Клинические особенности фенотипов неалкогольной жировой болезни печени у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зыкина Елена Юрьевна

• Зыкина Елена Юрьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Зыкина Елена Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольная жировая болезнь печени: современный взгляд на проблему

1.2. Патофизиологические механизмы, связывающие неалкогольную жировую болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания

1.3. Роль дисфункции жировой ткани в патогенезе НАЖБП

1.4. Неалкогольная жировая болезнь печени и ишемическая болезнь сердца

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика и дизайн проведенного исследования

2.2. Анкетирование пациентов и клинические методы обследования

2.3. Физикальные методы обследования

2.4. Методы лабораторной диагностики

2.5. Инструментальные методы обследования

2.6. Методы вычисления рассчетных тестов для неинвазивной диагностики поражения печени

2.7. Методы лечения

2.8. Методы статистической обработки полученных результатов

Глава 3. АНАЛИЗ ВСТРЕЧАЕМОСТИ НАЖБП СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ В КИРОВСКОЙ ОБЛАСТИ

3.1 Встречаемость НАЖБП среди пациентов терапевтического профиля в Кировской области

3.2. Оценка факторов риска возникновения НАЖБП в Кировской области

3.3. Анализ коморбидных состояний у пациентов с НАЖБП в Кировской

области

Глава 4. ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ. КАРДИО-ГЕПАТО-

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЛЬЯНС

4.1. Клиническая характеристика больных

4.2. Нарушение углеводного и липидного обменов у пациентов с НАЖБП в сочетание ИБС

4.3. Оценка функционального состояния печени и метаболических показателей у больных ИБС в сочетании с стеатозом печени, анализ взаимосвязи НАЖБП с метаболическим синдромом

4.4. Анализ показателей расчетных индексов (биомаркеров стеатоза) НАЖБП у больных с ИБС

4.5. Оценка атеросклеротического поражения сосудов каротидного русла у больных ИБС в сочетании с НАЖБП на стадии стеатоза

4.6. Оценка атеросклеротического поражения сосудов коронарного русла у пациентов с ИБС на фоне стеатоза печени

4.7. Ремоделирование миокарда левого желудочка у пациентов с хронической ИБС в сочетании с стеатозом печени

4.8. Оценка гипераммониемии у пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза в сочетании с хронической ИБС

4.9. Оценка взаимосвязи между метаболическими факторами риска, их связи с атеросклеротическими изменениями, ремоделированием миокарда у больных

хронической ИБС в сочетании с стеатозом печени

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НАЖБП НА СТАДИИ СТЕАТОЗА В СОЧЕТАНИИ С ИБС

5.1. Клинические исходы к окончанию наблюдения пациентов

5.2. Прогностическая модель тяжелого течения новой короновирусной инфекции у больных ИБС

5.3. Клиническая эффективность проводимой терапии по данным общеклинических обследований

5.4. Прогностическая модель вероятности развития стеатоза печени у пациентов с

ИБС по данным логистического регрессионного анализа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

139

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности фенотипов неалкогольной жировой болезни печени у больных ишемической болезнью сердца»

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения, наиболее распространенной причиной смерти в мире являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), на долю которых приходится 18 миллионов смертей в год [142]. Большинство пациентов с ССЗ в реальной медицинской практике характеризуются сочетанием двух и более заболеваний и состояний, т.е. сердечнососудистой коморбидностью [25]. В мире отмечается резкое повышение распространенности метаболических заболеваний, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) и ожирение, часто протекающих в качестве коморбидных состояний. А в сочетании с дислипидемией и гипертонией этот квинтет представляет собой кардиометаболическое заболевание [137].

В современной литературе продемонстрировано наличие прямой связи между НАЖБП и ССЗ, указывая, что НАЖБП следует рассматривать как значимый независимый фактор риска в отсутствие традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и метаболического синдрома (МС) для субклинических и клинических ССЗ [100, 131]. В метаанализе шести исследований с участием 25 837 пациентов Mahfood Haddad et а1. сообщалось, что пациенты с НАЖБП имели значительно более высокий риск клинической ишемической болезни сердца по сравнению с лицами без НАЖБП [191]. Было установлено, что неалкогольный стеатоз печени является независимым предиктором бляшек коронарных артерий высокого риска, что может, по крайней мере частично, объяснить повышенный риск коронарных событий [201].

Сильная связь между ССЗ и НАЖБП подчеркивает необходимость раннего выявления и адекватной коррекции кардиометаболических факторов риска в этой популяции [107, 235, 257], имеет важное клиническое значение и требует дальнейшего изучения. Приведенные данные указывают на необходимость лучшей стратификации риска, более ранней диагностики и лечения НАЖБП, чтобы снизить

краткосрочное и долгосрочное бремя этого заболевания для общественного здравоохранения. А, учитывая недостаточность изучения взаимосвязи НАЖБП с сердечно-сосудистыми заболеваниями, потенциальных механизмов, лежащих в основе данной ассоциации, а также их отношения к инсулинорезистентности, ожирению, и метаболическому синдрому в контексте повышенного кардиоваскулярного риска, противоречивость имеющихся сведений, актуально проведение комплексной оценки клинико-функционального статуса больных НАЖБП при сочетании с ишемической болезнью сердца. Оптимизация и достижение эффективности терапевтических подходов данной категории пациентов, с учетом клинико-патогенетических аспектов рассматриваемой коморбидности, остается важной задачей и имеет большой интерес для практического здравоохранения.

Цель исследования

Выявить и дать оценку клинических особенностей фенотипов неалкогольной жировой болезни печени на стадии стеатоза (НАЖБП с ожирением и НАЖБП без ожирения) в сочетании с ишемической болезнью сердца.

Основные задачи исследования

1) Проанализировать встречаемость НАЖБП в изучаемой популяции с анализом клинических проявлений и коморбидных состояний этих пациентов.

2) Провести сравнительный анализ метаболических особенностей, включая выраженность гипераммониемии, у больных НАЖБП на стадии стеатоза с ожирением и без ожирения в сочетании с ИБС.

3) Проанализировать в сравнительном аспекте особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных НАЖБП с ожирением и без ожирения в сочетании с ИБС.

4) Оценить в сравнительном аспекте у больных с различными фенотипами жирового гепатоза (с ожирение и без ожирения) в сочетании с ИБС особенности атеросклеротического поражения коронарного и каротидного руслов.

5) Обосновать целесообразность комбинированной терапии больных НАЖБП на стадии стеатоза с сочетанием ИБС.

6) Рассчитать прогностические критерии развития НАЖБП у больных с ИБС.

Научная новизна исследования

Научная новизна диссертационного исследования заключается в комплексном исследовании метаболических особенностей, уровня гипераммониемии у больных с различными фенотипами жирового гепатоза (с ожирением и без ожирения) при сочетании с ИБС, продемонстрированы кардио-гепато-метаболические ассоциации у данной группы больных. Установлены особенности ремоделирования миокарда левого желудочка и характер атеросклеротического поражения сосудов у больных НАЖБП с ожирением и без ожирения в сочетании с ИБС. На основании полученных результатов с учетом клинико-патогенетических аспектов рассматриваемой коморбидности аргументированы пути оптимизации терапевтических мероприятий, направленных на лечение и предотвращение прогрессирования НАЖБП и коррекцию метаболических факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Разработана модель для оценки вероятности развития НАЖБП у больных с ИБС, а также предложена модель для прогнозирования тяжелого течения и летальности при новой короновирусной инфекции у больных с ИБС.

Практическая значимость исследования

Данные проведенного исследования и сравнительного анализа дают возможность составить портрет пациента с различными фенотипическими

вариантами НАЖБП (НАЖБП без ожирения и с ожирением) в сочетании с ИБС, на основании которого можно предсказать особенности клинического течения, метаболических нарушений, атеросклеротического поражения сосудов и ремоделирования миокарда в каждом индивидуальном случае. Разработана математическая модель прогноза для раннего выявления пациентов с риском формирования НАЖБП. Полученные результаты дают возможность персонифицированного подхода в выборе лечебно-профилактических мероприятий, воздействующих на основные кардиометаболические факторы риска, коморбидных пациентов. Предложен простой и доступный опросник для выявления лиц с риском развития НАЖБП, позволяющий выявлять пациентов из группы риска и своевременно проводить дополнительное обследование и диагностику НАЖБП.

Положения, выносимые на защиту

1. Несмотря на нормальный показатель ИМТ, пациенты с НАЖБП без ожирения в сочетании с ИБС имеют избыточное содержанием подкожно-жировой клетчатки с абдоминальным типом распределения, а частота встречаемости компонентов метаболического синдрома, за исключением абдоминального ожирения, аналогична с больными ИБС в сочетании с стеатозом печени на фоне ожирения. Пациенты с НАЖБП как на фоне ожирения, так и без ожирения при той же кардиальной коморбидности, что и больные без НАЖБП, имеют более выраженную дислипидемию с гипертриглицеридемией и сниженными ЛПВП, более выраженную инсулинорезистентность и гипераммониемию.

2. Для пациентов с стеатозом печени как на фоне ожирения, так и без ожирения в сочетании с хронической ИБС характерно многососудистое и гемодинамически более значимое атеросклеротическое поражение сосудов коронарного и каротидного русла. А патологические типы ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с НАЖБП на фоне ожирения в сочетании с ИБС встречаются чаще, в отличие от больных стабильной стенокардией без НАЖБП и нормальной массой тела.

3. Комплексное лечение больных с НАЖБП в сочетании с ИБС, включающее диету, направленную на снижение массы тела, увеличение физической активности, а также комбинированную лекарственную терапию с применением на фоне базисной терапии ИБС урсодезоксихолевой кислоты, позволяет улучшить функциональное состояние печени и показатели углеводного обмена, добиться снижения атерогенных липидов, гипертриглицеридемии и выраженности инсулинорезистентности.

Соответствие паспорту специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 3.1.18 - внутренние болезни (медицинские науки), пунктам - 2, 3, 5.

Апробация материалов диссертации и публикации

Автором проанализирован достаточный объем отечественных и зарубежных источников литературы. Считать результаты исследования как достоверные допустимо исходя из того, что структура исследования соответствует поставленным задачам, в рамках данного исследования использованы валидизированные международные опросники, современные способы обследования респондентов и применены актуальные стандартные методики медицинской статистической обработки полученных данных.

Основные положения диссертации доложены на LXXIV Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и фармации 2020» (Минск, 2020 г.), Международном университетском научном форуме «Science. Education. Practice» (Торонто, 2020 г.), 26 объединенной гастроэнтерологической неделе (Москва, 2020 г.), Х Международной конференции Евразийской Ассоциации терапевтов (Москва 2020 г.), XXII Всероссийской научной конференции с международным участием «Молодежь и медицинская наука XXI веке» (Киров, 2021 г.), LXXI Всероссийской Образовательной Интернет Сессии для врачей (Москва, 2022 г.).

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, из них 3 печатных работы - в изданиях, входящих в перечень Высшей аттестационной комиссии Российской Федерации, а 3 - в журналах, индексируемых в международной базе Scopus.

Личный вклад автора

Автором самолично проведен анализ данных научной проблемы с использованием современных литературных материалов. Автор совместно с научным руководителем сформулировал цель и задачи исследовательской работы, разработал дизайн исследования. Автор самостоятельно осуществлял отбор пациентов, участвовавших в исследовании, проводил клиническое и физикальное обследование, в том числе антропометрию и калиперометрию, анкетирование, а также интерпретировал результаты выполненного лабораторного и инструментального исследований. Соискателем лично осуществлена систематизация и статистический анализ данных, интерпретированы и описаны полученные результаты, сформулированы научные выводы, положения, практические рекомендации. Автором представлены итоги самостоятельно выполненного исследования. Материалы данного исследования были подготовлены для публикаций в научно-практических журналах и представлены на научных конференциях.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы используются в терапевтическом отделении клиники ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет». Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет Минздрава России».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 184 страницах машинописного текста, включает введение, обзор научной литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, а также список сокращений, условных обозначений и список литературы. Данные представлены в 29 таблицах и 55 рисунках. Библиографический список включает 279 литературных источника, среди которых 220 научно-практических работ принадлежат зарубежным и 59 -отечественным авторам.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Сердечно-сосудистые заболевания и неалкогольная жировая болезнь печени: современный взгляд на проблему

По данным Всемирной организации здравоохранения, наиболее распространенной причиной смерти в мире являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), на долю которых приходится 18 миллионов смертей в год [142]. В современной отечественной литературе все чаще обсуждается возрастающая роль проблемы сочетания нозологий в клинике внутренних болезней, при этом важное значение отводится коморбидности при кардиальной патологии [16, 19, 21, 26, 27, 28, 29, 45, 55]. Большинство пациентов с ССЗ в реальной медицинской практике характеризуются сочетанием двух и более заболеваний и состояний, т.е. сердечно-сосудистой коморбидностью. Это предъявляет дополнительные требования к наблюдению и лечению данной категории больных [25]. В мире отмечается резкое повышение распространенности метаболических заболеваний, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) и ожирение, часто протекающих в качестве коморбидных состояний. А в сочетании с дислипидемией и гипертонией этот квинтет представляет собой кардиометаболическое заболевание [137].

В современной литературе продемонстрировано наличие прямой связи между НАЖБП и ССЗ, указывая, что НАЖБП следует рассматривать как значимый независимый фактор риска в отсутствие традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и метаболического синдрома (МС) для субклинических и клинических ССЗ [100, 131]. Ввиду клинически значимой ассоциации между НАЖБП и прогрессированием ССЗ, раннее выявление пациентов, страдающих НАЖБП, играет большую роль для практического здравоохранения.

НАЖБП стала одним из основных заболеваний, поражающих население, одновременно являясь наиболее распространенной причиной заболеваний печени в западных странах, составляя примерно 75% хронических заболеваний печени

[91]. Недавний метаанализ, объединивший 86 исследований с общим объемом выборки 8 515 431 человек, показал, что заболеваемость НАЖБП составляет 25% с наибольшей встречаемостью на Ближнем Востоке, Южной Америке и меньшей распространенностью в Африке [137]. Согласно результатам российского исследования DIREG 1 (2007 года), заболеваемость НАЖБП насчитывала 27% [9]. Исследование DIREG 2 (2015 год) продемонстрировало, что распространенность НАЖБП у лиц, обращающихся за амбулаторной помощью, равнялась уже 37,3%, показав рост на 10% за 7 лет по сравнению с данными DIREG 1 [49]. Распространенность НАЖБП значительно выше в группе пациентов с высоким риском. Machado и соавт. объединили 12 наблюдательных исследований, включавших 1620 пациентов с патологическим ожирением, и сообщили о распространенности НАЖБП в этой группе населения 91% (диапазон: 85-98%) [181]. В двух отдельных исследованиях сообщалось о распространенности НАЖБП по данным УЗИ у пациентов с сахарным диабетом в 69,4% [222] и 67,8% [218]. Однако, 22% больных с НАЖБП не страдают от избыточного веса и сахарного диабета, а 64% пациентов не соответствуют минимальным критериям МС, в 12% случаев не было обнаружено ни одного критерия МС [41]. Главными факторами риска в популяции больных НАЖБП в России, были артериальная гипертензия (69,9%), абдоминальное ожирение (56,2%), гиперхолестеринемия (68,8%), сахарный диабет 2-го типа встречался у 23,1% пациентов [35].

Понимание НАЖБП претерпело изменения, поскольку знания о болезни и методах диагностики продвинулись вперед [134]. Недавно эксперты по жировым заболеваниям печени согласились с тем, что термин НАЖБП не отражает имеющиеся в настоящее время знания о метаболической дисфункции, связанной с этим заболеванием. "МАЖБП", метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, было предложено в качестве более подходящего всеобъемлющего термина. МАЖБП, как и более ранняя НАЖБП, представляет собой печеночное проявление многосистемного расстройства, которое неоднородно по своим основным причинам, проявлению, течению и исходам [88].

По гистологической картине НАЖБП можно разграничить на неалкогольную жировую болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). НАЖБП устанавливается при наличии более 5% стеатоза печени без признаков повреждения гепатоцитов, а НАСГ включает стеатоз печени и сопутствующее лобулярное воспаление с повреждением клеток (например, баллонная дистрофия гепатоцитов), с фиброзом или без него [202, 257]. Неалкогольный стеатогепатит представляет собой более позднюю стадию заболевания и имеет воспалительный компонент в дополнение к накоплению жира [256]. В попытке регенерировать поврежденную ткань гепатоциты заменяются коллагеном I типа, продуцируемым звездчатыми клетками, что приводит к прогрессированию НАСГ в сторону [77, 246] фиброза и цирроза печени [64].

В то время как у большинства пациентов наблюдается стеатоз печени, примерно в 20-30% случаев развивается НАСГ с прогрессирующим фиброзом, и из них примерно в 20% развивается цирроз печени с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [83, 177]. После вируса гепатита С НАСГ стал ведущей причиной трансплантации печени вследствие ГЦК в США, причем за период с 2002 по 2012 год было зарегистрировано четырехкратное увеличение [277].

Первичные исследования показали, что распространенность НАСГ, подтвержденного биопсией, среди пациентов с НАЖБП составляет 29,9% [198], но в последние годы этот показатель увеличился до 59,1% [137], что свидетельствует о растущем бремени НАЖБП и НАСГ во всем мире. В соответствии с этим математическая модель предсказывает тенденцию к увеличению числа случаев поздних стадий заболеваний печени и смертности, связанной с печенью, среди пациентов с НАЖБП в ближайшие годы [245].

В международных гайдлайнах указано, что при подозрении на НАЖБП первоначальное диагностическое обследование должно включать результаты биохимического анализа крови и неинвазивное визуализационное исследование для подтверждения наличия стеатоза [72, 79, 107, 185, 253, 257]. Неинвазивная оценка должна быть направлена в первую очередь на выявление НАЖБП среди

пациентов с метаболическими факторами риска, а затем на мониторинг прогрессирования заболевания и ответа на лечение, выявление пациентов с наихудшим прогнозом [107]. Мнения экспертов едины в том, что нормальные уровни ферментов печени не могут исключать НАЖБП, поскольку являются нечувствительными скрининговыми тестами [72, 79, 107, 185, 253, 257]. Из-за широкой доступности и низкой стоимости ультразвуковое исследование (УЗИ) является предпочтительным первоначальным исследованием для оценки жировой инфильтрации печени [152, 263]. УЗИ обладает достаточной степенью точности при диагностике НАЖБП, его чувствительность составляет 60-94%, а специфичность 66-97% [40]. Однако его чувствительность снижается у пациентов с морбидным ожирением (ИМТ > 40 кг/м2) и в случае, если содержание жира в печени составляет менее 20% [204, 263].

Биопсия печени все также представляет собой «золотой стандарт» диагностики и оценки прогрессирования НАЖБП. Однако, в связи с тем, что распространенность НАЖБП велика, затраты, которые требуюся для выполнения биопсии печени у каждого пациента с этим заболевание, огромны. Так же, для проведения биопсии печени не редко нужна госпитализация, что приводит к временной нетрудоспособности. Кроме того, биопсия может приводить к осложнениям, в частности, кровотечению и летальности [89]. Ввиду этого, для оценки эффективности лечения и мониторинга прогрессирования заболевания повторная биопсия не является методом выбора. Биопсия образцов составляет лишь 1/50000 часть ткани печени, что необходимо учитывать, так как из-за этого существует вероятность ошибки отбора проб [86]. Поэтому, в настоящее время отдается предпочтение неинвазивным методам диагностики повреждения печени при НАЖБП, однако, для диагностики НАСГ биопсия печени является эталонным стандартом [52].

За исключением рекомендаций Национального института здравоохранения и передового опыта Великобритании (которые не содержат конкретных указаний относительно того, какие пациенты должны проходить биопсию печени), все остальные гайдлайны едины в том, что подтверждающая биопсия печени не

обязательно должна проводиться у всех больных с НАЖБП. Ее нужно выполнять при подозрении на прогрессирующее заболевание печени, связанное с НАЖБП и в тех ситуациях, когда конкурирующая этиология хронического заболевания печени не может быть исключена только с помощью лабораторных исследований, анамнеза и результатов неинвазивных тестов [72, 79, 107, 185, 253, 257]. В настоящее время отсутствие высокоспецифичного и чувствительного неинвазивного маркера, предсказывающего воспаление и фиброз, вызывает значительный интерес к выявлению новых маркеров прогрессирования НАЖБП и разработке клинических показателей тяжести заболевания.

Диагноз НАЖБП требует исключения вторичных причин кумуляции жира в печени, а именно применение стеатогенных препаратов (кортикостероидов, амиодарона, метотрексата), наследственные расстройства (например, болезнь Вильсона, дефицит альфа-1 антитрипсина) или вирусные инфекции (например, инфекция гепатита С). Кроме того, ежедневное потребление алкоголя не должно превышать 30 грамм для мужчин и 20 грамм для женщин в день [107]. Однако эти пороговые значения потребления алкоголя не являются однозначными, поскольку нижние пределы в 20 грамм в день и 10 грамм в день для мужчин и женщин, соответственно, были рекомендованы гайдлайнами Азиатско-Тихоокеанского региона [79].

НАЖБП часто ассоциируется с метаболическим синдромом (МС). В российском исследовании упоминалось, что при наличии МС у пациентов встречаемость НАЖБП была 100% случаев, из них НАСГ составил 42% [31]. Связь НАЖБП с метаболическим синдромом носит двунаправленный характер [150]. Исторически НАЖБП считалась печеночным проявлением МС, и ее тяжесть возрастает с увеличением компонентов МС [200]. С другой стороны, исследования также показали, что НАЖБП является предшественником и фактором риска для будущего развития МС [199].

МС является важным фактором риска, предрасполагающий к развитию СД 2 типа и ССЗ. Недавнее исследование, проведенное в 19 европейских центрах, продемонстрировало связь между снижением чувствительности к инсулину и

увеличением частоты сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с НАЖБП [127]. Эти результаты также были подтверждены недавно опубликованным метаанализом, демонстрирующим связь НАЖБП с инсулинорезистентностью и СД 2 типа [158]. Есть сведения о существовании гепатокардиальных связей, заключающихся в изменении геометрии и структурно-функциональных параметров миокарда, диастолической дисфункции у больных с НАЖБП, при этом могут развиваться типы ремоделирования левого желудочка в форме гипертрофических вариантов (эксцентрическая, концентрическая гипертрофия ЛЖ), которые являются прогностически неблагоприятными [50]. У больных с НАЖБП в одном из российских исследований, в котором сравнивались группы пациентов с ХСН и сочетанным течением ХСН, МС, НАЖБП, продемонстрировано более тяжелое течение ХСН, более выраженные изменения миокарда и сосудистой стенки в виде большей массы миокарда, увеличения размеров камер сердца и утолщения их стенок. А индекс стеатоза печени (БЫ) коррелировал с толщиной эпикардиального жира, толщиной задней стенки левого желудочка, толщиной межжелудочковой перегородки, массой миокарда левого желудочка [13]. Не смотря на имеющиеся данные, механизмы, которые определяют изменения сердечно-сосудистой системы, до сих пор мало изученны.

Смертность среди пациентов с НАЖБП существенно выше, чем в общей популяции [129, 137, 156]. Пациенты с НАЖБП с прогрессирующим фиброзом или циррозом печени (> F3 стадии фиброза) имеют самый высокий риск смерти, связанной с печенью, в то время как сердечно-сосудистые события и злокачественные новообразования являются наиболее распространенными осложнениями у пациентов с НАЖБП на ранней стадии (< F3) [80, 129, 130, 137, 156, 174, 175, 176, 186].

Выявление пациентов с ранней стадией НАЖБП важно для определения лиц с высоким кардиометаболическим риском, нуждающихся в лечении, направленном на профилактику прогрессирования НАЖБП и ССЗ [163, 187].

1.2 Патофизиологические механизмы, связывающие неалкогольную жировую болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания

Day C.P и James O.F. объяснили патогенез НАЖБП в 1998 году с помощью "гипотезы двойного удара" [99]. Первым физиологическим событием описывалась резистентность к инсулину. Инсулинорезистентность проявляется не только на уровне мышц, но и на уровне печени и жировой ткани [160]. Комбинированное действие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности приводит к увеличению поглощения свободных жирных кислот в печени и увеличению этерификации до триглицеридов среди других механизмов, приводящих к стеатозу печени [92]. Следует подчеркнуть, что резистентность к инсулину является причиной НАЖБП, а не ее следствием, как показали исследования у генетически предрасположенных пациентов с НАЖБП, у которых чувствительность к инсулину сопоставима с пациентами без НАЖБП [102, 103, 145].

Вторым физиологическим событием является повышенный окислительный стресс [92, 207]. Окислительный стресс играет двойную роль, способствуя развитию стеатоза из-за более высокого перекисного окисления липидов и способствуя прогрессированию стеатоза до стеатогепатита. Исследование показало более высокую скорость окисления липидов и нарушение подавления окисления липидов в печени инсулином у пациентов с НАЖБП [160].

Благодаря лучшему пониманию патогенеза НАЖБП гипотеза "множественных параллельных ударов" получила большее признание [190, 279]. Резистентность к инсулину и нарушение его метаболизма являются первым ударом, приводящим к жировой инфильтрации печени. За этим следует несколько параллельных воздействий, ведущих к повреждению гепатоцитов и прогрессированию от простого стеатоза до НАСГ и фиброза [279].

Сложные взаимосвязи между НАЖБП и ССЗ еще не полностью раскрыты, что требует дальнейших исследований в этой области. НАЖБП и ССЗ являются проявлениями поражения органов-мишений метаболического синдрома, и

специфический вклад НАЖБП в повышение риска ССЗ трудно выделить из комбинации общих факторов риска [190].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зыкина Елена Юрьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеева, Е. А. Опыт применения пероральной формы препарата «L-орнитин-Ь-аспартат» при гипераммониемии у больных с хроническими заболевания печени на доцирротической стадии / Е. А. Агеева, С. А. Алексеенко // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2015. - Т. 6. - С. 24-26.

2. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, Е. Ю. Еремина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 174, № 2. - С. 4-28.

3. Ахмедов, А. В. Роль кишечной микробиоты в формировании неалкогольной жировой болезни печени / А. В. Ахмедов, О. В. Гаус. // Терапевтический архив. -2019. - Т. 91, № 2. - С. 143-148.

4. Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности (обзор литературы) / В. Б. Гриневич, О. Н. Ткачева, Л. В. Егшатян [и др.] // Профилактическая медицина. - 2015. - Т. 18, №1. - С. 54 - 58.

5. Влияние инфекции Helicobacter pylori на течение неалкогольной жировой болезни печени / Л. Б. Лазебник, Л. В. Тарасова, Е. А. Комарова, Е. И. Бусалаева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Т. 172, № 12. - С. 90-94.

6. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспаление, стеатоз и фиброз печени и факторы атерогенеза у больных неалкогольной жировой болезнью печени: результаты исследования УСПЕХ / М. В Маевская, М. Ю. Надинская, В. Д. Луньков [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2019. - Т. 29, № 6. - С. 22-29.

7. Гамзатов, Т. Х. Современные принципы лечения перемежающейся хромоты / Т. Х. Гамзатов, А. В. Светликов // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2016. -№12. С. 77-87.

8. Гипераммониемия у пациентов с заболеваниями печени на доцирротической стадии: возможно ли это? (Предварительные результаты исследования «СМАРТ РАДАР») / П. О. Богомолов, А. О. Буеверов, О. В. Уварова, М. В. Мациевич //

Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2013. - Т. 5. - С. 38.

9. Драпкина, О. М. Континиум неалкогольной жировой болезни печени: от стеатоза печени до сердечно-сосудистого риска / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12, № 4. - С. 424-429.

10. Драпкина, О. М. РААС и фиброз. Гепатокардиальные связи / О. М. Драпкина // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 18, № 19. - С. 1136-1139.

11. Драпкина, О.М. Метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания у женщин. Насколько велико влияние пола? / О. М. Драпкина, О. Н. Корнеева // Сердце. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 224-228.

12. Драпкина, О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечнососудистый риск: состояние проблемы / О. М. Драпкина, А. А. Яфарова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 5. - С. 645-650.

13. Драпкина, О.М. Оценка ремоделирования сердечно-сосудистой системы и толщины эпикардиального жира у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом / О. М. Драпкина, Е. В. Зятенкова // Терапевтический Архив. - 2016. - Т. 88, № 2. - С. 64-70.

14. Драпкина, О.М. Роль кишечной микробиоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома / О. М. Драпкина, О. Е. Широбоких // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2018. -Т. 14, № 4. - С. 567-574.

15. Еганян, Р.А. Роль неалкогольной жировой болезни печени в развитии сердечнососудистых заболеваний / Р. А. Еганян // СагёюСоматика. - 2018. - Т. 9, № 1. - С. 47-53.

16. Заболевания сердечно-сосудистой системы и воспалительные заболевания кишечника: коморбидность или полиморбидность? / О. В. Хлынова, А. В. Туев, Л. М. Василец [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 2017, № 2. - Т. 34. - С. 94102.

17. Зыкина, Е. Ю. Апробация опросника для выявления лиц с риском развития неакогольной жировой болезни печени / Е. Ю. Зыкина, Ж. Г. Симонова // Вятский медицинский вестник. - 2022. - Т. 73, № 1. - С. 47-50.

18. Индивидуальная чувствительность тромбоцитов к ацетилсалициловой кислоте при ИБС / О. В. Хлынова, А. В. Туев, Л. М. Василец [и др.] // Врач. -2017. - Т. 9. -С. 64-66.

19. Инфаркт миокарда и коморбидность у пациентов молодого и среднего возраста: опыт регионального сосудистого центра / О. В. Хлынова, Е. А. Шишкина, М. А. Зубова, Н. И. Абгарян // Актуальные проблемы медицины. - 2020. - Т. 43, № 2. -С. 206-215.

20. Информативность эластографии сдвиговой волной с эластометрией при неалкогольной жировой болезни печени / В. Н. Диомидова, Л. В. Тарасова, Д. И. Трухан [и др.] // Практическая медицина. - 2018. - Т. 112, № 1. - С. 81-85.

21. Кардиоваскулярная коморбидность в реальной клинической практике амбулаторного врача. Сравнительное регистровое исследование в Рязанской области / А. А. Низов, Е. И. Сучкова, О. В. Дашкевич, Т. П. Трунина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - Т. 18, № 2. - С. 70-75.

22. Кардиоваскулярная коморбидность при неалкогольной жировой болезни печени / А. Ю. Тимакова, Ю. П. Скирденко, М. А. Ливзан [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 182, № 10. - С. 88-95.

23. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) / В. Ю. Мареев, И. В. Фомин, Ф. Т. Агеев [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2017. - Т.18, №1. - С. 3-40.

24. Клинический случай успешной терапии неалкогольной жировой болезни печени у молодой пациентки / Л. В. Тарасова, Е. И. Бусалаева, Ю. В. Цыганова, В. Н. Диомидова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Т. 164, № 4. - С. 131-135.

25. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения / Р. Г. Оганов, В. И. Симаненков, И. Г. Бакулин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - Т. 18, № 1. - С. 566.

26. Коморбидная патология у больных ишемической болезнью при коронарном шунтировании: опыт двух кардиохирургических центров / О. Л. Барбараш, В. Ю. Семенов, И. В. Самородская [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2017. - Т. 143, № 3. - С. 6-13.

27. Коморбидная патология у больных с хронической ишемией, угрожающей потерей конечности: возрастно-гендерные особенности / А. И. Долгушина, А. А. Фокин, А. Г. Василенко [и др.] // Вестник Челябинской областной клинической больницы. - 2020. - Т. 48, № 2. - С. 34-39.

28. Коморбидная патология у лиц с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью: что показывают результаты эпидемиологического исследования / Н. В. Макарова, Л. В. Тарасова, Е. И. Бусалаева, И. В. Опалинская // Вестник СурГУ. Медицина. - 2019. - Т. 40, № 2. - С. 43-49.

29. Коморбидность у больных ишемической болезнью сердца: гендерные особенности / А. Н. Сумин, Е. В. Корок, А. В. Щеглова, О. Л. Барбараш // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 5. - С. 622-629.

30. Консенсус Экспертов по междисциплинарному подходу к ведению, диагностике и лечению больных с метаболическим синдромом// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2013. - Т. 12, № 6. - С. 41-81.

31. Корнеева, О. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом / О. Н. Корнеева, О. М. Драпкина // Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2007. - Т. 17. - С. 63-65.

32. Корнеева, О.Н. Как избежать гепатотоксичности при назначении статинов у пациентов с ожирением и сопутствующей патологией печени? Фокус на комбинацию урсодезоксихолевой кислоты и аторвастатина / О. Н Корнеева, О. М. Драпкина // Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. - 2012. - Т. 11, № 6. - С. 81-84.

33. Кролевец, Т. С. Клинико-лабораторные маркеры прогнозирования фиброза печени у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени / Т. С. Кролевец, М. А.

Ливзан // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. - 155, № 7. - С. 43-51.

34. Лазебник, Л. Б. НАЖБП-ассоциированная коморбидность / Л. Б. Лазебник, С. В. Туркина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 194, № 10. - С. 5-13.

35. Мишени метаболического тандема: неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2-го типа / Л. А. Звенигородская, А. М. Мкртумян, М. В. Шинкин [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2018. - №1. - С. 55-59.

36. Мишланов, В. Ю. Атеросклероз: новое в патогенезе, диагностике и лечении (лейкоцитарно-липопротеиновая теория): монография / В. Ю. Мишланов, А. В. Туев, В. А. Черешнев // Москва: [б. и.], 2018. - 128 с. - Текст: непосредственный.

37. НАЖБП: коморбидность и ассоциированные заболевания / М. А. Ливзан, О. В. Гаус, Н. А. Николаев, Т. С. Кролевец // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Т. 170, № 10. - С. 57-65.

38. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии / Р. С. Акчурин, Ю. А. Васюк, Ю. А. Карпов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, №6 (Прил. 4). - 40 с.

39. Национальный Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями / М. В. Маевская, Ю. В. Котовская, В. Т. Ивашкин [и др.] // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94, № 2. - C. 216-253.

40. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины / И. В. Маев, Д. Н. Андреев, Ю. А. Кучерявый [и др.]. - М.: Прима Принт, 2020. - 68 с.: ил., табл. - (Клиническая гепатология). - ISBN 978-5--6042241-5-1.

41. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, С. В. Туркина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 185, № 1. - С. 4-52.

42. Неинвазивные методы выявления прогрессирующего фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / О. М. Драпкина, Р. Н Шепель, Э. П.

Яковенко, Е. В. Зятенкова // Профилактическая медицина. - 2019. - Т. 22, № 2. - С. 82-88.

43. Новикова, И. А. Профиль факторов риска инфаркта миокарда: фокус на молодой возраст / И. А. Новикова, О. В. Хлынова, Л. А. Некрутенко // Анализ риска здоровью. - 2021. - Т. 3. - С. 160-166.

44. Обзор методов лабораторной диагностики, применяемых при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и алкогольной болезни печени (АБП) на современном этапе / Л. В. Тарасова, Ю. В. Цыганова, И. В. Опалинская, А. Л. Иванова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - Т. 164, № 4. - С. 72-77.

45. Особенности течения ишемической болезни сердца у больных пожилого и старческого возраста в зависимости от состояния кровотока в бассейне брюшной аорты /О. В. Смирнова, А. И. Долгушина, О. С. Абрамовских, Д. М. Смирнов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - Т. 111, № 11. - С. 25-29.

46. Петрова, Э. М. Гепатогенная слабость как клинический маркер гипераммониемии и эффективность ее коррекции у пациентов с доцирротическими стадиями неалкогольной жировой болезни печени / Э. М. Петрова, В. А. Черанева, В. Г. Грачев // Лечащий врач. - 2020. - Т. 8. - С. 48-53.

47. Предикторы изолированных и сочетанных атеросклеротических поражений на субклинической стадии у мужчин среднего возраста и их взаимосвязь с метаболическим синдромом / Т. В. Найден, С. Ю. Бартош-Зеленая, С. Л. Плавинский, И. А. Евсикова // Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23, № 1. - С. 56-68.

48. Предикторы неблагоприятного прогноза инфаркта миокарда у молодых пациентов на амбулаторном этапе реабилитации / О. В. Хлынова, И. А. Новикова, Л. А. Некрутенко, Н. С. Карпунина // Актуальные проблемы медицины. - 2021. -Т. 44, № 3. - С. 319-331.

49. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в российской федерации: результаты

исследования / В.Т. Ивашкин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25, № 6. - С. 31-41.

50. Ройтберг, Г. Е. Неалкогольная жировая болезнь печени и ремоделирование миокарда: роль инсулинорезистентности в формировании гепатокардиальных связей / Г. Е. Ройтберг, О. О. Шархун // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 177, № 5. - С. 47-52.

51. Российский консенсус «Гипераммониемии у взрослых» (Версия 2021) / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, С. А. Алексеенко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 187, № 3. - С. 97-118.

52. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020 / О. Л. Барбараш, Ю. А. Карпов, В. В. Кашталап [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 11. С. 201-250.

53. Таскина, Е. С. Морфофункциональная характеристика и иммунологическая регуляция функции орбитальных фибробластов при эндокринной офтальмопатии / Е. С. Таскина, С. В. Харинцева // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2018. - Т. 14, № 4. - С. 183-191.

54. Ультразвуковая эластография печени с технологией затухающего сигнала позволяет оценить степень стеатоза и осуществлять динамическое наблюдение эффективности лечения НАЖБП / В. Н. Диомидова, Л. В. Тарасова, Ю. В. Цыганова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - Т. 181, № 9. - С. 45-54.

55. Хлынова, О. В. Коморбидность НАЖБП и ГЭРБ как кардиометаболический феномен / О. В. Хлынова, К. М. Лю // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2021. - Т. 194, № 10. - С. 49-54.

56. Хлынова, О. В. Неалкогольная жировая болезнь печени у мужчин с андрогенным дефицитом / О. В. Хлынова, В. А. Немтинова // Материалы XXIV Международной научной конференции по онкологии «ОНКОЛОГИЯ - XXI ВЕК», X Итало-российской научной конференции по онкологии и эндокринной хирургии, XXIV Международной научной конференции «ЗДОРОВЬЕ НАЦИИ - XXI ВЕК», (Пермь - Стамбул, 2020 г.). - Пермь- Стамбул, 2020. - С. 172-174.

57. Хлынова, О.В. Цитокиновый статус пациента с инфарктом миокарда как возможный предиктор степени коронарного атеросклероза / О. В. Хлынова, Е. А. Шишкина, Н. И. Абгарян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. -Т. 19, № 3. - С. 155-160.

58. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020/ С. Н. Терещенко, А. С. Галявич, Т. М. Ускач [и др.]// Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, №11. - С. 311-374.

59. Шляхто, Е.В. Национальные клинические рекомендации. Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний / Под ред. акад. РАН Е.В. Шляхто - СПб, 2017. - 164 с.

60. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology / T. F. Members, G. Montalescot, U. Sechtem // European Heart Journal. -vol. 34 (38). - P. 2949-3003.

61. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension / B. Williams, G. Mancia, W. Spiering [et al.] // European Heart Journal. - 2018. - vol. 39 (33). - P. 3021-3104.

62. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes / J. Knuuti, W. Wijns, A. Saraste [et al.] // European Heart Journal. - 2020. -vol. 41 (3). - P. 407-477.

63. A missense variant in mitochondrial amidoxime reducing component 1 gene and protection against liver disease / C. A. Emdin, M. E. Haas, A. V. Khera [et al.] // PLOS Genetics. - 2020. - vol. 16 (4): e1008629.

64. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference / V. Ratziu, S. Bellentani, H. Cortez-Pinto [et al.] // Journal of Hepatology. - 2010. - vol. 53 (2). - P. 372-384.

65. A protein-truncating HSD17B13 variant and protection from chronic liver disease / N. S. Abul-Husn, X. Cheng, A. H. Li [et al.] // The New England journal of medicine. -2018. - vol. 378 (12). - P. 1096-1106.

66. A systematic review: burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; should we care? / E. T. Oni, A. S. Agatston, M. J. Blaha [et al.] // Atherosclerosis. - 2013. - vol. 230 (2). - P. 258-267.

67. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans / S. Cinti, G. Mitchell, G. Barbatelli [et al.] // Journal of Lipid Research. - 2005. - vol. 46. - P. 2347-2355.

68. Adipocytes directly affect coronary artery disease pathogenesis via induction of adipokine and cytokine imbalances / O. Gruzdeva, E. Uchasova, Y. Dyleva [et al.] // Frontiers in immunology. - 2019. - vol. 10. - Article. 2163.

69. Adiponectin and its receptors in non-alcoholic steatohepatitis / S. Kaser, A. R. Moschen, A. Cayon [et al.] // Gut. - 2005. - vol. 54. - P. 117-121.

70. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? / M. Chandran, S. A. Phillips, T. Ciaraldi, R. R. Henry // Diabetes Care. - 2003. - vol. 26 (8). - P. 2442-2450.

71. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation / N. Hosogai, A. Fukuhara, K. Oshima [et al.] // Diabetes. - 2007. - vol. 56. - P. 901-911.

72. AISF (Italian Association for the Study of the Liver) position paper on nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): Updates and future directions // Digestive and Liver Disease. - 2017. - vol. 49 (5). - P. 471-483.

73. Alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease and associations with coronary artery calcification: evidence from the kangbuk samsung health study / Y. Chang, S. Ryu, K. C. Sung [et al.] // Gut. - 2019. - vol. 68 (9). - P. 1667-1675.

74. Alterations in postprandial hepatic glycogen metabolism in type 2 diabetes / M. Krssak, A. Brehm, E. Bernroider [et al.] // Diabetes. - 2004. - vol. 53 (12). - P. 30483056.

75. Anania, F. A. Adiponectin and alcoholic fatty liver: Is it, after all, about what you eat? / F. A. Anania // Hepatology. - 2005. - vol. 42. P. 530-532.

76. Apolipoprotein C3 induces inflammation and organ damage by alternative inflammasome activation / S. Zewinger, J. Reiser, V. Jankowski [et al.] // Nature Immunology. - 2020. - vol. 21. - P. 30-41.

77. Argo, C. K. Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis / C. K. Argo, S. H. Caldwell // Clinics in liver disease. - 2009. - vol. 13 (4). - P. 511-531.

78. Arner, P. Human fat cell lipolysis: biochemistry, regulation and clinical role / P. Arner // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2005. - vol. 19 (4). - p. 471-482.

79. Asia-Pacific Working Party on Non-alcoholic Fatty Liver Disease guidelines 2017-Part 1: Definition, risk factors and assessment / V. W. Wong, W. K. Chan, S. Chitturi [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - vol. 33 (1). - P. 70-85.

80. Association between noninvasive fibrosis markers and mortality among adults with nonalcoholic fatty liver disease in the United States / D. Kim, W. R. Kim, H. J. Kim, T. M. Therneau // Hepatology. - 2013. - vol. 57. - P. 1357-1365.

81. Association of epicardial fat thickness with the severity of obstructive sleep apnea in obese patients / S. Mariani, D. Fiore, G. Barbaro [et al.] // International journal of cardiology. - 2013. - vol. 167 (5). - P. 2244-2249.

82. Association of serum homocysteine levels with histological severity of NAFLD / Y. Xu, Y. Guan, X. Yang [et al.] // Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. - 2020. -vol. 29. - P. 51-58.

83. Bertot, L. C. The natural course of non-alcoholic fatty liver disease / L. C. Bertot, L. A. Adams // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - vol. 17 (5). - P. 774.

84. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? / J. M. Hui, A. Hodge, G. C. Farrell [et al.] // Hepatology. - 2004. - vol. 40. - P. 46-54.

85. Body fat distribution and risk of incident and regressed nonalcoholic fatty liver disease / D. Kim, G. E. Chung, M. S. Kwak [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2016. - vol. 14 (1). - P. 132-138.e4.

86. Bravo, A.A. Liver biopsy / A.A Bravo, S.G Sheth, S. Chopra // The new England Journal of Medicine. - 2001. - vol. 344 (7). - P. 495-500.

87. Brea, A. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk / A. Brea, J. Puzo // International Journal of Cardiology. - 2013. - vol. 167 (4). - P. 1109-1117.

88. Byrne, C. D. NAFLD: A multisystem disease / C. D. Byrne, G. Targher // Journal of Hepatology. - 2015. - vol. 62. - P. 47-64.

89. Cadranel, J.F. Good clinical practice guidelines for fine needle aspiration biopsy of the liver: past, present and future / J.F. Cadranel // Gastroenterologie Clinique Biologique. - 2002. - vol. 26. - P. 823-824.

90. Cardiac autonomic dysfunction and incidence of atrial fibrillation in a large population-based cohort / S. Agarwal, F. Norby, E. Whitsel [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - vol. 69. - P. 291-299.

91. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008 / Z. M Younossi, M. Stepanova, M. Afendy [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - vol. 9. - P. 524-530.

92. Charlton, M. Nonalcoholic fatty liver disease: a review of current understanding and future impact / M. Charlton // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2004. - vol. 2. - P. 1048-1058.

93. Choudhury, J. Insulin resistance and the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / J. Choudhury, A. J. Sanyal // Clinics in Liver Disease. - 2004. - vol. 8 (3). - P. 575-594.

94. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) / A. Festa, Jr. R. D'Agostino, G. Howard [et al.] // Circulation. - 2000. - vol. 102. - P. 42-47.

95. Clinical update: cardiovascular disease in diabetes mellitus: atherosclerotic cardiovascular disease and heart failure in type 2 diabetes mellitus—mechanisms, management, and clinical considerations / C. C. Low Wang, C. N. Hess, W. R. Hiatt, A. B. Goldfine // Circulation. - 2016. - vol. 133. - P. 2459-2502.

96. Coronary artery disease and cardiovascular outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease / V. W. Wong, G. L. Wong, G. W. Yip [et al.] // Gut. - 2011. - vol. 60. - P. 1721-1727.

97. Correlation of serum TNF-alpha levels and histologic liver injury scores in pediatric nonalcoholic fatty liver disease / M. Manco, M. Marcellini, G. Giannone, V. Nobili // American Journal of Clinical Pathology. - 2007. - vol. 127 (6). - P. 954-960.

98. Cusi, K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications / K. Cusi // Gastroenterology. -2012. - vol. 142. - P. 711-725.

99. Day, C. P. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? / C. P. Day, O. F. James // Gastroenterology. - 1998. - vol. 114. - P. 842-845.

100. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up / C. Soderberg, P. Stal, J. Askling [et al.] // Hepatology. - 2010. - vol. 51. - P. 595-602.

101. Després, J. Body fat distribution and risk of cardiovascular disease: an update / J. Després // Circulation. - 2012. - vol. 126. - P. 1301-1313.

102. Dissociation between fatty liver and insulin resistance in humans carrying a variant of the patatin-like phospholipase 3 gene / K. Kantartzis, A. Peter, F. Machicao [et al.] // Diabetes. - 2009. - vol. 58. - P. 2616-2623.

103. Dissociation between intrahepatic triglyceride content and insulin resistance in familial hypobetalipoproteinemia / A. Amaro, E. Fabbrini, M. Kars [et al.] // Gastroenterology. - 2010. - vol. 139. - P. 149-153.

104. Dose-response relationship of serum uric acid with metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease incidence: A meta-analysis of prospective studies / Z. Liu, S. Que, L. Zhou, S. Zheng // Scientific Reports. - 2015. - vol. 23(5). Art.14325.

105. Dynamics of fat cell turnover in humans / K. L. Spalding, E. Arner, P. O. Westermark [et al.] // Nature. - 2008. - vol. 453. - P. 783-787.

106. Dynamics of intrapericardial and extrapericardial fat tissues during long-term, dietary-induced, moderate weight loss / G. Tsaban, A. Wolak, H. Avni-Hassid [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2017. - vol. 106 (4). - P. 984-995.

107. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of nonalcoholic fatty liver disease / G. Marchesini, C. Day, J. Dufour [et al.] // Journal of hepatology. - 2016. - vol. 64. - P. 1388-1402.

108. Effect of distinct lifestyle interventions on mobilization of fat storage pools: CENTRAL magnetic resonance imaging randomized controlled trial / Y. Gepner, I. Shelef, D. Schwarzfuchs [et al.] // Circulation. - 2018. - vol. 137. - P. 1143-1157.

109. Effect of nonalcoholic fatty liver disease on in-hospital and long-term outcomes in patients with st-segment elevation myocardial infarction / M. Keskin, M. I. Hayiroglu, A. O. Uzun [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2017. - vol. 120 (10). - P. 1720-1726.

110. Effects of step-wise increases in dietary carbohydrate on circulating saturated fatty acids and palmitoleic acid in adults with metabolic syndrome / B. M. Volk, L. J. Kunces, D. J. Freidenreich [et al.] // PLOS One. - 2014. - vol. 9 (11): e113605.

111. Elevation of serum aminotransferase activity increases risk of carotid atherosclerosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / C. C. Wang, S. K. Lin, Y. F. Tseng [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2009. - vol. 24 (8). - P. 1411-1416.

112. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease / N. Villanova, S. Moscatiello, S. Ramilli [et al.] // Hepatology. - 2005. - vol. 42.

- p. 473-480.

113. Enhanced inflammation in epicardial fat in patients with coronary artery disease / Y. Hirata, H. Kurobe, M. Akaike [et al.] // International Heart Journal. - 2011. - vol. 52 (3).

- P. 139-142.

114. Epicardial adipose tissue (eat) thickness is associated with cardiovascular and liver damage in nonalcoholic fatty liver disease / A. Fracanzani, G. Pisano, D. Consonni [et al.] // PLOS One. - 2016. - vol. 11: e0162473.

115. Epicardial adipose tissue thickness and its association with the presence and severity of coronary artery disease in clinical setting: a cross-sectional observational study / S. K. Sinha, R. Thakur, M. J. Jha [et al.] // Journal of Clinical Medicine Research. - 2016. -vol. 8 (5). - P. 410-419.

116. Epicardial adipose tissue thickness correlates with the presence and severity of angiographic coronary artery disease in stable patients with chest pain / F. A. Picard, P. Gueret, J. P. Laissy [et al.] // PLOS One. - 2014. - vol. 9: e110005.

117. Epicardial fat accumulation is an independent marker of impaired heart rate recovery in obese patients with obstructive sleep apnea / A. Monfort, J. Inamo, C. Fagour [et al.] // Clinical Research in Cardiology. - 2019. - vol. 108 (11). - P. 1226-1233.

118. Epicardial fat volume correlates with severity of coronary artery disease in nonobese patients / K. Okada, S. Ohshima, S. Isobe [et al.] // Journal of cardiovascular medicine (Hagerstown, Md.). - 2014. - vol. 15 (5). - P. 384-390.

119. Epidemiological modifiers of non-alcoholic fatty liver disease: Focus on high-risk groups / A. Lonardo, S. Bellentani, C. K. Argo [et al.] // Digestive and Liver Disease. -2015. - vol. 47 (12). - P. 997-1006.

120. Eslam, M. Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: clinical impact / M. Eslam, L. Valenti, S. Romeo // Journal of Hepatology. - 2018. - vol. 68. - P. 268-279.

121. Evaluation of inflammatory and angiogenic factors in patients with non-alcoholic fatty liver disease / S. Coulon, S. Francque, I. Colle [et al.] // Cytokine. - 2012. - vol. 59. - P. 442-449.

122. Evaluation of ultrasonographic fatty liver and severity of coronary atherosclerosis, and obesity in patients undergoing coronary angiography / M. Afikel, S. Sunay, M. Koplay M [et al.] // Anadolu Kardiyol Derg. - 2009. - vol. 9. - P. 273-279.

123. Exome-wide association study of plasma lipids in >300000 individuals / D. J. Liu, G. M. Peloso, H. Yu [et al.] // Nature Genetics. - 2017. - vol. 49 (12). - P. 1758-1766.

124. Expression of adiponectin and its receptors in livers of morbidly obese patients with non-alcoholic fatty liver disease / H. Ma, V. Gomez, L. Lu [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2009. - vol. 24 (2). - P. 233-237.

125. Fargion, S. Nonalcoholic fatty liver disease and vascular disease: state-of-the-art / S. Fargion, M. Porzio, A. L. Fracanzani // World Gournal of Gastroenterology. - 2014. -vol. 20 (37). - P. - 13306-13324.

126. Fasting insulin and uric acid levels but not indices of iron metabolism are independent predictors of non-alcoholic fatty liver disease. A case-control study / A. Lonardo, P. Loria, F. Leonardi [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2002. - vol. 34 (3). - P. 204-211.

127. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population / A. Gastaldelli, M. Kozakova, K. Hojlund [et al.] // Hepatology. -2009. - vol. 49. - P. 1537-1544.

128. Fernandes-Real, J. M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J. M. Fernandes-Real, W. Ricard // Endocrine Reviews. - 2003. - vol. 24 (3). - P. 278-301.

129. Fibrosis severity as a determinant of cause-specific mortality in patients with advanced nonalcoholic fatty liver disease: a multi-national cohort study / E. Vilar-Gomez, L. Calzadilla-Bertot, V. Wai-Sun Wong [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - vol. 155. -P. 443-457.

130. Fibrosis stage but not nash predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD / H. Hagström, P. Nasr, M. Ekstedt [et al.] // Journal of Hepatology. - 2017. - vol. 67. - P. 1265-1273.

131. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up / M. Ekstedt, H. Hagstrom, P. Nasr [et al.] // Hepatology. - 2015. - vol. 61 (5). - P. 1547-1554.

132. Francque, S. M. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: pathophysiological mechanisms and implications / S. M. Francque, D. van der Graaff, W. J. Kwanten // Journal of Hepatology. - 2016. - vol. 65. - P. 425-443.

133. Ganau, A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau, R.B. Devereux, M.J. Roman [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1992. - vol. 19 (1). - P. 1550-1558.

134. Geier, A. From the origin of NASH to the future of metabolic fatty liver disease / A. Geier, D. Tiniakos, H. Denk, M. Trauner // Gut. - 2021. - vol. 70. - P. 1570 - 1579.

135. Gene expression of tumor necrosis factor alpha and TNF-receptors, p55 and p75, in nonalcoholic steatohepatitis patients / J. Crespo, A. Cayón, P. Fernández-Gil [et al.] // Hepatology. - 2001. - vol. 34 (6). - P. 1158-1163.

136. Global burden of NAFLD and NASH: Trends, predictions, risk factors and prevention / Z. M. Younossi, Q. M. Anstee, M. Marietti [et al.] // Nature Reviews. Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - vol. 15. - P. 11-20.

137. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koenig, D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - vol. 64. - P. 73-84.

138. Goulopoulou, S. Toll-like receptors in the vascular system: sensing the dangers within / S. Goulopoulou, C. McCarthy, R. Webb // Pharmacological Reviews. - 2016. -vol. 68. - P. 142-167.

139. Greater expression of inflammatory cytokines, adrenomedullin, and natriuretic peptide receptor-c in epicardial adipose tissue in coronary artery disease / I. Shibasaki, T. Nishikimi, Y. Mochizuki [et al.] // Regulatory Peptides. - 2010. - vol. 165 (2-3). - P. 210-217.

140. Gut microbiota and human NAFLD: disentangling microbial signatures from metabolic disorders / J. Aron-Wisnewsky, C. Vigliotti, J. Witjes [et al.] // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - vol. 17. - P. 279-297.

141. Hansen, J. F. Coronary collateral circulation: clinical significance and influence on survival in patients with coronary artery occlusion / J. F. Hansen // American Heart Journal. - 1989. - vol. 117 (2). - P. 290-295.

142. Heart disease and stroke statistics-2014 update: a report from the American Heart Association / A. S. Go, D. Mozaffarian, V. L. Roger, [et al.] // Circulation. - 2014. -vol. 129 (3). - P. 28-292.

143. Hepatic expression of ghrelin and adiponectin and their receptors in patients with nonalcoholic fatty liver disease / M. Uribe, D. Zamora-Valdés, M. Moreno-Portillo [et al.] // Annals of Hepatology. - 2008. - vol. 7. - P. 67-71.

144. Hepatic lipoprotein export and remission of human type 2 diabetes after weight loss / A. Al-Mrabeh, S. Zhyzhneuskaya, C. Peters [et al.] // Cell metabolism. - 2020. - vol. 31. - P. 233-249.

145. Hepatic steatosis does not cause insulin resistance in people with familial hypobetalipoproteinaemia / M. E. Visser, N. M. Lammers, A. J. Nederveen [et al.] // Diabetologia. - 2011. - vol. 54. - P. 2113-2121.

146. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease / J. H. Lee, D. Kim, H. J. Kim [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2010. -vol. 42. - P. 503-508.

147. High-risk atherosclerosis and metabolic phenotype: the roles of ectopic adiposity, atherogenic dyslipidemia, and inflammation / K. Lechner, A. McKenzie, N. Krankel [et al.] // Metabolic Syndrome and Related Disorders. - 2020. - vol. 18. - P. 176-185.

148. Hotamisligil, G. S. Tumor necrosis factor alpha: a key component of the obesity-diabetes link / G. S. Hotamisligil, B. M. Spiegelman // Diabetes. - 1994. - vol. 43. - P. 1271-1278.

149. Hwang, D. H. Mechanisms for the activation of toll-like receptor 2/4 by saturated fatty acids and inhibition by docosahexaenoic acid / D. H. Hwang, J. - a Kim, J. Y. Lee // European journal of pharmacology. - 2016. - vol. 785. - P. 24-35.

150. Hypertension, diabetes, atherosclerosis and NASH: cause or consequence? / A. Lonardo, F. Nascimbeni, A. Mantovani, G. Targher // Journal of Hepatology. - 2018. -vol. 68 (2). - P. 335-352.

151. Hypoadiponectinemia accelerates hepatic tumor formation in a nonalcoholic steatohepatitis mouse model / Y. Kamada, H. Matsumoto, S. Tamura [et al.] // Journal of Hepatology. - 2007. - vol. 47 (4). - P. 556-564.

152. Hypoechoic lesions in the 'bright liver': a reliable indicator of fatty change. A prospective study / E. Caturelli, M. M. Squillante, A. Andriulli [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 1992. - vol. 7. - P. 469-472.

153. Impact of cardiopulmonary bypass surgery on cytokines in epicardial adipose tissue: comparison with subcutaneous fat. Perfusion / L. Mach, H. Bedanova, M. Soucek [et al.] // Perfusion. - 2017. - vol. 32 (4). - P. 279-284.

154. Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis / A. Wieckowska, B. G. Papouchado, Z. Li [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2008. - vol. 103. - P. 1372-1379.

155. Increased liver fat, impaired insulin clearance, and hepatic and adipose tissue insulin resistance in type 2 diabetes / A. Kotronen, L. Juurinen, M. Tiikkainen [et al.] // Gastroenterology. - 2008. - vol. 135. - P. 122-130.

156. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis / P. S. Dulai, S. Singh, J. Patel [et al.] // Hepatology. - 2017. - vol. 65. - P. 1557-1565.

157. Increased volume of epicardial fat is an independent risk factor for accelerated progression of sub-clinical coronary atherosclerosis / A. Yerramasu, D. Dey, S. M. Venuraju [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - vol. 220. - P. 223-230.

158. Independent association between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis / H. Lu, H. Liu, F. Hu [et al.] // International Journal of Endocrinology. - 2013. - vol. 2013: e124958.

159. Influence of TNF gene polymorphisms in Japanese patients with NASH and simple steatosis / K. Tokushige, M. Takakura, N. Tsuchiya-Matsushita [et al.] // Journal of Hepatology. - 2007. - vol. 46 (6). - P. 1104-1110.

160. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms / E. Bugianesi, A. Gastaldelli, E. Vanni [et al.] // Diabetologia. -2005. - vol. 48. - P. 634-642.

161. Intestinal microbiota in cardiovascular health and disease: JACC state-of-the-art review / W. Tang, F. Backhed, U. Landmesser, S. L. Hazen // Journal of the American College of Cardiology. - 2019. - vol. 73 (16). - P. 2089-2105.

162. Ipsen, D. H. Molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease / D. H. Ipsen, J. Lykkesfeldt, P. Tveden-Nyborg // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2018. - vol. 75. - P. 3313-3327.

163. Janssen, A. Non-alcoholic fatty liver disease, a new and growing risk indicator for cardiovascular disease / A. Janssen, D. Grobbee, P. Dendale // European Journal of Preventive Cardiology. - 2020. - vol. 27 (10). - P. 1059-1063.

164. Johnsen, S. H. Carotid plaque compared with intima-media thickness as a predictor of coronary and cerebrovascular disease / S. H. Johnsen, E. B. Mathiesen // Current Cardiology Reports. - 2009. - vol. 11. - P. 21-27.

165. Khashab, M. A. Nonalcoholic fatty liver disease as a component of the metabolic syndrome / M. A. Khashab, S. Liangpunsakul, N. Chalasani // Current Gastroenterology Reports. - 2008. - vol. 10 (1). - P. 73-80.

166. Kim, D. Nonobese fatty liver disease / D. Kim, W. R. Kim // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2017. - vol. 15 (4). - P. 474-485.

167. Kim, H. C. Association between nonalcoholic fatty liver disease and carotid intima-media thickness according to the presence of metabolic syndrome / H. C. Kim, D. J. Kim, K. B. Huh // Atherosclerosis. - 2009. - vol. 204 (2). - P. 521-525.

168. Kornowski, R. Collateral formation and clinical variables in obstructive coronary artery disease: the influence of hypercholesterolemia and diabetes mellitus / R. Kornowski // Coronary Artery Disease. - 2003. - vol. 14 (1). - P. 61-64.

169. Laakso, M. Insulin resistance and hyperglycaemia in cardiovascular disease development / M. Laakso, J. Kuusisto // Nature Reviews Endocrinology. - 2014. - vol. 10. - P. 293-302.

170. Lechner, K. The "heart" of preventive cardiology: lifestyle medicine for the treatment of cardiometabolic diseases / K. Lechner, E. Lorenz, J. Drezner // European Journal of Preventive Cardiology. - 2020. - vol. 27. - P. 2069-2070.

171. Left ventricular mass and body size in normotensive children and adults: assessment of allometric relations and impact of overweight / G. de Simone, S. R. Daniels, R. B. Devereux [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1992. - vol. 20 (5). - P. 1251-1260.

172. Libby, P. Novel antiatherosclerotic therapies / P. Libby, B. Everett // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2019. - vol. 39. - P. 538-545.

173. Liver fat content, non-alcoholic fatty liver disease, and ischaemic heart disease: mendelian randomization and meta-analysis of 279 013 individuals / B. K. Lauridsen, S. Stender, T. S. Kristensen [et al.] // European Heart Journal. - 2018. - vol. 39 (5). - P. 385-393.

174. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo, D. Kleiner, S. Dam-Larsen [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - vol. 149. - P. 389-397.

175. Long-term follow-up and liver-related death rate in patients with non-alcoholic and alcoholic related fatty liver disease / S. Haflidadottir, J. Jonasson, H. Norland [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2014. - vol. 14. - P. 1-8.

176. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt, L. E. Franzen, U. Mathiesen [et al.] // Hepatology. - 2006. - vol. 44. - P. 865873.

177. Loomba, R. The 20% rule of NASH progression: the natural history of advanced fibrosis and cirrhosis caused by NASH / R. Loomba, L. A. Adams // Hepatology. - 2019. - vol. 70. - P. 1885-1888.

178. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel / J. Boren, M. Chapman, R. Krauss [et al.] // European Heart Journal. - 2020. - vol. 41 (24). - P. 2313-2330.

179. Lumeng, C. N. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization / C. N. Lumeng, J. L. Bodzin, A. R. Saltiel // The Journal of Clinical Investigation. - 2007. - vol. 117. - P. 175-184.

180. Ma, J. The role of gut microbiota in atherosclerosis and hypertension / J. Ma, H. Li // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - vol. 9. - Article. 1082.

181. Machado, M. V. Hepatic histology in obese patients undergoing bariatric surgery / M. V. Machado, P. Marques-Vidal, H. Cortez-Pinto // Journal of Hepatology. - 2006. -vol. 45 (4). - P. 600-606.

182. Managing nonalcoholic fatty liver disease: recommendations for family physicians / I. Grattagliano, P. Portincasa, V. O. Palmieri, G. Palasciano // Canadian Family Physician. - 2007. - vol. 53 (5). - P. 857-863.

183. Matsuzawa, Y. Adiponectin: a key player in obesity related disorders / Y. Matsuzawa // Current Pharmaceutical Design. - 2010. - vol. 16 (17). - P. 1896-1901.

184. Misra V. L. Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk / V. L. Misra, M. Khashab, N. Chalasani // Current Gastroenterology Reports. - 2009. - vol. 11 (1). -P. 50-55.

185. National Institute for Health and Care Excellence (UK). Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Assessment and Management. Available from: URL: http//www.niceorg.uk\guidance\ng49.

186. Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a prospective follow-up study with serial biopsies / P. Nasr, S. Ignatova, S. Kechagias, M. Ekstedt // Hepatology Communications. - 2018. - vol. 2. - P. 199-210.

187. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases / L. A. Adams, Q. M. Anstee, H. Tilg, G. Targher // Gut. -2017. - vol. 66. - P. 1138-1153.

188. Non-alcoholic fatty liver disease and progression of coronary artery calcium score: a retrospective cohort study / D. H. Sinn, D. Kang, Y. Chang [et al.] // Gut. - 2017. - vol. 66 (2). - P. 323-329.

189. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients / G. Targher, L. Bertolini, F. Poli [et al.] // Diabetes. - 2005. - vol. 54 (12). - P. 3541-3546.

190. Nonalcoholic fatty liver disease and the heart: JACC state of the art review / E. P. Stahl, D. S. Dhindsa, S. Lee [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -2019. - vol. 73. - P. 948-963.

191. Nonalcoholic fatty liver disease and the risk of clinical cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis / T. M. Haddad, S. Hamdeh, A. Kanmanthareddy, V. M. Alla // Diabetes and Metabolic Syndrome. - 2017. - vol. 11 (1). - P. S209-S216.

192. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome. Evidence from a systematic review and meta-analysis / S. Ballestri, S. Zona, G. Targher [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2016. - vol. 31 (5). - P. 936-944.

193. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with atherosclerosis in middle-aged and elderly Chinese / Y. Huang, Y. Bi, M. Xu [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2012. - vol. 32. - P. 2321-2326.

194. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with coronary artery calcification: a systematic review and meta-analysis / V. Jaruvongvanich, K. Wirunsawanya, A. Sanguankeo, S. Upala // Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. - 2016. - vol. 48 (12). - P. 1410-1417.

195. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with significant coronary artery disease in type 2 diabetic patients: a computed tomography angiography study 2 / I. S. Idilman, D. Akata, T. Hazirolan [et al.] // Journal Diabetes. - 2015. - vol. 7 (2). - P. 279-286.

196. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with subclinical atherosclerosis independent of obesity and metabolic syndrome in Asian Indians / M. L. Thakur, S. Sharma, A. Kumar [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - vol. 223 (2). - P. 507-511.

197. Non-alcoholic fatty liver disease is independently associated with left ventricular hypertrophy in hypertensive Type 2 diabetic individuals / A. Mantovani, G. Zoppini, G. Targher [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2012. - vol. 35. - P. 215218.

198. Nonalcoholic fatty liver disease: A feature of the metabolic syndrome / G. Marchesini, M. Brizi, G. Bianchi [et al.] // Diabetes. - 2001. - vol. 50. - P. 1844-1850.

199. Nonalcoholic fatty liver disease: a precursor of the metabolic syndrome / A. Lonardo, S. Ballestri, G. Marchesini [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2015. - vol. 47. - P. 181-190.

200. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani [et al.] // Hepatology. - 2003. - vol. 37. - P. 917923.

201. Nonalcoholic hepatic steatosis is a strong predictor of high-risk coronary-artery plaques as determined by multidetector CT / K. Osawa, T. Miyoshi, K. Yamauchi [et al.] // PLOS One. - 2015. - vol. 10 (6): e0131138.

202. Nonalcoholic steatohepatitis: histologic features and clinical correlations with 30 blinded biopsy specimens / E. M. Brunt, B. A. Neuschwander-Tetri, D. Oliver [et al.] // Human Pathology. - 2004. - vol. 35 (9). - P. 1070-1082.

203. Obese adipocytes show ultrastructural features of stressed cells and die of pyroptosis / A. Giordano, I. Murano, E. Mondini [et al.] // Journal of Lipid Research. - 2013. - vol. 54. - P. 2423-2436.

204. One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation / C. K. Ryan, L. A. Johnson, B. I. Germin, A. Marcos // Liver Transplantation. - 2002. - vol. 8. - P. 1114-1122.

205. Ong, J. P. Increased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease / J. P. Ong, A. Pitts, Z. M. Younossi // Journal of Hepatology. - 2008. - vol. 49 (4). - P. 608-612.

206. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome /M. Adiels, S. Olofsson, M. Taskinen, J. Boren // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2008. - vol. 28. - P. 1225-1236.

207. Oxidative stress and depletion of hepatic long-chain polyunsaturated fatty acids may contribute to nonalcoholic fatty liver disease/ L. A. Videla, R. Rodrigo, J. Araya, J. Poniachik // Free Radical Biology and Medicine. - 2004. - vol. 37. - P. 1499-1507.

208. Packer, M. Atrial fibrillation and heart failure with preserved ejection fraction in patients with nonalcoholic fatty liver disease / M. Packer // The American journal of medicine. - 2020. - vol. 133. - P. 170-177.

209. Packer, M. Epicardial adipose tissue may mediate deleterious effects of obesity and inflammation on the myocardium / M. Packer // Journal of the American College of Cardiology. - 2018. - vol. 71 (20). - P. 2360-2372.

210. Palmitoleic acid is elevated in fatty liver disease and reflects hepatic lipogenesis / J. J. Lee, J. E. Lambert, Y. Hovhannisyan [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 2015. - vol. 101. - P. 34-43.

211. Paschos, P., Paletas K. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / P. Paschos, K. Paletas // Hippokratia. - 2009. - vol. 13 (1). - P. 9-19.

212. Pattern of expression of adiponectin receptors in human liver and its relation to nonalcoholic steatohepatitis / M. Nannipieri, F. Cecchetti, M. Anselmino [et al.] // Obesity Surgery. - 2009. - vol. 19 (4). - P. 467-474.

213. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis / Z. H. Lin, Y. N. Xin, Q. J. Dong [et al.] // Hepatology. - 2011. - vol. 53(3). - P. 726-736.

214. Petersen, M. C. Mechanisms of insulin action and insulin resistance / M. Petersen, G. I. Shulman // Physiological reviews. - 2018. - vol. 98. - P. 2133-2223.

215. Phenotyping non-alcoholic fatty liver disease by the gut microbiota: ready for prime time? / M. Demir, S. Lang, A. Martin [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2020. - vol. 35 (11). - P. 1969-1977.

216. Plasma levels of homocysteine and cysteine increased in pediatric nafld and strongly correlated with severity of liver damage / A. Pastore, A. Alisi, G. di Giovamberardino [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2014. - vol. 15. - P. 21202-21214.

217. Plasmatic higher levels of homocysteine in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / S. C. de Carvalho, M. T. Muniz, M. D. Siqueira [et al.] // Nutrition journal. -2013. - vol. 12. - P. 37.

218. Poanta, L. I. Association between fatty liver disease and carotid atherosclerosis in patients with uncomplicated type 2 diabetes mellitus / L. I. Poanta, A. Albu, D. Fodor // Medical ultrasonography. - 2011. -vol. 13 (3). - P. 215-219.

219. Polyzos, S. A. Leptin in nonalcoholic fatty liver disease: a narrative review / S. A. Polyzos, J. Kountouras, C. S. Mantzoros // Metabolism. - 2015. - vol. 64 (1). - P. 60-78.

220. Preclinical cardiac disease in nonalcoholic fatty liver disease with and without metabolic syndrome / J. Makker, H. Tariq, J. N. Bella [et al.] // American Journal of Cardiovascular Disease. - 2019. - vol. 9 (5). - P. 65-77.

221. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors / A. Kotronen, M. Peltonen, A. Hakkarainen [et al.] // Gastroenterology.

- 2009. - vol. 137(3). - P. 865-872.

222. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus / N. C. Leite, G. F. Salles, A. L. Araujo [et al.] // Liver International. - 2009. - vol. 29. - P. 113-119.

223. Prevalence and severity of nonalcoholic fatty liver disease in non-obese patients: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy / J. L. Wei, J. C. Leung, T. C. Loong [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2015. - vol. 110 (9).

- P. 1306-1314.

224. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - vol. 30 (5). - P. 1212-1218.

225. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its correlation with coronary risk factors in patients with type 2 diabetes / A. K. Agarwal, V. Jain, S. Singla [et al.] // The Journal of the Association of Physicians of India. - 2011. - vol. 59. - P. 351-354.

226. Procoagulant imbalance in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A. Tripodi, A. L. Fracanzani, M. Primignani [et al.] // Journal of Hepatology. - 2014. - vol. 61. - P. 148-154.

227. Profile of liver enzymes in non-alcoholic fatty liver disease in patients with impaired glucose tolerance and newly detected untreated type 2 diabetes / D. Sanyal, P. Mukherjee, M. Raychaudhuri [et al.] // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2015. -vol. 19 (5). - P. 597-601.

228. Relationship between adipocyte size and adipokine expression and secretion / T. Skurk, C. Alberti-Huber, C. Herder, H. Hauner. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2007. - vol. 92. - P. 1023-1033.

229. Relationship between nonalcoholic fatty liver disease and carotid artery atherosclerosis beyond metabolic disorders in non-diabetic patients / J. H. Kang, K. I. Cho, S. M. Kim [et al.] // Journal of Cardiovascular Ultrasound. - 2012. - vol. 20 (3). -P. 126-133.

230. Relationship between Serum Uric Acid Levels and Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Non-Obese Patients / A. Oral, T. Sahin, F. Turker, E. Kocak // Medicina. -2019. - vol. 55 (9). - P. 600.

231. Relationship of metabolic syndrome and fibrinolytic dysfunction to cardiovascular disease / S. S. Anand, Q. Yi, H. Gerstein [et al.] // Circulation. - 2003. - vol. 108. - P. 420-425.

232. Role of adiponectin in the protective action of dietary saturated fat against alcoholic fatty liver in mice / M. You, R. V. Considine, T. C. Leone [et al.] // Hepatology. - 2005. - vol. 42 (3). P. 568-577.

233. Role of epicardial adipose tissue in health and disease: a matter of fat? / B. Gaborit, C. Sengenes, P. Ancel [et al.] // Comprehensive Physiology. - 2017. - vol. 7 (3). - P. 1051-1082.

234. Rosen, E. D. What we talk about when we talk about fat / E. D. Rosen, B. M. Spiegelman // Cell. - 2014. - vol. 156. - P. 20-44.

235. S2k guideline non-alcoholic fatty liver disease / E. Roeb, H. M. Steffen, H. Bantel [et al.] // Zeitschrift fur Gastroenterologie. - 2015. - vol. 53 (7). - P. 668-723.

236. Scholz, G. H. Metabolic vascular syndrome: new insights into a multidimensional network of risk factors and diseases / G. H. Scholz, M. Hanefeld // Visceral Medicine. -2016. - vol. 32. - P. 319-326.

237. Serial plasma phospholipid fatty acids in the de novo lipogenesis pathway and total mortality, cause-specific mortality, and cardiovascular diseases in the cardiovascular health study / H. Lai, M. C. de Oliveira Otto, Y. Lee [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2019. - vol. 8: e012881.

238. Serum adipokine levels predictive of liver injury in non-alcoholic fatty liver disease / M. Lemoine, V. Ratziu, M. Kim [et al.] // Liver International. - 2009. - vol. 29 (9). -P. 1431-1438.

239. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis / S. Abiru, K. Migita, Y. Maeda [et al.] // Liver International. - 2006. -vol. 26. - P. 39-45.

240. Serum leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fibrosis: a manifestation of lipotoxicity? / S. Chitturi, G. Farrell, L. Frost [et al.] // Hepatology. -2002. - vol. 36. - P. 403-409.

241. Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis / A. Uygun, A. Kadayifci, Z. Yesilova [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2000. - vol. 95. - P. 3584-3589.

242. Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause, cardiovascular, and ischemic stroke mortality: A Chinese cohort study / J. H. Chen, S. Y. Chuang, H. J. Chen [et al.] // Arthritis and Rheumatism. - 2009. - vol. 61 (2). P. - 225-232.

243. Serum uric acid levels and risk of metabolic syndrome: A dose-response metaanalysis of prospective studies / H. Yuan, C. Yu, X. Li [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2015. - vol. 100(11). - P. 4198-4207.

244. Shulman, G. I. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease / G. I. Shulman // The New England journal of medicine. - 2014. - vol. 371 (12).

- P. 1131-1141.

245. Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome / P. J. Hsiao, K. K. Kuo, S. J Shin [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - vol. 22. - P. 2118-2123.

246. Starley, B. Q. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: A weighty connection / B. Q. Starley, C. J. Calcagno, S. A. Harrison // Hepatology. - 2010.

- vol. 51. - P. 1820-1832.

247. Stroke and cardio-ankle vascular stiffness index / J. Suzuki, R. Sakakibara, T. Tomaru [et al.] // Journal of Stroke and Cerebrovascular diseases. - 2013. - vol. 22. - P. 171-175.

248. Sun, L. Association between non-alcoholic fatty liver disease and coronary artery disease severity / L. Sun, S. Z. Lü // Chinese Medical Journal. - 2011. - vol. 124 (6). - P. 867-872.

249. Systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease is characterized by elevated levels of CCL2 / J. W. Haukeland, J. K. Damás, Z. Konopski [et al.] // Journal of Hepatology. - 2006. - vol. 44 (6). - P. 1167-1174.

250. Tchernof, A. Pathophysiology of human visceral obesity: An update / A. Tchernof, J. P. Despres // Physiological Reviews. - 2013. - vol. 93 (1). - P. 359-404.

251. Thalmann, S. Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors / S. Thalmann, C. A. Meier // Cardiovascular Research. - 2007. - vol. 75. - P. 690-701.

252. The "Big Bang" in obese fat: Events initiating obesity-induced adipose tissue inflammation / F. M. Wensveen, S. Valentic, M. Sestan [et al.] // European Journal of Immunology. - 2015. - vol. 45 (9). - P. 2446-2456.

253. The Asia-Pacific Working Party on Non-alcoholic Fatty Liver Disease guidelines 2017-Part 2: Management and special groups / S. Chitturi, V. W. Wong, W. K. Chan [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - vol. 33. - P. 86-98.

254. The association between impaired collateral circulation and non-alcoholic fatty liver in patients with severe coronary artery disease / U. Arslan, I. Kocaoglu, M. Balci [et al.] // Journal of Cardiology. - 2012. - vol. 60 (3). - P. 210-214.

255. The association between non-alcoholic fatty liver disease and atrial fibrillation: A meta-analysis / K. Wijarnpreecha, B. Boonpheng, C. Thongprayoon [et al.] // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology - 2017. - vol. 41 (5). - P. 525-532.

256. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. P. Chalasani, Z. M. Younossi, J. E. Lavine [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2012. - vol. - 107. - P. 811-826.

257. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the study of liver diseases / N. P. Chalasani, Z. M. Younossi, J. E. Lavine [et al.] // Hepatology. - 2018. - vol. 67. - P. 328-357.

258. The Fatty Liver Index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population / G. Bedogni, S. Bellentani, L. Miglioli [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2006. - vol. 6. - P. 33.

259. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo, J. M. Hui, G. Marchesini [et al.] // Hepatology. - 2007. - vol. 45(4). - P. 846-854.

260. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study / L. A. Adams, J. F. Lymp, J. St Sauver [et al.] // Gastroenterology. - 2005. - vol. 129 (1). - P. 113-121.

261. The relationship between nonalcoholic fatty liver disease and the severity of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome / A. T. Alper, H. Hasdemir, S. Sahin [et al.] // Turk Kardiyoloji Dernegi Arsivi. - 2008. - vol. 36 (6). - P. 376-381.

262. The triglyceride and glucose index (TyG) is an effective biomarker to identify nonalcoholic fatty liver disease / S. Zhang, T. Du, J. Zhang // Lipids in Health and Disease. - 2017. - vol. - 16 (1). - P. 15.

263. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease / S. Saadeh, Z. M. Younossi, E. M. Remer [et al.] // Gastroenterology. - 2002. - vol. 123. - P. 745-750.

264. Tilg, H. Adipocytokines in nonalcoholic fatty liver disease: key players regulating steatosis, inflammation and fibrosis / H. Tilg // Current Pharmaceutical Design. - 2010.

- vol. 16 (17). - P. 1893-1895.

265. Tilg, H. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis/ H. Tilg, A. R. Moschen // Hepatology. - 2010. - vol. 52. - P. 1836-1846.

266. TNF-a messenger ribonucleic acid (mRNA) in patients with nonalcoholic steatohepatitis / N. Alaaeddine, J. Sidaoui, G. Hilal [et al.] // European Cytokine Network. - 2012. - vol. 23 (3). - P. 107-111.

267. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease / P. Dongiovanni, S. Petta, C. Maglio [et al.] // Hepatology. - 2015. - vol. 61. - P. 506-514.

268. Tsochatzis, E. The evolving role of leptin and adiponectin in chronic liver diseases / E. A. Tsochatzis, G. V. Papatheodoridis, A. J. Archimandritis // The American Journal of Gastroenterology. - 2006. - vol. 101. - P. 2629-2640.

269. Tumor Necrosis Factor-a as a Predictor for the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A 4-Year Follow-Up Study / Y. Y. Seo, Y. K. Cho, J. C. Bae [et al.] // Endocrinology and Metabolism (Seoul). - 2013. - vol. 28 (1). - P. 41-45.

270. Tumour necrosis factor alpha signalling through activation of Kupffer cells plays an essential role in liver fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis in mice / K. Tomita, G. Tamiya, S. Ando [et al.] // Gut. - 2006. - vol. 55 (3). - P. 415-424.

271. Ultrasonographically detected non-alcoholic fatty liver disease is an independent predictor for identifying patients with insulin resistance in non-obese, non-diabetic middle-aged Asian adults / D. H. Sinn, G. Y. Gwak, H. N. Park [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2012. - vol. 107 (4). - P. 561-567.

272. Visceral adipose tissue area is an independent risk factor for hepatic steatosis / B. J. Park, Y. J. Kim, D. H. Kim [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2008.

- vol. 23. - P. 900-907.

273. Visceral Adiposity Index (VAI) Is Predictive of an Altered Adipokine Profile in Patients with Type 2 Diabetes / M. C. Amato, G. Pizzolanti, V. Torregrossa [et al.] // PLOS One. - 2014. - vol. 9 (3): e91969.

274. Visceral adiposity index: A reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk / M. C. Amato, C. Giordano, M. Galla [et al.] // Diabetes Care. -2010. - vol. 33 (4). - P. 920-922.

275. Visceral fat: a key mediator of steatohepatitis in metabolic liver disease / D. van der Poorten, K. L. Milner, J. M. Hui [et al.] // Hepatology. - 2008. - vol. 48. - P. 449-457.

276. White, M. G. Type 2 diabetes: the pathologic basis of reversible P-cell dysfunction / M. G. White, J. A. Shaw, R. Taylor // Diabetes Care. - 2016. - vol. 39. - P. 2080-2088.

277. Wong, R. J. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the U.S. / R. J. Wong, R. C. Cheung, A. Ahmed // Hepatology. - 2014. - vol. 59. - P. 2188-2195.

278. Worm, N. Beyond body weight-loss: dietary strategies targeting intrahepatic fat in NAFLD / N. Worn // Nutrients. - 2020. - vol. 12 (5): e1316.

279. Yilmaz, Y. Review article: is non-alcoholic fatty liver disease a spectrum, or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions? / Y. Yilmaz // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2012. - vol. 36. - P. 815-823.

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение А (справочное)

Опросник для выявления лнцс риском развития НАЖБП ФИО_

Инструкции. Пожалуйста, и полните эту анкету. В каждом вопросе отметьте только

один вариант ответа, который соответствует утверждению, наиболее близкому Вашему состоянию

сегодня.

Номер вопроса Формулировка вопроса Верный ответ

ДА НЕТ

1 Ваш возраст старше 30 лет?

2 Вы страдаете повышенным артериальным давлением (140/90 мм. рт. ст и выше)?

3 Вы страдаете сахарным диабетом 2 типа?

4 Вы страдаете апноз во сне?

5 В последнее время Вас беспокоят немотивированные слабость, утомляемость, дискомфорт в правом подреберье?

6 Окружность Вашей талии больше (для женщин) 80см, (для мужчин) 94см"?

7 Ваш ИМТ (индекс массы тела) равен или выше 25 кг/м-? ИМТ= Масса тела (кг)/Рост(м)+Рост (м)

8 У Вас был инфаркт миокарда, инсульт (ОНМК)? Вы страдаете ИБС (ишемическои болезнью сердца)?

9 У вас было обнаружено ранее какое-либо из перечисленных заболевании: синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, гипогонадизм, гипопитуитаризм (гипофункция гипофиза)?

10 Проводилось ли Вам хирургическое вмешательство на брюшной полости: гастропластика, еюно-илеальное шунтирование, резекция тонкой кишки?

11 Были ли у Вас эпизоды длительного голодания (более 5 дней)?

12 Были ли у Вас случаи резкого снижения массы тела?

13 Вы принимали когда-либо один из перечисленных препаратов: тамоксифен, амиодарон (кордарон), изониазид, метотрексат, метилдопа, тетрациклин, анаболические стероиды, вальпроевая кислота, 5-фторурацил, глюкокортикоиды?

14 Можно ли сказать, что у вас низкая физическая активность (ходите менее 30 минут в день) в течение дня и Вы НН занимаетесь физическими тренировками в настоящее время?

15 Вы часто употребляете в пищу продукты, содержащие сахар и другие углеводы (хлеб, белый рис, картофель)?

Примечание: Д.4-1 балл; НЕТ-0 баллов Сумма баллов Риск НАЖБП

0-4 балла_низкий риск

5 и более баллов_высокий риск

Приложение Б

Опросник для выявления зависимости от алкоголя AUDIT (Alcohol Use

Disorders Identification Test) (справочное)

Инструкция: «В связи с тем, что алкоголь может оказывать негативное влияние на

состояние вашего здоровья, взаимодействовать с рядом лекарственных средств и

лечебными процедурами, нам важно задать Вам несколько вопросов о его

потреблении. Ваши ответы будут конфиденциальны и известны только лечащему

врачу, поэтому, пожалуйста, будьте максимально честны при заполнении

опросника. Обведите ту цифру, которая больше всего отражает Вашу ситуацию»

Обратите внимание, что входит в понятие стандартная доза алкоголя:

1 рюмка - 40 мл. крепкого алкогольного напитка (40%, например, водка, коньяк,

виски),

1 бокал - 150 мл. вина (10-12%), 1 бокал - 85 мл. крепленого вина (16-18%) 1 кружка - 330 мл. пива (5%)

1. Как часто Вы употребляете напитки, содержащие алкоголь?

Никогда (Пропустите вопросы 9-10). (1) 1 раз в месяц или реже (2) 2-4 раза в месяц (3) 2-3 раза в неделю (4) 4 или более раз в неделю

2. Сколько стандартных доз (рюм выпиваете в тот день, когда употр юк/ бокалов или др.) алкогольного напитка Вы ебляете алкоголь?

(0) 1 или 2 (1) 3 или 4 (2) 5 или 6 (3) От 7 до 9 (4) 10 или более

3. Как часто Вы выпиваете 6 или более стандартных доз (рюмок/ бокалов или др.)

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день или почти каждый день

4. Как часто за последний год Вы замечали, что, начав пить алкогольные напитки, не можете остановиться?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день или почти каждый день

5. Как часто за последний год из-за чрезмерного употребления алкоголя Вы не смогли сделать то, что делаете обычно?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день или почти каждый день

6. Как часто за последний год Вам необходимо было опохмелиться утром, чтобы прийти в себя после того, как Вы много выпили накануне?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день или почти каждый день

7. Как часто за последний год Вы испытывали чувство вины или угрызения совести после выпивки?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день или почти каждый день

8. Как часто за последний год Вы не могли вспомнить, что было накануне вечером, потому что вы были пьяны?

(0) Никогда (1) реже, чем 1 раз в месяц (2) 1 раз в месяц (3) 1 раз в неделю (4) Каждый день или почти каждый день

9. Получали ли Вы или кто-то другой травму по причине чрезмерного употребления вами алкогольных напитков?

(0) Нет

(2) Да, но не в прошлом году

(4) Да, в прошлом году

10. Кто-нибудь из родственников, друг, врач или другой медицинский работник выражали озабоченность по поводу употребления Вами алкоголя или предлагали Вам уменьшить количество употребляемого алкоголя?

(0) Нет

(2) Да, но не в прошлом году

(4) Да, в прошлом году

Интерпретация результатов теста

• Зона риска 1 (Низкий риск) - меньше 8 баллов - низкая вероятность наличия проблем со здоровьем в связи с потреблением алкоголя

• Зона риска 2 (Умеренный риск) - 8-15 баллов: рискованное потребление алкоголя.

• Зона риска 3 (Высокий риск) - 16-19 баллов: опасное употребление алкоголя и употребление алкоголя с вредными последствиями.

• Зона риска 4 (Крайне высокий риск, вероятность зависимости) - более 20 баллов: возможно наличие алкогольной зависимости.

Клинические признаки хронического злоупотребления алкоголем (сетка Р. М. LeGo в модификации Жаркова О. Б., Огурцова П. П., Моисеева В. С.)

1. Ожирение или дефицит массы тела

2. Транзиторная артериальная гипертония

3. Тремор

4. Полинейропатия

5. Мышечная атрофия

6. Гипергидроз кожи лица, ладоней

7. Гинекомастия

8. Увеличение околоушных желез

9. Контрактура Дюпюитрена

10. Венозное полнокровие конъюктивы

11. Гиперемия лица с расширением сети подкожных капилляров (симптом "банкноты")

12. Гепатомегалия

13. Телеангиэктазии

14. Пальмарная эритема

15. Следы травм, ожогов, костных переломов, отморожений

16. Поведенческие реакции

Интерпретация результатов: Наличие от 1 до 3 признаков указывает на то, что пациент, возможно, употребляет алкоголь в малых дозах; 7 и более признаков, обнаруженных одновременно у одного пациента, позволяют предположить наличие у него хронической алкогольной интоксикации.

Модифицированный опросник Роуза на выявление стенокардии.

Если в этом опроснике Вы хотя бы два раза выбрали ответы, выделенные цветом, Вам необходимо записаться на прием к кардиологу для уточнения причины болей в груци или ухудшения течения Вашего заболевания и назначения соответствующего лечения.

1. Бывает ли у Вас боль или неприятное ощущение в грудной клетке?

• Нет.

• Да.

2. Возникает ли эта боль, когда Вы идете в гору, поднимаетесь по лестнице или спешите?

• Нет.

• Да.

• Никогда не хожу быстро и не поднимаюсь в гору.

3. Возникает ли эта боль при ходьбе обычным шагом по ровному месту?

• Нет.

• Да.

4. Что Вы делаете, если боль (неприятное ощущение) возникает во время ходьбы?

• Останавливаюсь или иду медленнее.

• Продолжаю ЩЩ1, не снижая темпа.

• Принимаю нитроглицерин или другие препараты.

5. Если Вы останавливаетесь или принимаете нитроглицерин, что происходит с болью?

• Боль исчезает или уменьшается.

• Боль не исчезает.

6. Как быстро проходит боль?

• Через 10-15 минут или быстрее.

• Более чем через 10 минут.

7. Можете ли Вы сказать, 1де её ощущаете?