его антагониста PEDF в глазу для развития неоваскуляризации [201]. Вероятно, что VEGF и PEDF регулируют друг друга посредством механизмов обратной связи. Например, обратная зависимость между концентрациями этих двух факторов выявляется у пациентов с ПДР и ВМД, что свидетельствует об участии обоих протеинов в поддержании сосудистого баланса тканей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карапетян, Лусинэ Виликовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулаева Э.А. Патогенетическое лечение центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии: Дис. ... канд. мед. наук. - Уфа. - 2002. - 21 с.

2. Аветисов С. Э., Киселева Т.Н., Кравчук Е.А. Влияние вазоактивных препаратов на зрительные функции и глазной кровоток у больных с ранними проявлениями возрастной макулярной дегенерации.//Вестн. офтальмологии. 2007.-№3.-С.26-28.

3. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Киселёва Т. Н., Казарян Э.Э., Гурова И.В., Смирнова Т.В., Щёголева И.В., Лощенов В.Б., Шевчик С.А., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н.. Результаты фотодинамической терапии субретинальных неоваскулярных мембран. Сообщение 1: Возрастная макулярная дегенерация. // Вестник офтальмологии. -2007. - №6. - С.3-8.

4. Акопян B.C., Сургуч В.К. Возрастная макулярная дегенерация: современные возможности и перспективы лечения // IV Российский симпозиум по и пластической хирургии глаза: Сб. науч. ст. -М., 2002.-С. 254-255.

5. Алябьева Ж.Ю., Егоров А.Е. Современные технологии исследования микроциркуляции в офтальмологии. // Русский медицинский журнал.- 2000. - № 1. - с. 19-20.

6. Астахов Ю.С., Ангелопуло Г.В., Джалиашвили O.A. Глазные болезни: Для врачей общей практики: Справ, пособие. - СПб, 2001. -С. 147-150.

7. Астахов Ю.С., Даль Н.Ю. Новые возможности в лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации // Российский офтальмол. журн. - 2008. - Т. 1, №1. - С. 52-55.

8. Балашевич Л.И., Балутина А.П., Волков В.В. О классификации и лазерном лечении транссудативных макулодистрофий // Вестн. офтальмол.- 1984.- №2 - С. 26-30

9. Бойко Э.В. Возрастная макулярная дегенерация (факторы риска, классификация, диагностика, профилактика, лечение) // Метод, рекоменд. - М., 2009. - 44 с.

10. Бондарева Г.С. Клинико-биохимические исследования старческих дистрофий сетчатки.// Старение и глаз.-М.,1976.-с.9-10.

11. Борисова С.А. Ультразвуковая допплерография в офтальмологии. // Вестн. офтальмол. - 1997. - № 6. - с. 43-45.

12. Будзинская М.В., Воробьева М.В., Киселева Т.Н., Лагутина Ю.М., Полунин Г.С. Современные подходы к лечению и профилактике возрастной макулярной дегенерации // Клиническая офтальмология. -2007. - Т. 8. - № 2. - С. 78-82.

13. Воробьева, М. В. Современные аспекты патогенеза возрастной макулярной дегенерации / М. В. Воробьева, Г. С. Полунин, Э. Г. Елисеева // Вестн. офтальмологии. — 2006. — №6. — С. 50-53.

14. Егоров Е.Л., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология: Руководство для врачей. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.-464 с.

15. Елисеева Т.О., Свирин A.B., Бишеле H.A.. Бродская М.В. Сравнение клинической эффективности различных путей введения трентала при гипоксических состояниях заднего отрезка глаза // Вестн. офтальмол. - 2000. - №1. - С. 33-36.

16. Ермакова H.A., Рабданова О.Ц. Основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития возрастной макулярной дегенерации // Клиническая офтальмология. 2007. Т. 8. №3. С.125-128.

17. Журавлёва JI.B., Коскин С.А., Бузина Е.Ю., Ян A.B., Иванова A.B.,

Аветисян С.М. Мониторинг больных возрастной макулодистрофией при комплексном их лечении препаратами растительного происхождения.// Российский медицинский журнал, Клиническая офтальмология.- 2008.-Т.9 №1.- С.24-26.

18. Зуева М. В., Цапенко И. В., Рябина М. В., Гринченко М. И., Нероева Н. В. Электроретинография в диагностике и мониторинге лечения неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией. (Сообщение 2) // Вестн. офтальмологии. - 2009. - Т. 125. - № 4. - С. 55-59.

19. Иванишко Ю.А., Лотошников М.А., Зарезина Е.А. Возрастные поражения макулы: «Естественное» течение, попытка классификации, возможности превентивного лечения.- «Макула 2006».- Ростов-на-Дону, 2006.-С. 107-113.

20. Измайлов A.C., Балашевич Л.И. Хориоидальная неовакуляризация (диагностика и лечение). Метод, рекомендации - СПб., 2001. - 35 с.

21. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.Ч., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. - М: Медицина, 1990. - 272 с .

22. Киселева Т.Н., Кравчук Е.А., Лагутина Ю.М., Гавриленко A.B., Куклин A.B., Дутикова Е.Ф., Фатеева И.Е. Особенности глазного кровотока и состояния брахиоцефальных артерий у больных с неэкссудативной возрастной макулярной дегенерацией// Вестник офтальмологии. - 2006. - Т.122 №4. - С. 12-14.

23. Киселева Т.Н., Лагутина Ю.М., Кравчук E.H. Современные аспекты патогенеза, клиники и медикаментозного лечения неэкссудативных форм ВМД // Клин, офтальмол. - 2006. - №3. - С. 99103.

24. Клинические рекомендации. Офтальмология // Под ред. JI.K. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-С.164-188.

25. Коскас Г., Коскас Ф., Зурдан А. Комплексная диагностика патологии глазного дна Пер. с англ. // Под общ. ред. Нероева В.В., Рябиной М.В. - М, 2007. - 495 с.

26. Коэн И.С., Квинтель Г. Флюоресцентная ангиография в диагностике патологии глазного дна: Пер. с фр. // Под общ. ред. В .В .Нероева, М.В. Рябиной -М. :Рейтар, 2005. - 311 с.

27. Кравчук Е.А. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе заболеваний глаз.//Вестник офтальмологии. - 2004. -. Т. 120. - № 4. - С. 24-26.

28. Лысенко B.C., Зуева М.В., Цапенко И.В. Макулярная дегенерация, связанная с возрастом // Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва: Рук. для врачей // Под ред. Шамшиновой A.M. - М. -2001. - С. 229-261.

29. Методология создания и программа обеспечения качества // Офтальмология. Национальное руководство // Под ред С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2008.30. Нероев В. В., Рябина М. В., Чиковани К. Р., Нероева Н. В.

Современные представления и подходы к лечению возрастной макулярной дегенерации // Российский офтальмол. журн. -2008 . - Т. 1, № 1.-С. 6-9.

31. Нероев В.В., Давыдова Г.А., Перова Т.С. Подходы к лечению возрастной макулярной дегенерации // Кпинич. офтальмология. 2005.-№4.- С. 172-174.

32. Пильганчук В.В. Роль нарушений основных показателей гемоциркуляции в патогенезе некоторых заболеваний сетчатки и зрительного нерва // Офтальмол. Журнал. - 1983.- № 3. - С. 175-177.

33. Понормова Н.В. Хориоидальное микроциркуляторное русло при общей сосудистой патологии // Морфолог, аспекты офтальмологии. - М.- 1983. - С. 83-85.

34. Плотникова Ю.А., Чупров А.Д., Тарловский А.К. Анализ результатов допплерографии центральной артерии сетчатки в норме и при различной глазной патлогии. // Вестн. офтальмол. - 1999.- № 5. - С. 17-19.

35. Селицкая Т.И. Центральная атеросклеротическая хориоретинопатия // изд. Томского ун-та.- 1985. - С.110.

36. Слепова О.С. Патогенетическая роль цитокинов при различных заболеваниях глаз как основа для прогнозирования и выбора тактики иммунокорригирующего лечения.// Российский офтальмол. журн. -2008. - T. 1, №3. - С. 36-42

37. Смолякова Г.П., Лысенко B.C. Патогенетические подходы к лечению возрастных ЦХРД // Метод, рекоменд. - Хабаровск - 1988. -С.16.

38. Солдатова А.М. Роль свободнорадикальных и окислительно-восстановительных процессов и видимого света в патогенезе склеротической макулодистрофии. //Офтальмол. журн. - 1992. -№ 6. - С. 273-278.

39. Харлап С.И., Шершнев В.В. Гемодинамические характеристики центральной артерии сетчатки и глазничной артерии при атеросклеротическом поражении сонных артерий по данным ультразвуковых методов исследования. // Вестн. офтальмол. - 1998. -№ 5. - С. 39-44.

40. Чернэй Е.Ф. Патогенез сосудистой макулодистрофии. // Офтальмологический конгресс «Белые ночи».- 2001.- Тезисы докладов.- С. 3-5.

41. Щуко А.Г., Пашковский А.А., Шестаков А.О., Якимов А.П.. Оптическая когерентная томография в диагностике офтальмологических заболеваний // Медицинская визуализация. -2003. - №3. -С.59-62.

42. Adams R.H., Alitalo К. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. - V.8. - P. 464478.

43. American Academy of Ophthalmology Basic and Clinical Science Course Subcommittee // Basic and Clinical Science Course. Section 12: Retina and Vitreous, 2008-2009. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology. - 2008. - P. 76-78.

44. American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Patterns Committee. Preferred Practice Pattern® Guidelines. Comprehensive Adult Medical Eye Evaluation. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology. - 2005.

45. American Academy of Ophthalmology. Indocyanine green angiography//Ophthalmology.-1998.- V. 105.-P. 1564-1569.

46. Andrew N.A., Lisa Т., Carol Y.C. Ranibizumab combined with verteporfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration (FOCUS): year 2 results/Am. J. Ophthalmol. - 2008. - V. 145.-P. 862-874.

47. Arnold J.J., Quaranta M., Soubrane G., Sarks S.H., Coscas G. Indocyanine green angiography of drusen // Am. J. Ophthalmol. - 1997. -V. 124.-P. 344-356.

48. Asayama N, Shimada H, Yuzawa M. Correlation of indocyanine green angiography findings and expression of vascular endothelial growth factor in surgically excised age-related macular degeneration-related choroidal neovascular membranes // Nippon Ganka Gakkai Zasshi. - 2000. -V. 104. -P. 390-395.

49. Augood C., Chakravarthy U., Young I., Vioque J., de Jong P.T., Bentham G., Rahu M., Seland J., Soubrane G., Tomazzoli L., Topouzis F., Vingerling J.R., Fletcher A.E. Oily fish consumption, dietary docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid intakes, and associations with neovascular age-related macular degeneration.// Am J Clin Nutr. -2008.-V. 88. -N 2.-P. 398-406.

50. Avery RL, Pieramici DJ, Rabena MD, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration // Ophthalmology. - 2006. - V. 113. - P. 363-372.

51. Axer-Siegel R., Bourla D., Priel E., Yassur Y., Weinberger D. Angiographic and flow patterns of retinal choroidal anastomoses in age-related macular degeneration with occult choroidal neovascularization. // Ophthalmology. - 2002.- V.109.- P. 1726-36.

52. Baffi J., Byrnes G., Chan C.C., Csaky K.G. Choroidal neovascularization in the rat induced by adenovirus mediated expression of vascular endothelial growth factor // Invest. Ophthalmol Vis Sci. - 2000. -V.41.-P. 3582-3589.

53. Bandello F., Battaglia Parodi M., Augustin A. J., Iacono P., Schlingemann R. O. Anti-vegf (Developments in Ophthalmology). S. Karger AG. - 2010. - P.21 -38.

54. Bartsch DU, Weinreb RN, Zinser G, Freeman WR. Confocal scanning laser ophthalmoscopy for ICG-A // Amer. J Ophthalmol. - 1995. - V. 120. -P. 642-651.

55. Bird A.C., Bressler N.M., Bressler S.B., Coscas G., Soubrane G. et.al. International classification and grading system for age related macular degeneration: The internatonal AMD Epidemiological Study Group. Survey //Ophthalmol. - 1995. -. V. 39. - P. 367-374.

56. Blaauwgeers H.G.T., Hotkamp B.W., Rutten H., WitmerA.N., Koolwijk P., Partanen T.A. et al. Polarized vascularendothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and localization of vascular endothelial growth factor receptors on the inner choriocapillaris -evidence for a trophic paracrine relation.// Am J Pathol. - 1999. - V.155. -P.421-428.

57. Bressler N.M., Bressler S.B., Fine S.L. Age-related macular degeneration // Surv. Ophthalmol. - 1988. - V. 32. - P. 375-413.

58. Bressler N.M., Bressler S.B., Gragoudas E.S. Clinical characteristics of choroidal neovascular membrane s.// Arch Ophtalmol. - 1987. - V. 105. -P.209-213.

59. Bressler N.M., Frost L.A, Bressler S.B., Murphy R.P., Fine S.L. Natural course of poorly defined choroidal neovascularization associated with macular degeneration // Arch. Ophthalmo. - 1988. - V. 106. - P. 1537-1542.

60. Bressler S.B., Maguire M.G., Bressler N.M., Fine S.L. The MPS study group. Relationship of drusen and abnormalities of the retinal pigment epithelium to the prognosis of neovascular macula degeneration // Arch. Ophthalmol.- 1990.-V. 108.-P. 1442-7.

61. Brown D.M., Kaiser P.K., Michels M. et al ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration // N Engl J Med. - 2006. - V. 355. - P.1432-1444.

62. Buch H., Nielsen N.V., Vinding T. et al. Fourteen-year incidence, progression, and visual morbidity of age related maculopathy: the

Copenhagen City Eye Study.//Ophthalmology. - 2005. - V. 112. - P.787-798.

63. Bude R., Rubin J. Relationship between the resistive index and vascular compliance and resistance.// Radiology- 1999. - V. 211. - P. 411-417.

64. Cackett P., Wong T.Y., Aung T., Saw S.M., Tay W.T., Rochtchina E., Mitchell P., Wang J.J. Smoking, cardiovascular risk factors, and age-related macular degeneration in Asians: the Singapore Malay Eye Study. // Am J Ophthalmol. - 2008. - V. 146. - №6 . - P. 960-967.

65. Campochiaro PA, Hackett SF: Ocular neovascularization: a valuable model system. Oncogene. - 2003. - V. 22. - P. 6537-6548.

66. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis.// Nat Med. - 2000. - V.6. - P. 389-395

67. Chakravarthy U., Augood C., Bentham G.C., de Jong P.T., Rahu M., Seland J., Soubrane G., Tomazzoli L., Topouzis F., Vingerling J.R., Vioque J., Young I.S., Fletcher A.E. Cigarette smoking and age-related macular degeneration in the EUREYE Study.// Ophthalmology. - 2007. - V.l 14.-N.6.-P. 1157-1163.

68. Chamberlin J.A., Bressler N.M., Bressler S.B et al. The use of fundus photographs and fluorescein angiograms in the identification and treatment of choroidal neovascularization in the Macular Photocoagulation Study. The Macular Photocoagulation Study Group.// Ophtalmology. - 1989. -V.96.-P. 1526-1534.

69. Chang T.S., Freund K.B., de la Cruz Z., Yannuzi L.A., Green W.R Chen J.C., Fitzke F.W., Pauleikhoff D., Bird A.C. Functional loss in age -related Bruch's membrane change with choroidal perfusion defect.// Invest. Ophthalmol Vis Sci. - 1992. - V.33. - P. 34- 40.

70. Chen L.J., Liu D.T., Tam P.O., Chan W.M., Liu K., Chong K.K., Lam D.S., Pang C.P. Association of complement factor H polymorphisms

with exudative age-related macular degeneration.// Mol Vis. - 2006. -V.12. - P. 1536-42.

71. Chew E.Y., Davis M.D., Seddon J.M. et al. The effect of antioxidant and zinc supplements on change in drusen size/area in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2002. - P. 43. -E-Abstract 1903.

72. Chiu C.J., Taylor A. Nutritional antioxidants and age-related cataract and maculopathy.// Exp Eye Res. - 2007. - V. 84.-N.2. - P. 229-245.

73. Chong E.W., Kreis A.J., Wong T.Y. et al. Dietary omega-3 fatty acid and fish intake in the primary prevention of age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis // Arch Ophthalmol. -2008.-V. 126.-P. 826-833.

74. Christen W.G., Glynn R.J., Chew E.Y., Albert C.M., Manson J.E. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study.//Arch Intern Med. - 2009. - V. 169 (4). -P. 335-341.

75. Chua B., Flood V., Rochtchina E. et al. Dietary fatty acids and the 5-year incidence of age-related maculopathy // Arch Ophthalmol. - 2006. -V. 124.-P. 981-986.

76. Ciulla T.A., Harris A., Chung H.S. et al. Color Doppler imaging discloses reduced ocular blood flow velocities in nonexudative age-related macular degeneration.// Am J Ophthalmol. - 1999. - V. 128. - P. 75-80.

77. Ciulla T.A., Harris A., Kagemann L. et al. Choroidal perfusion perturbations in non- neovascular age related macular degeneration. // Br J Ophthalmol. - 2002. - V.86. - P. 209-13.

78. Ciulla T.A., Harris A., Martin B.J. Ocular perfusion and age- related macular degeneration.// Acta Ophthalmol Scand. - 2001. - V.79. - P. 10815.

79. Clemons T.E., Kurinij N., Sperduto R.D. Associations of mortality with ocular disorders and an intervention of high-dose antioxidants and zinc in the Age-Related Eye Disease Study: AREDS report number 13 // Arch Ophthalmol. - 2004. - V. 122. - P. 716-726.

80. Clemons T.E., Milton R.C., Klein R. et al. Risk factors for the incidence of advanced age-related macular degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS). AREDS report number 19 // Ophthalmology. -2005.-V. 112.-P. 533-539.

81. Clinicopathological correlation of choroidal neovascularisation demonstrated by indocyanine green angiography in a patient with retention of good vision for almost four years // Retina. - 1994. - V. 14. - P. 114124.

82. Coleman A.L., Stone K., Ewing S.K. et al. Higher risk of multiple falls among elderly women who lose visual acuity // Ophthalmology. - 2004. -V. 111.-P.857-862.

83. Congdon N., O'Colmain B., Klaver C..C. et al. Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States // Arch Ophthalmol. -2004.-V. 122.-P. 477-85.

84. Coscas G., Soubrane G. Vascularised PED and chorio-retinal anastomosis // Int. Symp. Fluor. Angiog (ISFA) Toronto. - 1994.

85. Crabb J.W., Miyagi M., Gu X., Shadrach K., West K.A, Sakaguchi H., Kamei M., Hasan A., Yan L., Rayborn M.E., Salomon R.G., Hollyfield J.G. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration.// Proc Natl Acad Sci USA. -2002. - V. 99.- N.23. -P. 14682-14687.

86. Christen W.G., Glynn R.J., Chew E.Y., Albert C.M., Manson J.E. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women's Antioxidant and

\

Folic Acid Cardiovascular Study.// Arch Intern Med . - 2009. - V. 169 (4) . -P. 335-341.

87. Cristina A. Augood, Johannes R. Vingerling, Paulus T. V. M. de Jong, Usha Chakravarthy, Johan Seland, Gisele Soubrane; Laura Tomazzoli, Fotis Topouzis, Graham Bentham, Mati Rahu, Jesus Vioque, Ian S. Young, Astrid E. Fletcher Prevalence of Age-Related Maculopathy in Older Europeans. The European Eye Study (EUREYE) // Arch Ophthalmol. -2006.-V. 124.-.P. 529-535.

88. Cruickshanks K.J., Klein R., Klein B.E., Nondahl D.M. Sunlight and the 5-year incidence of early age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study // Arch Ophthalmol. - 2001. - V.l 19. - P.246-250.

89. Curtis L.H., Hammiii B.G., Schulman K.A., Cousins S.W. Risks of mortality, myocardialinfarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular degeneration.// Arch Ophthalmol. - 2010. -V.128.-P. 1273-1279

90. Dandekar S.S., Jenkins S.A., Peto T. et al. Autofluorescence imaging of choroidal neovascularization due to age related macular degeneration.// Arch Ophthalmol. -2005. -V. 123. - P. 1507-1513

91. Darzins P., Mitchell P., Heller R.F. Sun exposure and age-related macular degeneration. An Australian case-control study. // Ophthalmology. - 1997. - V.104/-N.5. - P. 770-776.

92. De Jong P.T. Age- related macular degeneration. // N Engl J Med. -2006.-V.355.-P. 1474-85.

93. Delcourt C., Carriere I., Cristol J.P., Lacroux A., Gerber M. Dietary fat and the risk of age-related maculopathy: the POLANUT study. Eur J Clin Nutr.- 2007.-V.61.-N.il .-P. 1341-1344.

94. Delcourt C., Carriere I., Delage M., Barberger-Gateau P., Schalch W. Plasma lutein and zeaxanthin and other carotenoids as modifiable risk

factors for age-related maculopathy and cataract: the POLA Study. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006 . - V.47 N.6 . - P. 2329-2335.

95. Delcourt C., Carriere I., Ponton-Sanchez A. et al. Light exposure and the risk of age-related macular degeneration: the Pathologies Oculaires Liees a l'Age (POLA) Study // Arch Ophthalmol. - 2001. - V. 119. - P. 1463-1458.

96. Delcourt C., Diaz J.L., Ponton-Sanchez A., Papoz L. Smoking and age-related macular degeneration. The POLA Study. Pathologies Oculaires Liées a l'Age.//Arch Ophthalmol.-1998.-V.116.-N.8 .-P. 1031-1035.

97. Despriet D.D., Klaver C.C., Witteman J.C. et al. Complement factor H polymorphism, complement activators, and risk of age-related macular degeneration // JAMA. - 2006. - V. 296. - P.301-309.

98. Dewan A., Liu M., Hartman S. et al. HTRA1 promoter polymorphism in wet age-related macular degeneration // Science . - 2006 . - V. 314 -P.989-992.

99. Dimitrova G., Tamaki Y., Kato S. Retrobulbar circulation in patients with age-related maculopathy.// Eye. - 2002. - V. 16. - P. 580-6.

100. Distler J.H.W., Hirth A., Kurowska- Stolarska M., Gay R.E., Gay S., Distler O. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis.// Q JNucl Med. - 2003. - V.47. - P.149-161.

101. Do D.V. Antiangiogenic approaches to age-related macular degeneration in future//Ophthalmology. - 2009.- V.l 16. - Suppl.l. - P. 24-26.

102. Dreyhaupt J., Mansmann U., Pritsch M. et al. Modelling the natural history of geographic atrophy in patients with age-related macular degeneration. //Ophthalmic Epidemiol. - 2005. - V. 12. - P.353-362.

103. Edwards A.O., Ritter R., 3rd, Abel K.J. et al. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. //Science . - 2005 . -V.308.-P. 421-424.

104. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors.// Nat Med. - 2003. - V.9. - P. 669-676.

105. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - V.2 . - P. 795 -803.

106. Ferris F.L. Ill, Fine S.L., Hyman L. Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy. //Arch Ophthalmol. -1984. -V. 102 .-P. 1640-1642.

107. Feskanich D., Cho E., Schaumberg D.A. et al. Menopausal and reproductive factors and risk of age-related macular degeneration. //Arch Ophthalmol. - 2008. - V. 126. - P. 519-24.

108. Fine A.M., Elman M.J., Ebert J.E. et al. Earliest symptoms caused by neovascular membranes in the macula.// Arch Ophthalmol . - 1986. - V. 104.-P.513-4.

109. Fiore M.C., Jaen C.R., Baker T.B. et al. Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update. Clinical Practice Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. //Public Health Service . -May 2008.-P. 82-86.

110. Fletcher A.E., Bentham G.C., Agnew M., Young I.S., Augood C., Chakravarthy U., de Jong P.T., Rahu M., Seland J., Soubrane G., Tomazzoli L., Topouzis F., Vingerling J.R., Vioque J. Sunlight exposure, antioxidants, and age-related macular degeneration.// Arch Ophthalmol. -2008.-V. 126.-N.10.-P. 1396-1403.

111. Flower R.W. Optimizing treatment of choroidal neovascularization feeder vessels associated with age-related macular degeneration.// Am J Ophthalmol. - 2002. - Aug. - V. 134(2). - P. 228-39.

112. Folkman J. Role of antiogenesis in tumor growth and metastasis. //Semin Oncol. - 2002. - V. 29. - P. 15—18.

113. Frank R.N., Amin R.H., Eliott D. et al. Basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor are present in epiretinal and

choroidal neovascular membranes. //Am J Ophthalmol. - 1996. - V. 122. -P. 393-403.

114. Fraser-Bell S., Wu J., Klein R. et al. Smoking, alcohol intake, estrogen use, and age-related macular degeneration in Latinos: the Los Angeles Latino Eye Study. // Am J Ophthalmol. - 2006. - V. 141. - P. 79-87.

115. Freund K.B., Vannuzzi L.A. Sorenson J.A. Age releted macular degeneration and choroidal neovascularization. //Am J Ophthalmol. -1993.- VI15.-P.788-791.

116. Friedman D.S., Katz J., Bressler N.M. et al. Racial differences in the prevalence of age-related macular degeneration: the Baltimore Eye Survey.//Ophthalmology. - 1999.- V.106.- P1049-1055.

117. Friedman D.S., O'Colmain B.J., Munoz B. et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States. //Arch Ophthalmol . -2004.V. 122.-P 564-572.

118. Friedman E., Krupsky S., Lane A.M. et al. Ocular blood flow velocity in age-related macular degeneration.// Ophthalmology. -1995. - V.102. -P. 640-6.

119. Friedman E., Ts'o M.O. The retinal pigment epithelium. II. Histologic changes associated with age. //Arch Ophthalmol. - 1968. - V. 79. N.3. -

P. 315-20.

120. Friedman E. A hemodynamic model of the pathogenesis of age related macular degeneration.//Am J Ophthalmol. - 1997. - V.124. - P. 677-82.

121. Friedman E. The role of the atherosclerotic process in the pathogenesis of age-related macular degeneration.//Am J Ophthalmol. - 2000. - V. 130. -P. 658-63.

122. Friedman E. Update of the vascular model of AMD.// Br J Ophthalmol. -2004.-V.88.-P. 161-3.

123. Fung A.E., Lalwani G.A., Rosenfeld P.J. et al. An optical coherence tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab

(Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration.// Am J Ophthalmol. - 2007. -V .143 . - P 566-83.

124. Funk M., Karl D., Georgopoulos M. et al. Neovascular age-related macular degeneration: intraocular cytokines and growth factors and the influence of therapy with ranibizumab.// 0phthalmology.-2009.-v. 116. -P. 2393-2399.

125. Gale C.R., Hall N.F., Phillips D.I., Martyn C.N. Lutein and zeaxanthin status and risk of age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - V. 44. - N.6 . - P. 2461-2465.

126. Gariano R.F., Gardner T.W. Retinal angiogenesis in development and disease.//Nature. - 2005. - V.438. - P. 960-966.

127. Gariano R.F. Cellular mechanisms in retinal vascular development.// Prog Retin Eye Res. - 2003. - V. 22. - P. 295-306.

128. Gass J.D.M. Drusen and disciforme macular detachment and degeneration. //Arch. Ophthalmol. - 1973. - V. 90. - P 206-217.

129. Gass J.D.M. Pathogenesis of disciform detachment of the neuroepitheium. I. General concepts and classification. III. Senile disciform degeneration. IV. Fluorescein angiographic studies of senile disciform macular degeneraton.// Am J Ophthalmol. - 1967. - V. 63. - P .567-569.

130. Gass J.D.M. Serous retinal pigment detachment with a noch.// Retina . -1984. - V.4. - P.205-220.

131. Gass J.D.M., Agarwal A., Lavina A.M., Tawansy K.A. Focal inner retinal hemorrhages with drusen. An early sign of occult CNV and chorioretinal anastomosis. //Retina. - 2003. - V. 23. - P. 741-751.

132. Gass J.D.M.. Stereoscopic Atlas of Macular Diseases: Diagnosis and Treatment, 4th ed. St. Louis, MO: CV Mosby. - 1997.

133. Gilmore A.P. Anoikis.// Cell Death Differ. - 2005. - V.12 (Suppl. 2). -P. 1473-1477.

134. Gold B., Merriam J.E., Zernant J. et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration.// Nat Genet. - 2006. - V. 38. - P.458-462.

135. Green W.R., Engel C. Age-related macular degeneration: histopathologic studies: the 1992 Lorenz E. Zimmermann Lecture //Ophthalmology. - 1992.-V.100.-P. 1519-1535

136. Grunwald J.E., Hariprasad S.M., DuPont J. et al. Foveolar choroidal blood flow in age-related macular degeneration.// Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1998. - V.39. - P. 385-90.

137. Grunwald J.E., Metelitsina T.I., Dupont J.C., Ying G.S., Maguire M.G. Reduced foveolar choroidal blood flow in eyes with increasing AMD severity.// Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2005. - V.46. - P. 1033-8.

138. Guymer R.H., Bird A.C., Hageman G.S. Cytoarchitecture of choroidal capillary endothelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2004. - V.45.-N .6 .-P. 1660-1666.

139. Haddad W.M., Coscas G., Soubrane G. Eligibility for treatment and angiographic features at the early stage of exudative age related macular degeneration.// Br J Ophthalmol. - 2002. - V. 86. - P. 663-669.

140. Hageman G.S., Anderson D.H., Johnson L.V, et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. //Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - V.102. -P.7227-7232.

141. Hageman G.S., Luthert P.J., Victor Chong N.H., Johnson L.V., Anderson D.H., Mullins R.F. An integrated hypothesis that considers drusen as biomarkers of immune-mediated processes at the RPE-Bruch's membrane interface in aging and age-related macular degeneration.// Prog Retin Eye Res. - 2001. - V.20.-N.6 . - P. 705-732.

142. Haines J.L., Hauser M.A., Schmidt S. et al. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration.// Science . -2005.-V. 308.-P. 419-21.

143. Harris A., Chung H.S., Ciulla T.A., Kagemann L. Progress in measurement of ocular blood flow and relevance to our understanding of glaucoma and age-related macular degeneration.// Prog Retin Eye Res. -1999. - V.18. -P.669-87.

144. Holz F.G., Schmitz-Valckenberg S., Spaide R.F., Bird A.C. Atlas of Fundus Autofluorescence Imaging // Berlin; Heidelberg, Springer-Verlag.-2007.-P. 147-151

145. Holz F.G., Bellman C., Staudt S. et al. Fundus autofluorescence and development of geographic atrophy in age-related macular degeneration.// Invest Ophthalmol Vis Sci.-2001.-V. 42.-P. 1051-1056

146. Holz F.G., Bindewald-Wittich A., Fleckenstein M. et al. Progression of geographic atrophy and impact of fundus autofluorescence patterns in age-related macular degeneration.// Am J Ophthalmol. - 2007. - V. 143. -P. 463-472.

147. Hwang J.C., Chan J.W., Chang S., Smith R.T. Predictive value of fundus autofluorescence for development of geographic atrophy in age-related macular degeneration.// Invest Ophthalmol Vis Sci. -2006. - V. 47. -P. 2655-2661

148. Hyman L., Schachat A.P., He Q., Leske M.C. Hypertension, cardiovascular disease and age-related macular degeneration. - Age-related macular degeneration risk factors study group. // Arch Ophthalmol. - 2000. - V. 188.-N.4.-P. 351-358.

149. Hyman L.G., Lilienfeld A.M., Ferris F.L., HI, Fine SL. Senile macular degeneration: a case-control study.// Am J Epidemiol. - 1983. - V. 118 . -P.213-227.

150. Ishibashi T., Hata Y., Yoshikawa H. et al. Expression of vascular endothelial growth factor in experimental choroidal neovascularization. Graefes// Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1997. - V.235. - P.159-167.

151. Jakobsdottir J., Conley Y.P., Weeks D.E., Mah T.S., Ferrell R.E., Gorin M.B. Susceptibility genes for age-related maculopathy on chromosome 10q26.// Am J Hum Genet. - 2005. - V.77(3). - P.389-407.

152. Johnson L.V., Leitner. W.P., Staples M.K., Anderson D.H.A.D. Complement activation and inflammatory processes in Drusen formation and age related macular degeneration.// Exp-Eye-Res. - 2001. - V.73(6). -P.887-96.

153. Kabbinavar F., Hurvitz H.I., Novotny W. et al. Bevasizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer/N. Engl. J. Med. - 2004. - V. 350. - P. 2335-2342.

154. Joyce Tombran-Tink, Colin J.Barnstable. Ocular Angiogenesis. -2006.-P. 412.

155. Kahn H.A., Leibowitz H.M., Ganley J.P. et al. The Framingham Eye Study. I. Outline and major prevalence findings.// Am J Epidemiol. - 1977. -V. 106.-P.17-32.

156. Kaiser P.K. Blodi B.A., Shapiro H., Acharya N.R. Angiographic and optical coherence tomographic results of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration.// Ophthalmology.-2007.-V. 114.-P .1868-1875.

157. Kamburoglu G., Gumus K., Kadayifcilar S., Eldem B. Plasma homocysteine, vitamin B12 and folate levels in age-related macular degeneration.// Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2006. - V. 244(5). - P. 565569.

158. Kanda A., Chen W., Othman M., Branham K.E., Brooks M., Khanna R., He S., Lyons R., Abecasis G.R., Swaroop A. A variant of mitochondrial protein LOC3 87715/ARMS2, not HTRA1, is strongly associated with age-

related macular degeneration.// Proc Natl Acad Sci. USA . - ГОД. - V. 104(41).-P. 16227-16232.

159. Khan J.C., Shahid H., Thurlby D.A. et al. Age related macular degeneration and sun exposure, iris colour, and skin sensitivity to sunlight.// Br J Ophthalmol. - 2006 . -V . 90. - P .29-32.

160. Khan J.C., Thurlby D.A., Shahid H. et al. Smoking and age related macular degeneration: the number of pack years of cigarette smoking is a major determinant of risk for both geographic atrophy and choroidal neovascularisation. //Br J Ophthalmol. - 2006. - V. 90. - P.75-80.

161. Klein B.E., Klein R., Jensen S.C., Ritter L.L. Are sex hormones associated with age-related maculopathy in women? The Beaver Dam Eye Study.// Trans Am Ophthalmol Soc. - 1994. -V. 92. - P.289-297.

162. Klein B.E., Klein R. Cataracts and macular degeneration in older Americans. //Arch Ophthalmol. - 1982. -V. 100. - P571-573.

163. Klein M.L., Jorizzo P.A., Watzke R.C. Growth features of choroidal neovascular membranes in age-related macular degeneration.// Ophthalmology. - 1989. - V .96. - P1416-1421.

164. Klein R., Klein B.E., Knudtson M.D. et al. Prevalence of age-related macular degeneration in 4 racial/ethnic groups in the multi-ethnic study of atherosclerosis. //Ophthalmology. - 2006.V. 113. - P. 373-80.

165. Klein R., Klein B.E., Knudtson M.D. et al. Fifteen-year cumulative incidence of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study.// Ophthalmology. - 2007. - V.l 14. - P. 253-262.

166. Klein R., Klein B.E., Tomany S.C. et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: The Beaver Dam Eye Study. //Ophthalmology. - 2002. - V. 109. - P. 1767-1779.

167. Klein R, Knudtson MD, Cruickshanks KJ, Klein BE. Further observations on the association between smoking and the long-term

incidence and progression of age-related macular degeneration: the Beaver Dam Eye Study.// Arch Ophthalmol. - 2008. - V. 126. - P.l 15-121.

168. Klein R., Klein B.E., Jensen S.C., Meuer S.M. The five year incidence and progression of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study // Ophthalmology. - 1997. - V. 104. - P. 7-21.

169. Klein R., Klein B.E., Linton K.L. Prevalence of age related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study // Ophthalmology. - 1992/3. -V. 99.-P. 933-943.

170. Klein R.J., Zeiss C., Chew E.Y. et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration.// Science . - 2005. - V. 308. -P.385-389.

171. Kliffen M., Sharma H.S., Mooy C.M. et al. Increased expression of angiogenic growth factors in age related maculopathy.// Br J Ophthalmol. -1997. - V.81. - P. 154- 162.

172. Krebs I., Binder S., Stolba U. et al. Optical coherence tomography guided retreatment of photodynamic therapy.// Br J Ophthalmol -2005.-V. 89.-P.1184-1187.

173. Kuhn D., Meunier I., Soubrane G., Coscas G. Imaging of chorioretinal anastomosis in vascularized retinal PED.// Arch. Ophthalmol. -1995. -V. 113.-P. 1392-1398.

174. Kvanta A., Algvere P.V., Berglin L., Seregard S. Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor.// Invest. Ophthalmol Vis Sci. - 1996. -V.37. - P.929-1934.

175. Kvanta A. Ocular angiogenesis: the role of growth factors .//Acta Ophthalmol. - 2006. - V.84. - P.282-288.

176. Kwiterovich K.A., Maguire M.G., Murphy R.P. et al. Frequency of adverse systemic reactions after fluorescein angiography. Results of a prospective study. //Ophthalmology. - 1991. - V.98. - P.l 139-1142.

177. Lafaunt D.A., Bartz-Schmidt K.U., Vanden Broecke C. et al. Clinicopathological correletion in exudative age related macular degeneration: hostological differentiation between classic and occult choroidal neovascularization. // Br. Ophtalmol. - 2000. - V.84. - P.239-243.

178. Lanza R.P., Cibelli J.B., Blackwell C. et al. Extension of cell lifespan and telomere length in animals cloned from senescent somatic cells.// Science. - 2000. - V.288. - P.665-669.

179. Lara N., Aparicio S., Sawant S. et al. PEDF regulates expression of VEGF-R2 and VEGF-R3 in the retina: A possible mechanism for controlling angiogenesis in the eye.

180. Lutty G., Grunwald J., Majji A.B., Uyama M., Yoneya S. Changes in choriocapillaris and retinal pigment epithelium in age-related macular degeneration. // Mol Vis. - 1999. - V.5. - P.35.

181. Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy. Five-year results from randomized clinical trials.// Arch Ophthalmol. - 1991. -V.109. - P.l 109-1114.

182. Macular Photocoagulation Study Group. Five-year follow-up of fellow eyes of patients with age-related macular degeneration and unilateral extrafoveal choroidal neovascularization.// Arch Ophthalmol. - 1993. - V. 111. — P.l 189-1199.

183. Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation for juxtafoveal choroidal neovascularization. Five-year results from randomized clinical trials.// Arch Ophthalmol. - 1994. - V. 112. - P.500-509.

184. Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions in age-related macular degeneration. Results of a randomized clinical trial.// Arch Ophthalmol . - 199. - V. 109. -P.1220-1231.

185. Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation of subfoveal neovascular lesions of age-related macular degeneration. Updated findings from two clinical trials.// Arch Ophthalmol . - 1993. - V. 111. -P.1200-1209.

186. Macular Photocoagulation Study Group. Risk factors for choroidal neovascularization in the second eye of patients with juxtafoveal or subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration.// Arch Ophthalmol. - 1997. - V.l 15. - P.741-747.

187. Macular Photocoagulation Study Group. Subfoveal neovascular lesions in age related macular degeneration. Guidelines for evaluation and treatment in the macular photocoagulation study // Arch. Ophthalmol. -1991.-V. 109.-P. 1242-1257.

188. Mares-Perlman J.A., Fisher A.I., Klein R., Palta M., Block G., Millen A.E., Wright J.D. Lutein and zeaxanthin in the diet and serum and their relation to age-related maculopathy in the third national health and nutrition examination survey. //Am J Epidemiol. - 2001. - V.l53(5). - P. 424-432.

189. Martinez-Barricante R., Recalde S., Fernandez-Robredo P. et al. Relevance of Complement Factor H Related 1 (CFHR1) Genotypes in Age-Related Macular Degeneration.// Department of Cell.and Mol. Med. Madrid.-2012.

190. McBain VA, Townend J. Fundus autofluorescence in exudative age related macular degeneration. // Br. Ophtalmol. - 2006.

191. Metelitsina T.I., Grunwald J.E., DuPont J.C., Ying G.S.. Effect of systemic hypertension on foveolar choroidal blood flow in age related macular degeneration.// Br J Ophthalmol. - 2006. - V.90. - P.342-346.

192. Meyers S.M., Greene T., Gutman F.A. A twin study of age-related macular degeneration.// Am J Ophthalmol. - 1995. - V. 120. - P.757-766.

193. Michels S., Rosenfeld P.J., Puliafito C.A. et al. Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular age related macular degeneration: twelve week results of an uncontrolled open-label study.// Ophthalmology. - 2005. -V. P. 112.-P. 1035-1074.

194. Mitchell P., Smith W., Attebo K., Wang J.J. Prevalence of age-related maculopathy in Australia. The Blue Mountains Eye Study. //Ophthalmology. - 1995. - V.102. - P.1450-1460.

195. Morohoshi K., Goodwin A.M., Ohbayashi M., Ono SJ. Autoimmunity in retinal degeneration: autoimmune retinopathy and age-related macular degeneration.// J Autoimmun. - 2009. - V.33. - P.247-254.

196. Moss S.E., Klein R., Klein B.E. et al. Alcohol consumption and the 5-year incidence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. //Ophthalmology. - 1998. -V.105. -P.789-794.

197. Naseman J., Muller M. Scanning laser angiography. In Naseman J, Burg M, eds. Scanning laser ophthalmoscopy and tomography. Berlin, Quintessenz //Verlag. - 1990. -. P.63-80.

198. National Eye Institute. Comparison of AMD Treatments Trials (CATT): Lucentis-Avastin Trial. A multicenter clinical trial to compare the relative safety and effectiveness of two drugs currently used to treat advanced age-related macular degeneration (AMD).// Accessed. - May 6. -2008.

199. Nowak M., Swietochowska E., Wielkoszynski T., Marek B., Kos-Kudla B., Szapska B., Kajdaniuk D., Glogowska-Szelag J., Sieminska L., Ostrowska Z, Koziol H, Klimek J. Homocysteine, vitamin B12, and folic acid in age-related macular degeneration. I I Eur J Ophthalmol. - 2005. -V. 15(6).-P. 764-767.

200. Oeller J. Chorioretinitis centralis anastomosis arterio-venosa. Atlas des Ophtalmoskopie.-Wiesbaden. J.F. Bergmann. - 1893-1896.

201. Ohno-Matsui K. Morita I, Tombran-Tink J, et al. Novel mechanism for age-related macular degeneration: an equilibrium shift between the angiogenesis factors VEGF and PEDF.// J Cell Physiol. - 2001. - V.189. -P.323-333.

202. Okemefuna A.I., Nan R., Miller A. et al. Complement factor H binds at two independent sites to C-reactive protein in acute phase concentrations.//! Biol Chem. -2010. - V.285. -P.1053-1065.

203. Otrock Z.K., Mahfouz R.A.R., Makarm J.A., Shamseddine A.I. Understanding the biology of angiogenesis: review of the most important molecular mechanisms. //Blood Cells Mol Dis. - 2007. - V.39. - P.212-220.

204. Owsley C., Jackson G.R., Cideciyan A.V., Huang Y., Fine S.L., Ho A.C., Maguire M.G., Lolley V., Jacobson S.G. Psychophysical Evidence for Rod Vulnerability in Age-Related Macular Degeneration // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 2000. - V. 41. - P. 267-273.

205. Paccola L., Costa R.A., Folgosa M.S. et al. Intravitreal triamcinolone versus bevacizumab for treatment of refractory diabetic macular oedema IBEME study) // Br. J. Ophthalmology. - 2008. - V. 92. - P. 76-80.

206. Parekh N., Voland R.P., Moeller S.M., Blodi B.A., Ritenbaugh C., Chappell R.J., Wallace R.B., Mares J.A. Association between dietary fat intake and age-related macular degeneration in the Carotenoids in Age-Related Eye Disease Study (CAREDS): an ancillary study of the Women's Health Initiative.//Arch Ophthalmol. - 2009.- V.127(ll).- P.1483-1493.

207. Pauleikhoff D., Chen J.C., Chisholm I.H., Bird A.C. Choroidal perfusion abnormality with age-related Bruch's membrane change.// Am J Ophthalmol. - 1990. - V.109. - P.211-217.

208. Pemp B., Schmetterer L. Ocular blood flow in diabetes and age related macular degeneration.//Can J Ophtalmol. - 2008.- V.43.-P.295-301.

209. Penfold P.L., Liew S.C., Madigan M.C., Provis J.M. Modulation of major histocompatibility complex class II expression in retinas with age-related macular degeneration.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. - 1997. -V.38(10). -P.2125-2133.

210. Petrova T.V., Makinen T., Alitalo K. Signaling via vascular endothelial growth factor receptors.// Exp Cell Res. - 1999. - V.253. -P.l 17-130.

211. Pham T.Q., Rochtchina E., Mitchell P., Smith W., Wang J.J. Sunlight-related factors and the 10-year incidence of age-related maculopathy.//Ophthalmic Epidemiol. - 2009.- V.16(2).- P.136-141.

212. Piguet B., Palmvang I.B., Chisholm I.H., Minassian D., Bird A.C. Evolution of age-related macular degeneration with choroidal perfusion abnormality.//Am J Ophthalmol. - 1992.- V.113.- P.657-63.

213. Piguet B., Wells J.A., Palmvang I.B. et al. Age-related Bruch's membrane change: a clinical study of the relative role of heredity and environment.// Br J Ophthalmol. - 1993. - V. 77. - P. 400-403.

214. Polska E„ Kircher K., Ehrlich P., Vecsel P.V., Schmetterer L. RI in central retinal artery as assessed by CDI does not correspond to retinal vascular resistance.// Am J Physiol. - 2001.- V. 280. - P.1442-1447.

215. Polska E., Polak K., Luksch A. et al. Twelve hour reproducibility of choroidal blood flow parameters in healthy subjects.// Br J Ophthalmol. -2004. - V.88. - P.533-537.

216. Pournaras C.J., Logean E., Riva C.E. et al. Regulation of subfoveal choroidal blood flow in age-related macular degeneration.// Invest Ophthalmol.Vis. Sei.- 2006.- V.47.- P.1581-1586.

217. Presta L.G., Chen H., O'Connor S.J. et al. Humanization of an anti-

vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumor and other disorders // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 4593-4599.

218. Prtinte C., Niesel P. Quantification of choroidal blood-flow parameters using indocyanine green video-fluorescence angiography and statistical picture analysis.// Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1988. - V.226. -P. 55-58.

219. Ramrattan R.S., Van der Schaft T.L., Mooy C.M., De Bruijn W.C., Mulder P.G., De Jong P.T. Morphometric analysis of Bruch's membrane, the choriocapillaris, and the choroid in aging.// Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 1994.- V.35(6).- P2857-2864.

220. Rein D.B., Zhang P., Wirth K.E. et al. The economic burden of major adult visual disorders in the United States.// Arch Ophthalmol . - 2006. -V.124 . -P.1754-1760.

221. Remsch H., Spraul C.W., Lang G.K., Lang G.E. Changes of retinal capillary blood flow in age- related maculopathy.// Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2000. - V.238. - P.960-964.

222. Reynolds R., Hartnett M.E., Atkinson J.P. et al. Plasma complement components and activation fragments: associations with age-related macular degeneration genotypes and phenotypes.// Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009.-V.50.- P.5818-5827.

223. Risau W. Mechanisms of angiogenesis.// Nature. - 1997. - V.386. -P.671-674.

224. Riva C.E. Sub-foveal choroidal blood flow by LDF: measurement and application to the physiology and pathology of the choroidal circulation.// Bull Soc Beige Ophtalmol. - 2006. - V.302. - P. 185-94.

225. Robman L., Vu H., Hodge A., Tikellis G., Dimitrov P., McCarty C., Guymer R. Dietary lutein, zeaxanthin, and fats and the progression of age-

related macular degeneration. //Can J Ophthalmol. - 2007. - V.42(5) . -P. 720-726.

226. Rochtchina E., Wang J.J., Flood V.M., Mitchell P. Elevated serum homocysteine, low serum vitamin B12, folate, and age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study.// Am J Ophthalmol. - 2007.

- V.143(2). - P.344-346.

227. Rosenfeld P J., Brown D.M., Heier J.S. et al. MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration.// N Engl J Med .-2006.-V.355.-P.1419-1431.

228. Ross R.D., Barofsky J.M., Cohen G., Baber W.B., Palao S.W., Gitter K.A. Presumed macular choroidal watershed vascular filling, choroidal neovascularization, and systemic vascular disease in patients with age-related macular degeneration.// Am J Ophthalmol. - 1998. - Y.125. -P. 71- 80.

229. Rovner B.W., Casten R.J., Tasman W.S. Effect of depression on vision function in age-related macular degeneration.// Arch Ophthalmol. -2002.-V. 120.-P. 1041-1044.

230. Ryan S.J., Hinton D.R., Schachat A.P., Wilkinson C.P., eds. Retina, 4th ed. St. Louis, MO: CV Mosby. - 2005.

231. Sallet G., Lafaut B.A., De Laey J.J. ICG Angiography and age-related serous pigment epithelial detachment.//Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol.- 1996. - V.234. - P 25-33.

232. Sangiovanni J.P., Agron E., Meleth A.D., Reed G.F., Sperduto R.D., Clemons T.E., Chew E.Y.; Age-Related Eye Disease Study Research Group, {omega}-3 Long-chain polyunsaturated fatty acid intake and 12-y incidence of neovascular age-related macular degeneration and central geographic atrophy: AREDS report 30, a prospective cohort study from the Age-Related Eye Disease Study.// Am J Clin Nutr. - 2009. - V. 90(6). -P. 1601-1607.

233. SanGiovanni J.P., Chew E.Y., Clemons T.E. et al. The relationship of dietary carotenoid and vitamin A, E, and C intake with age-related macular degeneration in a case-control study: AREDS report number 22. //Arch Ophthalmol. - 2007. - V. 125 . - P.1225-1232.

234. Sarks J.P., Sarks S.H., Killingsworth M.C. Evolution of geographic atrophy of the retinal pigment epithelium // Eye 2. - 1988. - V.5. - P.552-577.

235. Sarks S.H. Ageing and degeneration in the macular region: a clinico-pathological study. // Br J Ophthalmol. - 1976. - V.60. - P.324-341

236. Sato E., Feke G.T., Menke M.N., Wallace McMeel J. Retinal haemodynamics in patients with age related macular degeneration.// Eye . -2006.-V.20.-P. 697-702.

237. Scheider A., Schredel C. High resolution ICG-A with a scanning laser ophthalmoscope.//Am J Ophthalmol. - 1989.-V. 108.-P.458-459.

238. Schlingemann R.O., Witmer A.N. Treatment of retinaldiseases with VEGF antagonists.// Prog. Brain Res. - 2009. - V.175. - P.253-267.

239. Schmidt-Erfurth U., Pruente C. Management of neovascular age-related macular degeneration.// Prog. Retin Eye Res. - 2007. - V.26. -P.437-451.

240. Schmidt-Erfurth U., Richard G., Augustin A. et al. Guidance for the treatment of neovascular age related macular degeneration.//Acta Ophthalmol. - 2007. - V.85. - P.486-494.

241. Schmitz-Valckenberg S., Bultmann S., Dreyhaupt J. et al. Fundus autofluorescence and fundus perimetry in the junctional zone of geographic atrophy in patients with age-related macular degeneration.//Invest Ophthalmol. Vis Sci. - 2004. - V. 45. - P. 4470-4476.

242. Schmitz-Valckenberg S., Bindewald-Wittich A., Dolar-Szczasny J. et al. Correlation between the area of increased autofluorescence surrounding geographic atrophy and disease progression in patients with AMD. //

Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - V.47. - P.2648-2654.

243. Scholl H.R., Bellmann C., Dandekar S.S. et al. Photopic and scotopic fine matrix mapping of retinal areas of increased fundus autofluorescence in patients with age-related macu- lopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2004.-V.45.- P.574-583.

244. Schuman J.S. Optical Cogerence Tomography of ocular diseases. Second Edition / J.S. Schuman, S.A. Puliafito, J.G. Fujumoto. - NJ: Slack inc. Thorafore. - 2004. p.

245. Schutt F., Davies S., Kopitz J., Holz F.G., Boulton M.E. Photodamage to human RPE cells by A2-E, a retinoid component of lipofuscin.// Invest/ Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000.- V.41.- P.2303-2308.

246. Seddon J.M., Ajani U.A., Mitchell B.D. Familial aggregation of age-related maculopathy. //Am J Ophthalmol. - 1997. - V. 123. - P.199-206.

247. Seddon J.M., Gensler G., Klein M.L., Milton R.C. Evaluation of plasma homocysteine and risk of age-related macular degeneration.// Am J Ophthalmol. - 2006. - V.141(l). - P.201-203.

248. Seddon J.M., George S., Rosner B. Cigarette smoking, fish consumption, omega-3 fatty acid intake, and associations with age-related macular degeneration: the US Twin Study of Age-Related Macular Degeneration.// Arch Ophthalmol. - 2006. - V.12. - P.995-1001.

249. Seddon J.M., Rosner B., Sperduto R.D. et al. Dietary fat and risk for advanced age-related macular degeneration.// Arch Ophthalmol. - 2001. -V .119.-P.1191-1199.

250. Seitsonen S., Jarvela I., Meri S., Tommila P., Ranta P., Immonen I. Complement factor H Y402H polymorphism and characteristics of exudative age-related macular degeneration lesions.//Acta Ophthalmol.-2007. - V.86. - № 4. - P. 390-394.

251. Shima D.T., Adamis A.P., Ferrara N. et al. Hypoxic induction of endothelial cell growth factors in retinal cells: identification and

characterization of vascular endothelial growth factor as the mitogen. // Mol Med. - 1995. - V. 1. - P. 182-193.

252. Sho K., Takahashi K., Yamada H. et al. Polypoidal choroidal vasculopathy: incidence, demographic features, and clinical characteristics.// Arch Ophthalmol. - 2003. - V. 121. - P.1392-1396.

253. Silvestri G., Johnston P.B., Hughes A.E. Is genetic predisposition an important risk factor in age-related macular degeneration? // Eye. - 1994. -V.8(5) . - P. 564-568.

254. Slakter J.S., Yannuzzi L.A., Schneider U. et al. Retinal choroidal anastomosis and occult CNV in ARMD. //Ophthalmology. - 2000. -V. 107.-P. 742-54.

255. Smith W, Mitchell P, Leeder SR. Dietary fat and fish intake and age-related maculopathy.// Arch Ophthalmol. - 2000. - V. 118. - P.401-404.

256. Smith W., Mitchell P., Wang JJ. Gender, oestrogen, hormone replacement and age-related macular degeneration: results from the Blue Mountains Eye Study.//Aust N Z J Ophthalmol. - 1997. -V. 25. - P. 13-15.

257. Snow K.K., Seddom J.M. Do age-related macular degeneration and cardiovascular disease share common antecedents. // Ophthalmol. Epidemiol. - 1999.- V. 6 (2).- P. 125-143.

258. Snow K.K., Cote J., Yang W. et al. Association between reproductive and hormonal factors and age-related maculopathy in postmenopausal women. //Am J Ophthalmol. - 2002. - V. 134. - P. 842848.

259. Sommer A., Tielsch J.M., Katz J. et al. Racial differences in the cause-specific prevalence of blindness in east Baltimore.// N Engl. J Med. -1991.-V. 325.-P.1412-1417.

260. Soubrane G., Coscas G., Koenig F., Francais C Natural history of occult sub-retinal new vessels in age related macular degeneration.// Doc Ophthalmol. - 1987 . - V. 50. - P. 219-222.

261. Spaide RF, Yannuzzi LA, Slakter JS, et al. Indocyanine green videoangiography of idiopathic polypoidal choroidal vasculopathy. // Retina .- 1995.-V. 15.-P.100-110.

262. Sparrow J.R., Cai B., Jong Y.P., Zhou J., Nakanishi K. A2E, a fluorophore of RPE lipofuscin, can destabilize membrane.// Adv. Exp. Med. and Biol. - 2006.-V.572.- P.63-68.

263. Sparrow J.R., Nakanishi K., Parish C.A. The lipofuscin fluorophore A2E mediates blue light-induced damage to retinal pigmented epithelial cells.// Invest. Ophthalmol.Vis. Sci. - 2000. - V.41. - P.1981-1989.

264. Sparrow J.R., Parish C.A., Hashimoto M., Nakanishi K. A2E, a lipofuscin fluorophore, in human retinal pigmented epithelial cells in culture.// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999 . - V.40. - P.2988- 2995.

265. Starita C., Hussain A.A., Pagliarini S., Marshall J. Hydrodynamics of ageing Bruch's membrane: implications for macular disease.// Exp. Eye Res. - 1996. - V.62(5). - P. 565-572.

266. Stead L.F., Bergson G., Lancaster T. Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008, Issue 2. Art. No.: CD000165. DOI: 10.1002/14651858.CD000165.pub3.

267. Stelmack J.A., Tang X.C., Reda D.J. et al. LOVIT Study Group. Outcomes of the Veterans Affairs Low Vision Intervention Trial (LOVIT).// Arch Ophthalmol. - 2008. - V. 126 . - P. 608-617.

268. Sunness J.S.,Gonzalez-Baron J., Applegate CA. et al. Enlargement of atrophy and visual acuity loss in the geographic atrophy form of age related macular degeneration.// Ophtalmology. - 1995. - V. 106. - P. 17681779.

269. Sunness JS, Rubin GS, Applegate CA, et al. Visual function abnormalities and prognosis in eyes with age-related geographic atrophy of the macula and good visual acuity.// Ophthalmology . - 1997. - V. 104. -P. 1677-91.

270. Sunness JS., Bressler NM, Maguire MG Scanning laser ophthalmoscopic analysis of the pattern of visual loss in age-related geographic atrophy of the macula.//Am J Ophthalmol. - 1995. - V.119. -P. 143-151

271. Sunness J., Margalit E., Srikurnaran D. et al. The long-term natural history of geographic atrophy from age-related macular degeneration.// Ophthalmology. - 2007. - V.l 14. - P.271-277.

272. Sunness J.S. The natural history of geographic atrophy, the advanced atrophic form of age-related macular degeneration.// Mol. Vis. -1999. - V.5. —P.25.

273. Tabruyn S.P., Griffioen A.W. Molecular pathways of angiogenesis inhibition.// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - V.355. - P.l-5.

274. Tan J.S., Mitchell P., Kifley A. et al. Smoking and the long-term incidence of age-related macular degeneration: the Blue Mountains Eye Study. //Arch Ophthalmol. - 2007. - V.125. - P.1089-1095.

275. The Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report number 8. //Arch Ophthalmol. - 2001.-V.l 19.-P. 1417-1436.

276. The Eye Disease Case-Control Study Group. Risk factors for neovascular age-related macular degeneration.// Arch Ophthalmol. - 1992. -V. 110. -P.1701-1708.

277. Thornton J., Edwards R., Mitchell P. et al. Smoking and age-related macular degeneration: a review of association.// Eye . - 2005. - V. 19 . P. 935-944.

278. Tomany S.C., Wang J.J., Van Leeuwen R. et al. Risk factors for incident age-related macular degeneration: pooled findings from 3 continents.// Ophthalmology . - 2004. - V.l 11 . - P. 1280-1287.

279. Tombran-Tink J., Shivaram S.M., Chader G.J., Johnson L.V., Bok D. Expression, secretion and age-related down regulation of pigment epithelium-derived factor, a serpin with neurotrophic activity.// J. Neurosci.

-1995.- V.15. - P.4992-5003.

280. Tuo J., Ning B., Bojanowski C.M., Lin Z.N., Ross R.J., Reed G.F., Shen D., Jiao X., Zhou M., Chew E.Y., Kadlubar F.F., Chan C.C. Synergic effect of polymorphisms in ERCC6 5' flanking region and complement factor H on age-related macular degeneration predisposition.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. -V. 103(24) . - P. 9256-9261.

281. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Lucentis (ranibizumab injection). BLA 25156. Accessed May 6, 2008.

282. Umeda S., Suzuki M.T., Okamoto H., Ono F., Mizota A., Terao K., Yoshikawa Y., Tanaka Y., Iwata T. Molecular composition of drusen and possible involvement of anti-retinal autoimmunity in two different forms of macular degeneration in cynomolgus monkey (Macaca fascicularis).// J.FASEB. - 2005. - V.19(12). - P.1683-1685.

283. Uretmen O., Akkin C., Erakgun T., Killi R. Color Doppler imaging of choroidal circulation in patients with asymmetric age-related macular degeneration. // Ophthalmologics - 2003. - V.217. - P.137-142.

284. Van de Velde F.J., Jalkh A.E., Katsumi O. et al. Clinical laser ophthalmoscope applications : an overview. In Nasemann J, Burg M, eds. Scanning laser ophthalmoscopy and tomography.// Quinttessentz Verlag, Berlin.-1990.-P. 35-47.

285. Van Newkirk M.R., Nanjan M.B., Wang J.J. et al. The prevalence of age-related maculopathy: the visual impairment project.// Ophthalmology. - 2000.-V. 107.- P. 1593-1600.

286. Vander J.F., Morgan C.M., Schatz H. Growth rate of subretinal neovascularization in age-related macular degeneration. // Ophthalmology.-1989.-V.96.-P. 1422-1429.

287. Vedula S., Krzystolik M. Antiangiogenic therapy with antivascular endothelial growth factor modalities for neovascular age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev 2008, Issue 2. Art. No.: CD005139. DOI: 10.1002/14651858.CD005139.pub2.

288. Vine A.K., Stader J., Branham K., Musch D.C., Swaroop A. Biomarkers of cardiovascular disease as risk factors for age-related macular degeneration.// Ophthalmology. - 2005. - V. 112 (12). - P. 2076-2080.

289. Vingerling J.R., Dielemans I., Witteman J.C. et al. Macular degeneration and early menopause: a case-control study.// BMJ . - 1995. -V.310.-P. 1570-1571.

290. Vingerling J.R., Hofman A., Grobbee D.E., De Jong P.T. Age-related macular degeneration and smoking. The Rotterdam Study. //Arch Ophthalmol.- 1996.-V.l 14(10).- P.l 193-1196.

291. Wang J., Ohno-Matsui K., Yoshida T., Shimada N., Ichinose S., Sato T., Mochizuki M., Morita I. Amyloid-beta up-regulates complement factor B in retinal pigment epithelial cells through cytokines released from recruited macrophages/microglia: Another mechanism of complement activation in age-related macular degeneration.//J. Cell Physiol. - 2009. -V.220(l). - P.l 19-128.

292. Webb R.H., Hughes G.W., Pomerantzeff O., Flying spot T.V. ophthalmoscope. //Apple Opt. - 1980. - V. 19. - P.2991-2997.

293. Wegscheider B.J., Weger M., Renner W. et al. Association of complement factor H Y402H gene polymorphism with different subtypes of exudative age-related macular degeneration.// Ophthalmology. - 2007. -V.l 14.- P.738-42.

294. Whitehead A.J., Mares J.A., Danis R.P. Macular pigment: a review of

current knowledge.// Arch Ophthalmol. - 2006.- V.124. -N.7. - P.1038-1045.

295. Winkler B.S., Boulton M.E., Gottsch J.D., Sternberg P. Oxidative damage and age-related macular degeneration. // Mol. Vis. - 1999. - Vol. 3(5).- P. 32.

296. Witmer A.N., Vrensen G.F.J.M., Van Noorden C.J.F., Schlingemann RO.Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease.//Prog. Retin Eye Res. - 2003.- V.22.- P.l-29.

297. Wolf S., Arend O., Schulte K. Severe anaphylactic reaction after ICG-A. //Am J Ophthalmol. - 1992. - V. 114. - P.638-639.

298. Yang Z., Camp N.J., Sun H. et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration.// Science. -2006.-V.314.-P. 992-993.

299. Yannuzzi L.A., Negrao S., Iida T. et al. Retinal angiomatous proliferation in age-related macular degeneration.// Retina. - 2001. - V. 21. -P. 416- 434.

300. Yannuzzi L.A., Rohrer K.T., Tindel L.J. et al. Fluorescein angiography complication survey// Ophthalmology. - 1986. - V. 93. - P.611-617.

301. Ziehe M. et al. Development of new drags in angiogenesis.// Curr. Drag Targ.-2004.- V.5.- P.389-406.