Клинико-морфологические аспекты неалкогольной жировой болезни печени и ее ассоциация с сердечно-сосудистой патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тирикова Олеся Владимировна

• Тирикова Олеся Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Тирикова Олеся Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие о НАЖБП

1.2. Клинико-морфологические формы НАЖБП

1.3. Эпидемиология НАЖБП

1.4. Этиологические факторы НАЖБП

1.5. Патогенетические особенности НАЖБП

1.6. Фиброз печени на фоне различных форм НАЖБП

1.7. Связь НАЖБП с сердечно-сосудистыми заболеваниями

1.8. Особенности клинической картины при НАЖБП

1.9. Современные методы диагностики НАЖБП

2. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Этапы исследования

2.2. Характеристика клинических групп

2.3. Клиническое обследование

2.3.1. Осмотр и измерение антропометрических данных

2.3.2. Биохимическое исследование сыворотки крови

2.3.3. Ультрасонография печени

2.3.4. Эластография

2.3.5. Проба реактивной гиперемии

2.3.6. Ультразвуковое исследование каротидных сосудов

2.3.7. Биопсия печени

2.4. Статистический анализ

3. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Выявляемость ЖБП среди населения Иркутской области и ее влияние на продолжительность жизни: ретроспективный анализ результатов аутопсий

3.2. Ассоциация НАЖБП со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ретроспективный анализ результатов аутопсий)

3.3. Кросс-секторальный анализ НАЖБП и ее ассоциации с сердечнососудистой патологией

3.3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов

3.3.2. Показатели липидного спектра

3.3.3. Показатели биохимических маркеров поражения печени

3.3.4. Анализ инструментальных исследований: эластометрия

3.3.5. Показатели исседования сосудов: проба реактивной гиперемии

3.3.6. Ультразвуковое исследование каротидных сосудов

3.3.7. Анализ показателей лодыжечно-плечевого индекса

3.3.8. Анализ результатов биопсии печени

4. ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ (анкеты CAGE, MAST)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические аспекты неалкогольной жировой болезни печени и ее ассоциация с сердечно-сосудистой патологией»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) все чаще диагностируется во всем мире и считается самым распространенным заболеванием печени в западных странах. К ней относят стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени. Простой стеатоз характеризуется накоплением жира в гепатоцитах, не сопровождается воспалительной реакцией и является доброкачественным процессом, в то время как стеатогепатит связан с повреждением печеночных клеток, протекает с воспалением и фиброзом, и может привести к циррозу, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) [7, 10, 35, 57, 59, 131].

НАЖБП входит в понятие жировая болезнь печени (ЖБП). Термин ЖБП используется в случаях, когда патологоанатом не может быть уверен в истинной этиологии заболевания печени, и когда ожирение, алкоголь, сахарный диабет, вероятно, являются факторами, вызвавшими жировые изменения в паренхиме печени. Кроме того, гистологически практически невозможно отличить Алкогольную болезнь печени (АБП) от НАЖБП. Отмечается, что гиалин, нейтрофильные инфильтраты Мэллори встречаются при АБП и при НАЖБП [42].

НАЖБП тесно связана с дислипидемией, ожирением, резистентностью к инсулину (ИР) и гипертонией и в настоящее время рассматривается как печеночное проявление метаболического синдрома. В 2020 г. было опубликовано международное экспертное консенсусное заявление, предлагающее новое адаптивное понятие - МАЖБП: метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (Metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease). Предложенная трактовка заболевания позволяет не только подчеркнуть системность и многофакторность патогенеза унифицированного поражения печеночной паренхимы (например, взаимосочетание дисметаболических и алиментарно-токсических), но и персонализировать объемы и направления лечебно-

диагностической помощи при различных клинических вариантах МАЖБП ассоциированной коморбидности [18, 88, 176]. В этой связи стремительное распространение ожирения, приобретшее в последние десятилетия характер пандемии у взрослых и детей во всем мире, способствует увеличению клинических и фундаментальных исследований касающихся данной патологии [59, 82, 97, 141]. По различным данным от 9 до 26 % пациентов с НАЖБ умирают от терминальных заболеваний печени [93, 118, 154, 155, Ьушр ЛБ, 2005] примерно 10% трансплантаций печени в США осуществляется по поводу цирроза связанного с НАЖБП [100]. По результатам российского исследования DIREG 1 (2007 г.) распространенность НАЖБП у амбулаторных пациентов составляла 27%, из них у 80,3% диагностирован стеатоз, у 16,8% - стеатогепатит, у 2,9% - цирроз печени [4]. Исследование DIREG 2 (2015 г.) показало, что распространенность НАЖБП составила уже 37,3%, показав рост на 10% за 7 лет в сравнении с данными DIREG 1, при этом число больных с циррозом печени в исходе НАЖБП увеличилось до 5% [6].

Диагноз НАЖБП связан с более низкой продолжительностью жизни, для людей одного и того же возраста и пола, и является главной причиной увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, причем стадия фиброза является самым сильным предиктором заболевания [118].

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) составляют наибольшую часть (17,8 млн. или 43,3%) смертей, отнесенных к неинфекционным заболеваниям. Несмотря на значительное снижение смертности от ССЗ в большинстве развитых стран за последнее десятилетие, в развивающихся странах число смертей от ССЗ продолжает быстро расти, что делает ССЗ ведущей и растущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире [50].

Ряд клинических исследований подтверждают высокий риск развития сердечно-сосудистых событий при НАСГ, в частности, при повышении уровня холестерина (ХС) более 8,5 ммоль/л (или выше 330 мг/дл) в 4 раза возрастает риск фатальных сердечно-сосудистых заболеваний, при сочетании с артериальной

гипертензией (АГ) - в 9 раз, при наличии гиперхолестеринемии, курения и АГ - в 16 раз [6].

Об устойчивой корреляции между повышенным уровнем сывороточных ферментов и увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний также сообщалось в многочисленных популяционных исследований, доказавших связь умеренного увеличения уровня печеночных ферментов с повышенной смертностью от кардиоваскулярных заболеваний у обоих полов, независимо от традиционных факторов риска и компонентов метаболического синдрома [24, 25, 129].

С учетом вышесказанного, по мнению ряда авторов, значение НАЖБП, как самостоятельного заболевания клиницистами недооценено [21, 82, 97, 173]. В частности, исследование американских исследователей показало, что врачи общей практики были менее склонны рассматривать НАЖБП в качестве общей причины заболевания печени, чем гастроэнтерологи [141], а в ходе аналогичного опроса врачей общей практики в Италии было установлено, что лишь 4,7% респондентов указали метаболический синдром и НАЖБП, как возможную причину "неопределенной" упорной гипертрансаминаземии [59]. В Иркутской области подобный анализ тоже показал крайне низкий уровень знаний о НАЖБП у врачей терапевтического профиля, поверхностное отношение к данной проблеме и отсутствие нацеленности на диагностику и лечение этого заболевания [12, 13].

Степень разработанности темы исследования

Исследования, посвященные изучению НАЖБП и ее связи с сердечнососудистыми заболеваниями, демонстрируют неоднозначные результаты.

НАЖБП признана самым распространенным заболеванием печени. В развитых странах НАЖБП страдают от 20-30 % взрослого населения [7, 10, 35, 57, 59, 131]. Число отечественных научных работ по эпидемиологии НАЖБП очень мало. Самыми масштабными исследованиями, указывающими на увеличение распространенности данной патологии в РФ с 27% до 37,3%, являются ОГОЕО 1 [4] и DIREG 2 [6]. Однако данные исследования, изучая распространенность НАЖБП, были основаны на клинических условиях или группах медицинского

осмотра, которые не представляют данные о населении в целом, и опирались лишь на неинвазивные тесты, все это не позволяет говорить об истинной распространенности заболевания на территории РФ или отдельных ее регионов. Так, по мнению Б. Francque и. Ь. Уоп§Ыа [70], отказ от использования биопсии печени снижает качество данных о распространенности НАЖБП и ее подтипов.

Предполагается, что диагноз НАЖБП связан с более низкой продолжительностью жизни [6, 109, 148], и является главной причиной повышения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [107, 118]. До настоящего времени нет однозначных ответов на вопросы: НАЖБП и ССЗ имеют общие факторы риска развития или же НАЖБП способствует сердечнососудистым заболеваниям независимо от этих факторов [105]. И увеличивается ли риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с простым стеатозом, либо проатерогенным стимулом является некровоспалительный компонент НАСГ и/или фиброз [87]. В доступной литературе встречаются противоречивые данные о взаимосвязи между показателями жесткости печени и показателями, определяющими наличие сердечно-сосудистой патологии. Отсутствие однозначных ответов на вопрос о взаимосвязи между НАЖБП и развитием ССЗ послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования Изучить клинико-морфологические аспекты неалкогольной жировой болезни печени и ее ассоциацию с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Задачи исследования

1. Определить выявляемость ЖБП в Иркутской области по результатам аутопсий, ее зависимость от возраста;

2. Определить выявляемость НАЖБП в Иркутской области по результатам аутопсий, ее зависимость от пола, возраста, массы тела;

3. Установить ассоциацию НАЖБП с риском смерти от ССЗ;

4. Оценить возрастные особенности пациентов с НАЖБП и сердечно-сосудистой коморбидностью;

5. Изучить состояние эндотелия кровеносных сосудов и комплекса интима-медиа в зависимости от форм НАЖБП;

6. Изучить взаимосвязь между показателями жесткости печени и показателями, определяющими наличие сердечно-сосудистой патологии.

Научная новизна исследования На ретроспективном этапе исследования впервые определена выявляемость ЖБП (22%) и НАЖБП (12,2%) по результатам аутопсии на территории Иркутской области.

Выявлено, что наличие ЖБП ассоциируется с более низкой продолжительностью жизни. Так шансы достижения 75-летнего возраста у лиц с ЖБП в 3 раза ниже (95% ДИ 2,5-3,8, p<0,001), чем при ее отсутствии. Шансы достижения 90-летнего возраста у пациентов с ЖБП уже в 10 раз ниже (95% ДИ 3,2-32,7, p<0,001).

Утраченные годы жизни (при расчете индекса DALY на одного человека) составили при стеатозе 13,5 лет и 13,6 лет при стеатогепатите.

Установлено, что НАЖБП выявляется у 46.5% лиц с нормальной массой тела и у 11,8% с пониженной. У пациентов с НАЖБП смертность от ССЗ в 3,3 раза выше (95% ДИ 3,2-32,7, p<0,001) по сравнению с пациентами без НАЖБП. Риск смерти от ССЗ у мужчин с НАЖБП в 1,4 раза выше (95% ДИ 1,06-1,74, p<0,05), чем у женщин. Доминирующая причина смерти (21%) - это инфаркт миокарда.

На кросс-секторальном этапе исследования при сравнении пациентов с НАЖБП молодого и среднего возраста частота выявляемости стеатоза и стеатогепатита была сопоставима, однако имелись достоверные различия выявленного фиброза, стадия которого была тем выше, чем старше были респонденты, что указывает на длительность заболевания. При этом, чем младше были пациенты, тем чаще у них выявлялась НАЖБП без сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний. Так, медиана возраста пациентов с НАЖБП не имевших кардиоваскулярных заболеваний составила 37 лет, имевших ГБ - 47 лет, а сочетание ГБ с ИБС - 54 года.

При стеатозе, как и при стеатогепатите выявлены поражения кровеносных сосудов: эндотелиальная дисфункция плечевой артерии при проведении пробы реактивной гиперемии, хотя ЭД была более выражена у пациентов со стеатогепатитом (в виде спазма сосуда), по сравнению с таковой у пациентов со стеатозом; увеличение ТКИМ экстракраниальных сосудов, частота и выраженность атеросклеротических изменений.

Впервые установлено, что фиброз печени на фоне НАЖБП ассоциируется с более высоким риском возникновения эндотелиальной дисфункции. Выявляемость ЭД у пациентов с НАЖБП и фиброзными изменениями в печени уже на стадиях F1 и F2 (METAVIR) в 1,6 раза выше, чем у пациентов с НАЖБП без фиброзных изменений в печени (95% ДИ 1,2-2,1, p<0,05).

Продемонстрирована взаимосвязь между показателем жесткости печени и показателями, характеризующими состояние сердечно-сосудистой системы или являющимися факторами риска развития ССЗ у пациентов с НАЖБП: кардиоваскулярный риск SCORE, уровень макс САД, ЭД, ТКИМ, ОТ, ОТ/ОБ.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования продемонстрировано, что НАЖБП выявляется во всех возрастных группах, ассоциируется с развитием сердечнососудистых заболеваний, увеличением смертности от ССЗ, особенно у мужчин среднего возраста.

При стеатозе и при стеатогепатите выявлены фиброзные изменения в печени, поражения сосудов в виде эндотелиальной дисфункции и утолщения КИМ. Стадия стеатоза при НАЖБП не менее опасна, чем стадия стеатогепатита в плане развития ССЗ.

Установлено, что фиброз печени на фоне НАЖБП ассоциирован с эндотелиальной дисфункцией. Выявляемость ЭД у пациентов с НАЖБП и фиброзом на стадиях F^ F2 в 1,6 раза выше, чем у пациентов с НАЖБП без фиброза печени.

Практическая значимость работы заключается в том, что полученные данные демонстрируют необходимость проведения скрининга НАЖБП на ранних

стадиях, желательно еще до появления необратимых фиброзных изменений в печени. Критерии скрининга НАЖБП должны включать не только группу риска с МС, возрастом 50 лет и выше, но и лиц мужского пола молодого возраста с нормальной массой тела. В скрининг рекомендуется включить проведение эластометрии для выявления фиброзных изменений в печени, пробы реактивной гиперемии для выявления эндотелиальной дисфункции и измерение толщины КИМ экстракраниальных сосудов. Дальнейшая оптимизация тактики ведения пациентов с НАЖБП будет способствовать улучшению прогноза в плане развития и исхода сердечно-сосудистых заболеваний.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование основывается на принципе комплексного подхода к изучению морфологических, клинических особенностей течения НАЖБП. Работа базируется на методологии научного познания с последовательным использованием доказательств. Применялись общенаучный метод (сравнительно-сопоставимый) и частично-научные методы (клинические, лабораторные, инструментальные, статистические).

Поводом для научной работы послужили хоть и многочисленные, но достаточно противоречивые данные в отношение распространенности НАЖБП, особенностей ее течения и связи с сердечно-сосудистой патологией.

Диссертационная работа выполнена по результатам исследований за период 2013-2017 гг., проведенных на базах: ГУЗ «Иркутское областное бюро судебно-медицинской экспертизы», патологоанатомическое отделение ГБУЗ ИОКБ ордена «Знак почета», терапевтическое отделение Клиник ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России г. Иркутска, хирургическое отделения ОГАУЗ «Ангарская городская больница №1».

Данное исследование проводилось в 3 этапа.

На первом этапе анализировались литературные источники, посвященные изучаемой проблеме. За весь период были изучены 179 источников, из них 16- на русском и 163- на иностранных языках.

На втором этапе был проведен ретроспективный анализ результатов 7246 аутопсий, выполненных в 2012 году на базе ГУЗ «Иркутское областное бюро судебно-медицинской экспертизы», ретроспективный анализ результатов 2220 аутопсий, выполненных за 3 года: 2010-2012 гг. в патологоанатомическом отделении ГБУЗ ИОКБ ордена «Знак почета», кросс-секторальный анализ данных обследования 64 пациентов с НАЖБП и 23здоровых добровольцев (ГКС).

На третьем этапе произведен статистический анализ полученных данных. При статистическом анализе данные различия сравниваемых показателей считались значимыми при p<0,05.

Исследование проведено с разрешения Локального этического комитета ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России (протокол №1 от 27.11.2013г) с соблюдением этических принципов, предъявляемых Хельсинской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (Word Médical Association Déclaration of Helsinki (1964г., 2000 ред.).

Положения, выносимые на защиту

1. Выявляемость ЖБП по результатам аутопсий составила 22%. Жировые изменения в печени были выявлены во всех возрастных группах и не зависели от пола. ЖБП ассоциируется с более низкой продолжительностью жизни.

2. Наличие НАЖБП ассоциируется с более высоким риском смерти от ССЗ. Относительный риск смерти от ССЗ у мужчин с НАЖБП в 1,4 раза выше, чем у женщин. Доминирующая причина смерти - это ИБС. Инфаркт миокарда.

3. Формирование фиброза печени начинается уже на стадии стеатоза и выявляется у 43% пациентов, при стеатогепатите фиброз выявляется у 72,4% пациентов. При стеатозе у 77% и при стеатогепатите у 83% пациентов наблюдаются повреждения эндотелия сосудов с развитием эндотелиальной дисфункции, а также атеросклеротические изменения в экстракраниальных сосудах (атеросклеротические бляшки экстракраниальных сосудов выявлены у 3% пациентов со стеатозом и 14% пациентов со стеатогепатитом).

4. Уже на стадиях F1 и F2 (METAVIR) у пациентов с НАЖБП фиброз печени ассоциируется с риском возникновения эндотелиальной дисфункции. Выявлена взаимосвязь между показателями жесткости печени и показателями, определяющими наличие сердечно-сосудистой патологии, такими как: риск SCORE, уровень максимального САД, ЭД, ТКИМ, а также антропометрическими показателями, как ОТ, ОТ/ОБ.

Степень достоверности и апробации результатов

Применение современных методов обследования 64 пациентов с НАЖБП и 23 практически здоровых добровольцев, анализ 9466 актов патологоанатомический вскрытий, использование информативных методик статистического анализа позволили получить достоверные результаты.

Материалы настоящего исследования были представлены на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Иркутск, октябрь 2015); научно-практической конференции «Хронический вирусный гепатит С: современные аспекты диагностики и лечения» (Иркутск, март 2015); VI Международной конференции «Заболевания сердца в холодной климатической зоне» (Китай, Харбин, июль 2016); XVI Сибирской гастроэнтерологической конференции (Иркутск, июнь 2016); XXIII Объединенной Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, октябрь 2017); Евразийском научном объединении (Москва, март 2021); XIII Международной научной конференции (США, Нью-Йорк, март 2021); Региональном конгрессе РКО «Кардиология, коморбидность и психосоматика 2022» (Иркутск, июнь 2022).

Для статистического анализа данных применялся пакет статистических программ «Statistica -13» for Windows. Первичная документация и материалы статистической обработки проверены и признаны достоверными.

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни и общая врачебная практика» ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №10 от 23.06.2022).

Результаты исследования и практические рекомендации используются при чтении лекций на кафедре факультетской терапии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России по программам ординатуры и дополнительного профессионального образования, а также используются в лечебно-диагностическом процессе в терапевтическом отделении ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России Факультетские клиники и поликлинике №3 ОГБУЗ «Иркутская городская клиническая больница № 3».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 23 печатные работы, в том числе 9 статей в рецензируемых научных журналах, включенных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации в список изданий, рекомендуемых для публикаций основных научных результатов диссертационных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация оформлена согласно национальному стандарту Российской Федерации ГОСТ Р 7.0.11 - 2011 и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы, включающего 179 наименований (из них 16 отечественных авторов и 163 - зарубежные авторов), и приложений. Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста; иллюстрирована 70 таблицами и 49 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие о НАЖБП

Понятие НАЖБП объединяет спектр клинико-морфологических изменений печени, представленных стеатозом, НАСГ, фиброзом и циррозом, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах (не более 30 г. этанола в сутки для мужчин и не более 20 г. — для женщин) [20, 35, 93, 173]. НАЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40-60 лет с признаками метаболического синдрома (МС) [133].

Понятие НАЖБП объединяет спектр клинико-морфологических изменений печени, представленных стеатозом, НАСГ, фиброзом и циррозом, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах (не более 30 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г. — для женщин) [20, 35, 93, 99, 173]. НАЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40-60 лет с признаками метаболического синдрома (МС) [133].

В 1980 г. J. Ludwig описал характерные гистологические изменения в печени сходные с картиной алкогольного гепатита у людей, не употреблявших алкоголь, и определил их как «неалкогольный стеатогепатит» [95]. В последующем интерес к данной патологии неуклонно возрастал по всему миру, что привело к появлению большого количества синонимов: «неалкогольный стеатонекроз», «гепатит жировой печени», «неалкогольный жировой гепатит», «неалкогольная жировая дистрофия печени», «псевдоалкогольный гепатит», «диабетический гепатит» и др. [11, 20, 48, 91, 147]. В результате НАЖБП стала рассматриваться как самостоятельная нозологическая форма. В настоящее время наиболее употребим термин «неалкогольная жировая болезнь печени», но

предлагается ввести новый термин - Метаболически Ассоциированная Жировая Болезнь Печени [18, 60].

НАЖБП включает следующие основные формы: жировой гепатоз (стеатоз) печени и НАСГ (стеатогепатит), который представляет собой более агрессивную форму НАЖБП и характеризуется различной степени воспалением и фиброзом и с течением времени может прогрессировать до цирроза или рака печени [3, 133].

Морфологическим критерием СГ считается содержание жира > 5% в биоптатах печени с толщиной среза 4-5 мкм и окрашенных гематоксилин-и-эозином [58].

Для НАСГ характерно накопление жировых капель в 3-й зоне ацинуса любой степени, и лобулярных воспалительных инфильтратов любом количестве, стеатонекрозом, лобулярным воспалением, фиброзом, возможно выявление телец Мэллори и является самостоятельной нозологической единицей, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени [58, 121].

1.2 Клинико-морфологические формы НАЖБП

До настоящего времени широко использовалась гистологическая классификация, предложенная Brunt Е. (1999, 2001), которая подразделяет НАЖБП в зависимости от степеней стеатоза, активности воспаления и стадии фиброза печени и предполагает 3 степени НАСГ (таблица 1.2.1) [41, 113].

Таблица 1.2.1 - Гистологическая классификация НАЖБП (Brunt Е.).

Степень Стеатоз Балонная дистрофия Воспаление

1 (мягкий НАСГ) <33 - 66%; стеатоз 1-2 степени, минимальная баллонная дистрофия в 3 зоне ацинуса лобулярное - рассеянная или минимальная инфильтрация полиморфно- ядерными

лейкоцитами

(ПЯЛ) и

мононуклеарами;

портальное -

отсутствует или

минимальное

2 (умеренный 33 - 66%; стеатоз умеренная лобулярное -

НАСГ) любой степени баллонная умеренная

(крупно- и дистрофия в 3 зоне инфильтрация

мелкокапельный) ацинуса ПЯЛ и

мононуклеарми*;

портальное -

отсутствует или

мягкое, умеренное

3 (тяжелый НАСГ) >66%; выраженная лобулярная -

(3 зона или баллонная выраженная,

панацинарно) дистрофия, инфильтрация

крупно- и доминирует в ПЯЛ или

мелкокапельный 3-й зоне ацинуса, мононуклеарами

представлена **; ;

панацинарно портальное -

мягкое или

умеренное, не

активнее

лобулярного.

* Может присутствовать без сочетания с балонной дистрофией гепатоцитов и/или

перицеллюлярным фиброзом

** Максимально выражено в 3 зоне ацинуса, наряду с балонной дистрофией и

перисинусоидальным фиброзом

Однако, эта классификация не отражает целый спектр морфологических признаков, выявляемых при гистологическом исследовании у больных НАЖБП. В частности, не учитывает активность некровоспалительного процесса, что немаловажно для прогноза течения болезни.

В этой связи, альтернативой является система оценки МЕТАУЖ [78], содержащая две отдельных шкалы - одна для определения некровоспалительной активности (А), другая для определения стадии фиброза (Р) (таблица 1.2.2). Таблица 1.2.2 - Система оценки МЕТАУЖ

Оценка некровоспалительной активности (А).

Внутридольковый некроз

Отсутствует (0) Умеренный (1) Выраженный (2)

Ступенчатый некроз Отсутствует (0) А0 А1 А2

Минимальный (1) А1 А1 А2

Умеренный (2) А2 А2 А3

Выраженный (3) А3 А3 А3

Оценка фиброза (Р)

Б0 Портальный фиброз отсутствует

Звездчатый портальный фиброз без септ

Б2 Звездчатый портальный фиброз с небольшим количеством септ

Б3 Многочисленные септы без цирроза

F4

Цирроз

Примечание: АО - нет гистологической активности; А1-минимальная активность; А2-умеренная активность; А3- высокая активность.

D.A. Kleiner et al. (2005) на основе существующей классификации была разработана и предложена шкала NAS (шкала активности НАЖБП; NAFLD activity score), представляющая комплексную оценку морфологических изменений в баллах и объединяющая такие критерии, как: стеатоз (0-3), лобулярное воспаление (0-2) и баллонную дистрофию гепатоцитов (0-2) [58]. Сумма баллов менее 3 позволяет исключить НАСГ, а более 5 свидетельствует о наличии у пациента гепатита. Данная шкала используется преимущественно для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет определить достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени (таблица 1.2.3).

Таблица 1.2.3 - Шкала NAS (шкала активности НАЖБП; NAFLD activity score).

Характеристика Балл Выраженность Описание, комментарии

Стеатоз (при небольшом и умеренном увеличении) 0 <5% Учитывают площадь долек вовлеченных в жировую дистрофию

1 5-33%

2 33-66%

3 >66%

Внутридольковая воспалительная инфильтрация (при увеличении 200) 0 отсутствует Наличие ацидофильных телец и инфильтрацию портальных трактов не учитывают

1 <2

2 2-4

3 >4

Баллонная дистрофия 0 отсутствует При выраженной баллонной дистрофии также часто обнаруживают

1 Поражение долек

2 Поражение большого числа

клеток/ выраженная дистрофия тельца Мэллори, которые отдельно не оценивают

Стадия фиброза (оценивают отдельно)

Фиброз 0 отсутствует

I Перисинусоидальный или перипортальный

1А Перисинусоидальный / перицелюллярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, очаговый «Деликатный» фиброз

1В Перисинусоидальный / перицелюллярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, распространенный «Плотный» фиброз

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тирикова Олеся Владимировна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Буеверов А. О. Болезни органов пищеварения (для специалистов и врачей общей практики). Библиотека РМЖ. — 2001. — N0 3 (1). — С. 16 — 18.

2. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспаление, стеатоз и фиброз печени и факторы атерогенеза у больных неалкогольной жировой болезнью печени: результаты исследования УСПЕХ. / М.В. Маевская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2019.

— Т. 29. — № 6. — С. 22 — 29. 001:10.22416/1382-4376-2019- 29-6-22-29.

3. Давыдова А.В. Неалкогольный стеатогепатит: современные данные / А.В. Давыдова // Сибирский медицинский журнал. — 2006. — С. 96 — 101.

4. Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с метаболическим синдромом / О.М. Драпкина, Д.С. Гацолаева, В.Т. Ивашкин // Клиницист. — 2007. — № 6. — С. 46 — 50.

5. Как предотвратить трагическое развитие событий у кардиологического больного? / Е.Е. Гогин [и др.] // Лечащий врач. — 2007. — № 3. — С. 65 — 70.

6. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В.Т. Ивашкин [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. Колопроктол. — 2016. — Т. 26. — №2. — С. 24 — 42.

7. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени / В.Т. Ивашкин [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. Колопроктол. — 2017. — Т. 27. — №6. — С. 20 — 40.

8. Корнеева О.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом / О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. (приложение 29). — 2007. — Т.1. — № 17.

— С. 65.

9. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени / М.В. Маевская // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — №1. — C . 4 — 8.

10. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение: Рекомендации для терапевтов, третья версия / Л.Б. Лазебник [и др.] // — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2021. — T. 185. — № 1. — C. 4 — 52. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

11. Сайфутдинов Р.Г. Неалкогольный стеатогепатит / Р.Г. Сайфутдинов // Практическая медицина. — 2008. — № 32. — С. 22 — 24.

12. Тирикова О.В. Результаты опроса врачей тера-певтического звена иркутской области по определению уровня осведомлённости в отношении неалкогольной жировой болезни печени / О.В. Тирикова, Н.М. Козлова, С.М. Елисеев // Hrvatski znanstveni glasnik — 2021. — №7. — P. 21 — 24.

13. Частота встречаемости жировой болезни печени в Иркутской области по результатам аутопсий / О. В. Тирикова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2020. — Vol. 176. — № 4. — C. 72 — 76. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg- 176-4-72-76.

14. Шальнова С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечнососудистых заболеваний в российской популяции / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2005. — Т.4. — №1.

— C. 4 — 8.

15. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55, № 1. — С. 38 — 44.

16. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Ш. Шерлок, Д. Дули // — Москва: ГЭОТАР Медицина. — 1999.

— 864 с..

17. A central, role for JNK in obesity and insulin resistance / J. Hirosumi [et al.] // Nature. — 2002. — Vol. 420. — P. 333 — 336. DOI: 10.1038/nature01137.

18. A new definition for metabolic associated fatty liver disease: an international expert consensus statement / M. Eslam [et al.] // Journal of Hepatology. — 2020. — Vol. 73. — N 1. — P. 202 — 209. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.03.039.

19. A New, Noninvasive Scale for Steatosis Developed Using Real World Data From Russian Outpatients to Aid in the Diagnosis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / I.V. Maev [ et al.] // Adv Th er. — 2020. — Vol.37. — N 11. — P. 4627 — 4640. Doi: 10.1007/s12325-020-01493-w.

20. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference / V. Ratziu [et al.] J Hepatol. — 2010. — Vol. 53. — N 2. — P. 372 — 384 . DOI: 10.1016/j.jhep.2010.04.008.

21. A survey of patterns of practice and perception of NAFLD in a large sample of practicing gastroenterologists in France / V. Ratziu [et al.] // J Hepatol. — 2012. — Vol. 57. — N 2 — P. 376 — 383. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.03.019.

22. A.L. Fracanzani. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes / A.L. Fracanzani [et al.] // Hepatology. — 2008. — Vol. 48. — N 3. — P. 792 — 798. DOI: 10.1002/hep.22429.

23. Accuracy of MR Elastography and Anatomic MR Imaging Features in the Diagnosis of Severe Hepatic Fibrosis and Cirrhosis. // R. Rustogi [et al.] // J Magn Reson imaging. — 2012. — Vol. 35. — N 6. — P. 1356 — 1364. DOI: 10.1002/jmri.23585.

24. Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up of the Hoorn study / R.K. Schindhelm [et al.] // Atherosclerosis. — 2007. — N 191. — P. 391 — 396. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.04.006.

25. Aminotransferase levels and 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease / W. Goessling [et al.] // Gastroenterology. — 2008. — Vol. 135. — N 6. — P. 1935 — 1944. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.09.018.

26. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease / P. Angulo // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346. — N 16. — P. 1221 — 1231. DOI: 10.1056/NEJMra011775.

27. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis / J. Medina [et al.] // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — N 8. — 2057 — 2066. DOI: 10.2337/diacare.27.8.2057.

28. ASH and NASH / F. Scaglioni [et al.] // Dig Dis. — 2011. — Vol. 29. — N 2. — P. 202 — 210. DOI: 10.1159/000323886.

29. Assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography / M. Yin [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2007. — Vol. 5. — N10. — 1207 — 1213. DOI: 10.1016/j.cgh.2007.06.012.

30. Association between non-invasive fibrosis markers and mortality among adults with non-alcoholic fatty liver disease in the United States / D. Kim [et al.] Hepatology. — 2013. — Vol. 57. — N 4. — P. 1357 — 1365. DOI: 10.1002/hep.26156.

31. Association between variations in the TLR4 gene and incident type 2 diabetes is modified by the ratio of total cholesterol to HDL-cholesterol / M. Kolz [et al.] // BMC Med Genet. — 2008. — Vol. 9. — P. 9 — 19. DOI: 10.1186/1471-2350-9-9.

32. Association of cardiorespiratory fitness, body mass index, and waist circumference to nonalcoholic fatty liver disease / T. Church [et al.] // Gastroenterology . — 2006. — Vol. 130. — N 7. — P. 2023 — 2030. DOI: 10.1053/j.gastro.2006.03.019.

33. Average daily alcohol consumption during adult life among decedents with and without cirrhosis: the 1986 National Mortality Followback Survey / K.M. Parrish [et al.] // J Stud Alcohol . — 1993. — Vol. 54. — N 4. — P. 450 — 456. DOI: 10.15288/jsa.1993.54.450.

34. Bellentani S. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage / S. Bellentani [et al.] // Gut. — 1997. — Vol. 41. — N 6. — P. 845 — 850. DOI: 10.1136/gut.41.6.845.

35. Bellentani S. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / S. Bellentani, M. Marino // Ann Hepatol. — 2009. — Vol. 8. — N 1. — P. 4 — 8.

36. Bellentani S. Epidemiology and risk factors for fatty liver / S. Bellentani, C. Tinbelli // Steatohepatitis (NASH and ASH) / S. Bellentani [et al.] // Bodmin, Cornwal: Great Britain by MPG Books, 2001. — 53 p.

37. Biochemical markers of alcoholism / M.L. Hannuksela [et al.] // Clin Chem Lab Med. — 2007. — Vol. 45. — P. 953 — 961. DOI: 10.1515/CCLM.2007.190.

38. Bird G.L. Factors determining cirrhosis in alcoholic liver disease / G.L. Bird, R. Williams // Mol Aspects Med. — 1988. — Vol.10. — N 2. — P. 97 — 105. DOI: 10.1016/0098-2997(88)90017-9.

39. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. / G. Boden // Diabetes. — 1997. — Vol. 46. -N 1. — P. 3 — 10.

40. Browning J.D. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury / J.D. Browning, J.D. Horton // J Clin Invest. — 2004. — Vol. 114. — N 2. — P. 147 — 152. DOI: 10.1172/JCI22422.

41. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology / E.M. Brunt // Semin Liver Dis. — 2001. — Vol. 21. — N 3 — 16. DOI: 10.1055/s-2001-12925.

42. Brunt E.M. Pathology of fatty liver disease / E.M. Brunt // Modern Pathology. - 2007. - Vol. 20. - N. 40 - 48. - определение ЖБП

43. Byrne C.D. NAFLD: a multisystem disease / C.D. Byrne, G. Targher // J Hepatol. — 2015. — Vol. 62. — N 1. — P. 47 — 64. DOI: 10.1016/j. jhep.2014.12.012.

44. Can imaging modalities diagnose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately? / S. Bonekamp [et al.] // Journal of Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — N 1. — P. 17 — 35. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.10.016.

45. Carotid artery intima-media thickness in non-alcoholic fatty liver disease / A. Fracanzani [et al.] // Am J Med. — 2008. — Vol. 121. — N 1. — P. 72 — 78. DOI: 10.1016/j.amjmed.2007.08.041.

46. Case definitions for inclusion and analysis of endpoints in clinical trials for NASH through the lens of regulatory science / M.S. Siddiqui [et al.] // Hepatology. — 2018. — Vol. 67. — N 5. — P. 2001 — 2012. DOI: 10.1002/hep.29607.

47. Chelakkot C. Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications / C. Chelakkot, J. Ghim, S.H. Ryu // Exp Mol Med. — 2018.

— Vol. 50. — N 103. — P. 2 — 9. DOI: 10.1038/ s12276-018-0126-x.

48. Chronological development of elevated aminotransferases in a nonalcoholic population / A. Suzuki [et al.] // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 64

— 71. DOI: 10.1002/hep.20543.

49. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values / P. Mofrad [et al.] // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. N 6 — P. 1286 — 1292. DOI: 10.1053/jhep.2003.50229.

50. Collaborators GBDCoD. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / No authors listed // Lancet. — 2018. — Vol. 392. — N 10159. — P. 1736 — 1788. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7.

51. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease / A.E. Joseph [et al.] // Clin Radiol. — 1991. — Vol. 43. — N 1. — P. 26 — 31. DOI: 10.1016/s0009-9260(05)80350-2.

52. Correlation between ultrasonographic and pathologic diagnosis of liver fibrosis due to chronic virus hepatitis / L. Shen [et al.] // World J Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12. — N 8. — P. 1292 — 1295. DOI: 10.3748/wjg.v12.i8.1292.

53. Correlation of MRI liver volume and doppler sonographic portal hemodynamics with histologic findings in patients with chronic hepatitis C / B. Barbaro [et al.] // J Clin Ultrasound. — 2000. — Vol. 28. — N9. — P. 461 — 468. DOI: 10.1002/1097-0096(200011/12)28:9<461::aid-jcu3>3.0.co;2-5.

54. Current and Future applications of in vitro magnetic resonance spectroscopy in hepatobiliary disease / I. Cox [et al.] // World J Gastroenterol. — 2006.

— Vol. 12. — N 30. — P. 4773 — 4783. DOI: 10.3748/wjg.v12.i30.4773.

55. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study / A.E. Feldstein [et al.] // Hepatology. — 2009. — Vol. 50. — N 4. — P. 1072 — 1078. DOI: 10.1002/hep.23050.

56. Day C.P. Steatohepatitis: a tale of two 'hits'? / C.P., Day O.F. James // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 114. — N 4. — P. 842 — 845. DOI: 10.1016/s0016-5085(98)70599-2.

57. De Alwis N.M. Non-alcoholic fatty liver disease: The mist gradually clearsq / N.M. de Alwis, Day C.P. // Journal of Hepatology. — 2008. — Vol. 48. — N 1.

— P. 104 — 112. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.01.009.

58. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D.E. Kleiner [et al.] // Hepatology 2005. — Vol. 41. — N 6. — P. 1313 — 1321. DOI: 10.1002/hep.20701.

59. Development and validity of drinking pattern classification: binge, episodic, sporadic, and steady drinkers in treatment for alcohol problems / E.E. Epstein [et al.] // Addict Behav. — 2004. — Vol. 29. — N 9. — P. 1745 — 1761. DOI: 10.1016/j.addbeh.2004.03.040.

60. Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: A population based case control study / J.A. Davila [et al.] // Gut . — 2005. — Vol. 54. — N 4. — P. 533 — 539. DOI: 10.1136/gut.2004.052167.

61. Diagnostic criteria for fatty infiltration of the liver on contrast-enhanced helical CT / J.E. Jacobs [et al.] // American Journal of Roentgenology. — 1998. — Vol. 171. — N 3. — P. 659 — 664. DOI: 10.2214/ajr.171.3.9725292.

62. DiStefano J.K. The relationship between excessive dietary fructose consumption and paediatric fatty liver disease / J.K. DiStefano, G.Q. Shaibi // Pediatr Obes. — 2020. — Vol. 16. — N 6. — P. 1 — 17. DOI: 10.1111/ ijpo.12759.

63. Dixon J. Nonalcoholic fatty liver disease: Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J. Dixon, P.S. Bhathal, P.E. O'Brien // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121. — N 1. — P. 91 — 100. DOI: 10.1053/gast.2001.25540.

64. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis / European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado // Journal of Hepatology.

— 2015. — Vol. 63. — N 1. — P. 237 — 264. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.04.006.

65. Effects of gastroplasty on body weight and related biological abnormalities in morbid obesity / F. Luyckx [et al.] // Diab Metab. — 1998. — Vol. 24. — N 4. — P. 355 — 361.

66. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin — induced cardiovascular disorders / S.K. Wattanpitayakul [et al.] // FASEB J. — 2000. — Vol. 14 (2). — P. 271 — 278. DOI: 10.1096/fasebj.14.2.271.

67. Feldman M. Sleisenger and fordtran's gastrointestinal and liver disease: Chapter 85 / M. Feldman, L.S. Friedman, L.J. Brandt; перевод Фельдман М. — 10 revised edition. — Philadelphia : Elsevier Science, 2015. — 2616 p..

68. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies / S. Singh [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2015. — Vol. 13. — N 4. — P. 643 — 654. DOI: 10.1016/j.cgh.2014.04.014.

69. Francque S.M. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: pathophysiological mechanisms and implications. / S.M. Francque, D. van der Graaff, W.J. Kwanten // J Hepatol. — 2016. — Vol. 65. — N 2. — P. 425 — 443. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.005.

70. Francque S. Pharmacological Treatment for Non-alcoholic Fatty Liver Disease / S. Francque, L. Vonghia // Adv Ther. — 2019. — Vol. 36. — N 5. — P. 1052 — 1074. DOI: 10.1007/s12325-019-00898-6.

71. Fructose and sugar: a major mediator of non-alcoholic fatty liver disease / T. Jensen [et al.] // J Hepatol. — 2018. — Vol. 68. — N 5. — P. 1063 — 1075. DOI: 10.1016/j. jhep.2018.01.019.

72. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / S. Romeo [et al.] // 2008. — Vol. 40. — N 12. — P. 1461 — 1465. DOI: 10.1038/ng.257.

73. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z.M. Younossi[et al.] // Hepatology. — 2016. — Vol. 64. — N 1. — P. 73 — 84. DOI: 10.1002/hep.28431.

74. Haas J.T. Pathophysiology and mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease / J.T. Haas, S. Francque, B. Staels // Ann Rev Physiol. — 2016. — Vol. 78. — P. 181 — 205. DOI: 10.1146/annurev-physiol-021115-105331.

75. Hepatic steatosis in patients undergoing bariatric surgery and its relationship to body mass index and co-morbidities / M. Moretto [et al.] // Obes Surg .

— 2003. — Vol. 13. — N 4. — P. 622 — 624. DOI: 10.1381/096089203322190853.

76. Hepatology outpatient service provision in secondary care: a study of liver disease incidence and resource costs / S. Whalley [et al.] // Clin Med. — 2007. — Vol. 7. — P. 119 — 124. DOI: 10.7861/clinmedicine.7-2-119.

77. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization / E. Nemeth [et al.] // Science. — 2004. — Vol. 306. — N 5704. — P. 2090 — 2093. DOI: 10.1126/science. 1104742.

78. Histopathological algorithm and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly obese patients. / P. Bedossa [et al.] // Hepatology. — 2012. —Vol. 56. — N 5. — P. 1751 — 1759. DOI: 10.1002/hep.25889.

79. Hsiao T. Insulin resistance and ferritin as major determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients / T. Hsiao, J.C. Chen, J.D. Wang // Int J Obes Relat Metab Disord. — 2004. — Vol. 28. — N 1. — P. 167 — 172. DOI: 10.1038/sj.ijo.0802519.

80. Igual- Perez M.- J., Santos Silva E., Sokal E. M. Childhood fructoholism and fructoholic liver disease / A. Ribeiro [et al.] // Hepatol Commun. — 2019. —Vol. 3.

— N 1. — P. 44 — 51. DOI:10.1002/hep4.1291. DOI: 10.1002/hep4.1291.

81. Imaging techniques for assessing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease / E. Roldan-Valadez [et al.] // Ann Hepatol. — 2008. — Vol. 7. — N 3. — P. 212 — 220.

82. Improving nonalcoholic fatty liver disease management by general practitioners: a critical evaluation and impact of an educational training program / I. Grattagliano [et al.] // J Gastrointest Liver Dis. — 2008. — Vol. 17. — N 4. — P. 389

— 394.

83. Increased liver echogenicity at ultrasound examination reflects degree of steatosis but not of fibrosis in asymptomatic patients with mild/moderate abnormalities of liver transaminases / U.L. Mathiesen [et al.] // Dig Liver Dis. — 2002. — Vol. 34. — N 7. — P. 516 — 522. DOI: 10.1016/s1590-8658(02)80111-6.

84. Increased risk of mortality by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. / P.S. Dulai [et al.] // Hepatology. — 2017. — Vol. 65. — N 5. — P. 1557 — 655. DOI: 10.1002/hep.29085.

85. Interaction between glucose and free fatty acid metabolism in human skeletal muscle / D.E. Kelley [et al.] // J Clin Invest. — 1993. — Vol. 92. — N 1. — P. 91-98. DOI: 10.1172/JCI116603.

86. Interobserver and intraobserver variability in the sonographic assessment of fatty liver / S. Strauss [et al.] // Am J Roentgenol. — 2007. — Vol. 189. — N 6. — P. 320 — 323. DOI: 10.2214/AJR.07.2123.

87. Jegatheesan P. Fructose and NAFLD: the multifaceted aspects of fructose metabolism / P. Jegatheesan, J.P. De Bandt // Nutrients. — 2017. — Vol. 9. — N 3. — P. 230. DOI: 10.3390/nu9030230.

88. Kotronen A. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome / A. Kotronen, H. Yki-Jarvinen // Arterioscler Thromb Vasc Biol. — 2008. — Vol. 28. — N 1. — P. 27 — 38. DOI: 10.1161/ATVBAHA.107.147538.

89. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. / R.G Lee // Hum Pathol. — 1989. — Vol. 20. — P. 594 — 598. DOI: 10.1016/0046-8177(89)90249-9.

90. Levitsky J. Diagnosis and therapy of alcoholic liver disease. / J. Levitsky, M.E. Mailliard // Semin Liver Dis. — 2004. — Vol. 24. N 3. — P. 233 — 247. DOI: 10.1055/s-2004-832937.

91. Liver Fibrosis, but no Other Histologic Features, Associates with Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / P. Angulo [et al.] // Gastroenterology. — 2015. — Vol. 149. — N 2. — P. 389 — 397. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.04.043.

92. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity / P. Marceau [et al.] // J Clin Endo Metab. — 1999. — Vol. 84. — P. 1513 — 1517.

93. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt [et al.] // Hepatology. — 2006. — Vol. 44. — N. 4. — P. 865 — 873. DOI: 10.1002/hep.21327.

94. Long-Term Follow-Up of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver / Rafiq N. [et al.] //Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2009. Volume 7. — N 2. — P. 234 — 238. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.11.005.

95. Ludwig J. Non-alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T.R. Viggiano // Mayo Clin Proc. — 1980. — Vol. 55. — P. 434 — 438.

96. Machado M.V. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease-a critical appraisal / M.V. Machado, H. Cortez-Pinto // J Hepatol. — 2013. — Vol. 58. — N 5. — P. 1007 — 1019. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.11.021.

97. Management of chronic liver disease by general practitioners in southern Italy: unmet educational needs / C. Loguercio [et al.] // Dig Liver Dis. — 2011. — Vol. 43. — N 9 — P. 736 — 741. DOI: 10.1016/j.dld.2011.04.013.

98. Marks. P. Calorie and alcohol consumption in nonalcoholic fatty liver disease / P. Marks, R. Williams // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2012. — 24. — N. 5.

— P. 527 — 530. doi: 10.1097/MEG.0b013e3283514edb.

99. Matteoni C.A. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity / C.A. Matteoni // Gastroenterology. — 1999. — Vol.116. — N 6.

— P. 1413 — 1419. DOI: 10.1016/s0016-5085(99)70506-8.

100. McCullough A.J. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease / A.J. McCullough // Clin Liver Dis. — 2004. — Vol. 8.

— N 3. — P. 521 — 533. DOI: 10.1016/j.cld.2004.04.004.

101. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity / G. Musso [et al.] // Ann Med. — 2011. — Vol. 43. — N 8. — P. 617 — 649. 10.3109/07853890.2010.518623.

102. Modulating the Intestinal Microbiota: Th erapeutic Opportunities in Liver Disease / C.A. Philips /[et al.] // J Clin Transl Hepatol. — 2020 — Vol. 8. -N 1 — P. 87

— 99. DOI: 10.14218/ JCTH.2019.00035.

103. Modulation of non-alcoholic steatohepatitis by pattern recognition receptors in mice: the role of toll-like receptors 2 and 4 / G. Szabo [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2005. — Vol. 29. — N 11. — P. 140 — 145. DOI: 10.1097/01.alc.0000189287.83544.33.

104. Nonalcoholic fatty liver disease — assessment of variability in pathologic interpretations / Z.M. Younossi [et al.] // Modern Pathology. — 1998. — Vol. 11. — P 560 — 565.

105. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): A new risk factor for adverse cardiovascular events in dialysis patients / I. Mikolasevic [et al.] // Med Hypotheses. — 2014. — Vol. 82. — N 2. — P. 205 — 208. DOI: 10.1016/j.mehy.2013.11.039.

106. Nonalcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. / L.A. Adams [et al.] // Gut. — 2017. — Vol. 66. — N 6. — P. 1138 — 1153. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-313884.

107. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: a meta-analysis / G. Targher [et al.] // J Hepatol. — 2016. — Vol. 65. — N 3. — P. 589

— 600. DOI: 10.1016/j.jhep.2016.05.013.

108. Nonalcoholic fatty liver disease in severely obese subjects / P.M. Gholam [et al.] // Am J Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — N 2. — P. 399 — 408. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.01041.x.

109. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients / G. Targher [et al.] // Diabetes Care. — 2007. — Vol. 30. — N 8. — P. 2119 — 2121. DOI: 10.2337/dc07-0349.

110. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini [et al.] // Hepatology. — 2003. — Vol. 37 . — N 4. — P. 917 — 923. DOI: 10.1053/jhep.2003.50161.

111. Non-alcoholic steatofibrosis (NASF) can independently predict mortality in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / P. Golabi [et al.] // BMJ Open Gastroenterol. — 2018. — Vol. 5. — N 1. — e000198. DOI: 10.1136/bmjgast-2018-000198.

112. Nonalcoholic steatohepatitis / J. Ludwig [et al.] // J Gastroenterol Hepatol . — 1997. — Vol. 12. — P. 398 — 403.

113. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. / E.M. Brunt [et al.] // Am J Gastroenterol. — 1999. — Vol. 94. — N 9. — P. 2467 — 2474. DOI: 10.1111/j.1572-0241.1999.01377.x.

114. Non-invasive assessment of liver steatosis, fibrosis and inflammation in chronic hepatitis C virus infection / A.R. Schneider [et al.] // Liver Int. — 2005. — Vol. 25. — N 6. — P. 1150 — 1155. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2005.01164.x.

115. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer [et al.] // Lancet. — 1992. — Vol. 340. — N 8828. — P. 1111 — 1115. DOI: 10.1016/0140-6736(92)93147.

116. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers / I.N. Guha [et al.] // Hepatology. — 2008. — Vol. 47. — N 2. — P. 455 — 460. DOI: 10.1002/hep.21984.

117. One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation / C.K. Ryan [et al.] // Liver Transpl. — 2002. — Vol. 8. — N 12. — P. 1114 — 1122. DOI: 10.1053/jlts.2002.36740.

118. Ong J.P. Increased overall mortality and liver-related mortality in nonalcoholic fatty liver disease / J.P. Ong, A. Pitts, Z.M. Younossi // Journal of Hepatology. — 2008. — Vol. 49. — N 4 — P. 608 — 612. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.06.018.

119. P. Loria. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee / P. Loria [et al.] // Dig Liver Dis. 2010. — Vol. 42. — N 4. — P. 272 — 282. DOI: 10.1016/j.dld.2010.01.021.

120. Paredes A.H. Nonalcoholic Fatty Liver Disease / A.H. Paredes, D.M. Torres, S.A. Harrison // Clinics in Liver Diseases — 2012. — Vol.16. — N 2. — P. 397 — 419. DOI: 10.1016/j.cld.2012.03.005.

121. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis / A.J. Sanyal [et al.] // N Engl J Med. — 2010. — Vol 362. — N 18. — P. 1675 — 1685. DOI: 10.1056/NEJMoa0907929.

122. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study / U. Becker [et al.] // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — N 5. — P. 1025 — 1029. DOI: 10.1002/hep.510230513.

123. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in obese patients undergoing gastric bypass / C. Boza [et al.] // Obes Surg. — 2005. — Vol. 15. — N 8.

— P. 1148 — 1153. DOI: 10.1381/0960892055002347.

124. Predictors reflecting the pathological severity of non-alcoholic fatty liver disease: Comprehensive study of clinical and immunohistochemical findings in younger Asian patients / J.W. Park [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. — 2007. — Vol. 22. — N 4. — P. 491 — 497. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2006.04758.x.

125. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in potential living liver donors in Korea: a review of 589 consecutive liver biopsies in a single center / J.Y. Lee [et al.] // J Hepatol. — 2007. — Vol. 47. — P. 239 — 244. DOI: 10.1016/j.jhep.2007.02.007.

126. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy / S. Bellentani [et al.] // Ann Intern Med . — 2000. — Vol. 132. — P. 112 — 117;

127. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / J.D. Browning [et al.] // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — N 6.

— P. 1387 — 1395. DOI: 10.1002/hep.20466.

128. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study / C.D. Williams [et al.] // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 140. — N 1. — P. 124 — 131. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.09.038.

129. Relation between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with non-alcoholic fatty liver disease / G. Targher [et al.] // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — N 6. — P. 1325 — 133. DOI: 10.2337/dc06-0135.

130. Relationship between aminotransferase levels and histopathological findings in patients with nonalcoholical steatohepatitis / A. Sonsuz [et al.] // Am J Gastroenterol. — 2005. — Vol. 95. — P. 1370 — 1371. DOI: 10.1111/j.1572-0241.1999.01377.x.

131. Review article: the metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease / P. Loria [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. — 2005. — Vol. 22. — N 2. — P. 31 — 36. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2005.02592.x.

132. Reynet C. Rad: a member of the Ras family overexpressed in muscle of type II diabetic humans / C. Reynet, C.R. Kahn // Science. — 1993. — Vol. 262. — N 5138. — P. 1441 — 1444. DOI: 10.1126/science.8248782.

133. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targher [et al.] // N Engl J Med. — 2010. — Vol. 363. — P. 1341 — 1350. DOI: 10.1056/NEJMra0912063.

134. Role of endothelin ET (A) receptors in the hypertension produced by 4-day L-nitroarginine methyl ester and cyclosporine treatment / D.M. Pollock [et al.] // Eur. J. Pharmacol. — 1998. — Vol. 346 — N 1. — P. 43 — 50. DOI: 10.1016/s0014-2999(98)00043-0.

135. Role of Nitric Oxide in the Regulation of Cerebral Blood Flow in Humans / Sh. Lavi [et al.] // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1901 — 1905. DOI: 10.1161/01.CIR.0000057973.99140.5A.

136. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages / T. Suganami [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, Vol. 27. — N 1. — P. 84 — 91. DOI: 10.1161/01.ATV. 0000251608.09329.9a;

137. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease / V. Ratziu [et al.] // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — N 7 — P. 1898 — 1906. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.03.084.

138. Savage D.B. Disordered lipid metabolism and the pathogenesis of insulin resistance / D.B. Savage, K.F. Petersen, G.I. Shulman // Physiol Rev. — 2007. — Vol. 87. — N 2. — P. 507 — 520. DOI: 10.1152/physrev.00024.2006.

139. Saverymuttu S.H. Ultrasound scanning in the detection of hepatic fibrosis and steatosis / S.H. Saverymuttu, A.E. Joseph, J.D. Maxwell // Br Med J (Clin Res Ed).

— 1986. — Vol. 292.- P. 13-15. DOI: 10.1136/bmj.292.6512.13.

140. Schuppan D. Determinants of fibrosis progression and regression in NASH / D. Schuppan, R. Surabattula, X.Y. Wang// J Hepatol. — 2018. — Vol. 68. — N 2. — P. 238 — 250. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.11.012.

141. Screening for hepatitis B, C and non-alcoholic fatty liver disease: a survey of community-based physicians / J.B. Kallman [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. — 2009 Vol. 29. — N 9. — P. 1019 — 1024. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.03961.x.

142. Selection and outcome of living donors for adult to adult right lobe transplantation / A. Marcos [et al.] // Transplantation. — 2000. — Vol. 69. — N 11. — P. 2410 — 2415. DOI: 10.1097/00007890-200006150-00034.

143. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.V. Kowdley [et al.] // Hepatology. —2012. — Vol. 55. — N 1. — P. 77 — 85. DOI: 10.1002/hep .24706.

144. Shoelson S.E. Inflammation and insulin resistance / S.E. Shoelson, J. Lee, A.B. Goldfine // Journal of Clinical Investigation. — 2006. — Vol. 116, N 7. — P. 1793-1801.

145. Significant positive association of endotoxemia with histological severity in 237 patients with non- alcoholic fatty liver disease / J. Pang [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. — 2017. — Vol. 46. — N 2. — P. 175 — 182. DOI: 10.1111/apt.14119.

146. Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome / P.J. Hsiao [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. — 2007. — Vol. 22.

— N 12. — P. 2118 — 2123. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2006.04698.x.

147. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis and hepatitis C / A.J. Sanyal [et al.] // Hepatology. — 2006. — Vol. 43. — N 4. — P. 682 — 689. DOI: 10.1002/hep.21103.

148. Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis / K. Wijarnpreecha [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. — 2020. — Vol. 32. — N 5. — P. 601 — 608. DOI: 10.1097/MEG.0000000000001541.

149. Sorbi D. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase: potential value in diff erentiating non-alcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease / D. Sorbi, J. Boynton, K. Lindor D. // Am J Gastroenterol. — 1999. — Vol. 94. — N 4. — P. 1018 — 1022. DOI: 10.1111/j.1572-0241.1999.01006.x.

150. Targher G. A fatty liver leads to decreased kidney function? / G. Targher,

5.M. Francque // J Hepatol. — 2017. — Vol. 67. — N 6. — P. 1137 — 1139. DOI: 10.1016/j.jhep.2017.08.018.

151. Taurine and Vitamin C Modify Monocyte and Endothelial Dysfunction in Young Smokers / F.M. Fennessy [et al.] // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 410415. DOI: 10.1161/01.cir.0000046447.72402.47.

152. The association between increased alanine aminotransferase activity and metabolic factors in nonalcoholic fatty liver disease. / S.Y Oh [et al.] // Metabolism. — 2006. — Vol. 55. N 12. — P. 1604-1609. DOI: 10.1016/j.metabol.2006.07.021.

153. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani [et al.] // Hepatology. — 2012. — Vol. 55. — N 6. — P. 2005 — 2023. DOI:10.1002/hep.25762.

154. The Fatty Liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population / Bedogni G. [et al.] // BMC Gastroenterol. — 2006. — Vol.

6. — P. 33 — 38. DOI: 10.1186/1471-230X-6-33.

155. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies / L.A. Adams [et al.] // J Hepatology.

— 2005. — Vol. 42. — N 1. — P. 12 — 14. DOI: 10.1016/j.jhep.2004.09.012.

156. The impact of fat distribution on the severity of nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / O. Cheung [et al.] // Hepatology. — 2007. — Vol. 46.

— N 4. — P. 1091 — 1100. DOI: 10.1002/hep.21803.

157. The International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome independently predicts future cardiovascular events in Type 2 diabetic patients. The Valpolicella Heart Diabetes Study / G. Targher [et al.] // Diabet Med. — 2006. — Vol. 23. — N 11. — P. 1270 — 1271. DOI: 10.1111/j.1464-5491.2006.01940.x.

158. The metabolic syndrome as a predictor of non-alcoholic fatty liver disease / M. Hamaguchi [et al.] // Ann Intern Med. — 2005. — Vol. 143. — P 722 — 728. DOI: 10.7326/0003-4819-143-10-200511150-00009.

159. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo [et al.] // Hepatology. — 2007. — Vol. 45.

— N 4. — P. 846 — 854. DOI: 10.1002/hep.21496.

160. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population based cohort study / L.A. Adams [et al.] // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129. — N 1. — P. 113 — 121. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.04.014.

161. The relationship between arterial stiffness and nonalcoholic fatty liver disease / Y.J. Lee [et all.] // Dig Dis Sci. - 2012. - Vol.57/ - N 1/ - P. 196 - 203. DOI: 10.1007/s10620-011-1819-3.

162. The Riddle of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Progression From Nonalcoholic Fatty Liver to Nonalcoholic Steatohepatitis / M. Sharma [et al.] // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. — 2015. — Vol. 5. — N 2. — P. 147 — 158. DOI: 10.1016/j.jceh.2015.02.002.

163. The role of bright liver echo pattern on ultrasound B-mode examination in the diagnosis of liver steatosis / B. Palmentieri [et al.] // Dig Liver Dis. — 2006. — Vol. 38. — N 7. — P. 485 — 489. DOI: 10.1016/j.dld.2006.03.021.

164. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese patients / C.C. Mottin [et al.] // Obes Surg. — 2004. — Vol. 14. — N 5. — P. 635

— 637. DOI: 10.1381/096089204323093408.

165. The utility of radiological imaging in non-alcoholic fatty liver disease / S. Saadeh [et al.] // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — N. 3. — P. 745 — 750. DOI: 0.1053/gast.2002.35354.

166. Tilg H. NAFLD and diabetes mellitus / H. Tilg, A.R. Moschen, M. Roden // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. — 2017. — Vol. 14. — N 1. — P. 32-42. DOI: 10.1038/nrgastro .2016.147.

167. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance / H. Shi [et al.] // Journal of Clinical Investigation. — 2006. — Vol. 116. — N 11. — P. 3015

— 3025. DOI: 10.1172/JCI28898.

168. Transient elastography in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / M. Yoneda [et al.]// Gut. — 2007. — Vol. 56. — N 9. — P. 1330 — 1331. DOI: 10.1136/gut.2007.126417.

169. Ultrasonographic diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis / C. Aube [et al.] // J Hepatol . — 1999. — Vol. 30. — N 3. — P. 472 — 478. DOI: 10.1016/s0168-8278(99)80107-x.

170. Use of Magnetic Resonance Elastography to Assess Hepatic Fibrosis in Children with Chronic Liver Disease // S.A. Xanthakos [et al.] // The gournal of pediatrics. — 2014. — Vol. 164. — N 1. — P. 186 — 188. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.07.050.

171. Validity of real time ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis; A prospective study / S. Dasarathy [et al.] // J Hepatol. — 2009. — Vol. 51 — N 6. — P. 1061 — 1067. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.09.001.

172. Value of doppler sonography in assessing the progression of chronic viral hepatitis and in the diagnosis and grading of cirrhosis / A. Haktanir [et al.] // J Ultrasound Med. — 2005. — Vol. 24. — N 3. — P. 311 — 321. DOI: 10.7863/jum.2005.24.3.311.

173. Vernon G. Systematic review: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z.M. Younossi // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2011. — Vol. 34. — N 3. — P. 274 — 285. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.

174. Wanless I.R. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors / I.R. Wanless, J.S. Lentz // Hepatology. — 1990. — Vol. 11. — P. 74 — 80. DOI: 10.1002/hep.1840120505.

175. Weiskirchen R. The genes that underlie fatty liver: the harvest has begun. / R. Weiskirchen, H.E. Wasmuth // Hepatology. — 2009. — Vol. 49. — N 2. — P. 692 — 694. DOI: 10.1002/hep.22800.

176. What's in a name? Renaming "NAFLD" to "MAFLD" / Y. Fouad [et al.] // Liver International. — 2020. — Vol. 40. — N 6. — P. 1254 — 1261. DOI: 10.1111/liv. 14478.

177. Yeh M.M. Pathological features of fatty liver disease. / M.M. Yeh, E.M. Brunt // Gastroenterology. — 2017. — Vol. 147. — N 4. — P. 754 — 764. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.07.056;

178. Zhou K. Assessment of fibrosis in chronic liver diseases / K. Zhou, LG. Lu // J Dig Dis. — 2009. — Vol. 10. N 1. — P. 7 — 14. DOI: 10.1111/j.1751-2980.2008.00356.x.

179. Carotid lesions in outpatients with nonalcoholic fatty liver disease / S. Ramilli [et al.] // World J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - P.38. DOI: 10.3748/wjg.15.4770.

Тест «CAGE»

Ответьте на поставленные вопросы, таким образом, как Вы их понимаете. При утвердительном ответе обведите кружком «Да», при отрицательном ответе обведите кружком «Нет». В случаях затруднения с ответом не обводите ничего.

1. Возникало ли у Вас ощущение того, что Вам следует сократить употребление спиртных напитков? Ответ: Да Нет

2. Вызывало ли у Вас чувство раздражения, если кто-то из окружающих (друзья, родственники) говорил Вам о необходимости сократить употребление спиртных напитков? Ответ: Да Нет

3. Испытывали ли Вы чувство вины, связанное с употреблением спиртных напитков? Ответ: Да Нет

4. Возникало ли у Вас желание принять спиртное, как только Вы просыпались после имевшего места употребления алкогольных напитков?

Ответ: Да Нет

Тест «CAGE» оценивают следующим образом:

Положительный ответ на один из четырех вопросов (даже если таковым является последний - четвертый) не дает оснований для конкретных выводов.

Положительные ответы на два вопроса свидетельствуют об употреблении спиртных напитков.

Положительные ответы на три вопроса позволяют предполагать систематическое употребление алкоголя.

Положительные ответы на все четыре вопроса почти наверняка указывают на систематическое употребление алкоголя, приближающееся к состоянию зависимости (алкоголизму).

Отрицательные ответы на все четыре вопроса либо предполагают действительно трезвеннический образ жизни, либо нежелание пациента дать искренние ответы».

Тест MAST

1. Вы считаете, что выпиваете не больше других (то есть не больше, чем основная масса людей)? Ответ: Да Нет

2. Случалось ли с Вами такое, что, проснувшись утром после того, как выпивали, Вы не могли вспомнить часть прошедшего вечера? Ответ: Да Нет

3. Выражают ли беспокойство или недовольство по поводу Вашего пьянства Ваш(а) супруг(а), родители или другие близкие родственники? Ответ: Да Нет

4. Можете ли Вы без большого усилия над собой прекратить употребление алкоголя после того, как выпили 1 или 2 стакана? Ответ: Да Нет

5. Вы испытывали когда-нибудь чувство вины из-за пьянства?

Ответ: Да Нет

6. Ваши друзья или родственники считают, что Вы пьете не больше других?

Ответ: Да Нет

7. Вы всегда можете прекратить употреблять алкогольные напитки, когда захотите? Ответ: Да Нет

8. Вы когда-нибудь посещали собрание общества Анонимных алкоголиков?

Ответ: Да Нет

9. Ввязывались ли Вы в драку в состоянии алкогольного опьянения?

да нет

10. Возникали ли у Вас проблемы с супругой(ом), родителями или другими близкими родственниками из-за Вашего пьянства? Ответ: Да Нет

11. Ваш(а) супруг(а), родители или другие близкие родственники обращались к кому-нибудь с просьбой помочь решить проблему Вашего пьянства? Ответ: Да Нет

12. Вы когда-нибудь теряли друзей или подруг из-за своего пьянства?

Ответ: Да Нет

13. Возникали у Вас неприятности на работе из-за Вашего пьянства?

Ответ: Да Нет

14. Теряли Вы когда-нибудь работу из-за пьянства? Ответ: Да Нет

15. Случалось ли, чтобы Вы пренебрегли своими служебными и семейными обязанностями или не ходили на работу два или более дней подряд из-за того, что находились в состоянии алкогольного опьянения? Ответ: Да Нет

17. Часто ли Вы употребляете алкоголь до полудня? Ответ: Да Нет

18. Вам когда-нибудь говорили, что у Вас больная печень? Цирроз?

Ответ: Да Нет

19. Если Вы много выпили, случалась ли у Вас белая горячка или сильная лихорадка; слышали ли Вы голоса, видели ли предметы, которых в действительности не было? Ответ: Да Нет

20. Вы обращались к кому-нибудь с просьбой помочь Вам решить проблему пьянства? Ответ: Да Нет

21. Вы когда-нибудь лежали в больнице из-за пьянства? Ответ: Да Нет

22. Вы когда-нибудь были пациентом психиатрической больницы или отделения, куда Вы были госпитализированы вследствие злоупотребления алкоголем? Ответ: Да Нет

23. Вы обращались когда-нибудь в психиатрическую клинику, к какому-нибудь врачу, социальному работнику или духовному лицу за помощью в решении эмоциональной проблемы, частью которой являлось пьянство?

Ответ: Да Нет

24. Вас когда-нибудь арестовывали за управление автомобилем в нетрезвом состоянии? Ответ: Да Нет

25. Вас когда-нибудь арестовывали, хотя бы на несколько часов, за поступки, совершенные в состоянии алкогольного опьянения? Ответ: Да Нет

Количество ваших баллов:_

Если в сумме набирается 0-4 баллов - Вы не алкоголик; 5-6 - подозрение на алкоголизм; 7 и более - алкоголизм.