Возможности ультразвукового исследования в диагностике неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Ханарин, Николай Владимирович

• Ханарин, Николай Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ханарин, Николай Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Научная новизна

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Апробация работы

Публикации

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Клиническая диагностика МС и НАЖБП

2.2.2 Исследование биохимических показателей крови

2.2.3 Инструментальная диагностика

2.2.4. Ультразвуковое исследование печени по стандартной методике

2.2.5. Определение количественных индексов, характеризующих эхогенность паренхимы печени

Определение гепаторенального индекса

Определение печеночно-венозного индекса

2.2.6. Методика ультразвуке во го исследования сосудов брахиоцефальной области

2.2.7. Компьютерная томография органов брюшной полости

2.2.8 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты применения стандартной методики ультразвукового исследования с целью верификации НАЖБП

3.1.1 Клиническая характеристика пациентов

3.1.2 Результаты стандартного ультразвукового исследования органов брюшной полости

3.1.3 Результаты стандартного ультразвукового исследования органов брюшной полости

9

3.2 Результаты ультразвукового исследования с оценкой гепаторенального индекса с целью диагностики НАЖБП

3.3 Результаты ультразвукового исследования с оценкой печеночно-венозного индекса

3.4 Сравнительный анализ диагностической эффективности двух методов ультразвуковой диагностики НАЖБП с помощью расчета количественных индексов, характеризующих паренхиму печени

3.4. Исследование взаимосвязи развития НАЖБП и сердечно-сосудистой патологии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ВО - абдоминальное ожирение

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДН - диабетическая нефропатия

ИМТ - индекс массы тела

КИМ -комплекс интима-медиа

КТ - компьютерная томография

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ПВИ - печеночно-венозный индекс

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНГТ - холестерин липопротеидов низкой плотности

HRI - гепаторенальный индекс

Ни - единица Хаунсфилда

ROI - область интереса на изображении

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности ультразвукового исследования в диагностике неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Висцеральное ожирение, являющееся неотъемлемым компонентом развития метаболического синдрома (МС), расценивается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (Katzmarzyk Р.Т., Craig C.L., 2006; Ross R. et al, 2008).

На сегодняшний день доказано, что жировая ткань секретирует ряд биологически активных веществ - адипоцитокинов: адипонектин, лептин, резистин, фактор некроза опухоли альфа и многие другие (Kershanow Е.Е., Filier J.S., 2004). Метаболические сдвиги, которые происходят при метаболическом синдроме, являются причиной развития и прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП расценивается как часто встречаемый компонент МС и сахарного диабета 2 типа, объединяющим звеном которых является инсулинорезистентностьё. Большую роль в развитии НАЖБП отводят дисбалансу в системе адипокинов - лептина и адипонектина, провоспалительных цитокинов интрелейкина-1 (3, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа и других (Day С.Р., 2006; Donnelly K.L., 2005). Установлены факты, указывающие на то, что развитие НАЖБП (при отсутствии СД) приводит к увеличению риска СД 2 тина (В.Balkan et al, 2010).

На сегодняшний день происходит активное накопление данных о роли НАЖБП в увеличении риска ССЗ. Большинство исследователей подтверждают влияние НАЖБП на риск развития ССЗ. Так но данным Arslan U. et al (2007), Alper А.Т. et al (2008), Sun L. et al (2011), Boddy M. et al (2013), Inci M.F. et al (2013) наличие НАЖБП y пациентов, не страдающих диабетом, ассоциируется с более высоким риском ССЗ не зависимо от других факторов риска. В данных исследованиях в качестве метода диагностики НАЖБП использовалось ультразвуковое исследование, за исключением исследования

Sun L. et al (2011 ), в котором при диагностике НАЖБП применялась КТ.

5

Приведенным выше данным противоречат результаты исследования Domanski J.P. et al (2012), которое не выявило существенных отличий в риске сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов НАЖБП от общей популяции, в этом исследовании верификация НАЖБП осуществлялась с помощью биопсии.

Особенности клинического течения НАЖБП таковы, что у большинства пациентов отсутствуют жалобы и изменения лабораторных показателях даже при развитии стеагогеиатита. Более чувствительными в выявлении жировой инфильтрации печени являются лучевые методы. Диагностика НАЖБП на сегодняшний день осуществляется клиническими, лабораторными и инструментальными методами (лучевая диагностика и биопсия печени), заключается в исключении других причин, которые бы могли вызвать жировой гепатоз, подтверждении лабораторными методами метаболических нарушений и лучевыми методами наличия морфологических изменения ткани печени (генатомегалия, изменения плотности и структуры паренхимы печени).

Ультразвуковое исследование печени является наиболее доступным и безопасным исследованием, позволяющим диагностировать изменения характерные для жировой инфильтрации печени, однако диагностическая эффективность данного метода ограничена в виду отсутствия специфичной симптоматики. Одним из путей повышения информативности ультразвукового исследования является использование количественной оценки эхогенности печени. Известен способ количественной оценки эхогенности печени, основанный на определении геиаторенального индекса (Webb М., 2009). Этот способ продемонстрировал хорошую сопоставимость с результатами гистогического исследования печени, однако эффективность этого способа не исследована при обследовании различных групп пациентов, в том числе пациентов с МС и СД 2 типа, особенностью которых является высокая частота поражения почек, что может приводить к получению

ложных. В связи с этим совершенствование ультразвуковых способов диагностики НАЖБП является актуальной задачей лучевой диагностики.

Цель исследования:

Совершенствование способов ультразвуковой диагностики неалкогольной жировой болезни печени, основанных на количественной оценке эхогенности паренхимы печени.

Задачи исследования:

1. Оценить диагностическую эффективность ультразвукового исследования с расчетом гепагоренального индекса в диагностике неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом.

2. Разработать и апробировать неинвазивный способ диагностики неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом, основанный на ультразвуковом исследовании печени с количественной оценкой эхогенности паренхимы печени путем расчета печеночно-венозного индекса.

3. Установить новые факты, свидетельствующие о взаимосвязи развития неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваний по данным ультразвукового исследования с учетом явления этнического полиморфизма признаков метаболического синдрома.

Научная новизна

Разработан и апробирован новый способ ультразвуковой диагностики неалкогольной жировой болезни печени, основанный на определении печеночно-венозног о индекса.

Впервые представлены и аргументированы критерии значений печено-венозного индекса, соответствующие нормальной структуре печени и жировой инфильтрации печени.

Получены новые данные, свидетельствующие о взаимосвязи развития неалкогольной жировой болезни печени и формирования сердечнососудистой патологии у больных метаболическим синдромом среди коренного и пришлого населения Республики Хакасия, основанные на результатах ультразвукового исследования сонных артерий и органов брюшной полости.

Практическая значимость

В работе обосновано ограничение применения гепаторенального индекса с целью диагностики неалкогольной жировой болезни у больных метаболическим синдромом, которое заключается в высокой вероятности получения ложных результатов у пациентов с хронической болезнью почек при СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2.

Разработан способ диагностики неалкогольной жировой болезни печени с помощью ультразвукового исследования, дополненного постпроцессорной обработкой ультразвуковых изображений с целью расчета печеночно-венозного индекса.

Основные положения, выносимые на защиту

Ультразвуковое исследование с определением гепаторенального индекса характеризуется низкой диагностической эффективностью в выявлении неалкогольной жировой болезни печени у больных с м етабол и чески м с и н дро м о м.

Разработанный способ диагностики неалкогольной жировой болезни печени, позволяет эффективно выявлять больных с жировой инфильтрацией печени (стеатогепатозом), на основании расчета печеночно-венозного индекса. Значения печеночно-венозного индекса увеличиваются по мере нарастания степени жировой инфильтрации печени по данным компьютерной томографии. Диагностическая эффективность разработанного способа характеризуется более высокими показателями по сравнению с

ультразвуковым исследованием с использованием гепаторенального индекса.

8

Фактами, подтверждающими наличие взаимосвязи между развитием неалкогольной жировой болезни печени и формированием патологии сердечно-сосудистой системы являются более высокие значения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, наличие корреляционных связей между показателями, характеризующими паренхиму печени и толщину комплекса интима-медиа. Выявлены различия в выраженности и частоте встречаемости лучевых признаков неалкогольной жировой болезни печени и атеросклеротических изменений сосудов, а также установлены различия в риске развития атеросклеротичеких изменений сосудов среди коренного (хакасы) и пришлого населения Республики Хакасия.

Апробация работы

Основные материалы исследования доложены на 14,15,16,17 Межрегиональной конференции «Акгуальные проблемы медицины» (г.Абакан, 2011-2014гг.), 14 Сибирской гастроэнтерологической конфренции (Абакан, 2014), на I Съезде лучевых диагностов (Новосибирск, 2010), II Съезде лучевых диагностов Сибирского Федерального округа (Томск, 2012), III Съезде лучевых диагностов Сибирского Федерального округа (Красноярск, 2014).

Публикации

Основные материалы исследования опубликованы в 11 печатных работах, из них 3 - полнотекстовые статьи в журналах из «Перечня ...» ВАК РФ, в которых рекомендуется публикация основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах печатного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендации и списка используемых литературных источников. Работа содержит 26 таблиц, 18

рисунков. Библиографический указатель включает 149 источников, в том числе 101 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Снижение потерь от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является одной из приоритетных проблем современной медицины и современного общества. Это связано с тем, сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее распространенными заболеваниями, вносящими самый большой вклад в смертность и инвалидизацию населения.

Широкая распространенность сердечно-сосудистых заболевания обусловлена многими факторами. Большой вклад в развитие сердечнососудистой патологии вносит ожирение, что находит свое отражение в высокой частоте встречаемости метаболического синдрома во всех возрастных группах, которая варьирует в диапазоне 25-35 % среди лиц старше 30 лет. Тревожной тенденцией является высокая частота выявления компонентов метаболического синдрома среди пациентов моложе 30 лет, которая по данным некоторых исследований достигает 15% [1217129].

В настоящее время доказана ассоциация метаболического синдрома с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [84,86,81,95]. Многие исследователи получили согласованные доказательства того, что наличие метаболического синдрома не только увеличивает риск развития сердечнососудистой патологии, но и смертность от нее (EuroHeart survey)

Не менее важной проблемой ассоциированной с метаболическим синдромом является развитие неалкогольной жировой болезни печени. Показано, что среди пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени в 90% наблюдается хотя бы один компонент метаболического синдрома согласно IDF 2005 (110,111). Наоборот, по мере увеличения числа компонентов метаболического синдрома вероятность развития неалкогольной жировой болезни печени возрастает. По данным крупного когортного исследования стеатоз был выявлен у 70% пациентов с сахарным диабетом. (Targer G., 2007).

Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени,

включающий в себя три основные ее формы: жировой гепатоз,

11

неалкогольный (метаболический) стеатогепатит и фиброз. Стеатогепатит и фиброз печени расцениваются как прогрессировать жирового гепатоза [15].

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) расценивается как часто встречаемый компонент метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа, объединяющим звеном которых является инсулинорезистентность. Большую роль в развитии неалкогольной жировой болезни печени отводят дисбалансу в системе адипокинов - лептина и адипонекгина, ировоспалительных цитокинов интрелейина-1р, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа и других [4,9,17,2127,113,123]. Установлены факты, указывающие на то, что развитие НАЖБП (при отсутствии СД) приводит к увеличению риска СД 2 типа [3,134].

На сегодняшний день происходит активное накопление данных о роли НАЖБП в увеличении риска ССЗ. Существуют противоречивые данные о влиянии НАЖБП на риск ССЗ. Большинство исследователей подтверждают влияние НАЖБП на риск развития ССЗ. Так по данным [3,2,7,11,98,112] наличие НАЖБП у пациентов, не страдающих диабетом, ассоциируется с более высоким риском ССЗ не зависимо от других факгоров риска. В данных исследованиях в качестве метода диагностики НАЖБП использовалось ультразвуковое исследование, за исключением исследования Sun L. et al

(2011), в котором при диагностике НАЖБП применялась КТ. Приведенным выше данным противоречат результаты исследования Domanski J.P. et al

(2012), которое не выявило существенных отличий в риске сердечнососудистых заболеваний у пациентов НАЖБП от общей популяции, в этом исследовании верификация НАЖБП осуществлялась с помощью биопсии.

Существуют исследования, посвященные поиску ассоциаций между уровнями печеночных ферментов, которые повышаются при НАЖБП и риском развития ССЗ. Большинство из них свидетельствуют об увеличении риска ССЗ при увеличении гамма-глютамилтраспептидазы (ГГТ), AJ1T [90.149].

В ряде исследований выполнен анализ влияния сочетания НАЖБГ1 и СД, в большинстве из них установлена более высокая распространенность ССЗ у больных с сочетанием ЫАЖБП и СД, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ [109].

Одним из надежных лабораторных признаков прогрессирования НАЖБП и развития стеатогепатита является повышение уровня цитокератина-18 в сыворотке крови [85,90],. Данный метод с высокой чувствительностью (99,9%), специфичностью (85,7%) позволяет выявить развитие стеатогепатита. Известна роль цитокератина 18 в развитии атеросклеротических повреждений сосудов [69,85,108].

Прогрессировать НАЖБП в стеатогепатит будет сопровождаться еще большей активацией системного воспаления и апиоитоза, что может в значительной степени увеличивать сосудистые риски. Об этом свидетельствуют результаты отдельных исследований последних лет [18,69,70,85].

Развитие стеатогепатита сопровождается снижением уровня адипонектина (81шпас1а М., 2007), который, как известно, играет антиатерогенную роль, что также позволяет предполагать увеличение рисков развития ССЗ.

По данным многих исследований наличие НАЖБП у пациентов с СД 2 типа ассоциируется у более высокой частотой развития нефропатии [28,27,80]. НАЖБП приводит к нарушению обмена гомоцистеина. У пациентов с НАЖБП отмечаются более высокие уровня гомоцистеина в сыворотке (ссылка). С другой стороны высокие концентрации гомоцистеина играют роль развитии эндотелиальной дисфункции, фиброза и влияют на уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ6). Выше приведенные факты, свидетельствуют о том, что многие уже выявленные взаимосвязи между развитием НАЖБП и ССЗ при сахарном диабете могут иметь общую основу в виде активации системного и локального (ткань печени, стенка сосуда) воспалительного процесса [25,26,32,127,125].

Таким образом, развитие НАЖБП и прогрессировать жирового гепатоза в стеатогепатит значительно увеличивает риск развития заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистой патологии, ассоциированных с высокой частотой летальных случаев. А часто наблюдаемое сочетание СД 2 типа и НАЖБП еще в большей степени увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В связи с этим, задача по раннему выявлению НАЖБП и мониторингу прогрессирования жирового гепатоза в стеатогепатит является крайне актуальной задачей, решение которой позволило бы снизить потери от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе, и среди пациентов с сахарным диабетом.

Диагностика НАЖБП на сегодняшний день осуществляется клиническими, лабораторными и инструментальными методами (лучевая диагностика и биопсия печени), заключается в исключении других причин, которые бы могли вызвать жировой гепатоз, подтверждении лабораторными методами метаболических нарушений и лучевыми методами наличия морфологических изменения ткани печени (гепатомегалия, изменения плотности и структуры паренхимы печени).

К наиболее известным неинвазивным интегральным методам диагностики НАЖБП относятся SteatoTest и расчет FLI («жирового индекса печени»). Существуют данные о том, что результаты двух этих тестов хорошо согласуются [127], и SteatoTest, являясь в меньшей степени экономически доступным, не имеет диагностических преимуществ перед FLI. Для расчета FLI [91] учитывается уровень сывороточных триглицеридов, индекс массы тела, уровень сывороточной гамма-глутамил-транспептидазы и окружность талии.

Наибольшего успеха в создании неинвазивных технологий диагностики

диффузных поражений печени достигла компания BioPredictive (Франция),

которой разработаны следующие методики: FibroTest, защищенная

международным патентом № 1311857, выданным European Patent Office

14

01.03.2006, предназначенная для определения наличия и степени фиброза печеночной ткани; Р^гоМах, который является сочетанием пяти неинвазивных тестов: РШгоТеБ! (диагностика фиброза печени), 81еа1оТе51 (диагностика жировой дегенерации печени), АсиТез! (оценка некровоспалительной активности), АзИТеБ! (диагностика алкогольного стеатогепатита у пациентов, злоупотребляющих спиртными напитками), ЫазЬТеБ! (диагностика неалкогольного стеатогепатита у пациентов с метаболическим синдромом). Р1ЬгоМах включает в себя десять сывороточных маркеров, также при этом учитывается возраст, пол, вес и рост пациента и на основе расчета прогностических индексов делается вывод о наличии и степени стеатоза, наличии стеатогепатита, определяется степень фиброза печеночной ткани.

Создание подобных технологий, основанных на учете сывороточных маркеров патологии, является перспективным в виду того, что за период, истекший с момента разработки системы РШтоТеэ! и РШгоМах было выявлено достаточно много новых маркеров, отражающих изменения, происходящие в печени при развитии стеатоза и стеатогепатита: различные факторы роста, регулирующие ангиогенез, фиброгенез, гепатоциты, иммунокомпетентные клетки, факторы траскрипции, регулирующие метаболизм жира в гепатоцитах, получены новые сведения о сетевом взаимодействии цитокинов. Новые знания о роли перечисленных факторов в развитии НАЖБП могут быть использованы как основа разработки новых способов, диагностических панелей для выявления стеатоза и стеатогепатита.

Особенности клинического течения НАЖБП таковы, что у большинства пациентов отсутствуют жалобы и изменения лабораторных показателях даже при развитии стеатогепатита. Более чувствительными в выявлении жировой инфильтрации печени являются лучевые методы.

Лучевые методы (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) широко используются для

уточнения диагноза НАЖБП, проведения дифференциальной диагностики.

15

Данные методы позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. В целом методы лучевой диагностики дают возможность сделать заключение о жировой инфильтрации печени в тех случаях, когда накопление жира происходит не менее чем, в 1/3 печеночных клеток [64,68].

Ультразвуковое исследование печени является наиболее доступным и безопасным исследованием, позволяющим диагностировать изменения характерные для жировой инфильтрации печени, однако диагностическая эффективность данного метода ограничена в виду отсутствия специфичной симптоматики. Диагностическая эффективность ультразвукового исследования в выявлении НАЖБП может быть повышена путем применения эхоконтрастных веществ. Так, в исследовании Lijinia Н. и соавторов (2007) были продемонстрированы возможности данного в дифференциации нормальной печени, стеатогепатоза и стеатогепатита с точностью 100%. Кроме этого существует подход заключающийся в расчете гепаторенального индекса (HRI), который определяется как отношение интенсивности печени и паренхимы почки на эхограммах (Webb М, 2009). Использование данного критерия показывает высокие показатели диагностической эффективности метода при исследовании 331 пациента: чувствительность - 100% и специфичность 91% (Webb М, 2009). Выше была продемонстрирована высокая частота встречаемости НАЖБП и стеатогепатита среди больных сахарным диабетом 2 типа. Известно, что у данной категории пациентов также часто встречается и поражение паренхимы почек, обусловленное развитием микроангиопатии, которые сопровождаются закономерным изменением эхогенности паренхимы почки в виде повышения, что при использовании выше описанного индекса приведет к получению высокого количества ложноноложительных результатов при применение данного метода среди пациентов с сахарным диабетом. Кроме

этого небольшое чнсло ультразвуковых аппаратов оснащено функцией количественного определения интенсивности эхограмм.

Неинвазивный метод, позволяющий определить стадию фиброза (особенно при выраженных изменениях), - это эластометрия или эластография, которая положена в основу работы аппарата «FibroScan» (Echosens, Франция), который по данным некоторых исследований оценивается и как эффективный метод диагностики НАЖБП (Sasso M., 2010). Однако такие факторы, как стеатоз, избыточный ИМ'Г, а также внепеченочный холестаз и некровоспалительные процессы вызывают увеличение плотности печени независимо от наличия фиброза и ограничивают диагностическую ценность данного метода (Павлов и соавт., 2010).

С помощью рентгеновской компьютерной томографии (KT) можно

выявить жировой гепатоз и даже установить степень жировой инфильтрации

(A.B. Араблинский, 2008). Основные признаки стеатоза печени при этом

исследовании: снижение рентгенонлотности печени (при выполнении

контрастного внутривенного усиления плотность печеночной ткани при

стеатозе снижается примерно на 1,6 единицы на каждый миллиграмм ТГ,

содержащихся в одном грамме печеночной ткани); визуализация

внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен как более плотных

структур по сравнению с печеночной тканью; пересечение нормальными

кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности

(характерно для очаговой жировой дистрофии). Кроме этого используют

коэффициенты отношения плотности печени и селезенки в качестве

диагностических критериев (Oliva M.R., 2006). Однако в настоящий момент

диагностические критерии для данного подхода еще не разрабатываются, и

данные о них противоречивы (Park S.N., 2006; McKimmie R.L., 2008;

Schwenzer N.F., 2009, Mendier M.H., 1998), ведется поиск других показателей

KT, которые бы могли служить диагностическими критериями стетогепатоза

и стеатогепатита. Использование компьютерной томографии для

17

диагностики НАЖБП может быть затруднено при любых отложениях железа в печени (Мехтиев и соавт., 2008).

Магнитно-резонансная томография является высокоинформативным методом диагностики НЖБП, однако же и более дорогим. Преимуществами этого исследования являются: высокая тканевая контрастность изображения за счет выгодного соотношения сигнал - шум, возможность получения целостного изображения органа в любой проекции, а также большие ресурсы программного обеспечения, используемые для дифференциальной диагностики (Мехтиев и соавт., 2008). Наиболее информативно применение MP-технологии в виде 'Н-NMR (магнитно-резонансной спектроскопии) и fast MRI, которые позволяют количественно оценить количество жира в печени (HFF). НАЖБП диагностируется в случае если процент жира в ткани печени выше 5,5 (HFF>5,5%). Существуют данные о наличии тесных взаимосвязей между показателем HFF и маркерами апоптоза гепатоцитов и показателями обмена глюкозы (Grace Kim, 2013).

"Золотым" стандартом диагностики НАЖБП, позволяющим провести

дифференциацию между стеатозом и стеатогепатитом, оценить стадию

фиброза, исключить другие причины поражения печени и прогнозировать

дальнейшее течение заболевания, на сегодняшний день остается биопсия. До

настоящего времени активно обсуждаются морфологические критерии

НАЖБП. В практике широко использовалась классификация, предложенная

Е. Brunt (1999, 2001), которая подразделяет НЖБП в зависимости от степеней

стеатоза, акгивности воспаления и стадии фиброза печени. На основе ее была

разработана и предложена Шкала активности НАЖБП (NAFLD activity

score - NAS), представляющая комплексную оценку морфологических

изменений в баллах. Данная шкала может использоваться для оценки

эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет определить

достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за

относительно короткий период времени. Кроме того, в связи с длительным, в

ряде случаев доброкачественным, течением заболевания до сих пор нет

18

единого мнения, когда же именно должна проводиться биопсия. Обязательными показаниями для биопсии считаются: возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии; сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями метаболического синдрома, независимо от возраста (Павлов, Глушенков, 2009).

К основным недостаткам применения лучевых методов в диагностике НАЖБП относится низкая эффективность в дифференциации стеатоза и стеатогепатита. Поэтому на сегодняшний день актуальным является поиск путей совершенствования диагностических технологий на основе лучевых методов для диагностики стеатоза и стеатогепатита. Как упоминалось выше развитие прогрессирование стеатоза в стеатогепатит будет сопровождаться еще большей активацией системного воспаления и аппоптоза, что может в значительной степени увеличивать сосудистые риски. Часто стеатогепатит протекает бессимптохмно и выявляется только по результатам исследования печеночных ферментов. При этом, известно, что отсутствие изменения лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличие воспалительно-деструктивного процесса в ткани печени и фиброза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ханарин, Николай Владимирович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алдашева Ж.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: роль ультразвукового метода исследования в ее диагностике // Вестник КРСУ. 2013. Т. 13. №. 11. С. 28-31.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени: практические рекомендации для эндокринологов. // Фарматека. 2013 - №. 5. С. 58-68.

3. Аметов А.С., Лысенко М.А. Сахарный диабет 2 типа и сердечнососудистые заболевания: столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий РМЖ Т. 19, № 13, 2011. С.802-804.

4. Аметов, А.С. Влияние лептина на регуляцию массы тела / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, АЛ. Целиковская// Consilium Medicum. Сердечная недостаточность. - 2001. Т.2. № 3: С. 309-316.

5. Араблинский А.В., Чеченов М.Х. К вопросу о неинвазивной диагностике жирового гепатоза при неалкогольном стеатогепатите // Радиология-практика. - 2007, №4. - С. 16 - 21.

6. Араблинский А.В., Чеченов М.Х. К вопросу о неинвазивной диагностике жирового гепатоза при неалкогольном стеатогепатите // Медицинская визуализация. - 2008, №1. — С.46-51.

7. Балукова Е.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск кардиоваскулярных событий // РМЖ. Гастроэнторология. 2013. №.3. С. 737-740.

8. Бардымова Т.П., Колесникова Л.И. Сахарный диабет у больных бурятской популяции // Бюллетень ВСНЦ, 2013, № 4 (92) - С. 912.

9. Беляева О.Д. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением: клинические и молекулярно-генетические аспекты: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Н.В. Вострикова. - СПБ, 2011.

10. Беляева О.Д., Березина A.B., Баженова Е.А., Баранова Е.И., Беркович O.A., Каронова T.JI. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий при снижении массы тела немедикаментозными способами у больных абдоминальным ожирением. Регионарное кровообращение и микроциркуляция T.l 1 №3 (43) 2012. С. 28-33.

11. Бирюков Е.В. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: возможно ли прервать порочный круг? // РМЖ Эндокринология. 2010. №. 14. С. 904-906.

12. Бирюкова Е.В. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения: возможно ли прервать порочный круг? РМЖ, Т. 18, № 14, 2010. С.904-906.

13. Бойко С.А., Россова H.A. Метаболический синдром у жителей Хакасии. // Мат-лы межрегиональной конференции «Актуальные проблемы медицины» под. ред-й О.В.Штыгашевой, Абакан, 2008. 2008. -С. 86-87.

14. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РЖЖ. 2001. Т. 9. № 2. С. 56— 61.

15. Вовк Е.И., Евдокимова А.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от научных достижений к клиническим алгоритмам // Медицинский совет. 2013. №. 10. С. 46-53.

16. Вострикова, Н.В. Состояние коагуляционного гемостаза и маркеры воспалительной реакции при эссенциальной

артериальной гипертензии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Н.В. Вострикова. - Барнаул, 2010.

17. Гамошинская A.A., Казека Г.Р., Бабина Т.Д. Связь уровня дентина крови и ряда других клинических и гормональных показателей с особенностями пищевого поведения у мужчин. Бюллетень СО РАМН 2003; 1 : С. 40^14.

18. Голофеевский В. Важнейшие вопросы патоморфогенеза и лечения неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом // Врач. 2012. №. 7. С. 8-11.

19. Догадин С.А., Крижановская Е.В., Виноградова C.B., Макулова A.B., Безрукова JI.B., Варыгина О.В., Добрецов Д.Г., Опекунова Н.В. Результаты скрининга жителей Красноярска на сахарный диабет. //Эпидемиология. 2004. №. 1. С. 8-10.

20. Ефременко Ю.Р., Королева Е.Ф., Горшкова Т.Н. Показатели липидного обмена и свободнорадикального окисления при метаболическом синдроме //Вестник нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2011.№2. С. 183-189.

21. Журавлева Л.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: роль адипокинов в развитии заболевания // Гастроэнтерология. 2011. №. 375 С. 19-22.

22. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., Строев Ю.И. Понятие о метаболическом синдроме // Патологическая физиология. T. II. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения). 3-е изд., испр. и доп. СПб., - 2007. - С. 703-722.

23. Зверева, Т.Н. Показатели субклинического воспаления у больных артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Т.Н. Зверева. - Барнаул, 2011.

24. Инжеваткин Д.И., Бацков С.С. Хронический неалкогольный стеатогепатит как генетически детерменированное заболевание // Медикобиологические и социальнопсихологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2012. № 2. С. 18-23.

25. Калиниченко P.M. Применение иммунохроматографического метода определения белка, связывающего жирные кислоты, в ранней дифференциальной диагностике острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. М.2013,- 27 с.

26. Когай М.А., Лутов Ю.В., Пинхасов Б.Б. Силятицкая В. Г., Шорин Ю.П. Метаболический синдром у лиц разного пола с избыточной массой тела и ожирением. //Вестник новых медицинских технологий -2008.,Т. 15., №1. - С. 141-143.

27. Кособян Е.П., Смирнова О.М. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени //Сахарный диабет,-2010, №1. - С.55-64.

28. Кузин А.И., Чередникова М.А., Васильев A.A., Камерер О.В. Артериальная гипертензия и сахарный диабет тина 2 у больных метаболическим синдромом: особенности влияния на липидный спектр. // Артериальная гипертензия. - Т. 9. №. 2. С. 67-70.

29. Кылбанова Е.С., Щербакова Л.В., Симонова Г.И., Малютина С.К. Избыточная масса тела и ожирение среди прилого начселенияч Якутии. Российский Нац. Конгесс Кардиологов, Тез.докл. Москва, 2005, С. 184.

30. Кылбанова Е.С., Щербакова Л.В., Симонова Г.И., Малютина С.К. Избыточная масса тела и ожирение среди пришлого населения Якутии // Российский Нац. Конгресс Кардиологов, Тез.докл. Москва, 2005, С 184.

31. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. / Ультразвуковая ангиология. - М.:2003. -345 с.

32. Ливзан М.А., Колбина М.В., Матошина И.В., Жеребилов В.В., Николаев H.A., Храпова И.А., Лосева Ю.П. Гормоны жировой ткани и неалкогольная жировая болезнь печени при метаболическом синдроме // Дневник казанской медицинской школы. 2014. №. 4. С. 44-48.

33. Мамедов, М.Н. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома/ М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов// Кардиология. - 2004. -№ 9.-С. 4-8.

34. Маньковский, Б.Н. Метаболический синдром: распространенность, диагностика, принципы терапии // Мистецтво л1кування. — 2005. — № 9. — С. 30-33.

35. Метаболический синдром / Под ред. чл.-корр. РАМН Г.Е.Ройтберга. М.: МЕДпресс информ, 2007. - 224 с.

36. Мехтиев С.Н., Захаренко С.М., Зиновьева E.H. Жировой гепатоз: факторы риска и перспективы терапии // Лечение и профилактика. 2012. №. 2. С. 6-11.

37. Мохорт Т.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет: аспекты патогенеза, диагностики и лечения // Медицинские новости, 2012. №. 4. С. 4-10.

38. Никитин Ю.П., Воевода М.И., Симонова Г.И. Сахарный диабет иметаболический синдром в Сибири и на Дальнем Востоке // Вестник РАМН, 2011.№. 1. С. 66-74.

39. Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неорганизованной

городской популяции (эпидемиологическое исследование). Кардиология. - 2001. - № 9. - С. 37-40.

40. Огарков М.Ю., Барабаш O.JL, Казачек Я.В. и др. Распространенность компонентов метаболического синдрома у коренного и некоренного населения Горной Шории. Бюллетень СО РАМН, 2004; 1; 108—111

41. Огарков М.Ю., Барабаш О.Л., Казачек Я.В. и др. Распространенность компонентов метаболического синдрома у коренного и некоренного населения Горной Шории. Бюллетень СО РАМН, 2004; 1;108-111.

42. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А., Воробьев A.B., Никонов Е.Л., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней // РМЖ. Болезни органов пищеварения, 2010. Т. 18. №. 28. С. 1742-1748.

43. Пальцев А. И., Шарапов И. В., Горбунова Е. IL, Хомченко Т. Н., Курганова И. В., Солдатова Г. С., Еремина А. А., Николаев Ю. А. Неалкогольная жировая болезнь печени: возрастные особенности, новое в патогенетической терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнторология. 2009. Т. 8. С. 19-25.

44. Писарева С. В., Строев Ю. И., Чурилов Л. П. Лептин — нейроиммуноэндокринный регулятор обмена веществ: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний // Труды Мариинской больницы. Вып. III. СПб., 2004. С. 112-120.

45. Пономарь Е.Г. Прогностическая значимость неспецифических маркеров воспаления у больных острым коронарным синдромом

и хронической ишемической болезнью сердца Автореферат Москва-2012. -25 с.

46. Сивкова A.A., Ларева Н.В. Лузина Е.В., Томина Е.А. Роль цитокинов и белков теплового шока в формировании различных клинических форм неалкогольной жировой болезни печени. //Забайкальский медицинский вестник 2011. №2. С.79-85.

47. Смирнова Л.Е., В.Ф. Виноградов, A.B. Смирнов и др. Метаболический синдром с позиции кардиолога и гастроэнтеролога: современные аспекты проблемы. // Верхневолжский медицинский журнал. 2012. - Т. 10, вып. 2. - С. 11-15.

48. Степанов В.А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина. // Acta naturae. -2010, Т. 2, №4 (7)-С. 18-34.

49. Строев, Ю.И. Классические и современные представления о метаболическом синдроме/ Ю.И. Строев, Л. П. Цой, Л. П. Чурилов, А.Н. Шишкин// Вестник С.-Петербургского университета. - 2007. - Сер. 11. Вып. 1. С. 3-15.

50. Сундукова Е.Л., Миняйлова H.H., Ровда Ю.И. Влияние лептина на клинико-метаболические процессы организма, развитие ожирения и синдрома инсулинорезистентности // Мать и Дитя в Кузбассе. -2008, 32(1) - С. 17-22.

51. Сучкова Е. В. Функциональное состояние гепатобилиарной системы при жировом гепатозе у больных с сахарным диабетом // Экспериментальная и клиническая гастроэнторология. - 2009, Т.8. - С. 26-29.

52. Ткаченко Е.И. Успенский Ю.П. Белоусова Л.Н., Петренко В.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению. //Клиническая фармакология. - 2008, Т.2. - С.93-97.

53. Фархутдинова Л.М., Байбурина Г.Г., Фархутдинов И.М. Сахарный диабет: проблемы, достижения, перспективы //Вестник Академии наук РБ-2010, Т.15,№3. С.32-39.

54. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Росийские рекомендации (третий пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008, Т.7, №6. - С. 1-32.

55. Шамансурова З.М. Уровень стабильных метаболитов оксида азота в крови при метаболическом синдроме и сахарном диабете //Сахарный диабет. - 2009,Т.З. - С.71-74.

56. Шаповалова Э.Б. Артериальная гипертензия и факторы риска ее развития в двух популяциях телеутов Кузбасса. Автореферат. Барнаул - 2010. 28с.

57. Шестакова М.В. Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Я., Клефортова И.И., Сухарева О.Ю., Викулова O.K., Зайцева Н.В., Мартынов С.А., Кварацхелия М.В., Тарасов Е.В., Трубицина Н.П. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения //Сахарный диабет - 2011,№1. С.81-88.

58. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Диабетическая нефропатия: прорывы в диагностике, профилактике и лечении //Клиницист - 2007, №2. - С.30-34.

59. Шишкина M.Г., Балабина H.M. Факторы риска жирового гепатоза и его трансформации в фиброз // Сибирский медицинский журнал. - 2011, №. 3. - С. 7-10.

60. Шляхто, Е.В., Конрати А.О. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Зависимость от используемых критериев и прогностическое значение // Артериальная гипертензия. 2007. - Т. 13. № 2. С. 95-112.

61. Шулпекова Ю.О. Патогенетическое значение липидов при неалкогольной жировой болезни печени //Гепатология РЖГГК он-лайн - www.gastro-j.ru. С.45-56.

62. Ярек-Мартынова И.Р., ШестаковаМ.В. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция //Сахарный диабет Т.2. 2004. С.48-52.

63. Alba Berlanga, Esther Guiu-Jurado, José Antonio Porras, Teresa Auguet Molecular pathways in non-alcoholic fatty liver disease // Clinical and Experimental Gastroenterology 2014. V. 7. P. 221-239.

64. Allan R., Thoirs K., Phillips M. Accuracy of ultrasound to identify chronic liver disease \\ World J Gastroenterol., 16 (28). P.3510-3520/

65. Ben Maria Del, Licia Polimeni, Francesco Baratta, Daniele Pastori, Lorenzo Loffredo, Francesco Angelico Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2014. V. 20 N. 26 P. 8341-8350

66. Ben Maria Del, Licia Polimeni, Francesco Baratta, Daniele Pastori, Lorenzo Loffredo, Francesco Angelico Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease World J Gastroenterol 2014 July 14; 20(26): 8341-8350.

67. Beverley Balkau, Celine Lange, Sylviane, Frederic Fumeron, Fabrice Bonnet Nine -year incident diabetes is predicted by fatty liver indices: the French D.E.S.I.R. study. // Balkau et al. BMC Gastroenterology. 2010. V. 10. P. 1-9.

68. Bonte A.E., Wersen J.R., The Diagnostic accuracy of US, CT, MRI and HI-MRS for the evaluation of hepatic steatosis compared with liver biopsy: a meta-anakysis \\ Eur. Radiol. -2011, V.21 - P.87-97.

69. Carpino G., An. Renzi, P. O., Eug. Gaudio Role of Hepatic Progenitor Cells in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Development: Cellular Cross-Talks and Molecular Networks Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 20112-20130; doi: 10.3390/ijmsl41020112.

70. Chan J.L., Bullen J., Stoyneva V., et al. Recombinant methionyl human leptin administration to achieve high physiologic or pharmacologic leptin levels does not alter circulating inflammatory marker levels in humans with leptin sufficiency or excess. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: P. 1618-1624.

71 Chiang C-H, Huang P-H, Chung F-P, Chen Z-Y, Leu H-B, et al. (2012) Decreased Circulating Endothelial Progenitor Cell Levels and Function in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. PLoS ONE 7(2): e31799. doi:10.1371/journal.pone.0031799.

72. Cicero A.F., Ertek S. Preclinical and clinical evidence of nephro- and cardiovascular protective effects of glycosaminoglycans // Arch Med Sci 2010; 6, 4; 469-477 DOI: 10.5114/aoms. 2010.14456

73. Cocciolillo S., Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age? World J Gastroenterol 2014 July 21; 20(27): 9072-9089.

74. Cocciolillo S., Parruti G, Marzio L. CEUS and Fibroscan in nonalcoholic fatty liver disease andnon-alcoholic steatohepatitis //World J Hepatol 2014 July 27; 6(7): 496-503.

75. Corey E. Tabit, William B. Chung, Naomi M. Hamburg Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: Molecular mechanisms and clinical implications Rev Endocr Meiab Disord. Author manuscript; available in PMC 2010 June 9. 263p.

76. Danforth Jr. E. Failure of adipocyte differentiation causes type II diabetes mellitus? // Nat. Genet. 2000. Vol. 26. N 1. P. 13.

77. De Fronzo R. A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 Diabetologia (2010) 53:1270-1287.

78. Deepa R, Shanthirani CS, Premalatha G, Sastry NG, Mohan V. Prevalence of insulin resistance syndrome in a selected south Indian population the Chennai urban population study 7 [CUPS-7], Indian J Med Res. 2002 Mar; 115: P. 118-127.

79. Dowman J. K., J. W. Tomlinson, P. N. Newsome Systematic review: the diagnosis and staging of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 525-540.

80. Dowman J. K., Tomlinson J. W., Newsome P. N. Systematic review: the diagnosis and staging of non-alcoholic

81. Elena Galkina and Klaus Ley Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis Annu Rev Immunol. 2009, 27: 165-197.

82. Elizabeth M Brunt, Dina G Tiniakos Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease World J Gastroenterol 2010 November 14; 16(42): 5286-5296.

83. Emer Fitzpatrick, Anil Dhawan Noninvasive biomarkers in nonalcoholic fatty liver disease: Current status and a glimpse of the future World J Gastroenterol 2014 August 21; 20(31): 10851-10863

84. Federico Carbone 1,2; Fabrizio Montecuccol,2; François Mach2; Roberto Pontremoli3; Francesca Viazzi The liver and the kidney: two critical organs influencing the atherothrombotic risk in metabolic syndrome Thromb Haemost 2013; 110: 940-958.

85. Feldstein A.E., Wieckowska A., Lopez A.R, Liu Yao-C., Zein N.N., McCulIough A.J. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarker for nonalcoholic steatohepatitis: A multicenter validation study // Hepatology. 2009 October, 50 (4): 1072-1078. DOI: 10.1002/hep. 23050

86. Ford, A. Metabolic syndrome/ A. Ford // Всемирные новости. -2002. - С. 50-56.

87. Frostegard J. Immunity, atherosclerosis and cardiovascular disease // BMC Medicine 2013 http: www.biomedcentral.com/1741-7015/11/117

88. Fruci В., Giuliano St., Mazza. Nonalcoholi Fatty Liver: A possible new target for type 2 diabets prevention and treatment Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 22933-22966; doi:10.3390/ijmsl41122933/.

89. Gâbor Firneisz Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age? World J Gastroenterol 2014 July 21; 20(27): 9072-9089.

90. Gastadelli A., Kozakova M., Hojlund K., Flyvbjerg A, Favuzzi A., Mitracou A., Balkau B. Fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis // Aliment Pharmacol Ther. 2011. V. 33. P. 525-540.

91. Giorgio Bedogni, Stefano Bellentani, Lucia Miglioli, Flora Masutti, Marilena Passalacqua2, Anna Castiglione and Claudio Tiribelli The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population // BMC Gastroenterology. 2006. http://www.biomedcentral.eom/1471-230X/6/33

92. Grace Kim, Cosimo Giannini, Dridget Pierpont, Ariel Feldstein, Nicola Santoro, Romy Kursawe, Melissa Shaw, Elvira Duran, Rachal Goldberg, James Dziura, Sonia Caprio Longitudinal Effects of MRI-Measured Hepatic Steatosis on Biomarkers of Glucose Homeostasis and Hepatic Apoptosis in Obese Youth. // Diabetes Care. 2013. V. 36. P. 130-136.

93. Grundy, SM Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart Association/ SM Grundy, JI Cleeman, SR Daniels et al. //National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 2735-2752.

94. Hamaguchi Masahide, Noriyuki Takeda, Takao Kojima, Akihiro Ohbora, Takahiro Kato, Hiroshi Sarui, Michiaki Fukui, Chisato Nagata, Jun Takeda Identification of individuals with non-alcoholic fatty liver disease by the diagnostic criteria for the metabolic syndrome World J Gastroenterol 2012 April 7; 18(13): 1508-1516.

95. Hari P., Nerusu K., Veeranna V., Sudhakar R., Zalawadiya S., Ramesh Kr., Afonso L. A Gender-Stratified Comparative Analysis of Various Definitions of Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk in a Multiethnic U.S. Population // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2012 February; 10(1): 47-55.

96. Henry Volzke Multicausality in fatty liver disease: Is there a rationale to distinguish between alcoholic and non-alcoholic origin? World J Gastroenterol 2012 July 21;18(27):3492-3501.

97. Hepatic Steatosis on Biomarkers of Glucose Homeostasis and Hepatic Apoptosis in Obese Youth diabetes care, volume 36, january 2013 P.130-136.

98. Hooper A., Adams L., Burnett R. Genetic determinants of hepatic steatos in man // J lipid Res. Apr 2011; 52(4): 593-617

99 Howard C. Masuoka and Naga Chalasani Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging threat to obese and diabetic individuals 106 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1281 (2013) 106-122 c_2013 New York Academy of Sciences.

100. Hutcheson R., Rocic P. The Metabolic Syndrome, Oxidative Stress, Environment, and Cardiovascular Disease: The Great Exploration // Exp. Diabetes Res. 2012. htt n://www. neb i. nl m. ni h. uov/pmc-'a rticl es/PMC3 399393.

101. in patients with non-alcoholic fatty liver disease World J Gastroenterol 2014 February 21; 20(7): 1724-1745.

102. Swords Jenny Nancy, Elizabeth R. Brown, Robert Detrano, Aaron R. Folsom, Mohammed F. Saad, Steven Shea, Moyses Szklo, David M. Herrington, David R. Jacobs Jr. Associations of Inflammatory Markers with Coronary Artery Calcification: Results from the MultiEthnic Study of Atherosclerosis Atherosclerosis. 2010 March 209(1): 226-229. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.037.

103. Richard John, lldiko Lingvay Hepatic steatosis and Type 2 diabetes: current and future treatment considerations Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011 March; 9(3): 321-328. doi: 10.1586/erc.l 1.15.

104. Jacobs J.E, Prevalence of the metabolic syndrome among Korean adults according to criteria of IDF. Diabetes care 2006; 29: P. 933934..

105. KASL clinical practice guidelines: Management of nonalcoholic fatty liver disease / The Korean Association for the Study of the Liver (KASL). 2013. http://dx.doi.Org/10.3350/cmh.2013.19.4.325

106. Kim C.-IL, J.-Y. Parkf, K.-U. Leef, J.-H. Kim% and H.-K. Kimt Original Article: Metabolism Fatty liver is an independent risk factor for the development of Type 2 diabetes in Korean adults Journal compilation © 2008 Diabetes UK. Diabetic Medicine, 25, 476- 481.

107. KIM G., C. GIANNINI, B. PIERPONT, AR. FELDSTEIN, N. SANTORO, R. KURSAWE, M. SHAW, EL.DURAN, R.L G., J. DZIURA, S. CAPRIO, Longitudinal Effects of MRI-Measured.

108. Kitade Mitsuteru, Hitoshi Yoshiji, Ryuichi Noguchi, Crosstalk between angiogenesis, cytokeratin-18, and insulin resistance in the progression of non-alcoholic steatohepatitis // World J Gastroenterol 2009. V. 15 N. 41 P. 5193-5199/

109. Lim Jun Wei, John Dillon, Michael Miller Proteomic and genomic studies of non-alcoholic fatty liver disease - clues in the pathogenesis World J Gastroenterol 2014 July 14; 20(26): 8325-8340.

UO.Mehta S., Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 Diabetologia (2010) 53:1270-1287.

111. Meigs, JB. Epidemiology of the metabolic syndrome/ JB. Meigs// Am J Manag Care. - 2002; 8(11 suppl): P. 283-292.

112. Nalbantoglu ILKe, Elizabeth M Brunt Role of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease World J Gastroenterol 2014 July 21; 20(27): 9026-9037.

113. Nathalie C Leite, Cristiane A Villela-Nogueira, Claudia R L Cardoso, Gil F Salles Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes: From physiopathological interplay to diagnosis and treatment World J Gastroenterol 2014 July 14; 20(26): 8377-8392.

114. Nobuyuki Toshikuni, Mikihiro Tsutsumi, Tomiyasu Arisawa Clinical differences between alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease World J Gastroenterol 2014 July 14; 20(26): 8393-8406.

115. Obika M., H. Noguchi Diagnosis and Evaluation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Experimental Diabetes Research Experimental Diabetes Research Volume 2012, Article ID 145754, 12 pages doi: 10.1155/2012/145754.

116. P. Dongiovanni, Q. M. Anstee, L. Valenti, Genetic Predisposition in NAFLD and NASH: Impact on Severity of Liver Disease and Response to Treatment Current Pharmaceutical Design, 2013, 19, 5219-5238.

117. Park HS, Lee SY, Kim SM. Et al. Prevalence of the metabolic syndrome among Korean adults according to criteria of IDF. Diabetes care 2006; 29: P. 933-934.

118. Paschos P, Paletas K Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome Hippokratia 2009, 13, 1: 9-19.

119. Petersen Kitt Falk, M.D., Sylvie Dufour, Ph.D., Ali Hariri, M.D., Carol Nelson-Williams, M.S., Jia Nee Foo, Ph.D., Xian-Man Zhang, Ph.D., James Dziura, Ph.D., Richard P. Lifton, M.D., Ph.D., and Gerald I. Shulman, M.D., Ph.D. Apolipoprotein C3 Gene Variants in

Nonalcoholic Fatty Liver Disease N Engl ./ Med. 2010 March 25; 362(12): 1082-1089.

120. Poynard Th., Ratziul V., Naveau S., Thabut D., Charlotte F, Messous D. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis // Comparative Hepatology 2005, 4: 10. Published online 2005 December 23. doi: 10.1186/1476-5926-4-10

121. Prevalence of Metabolic Syndrome Among Adults 20 Years of Age and Over, by Sex, Age, Race and Ethnicity, and Body Mass Index: United States, 2003-2006 //National Health Statistics Repots, 2009.

122. Qing Liu, Stig Bengmark, Shen Qu Revieevv role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Liu et al. Lipids in Health and Disease. 2010, http://\v\v\v.lipidworld.com/content/9/l/42

123. Redder S., Revieew role of hepatic fat accumulation in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Liu et al. Lipids in Health and Disease. 2010, http:/7www. 1 ipidvvorld.com/content/9/ i /42

124. Reeves W., Ravval B., Abdel-Rahman E., Awad A. Therapeutic Modalites in Diabetic Nephropathy: Future Approaches // Open J Nephrol. 2012 june 25; 2 (2): 5-18. Doi: 10.4236/ojneph.2012.22002

125. Roman M.J., Naqvi T.Z., Gardin J. M. et al. Clinical Application of Noninvasive Vascular Ultrasound in Cardiovascular Risk Stratification: A Report from the American Society of Echocardiography and the Society of Vascular Medicine and Biology // Journal of the American Society of Echocardiography. 2006. V. 19. N 8. P. 943-954.

126. Schulze P. Ch., Kratzsch J. Leptin as a new diagnostic tool in chronic heart failure // Clin. Chim. Acta. 2005. Vol. 362. P. 1-11.

127. Shira Zelber-Sagi, Muriel Webb, Nimer Assy, Laurie Blendis, Hanny Yeshua, Moshe Leshno, Vlad Ratziu, Zamir Halpern, Ran Oren, Erwin Santo Comparison of fatty liver index with noninvasive methods for steatosis detection and quantification // World J Gastroenterol. 2013. V. 19 N. 1 P. 57-64

128. Sibal L., Sh. C Agarwal, Ph. D Home Carotid intima-media thickness as a surrogate marker of cardiovascular disease in diabetes Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2011:4 2334.

129. Sidorenkov O., Nilssen O., Grjibovski A. M. Metabolic syndrome in Russian adults: associated factors and mortality from cardiovascular diseases and all causes // BMC Public. Health. 2010; 10: http://www.biomedcentral.com/1471-2458/10/582.

130. Somers V.K., MontGami A.S., Witt B.J., Howard D.E., Erwin P.J., Gami LAori V.M. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and metaanalysis of longitudinal studies // J. Am. Coll. Cardiol. 2007 Jan 30;49(4):403-14.

131. Sookoian S./ Pirola CJ. Non-alcoholic fatty liver disease is strongly associated with carotid atherosclerosis: a systematic review //Hepatol.2008 Oct;49(4):600-7. Doi: 10.1016/j.jhep.2008.06.012.Epub 2008 Jul 2.

132. Springer F., Clinical Application of Noninvasive Vascular Ultrasound in Cardiovascular Risk Stratification: A Report from the American Society of Echocardiography and the Society of Vascular Medicine and Biology // Journal of the American Society of Echocardiography. 2006. V. 19. N 8. P. 943-954.

133. Stefano Ballestri, Amedeo Lonardo, Stefano Bonapace, Christopher D Byrne, Paola Loria, Giovanni Targher Risk of cardiovascular, cardiac and arrhythmic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease// World J Gastroenterol. 2013. V. 20 N. 7 P. 1724-1745.

134. Stein J.H., Korcarz C.E., Hurst R.T. et al. Use of Carotid Ultrasound to Identify Subclinical Vascular Disease and Evaluate Cardiovascular Disease Risk: A Consensus Statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force Endorsed by the Society for Vascular Medicine // Journal of the American Society of Echocardiography. 2008. V. 48. P. 93-111.

135. Strauss S., Diagnostic Value of computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis \\ AJR. - 2009, V. 192. -P.909-916.

136. Sundstrm Johan, Ulf Risrus, Lusa Byberg, Bjrn Zethelius, Hans Lithell, Lars Lind Clinical value of the metabolic syndrome for long term prediction of total and cardiovascular mortality: prospective, population based cohort study // Department of Medical Sciences, Uppsala university Hospital. 2006. doi 10.1136/bmj.38771.583796.7C

137. Sundstrom, J. Recognition of metabolic syndrome is an additional of a long. - term death risk in middle-aged men/ J. Sundstrom// Br. M.J. -2006.

138. Superko R. et al. A rapid microfluidics assay for high density lipoprotein (HDL) cholesterol and HDL subclass distribution // Chinese J. of Pathophysiology. 2006. Vol. 22. N 13 (Suppl.). P. 8.

139. Sy RG. Metabolic syndrome in Asia: time for action. MesS Insights 2006; 9: P. 4-7.

140. Szczcrpaniak L.S, Diagnostic Value of computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis \\ AJR. - 2009, V.192. - P.909-916.

141. Tan SE, Ma S, Wai D. Can We Apply the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Definition of the Metabolic Syndrome to Asians? Diabetes Care 2004; 27: P. 1182— 1186.

142. Teoman Dogru, Erdim Sertoglu, Gurkan Celebi, Hasan Gurel & Cemal Nuri Ercin Endothelial dysfunction and carotid atherosclerosis in non-alcoholic fatty liver disease Upsala Journal of Medical Sciences. 2014; 1 19: 58-59.

143. Touboul P.J., Hennerici M.G., Meairs S. et al. Mannheim Carotid Intima-Media Thickness Consensus (2004-2006) // Cerebrovasc Dis. 2007. V. 23. P. 75-80.

144. Touboul P.J., Hennerici M.G., Meairs S. et al. Mannheim intima-media thickness consensus. On behalf of the advisory board of the 3rd Watching the Risk Symposium 2004, 13th European Stroke Conference, Mannheim, Germany, May 14, 2004 // Cerebrovasc Dis. 2004. V. 18. P. 346-349.

145. Wang J., Obici S., Morgan K., et al. Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance. Diabetes 2001; 50: P. 2786-2791.

146. Webb M., Yeshua H., Zelber-Sagi Sh., et al Diagnostic Value of computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis \\ AJR. - 2009, V. 192. - P.909-916.

147. Wendy S Post, M.D., M.S., FACC, and Gregory L Burke, M.D., M.Sc. Impaired Fasting Glucose And The Risk Of Incident Diabetes Mellitus And Cardiovascular Events In An Adult Population: The

Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis J Am Coll Cardiol. Author manuscript; available in PMC 2012 July 5. - 14 p.

148, Xia M.-F., Yan H.-M., The Risk Of Incident Diabetes Mellitus And Cardiovascular Events In An Adult Population: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis J Am Coll Cardiol. Author manuscript; available in PMC 2012 July 5. - 14 p,

149. Yilmaz Y. Liver function tests: Association with cardiovascular outcomes World J Hepatol 2010 April 27; 2(4): 143-145.