Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения быстрорастворимых материалов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.04, доктор химических наук Душкин, Александр Валерьевич

• Душкин, Александр Валерьевич
• доктор химических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор химических наук Душкин, Александр Валерьевич

Введение

Список используемых сокращений

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Механохимические реакции низкомолекулярных органических 10 соединений.

1.2. Другие физико-химические последствия механической активации 17 низкомолекулярных органических соединений и пути модификации солюбилизационных характеристик лекарственных веществ (JIB).

1.3 Пути запасания энергии при механической активации ионных 23 кристаллов

1.4 Основные типы мельниц-активаторов, использующихся в механохимии.

1.5 Основные виды механохимических превращений низкомолекулярных 33 органических соединений. Постановка задачи исследований

Глава 2. Аппаратура и методы исследований

2.1 Проведение механической активации

2.2 Физико - химический анализ образцов

Глава 3. Механохимический синтез низкомолекулярных органических 39 соединений

3.1. Оценка возможности твердофазных механохимических синтезов в 39 различных классах реакций

3.2 Механохимическое фторирование хлорароматических соединений

Глава 4. Получение твердых растворов

Глава 5. Повышение реакционной способности твердых реагентов в 68 гетерофазных реакциях с участием твердых и жидких фаз

5.1. Влияние состава фторирующего агента, получение 68 реакционноспособных твердых фаз

5.2. Влияние предварительной механической активации фторида калия на 75 высокотемпературный «автоклавный» синтез полифторароматических соединений

Глава 6. Модификация целлюлозы и содержащих ее растительных материалов

Глава 7. Исследование агрегации частиц реагентов как фактора реакционной 93 способности в механохимических реакциях

7.1 Образование стабильных иминоксильных радикалов

7.2 Нейтрализация карбоновых кислот

7.3 Электронно-микроскопическое исследование агрегатов частиц

Глава 8. Разработка критериев сравнения эффективности мельниц-активаторов

Глава 9. Механохимическая модификации лекарственных средств

9.1 Механохимическая модификация клофелина

9.2 Механохимическая модификация транквилизаторов 127 бензодиазепи нового ряда

9.3. Повышение растворимости за счет образования водорастворимых 134 солей

9.3.1. Механохимическая нейтрализация ацетилсалициловой кислоты

9.3.2. Обоснование получения твердых дисперсных систем (ТДС) 138 ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов

9.3.3. Первичная оценка полученных быстрорастворимых смесей 140 ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочных металлов

9.3.4. Получение лабораторных образцов быстрорастворимой 142 субстанции и таблеток на основе композиции АСК - №гСОз 9.3.5 Получение быстрорастворимых твердых дисперсных систем 147 ацетилсалициловой кислоты и карбонатов щелочноземельных металлов

9.3.6. Исследование фармакологических свойств быстрорастворимых 149 дисперсий ацетилсалициловой кислоты с карбонатом кальция

9.3.7. Исследование снижения ульцерогенной активности 152 ацетилсалициловой кислоты и ее дисперсий с карбонатом кальция путем сочетания с природными компонентами солодки

9.3.8. Перспективные лекарственные средства, на основе 156 механохимической технологии получения быстрорастворимых дисперсных систем

9.3.9. Получение «шипучих» композиций для использования в 159 продукции фармацевтического и пищевого назначения

9.4. Возможности механохимической технологии для изменения 179 солюбилизационных характеристик лекарственных веществ

Глава 10. Разработка лекарственного средства быстрорастворимой 183 ацетилсалициловой кислоты и технологии его производства

10.1. Разработка НД (фармакопейн ых статей)

10.2. Фармакологические испытания

10.3. Разработка промышленной технологии и подготовка производства

10.3.1. Разработка оборудования для механической активации.

10.3.2. Получение готовой лекарственной формы

10.3.3. Оборудование производственных помещений и организация 222 производства

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения быстрорастворимых материалов»

13. Результаты клинических испытаний препарата Аспинат (титульный лист, введение и заключение), проведенных в 32-м Центральном Военно-морском клиническом госпитале

14. Результаты клинических испытаний препарата Аспинат (титульный лист, введение и заключение), проведенных в Карагандинской Государственной Медицинской Академии

15. Регистрационное удостоверение на субстанцию Аспината

16. Регистрационное удостоверение на таблетки Аспината

17. Пусковой регламент на производство субстанции Аспината (титульный лист)

18. Досье производственного участка

19. Лицензия на производство субстанции Аспината

20. Перечень грантов и договоров с предприятиями

Введение

Механохимия описывает физико-химические превращения в твердых телах в условиях интенсивных механических воздействий [1,2]. Первые работы в этом направлении появились более 100 лет назад. Исторически первыми и до сих пор наиболее популярными объектами исследований были неорганические материалы. Практическое применение и связанные с ними развернутые исследования механохимических превращений высокомолекулярных органических соединений — полимеров - начались в средине 20-го века [3]. В настоящее время в механохимии и близких к ней областях науки ежегодно публикуются сотни работ фундаментального и прикладного характера, ведутся разработки специального оборудования для механической активации, издаются библиографические указатели [4]. Однако в подавляющем большинстве работ объектами исследований являются неорганические вещества и полимеры.

Механохимическим превращениям твердых низкомолекулярных органических соединений посвящено относительно небольшое число исследований. В этих работах на отдельных примерах была продемонстрированы весьма интересные возможности -фазовые переходы, образование межмолекулярных комплексов и даже проведение отдельных твердофазных реакций. Тут необходимо заметить, что в настоящее время практически все основные лабораторные и промышленные процессы получения и переработки низкомолекулярных органических соединений проводятся с участием жидких фаз - растворов или расплавов. Представляется перспективным заменить хотя бы часть их них на «сухие» твердофазные процессы, что позволило бы добиться определенных преимуществ. К началу наших работ (1988 год) эти исследования носили разрозненный характер, для их проведения использовались различные типы аппаратуры и механических воздействий и в целом была неясна возможность масштабирования и промышленного применения этих механохимических процессов.

Вследствие этого, целью нашей работы было исследований спектра физико-химических превращений различных низкомолекулярных органических соединений в сопоставимых условиях механической активации, оценка возможности их лабораторного и промышленного использования, разработка методики масштабирования и оценка возможности разработки малотоннажной технологии.

В начале работы следует сделать замечание терминологического характера. В научной литературе в области механохимии часто используются термины «механическая активация», «механохимическая активация», «механоактивация». Все эти термины используются в широком смысле описания физико-химических изменений твердых веществ в условиях приложения к ним интенсивных механических воздействий и являются как бы упрощенными синонимами. В нашей работе мы также используем их с целью упрощения и краткости изложения.

Список использованных сокращений

АК - аскорбиновая кислота;

АСК - ацетилсалициловая кислота;

БК - бензойная кислота;

ГК - глицирризиновая кислота;

ГХБ - гексахлорбензол;

ГФ - Государственная Фармакопея, том. 1,2

ЛК - лимонная кислота;

ЛС - лекарственное средство;

МКЦ - микрокристаллическая целлюлоза;

ОХН - о кгахлор нафталин;

ПВП - поливинилпирролидон;

ПХП - пентахлорпиридин;

ПЭГ - полиэтиленгликоль;

СК - салициловая кислота;

ЦД - бета - циклодекстрин;

ЯК - янтарная кислота

USP - Фармакопея США

1. Литературный обзор

В литературном обзоре рассмотрены основные результаты исследований в интересующей нас области:

- механохимического органического синтеза;

- фазовых переходов и образования межмолекулярных комплексов как пути модификации лекарственных средств;

- пути запасания энергии при механической активации ионных кристаллов;

- особенности мельниц - активаторов для лабораторных исследований и промышленности;

- общие закономерности механохимических превращений в смесях органических соединений

Заключение диссертации по теме «Технология органических веществ», Душкин, Александр Валерьевич

Выводы

1. Впервые предпринята попытка комплексного подхода к изучению твердофазных механохимических реакций органического синтеза на сравнительном примере реакций замещения галогена, этерификации, циклизации, гидрогенолиза, окисления-восстановления и образования солей органических кислот и оснований. Показана возможность проведения этих реакций в лабораторных планетарных мельницах, определены выходы продуктов.

2. Впервые изучены твердофазные механохимические реакции фторирования хлорароматических соединений фторидами щелочных и щелочноземельных металлов, установлена их относительная реакционная способность, произведена оценка возможности практического применения механохимического пути синтеза.

3. Обнаружено влияние предварительной механической активации фторидов щелочных и щелочноземельных металлов на «автоклавные» и гетерогенные жидкофазные реакции синтеза фторароматических соединений из их хлорароматических аналогов. Показана возможность сокращения времени синтеза и увеличения химических выходов продуктов.

4. Обнаружено явление образования твердых растворов низкомолекулярных органических веществ при механической активации. На основе его использования получены образцы лекарственного средства оксазепама, обладающее повышенной биодоступностью.

5. Проведены исследования твердофазной механохимической реакции этерификации природного растительного полимера - целлюлозы - производными стабильного иминоксильного радикала. Получены данные о характере связывания, пространственном распределении и степени замещения.

6. Обнаружено и изучено явление агрегации твердых веществ-реагентов при механической активации их смесей. На примере модельных реакций образования стабильных радикалов показано, что способность частиц-реагенгов к агрегации влияет на скорости твердофазных механохимических реакций, а также на способность к дальнейшему взаимодействию после механической обработки.

7. Изучено явление агрегации при механической обработке смесей ароматических кислот и карбонатов натрия и кальция. Показано, что скорость растворения полученных твердых дисперсных систем, сопровождающееся образованием хорошо растворимых солей, повышается при образовании агрегатов.

8. Специально разработанной электронно-микроскопической методикой исследована структура агрегатов состава ацетилсалициловая кислота - карбонаты натрия и кальция, а также их динамика во время процесса механической активации

9. На основе изученного явления агрегации твердых частиц реагентов, получены быстрорастворимые дисперсные системы, содержащие органические карбоновые кислоты, карбонаты металлов и азотистые основания для использования в составе лекарственных средств и пищевой продукции. Разработан способ их получения.

10. Получены образцы быстрорастворимых твердых дисперсные системы, содержащих ацетилсалициловую кислоту и карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов. Проведены исследования химической стабильности при их получении и хранении. Выбраны составы, перспективные для разработки быстрорастворимых лекарственных средств на основе ацетилсалициловой кислоты.

11. Разработана лабораторная технология получения быстрорастворимых субстанций и таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат натрия и ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, а также проекты соответствующих фармакопейных статей.

12. Проведены доклинические и клинические фармакологические испытания субстанции и таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат натрия, проведено согласование и утверждение НТД, лекарственное средство зарегистрировано в РФ.

13. Проведены доклинические и частично клинические фармакологические испытания растворимых таблеток состава ацетилсалициловая кислота/карбонат кальция, обоснованы преимущества разрабатываемого препарата.

14. Предложены твердые дисперсные химические системы, содержащие стабильные иминоксильные радикалы для сравнения интенсивности мельниц-активаторов, имеющие динамический диапазон до 104. Проведены сравнительные испытания различных мельниц, предложена методика масштабирования механохимических процессов от лабораторных мельниц дискретного действия до проточных виброцентробежных.

15. В соответствии с Российскими требованиями GMP оборудован специальный производственный участок, для производства быстрорастворимых субстанций лекарственных препаратов, а также для производства опытных партий их таблеток. Участок оборудован специально разработанной линией механической активации, производительностью до 30 кг/час, таблетирующим и упаковочным станками, вспомогательным оборудованием. Разработаны опытно-промышленные регламенты на производство субстанции и таблеток, а также пусковой регламент на производство субстанции. Получена государственная лицензия на выпуск быстрорастворимой субстанции ацетилсалициловой кислоты - Аспината.

16. Таким образом создана научная и опытно-производственная основа механохимической технологии получения быстрорастворимых лекарственных средств, отличающихся пониженным содержанием вспомогательных веществ, низкой себестоимостью и улучшенными потребительскими качествами.

Заключение

Фактически настоящая работа представляет из себя путь от довольно широких поисковых экспериментов с небольшими количествами веществ до разработки малотоннажной технологии и организации выпуска нового оригинального фармацевтического препарата. Автор ее убежден в перспективности развиваемых в работе направлений.

Определенным подтверждением этому является поддержка проведенных НИР и ОКР путем целевого государственного финансирования, а также договоров с предприятиями (см.Приложение 20).

Автор выражает глубокую благодарность идейному основоположнику применения механохимических твердофазных методов к органическому синтезу и модификации лекарственных субстанций академику РАН В.В.Болдыреву, являющемуся соавтором большинства проведенных исследований и инициатором работ по их практической реализации.

Автор благодарен сотрудникам возглавляемым им группы механохимии низкомолекулярных органических соединений - Королевой Т.И., Карнатовской Л.М., Чабуевой Е.Н., Тимофеевой Н.В., Троицкой И.Б., Гуськову С.А.

Большой вклад в развитие наших исследований внесли сотрудники Новосибирского института органической химии, также являющиеся активными участниками исследований - Кобрин B.C. Стариченко В.И. Григорьев И.А., Толстикова Т.Г., Друганов А.Г. и др.

Автор благодарен за ценные обсуждения и благожелательное отношение к проводимым работам всем сотрудникам Института химии твердого тала и механохимии СО РАН.

Автор выражает благодарность член-корреспонденту РАН Н.З.Ляхову за активное содействие развитии исследований, их практической реализации и ценное обсуждение на всех этапах подготовки настоящей диссертации.

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Душкин, Александр Валерьевич, 2005 год

1. В.В.Болдырев. Химия твёрдого состояния на рубеже веков // Росс. хим. журнал. - 2000. -Т. 44, № 6. - С. 11-22.

2. Е.Г.Авакумов. Механохимические методы активации химических процессов,-Новосибирск.: Наука, 1986 305 с.

3. Н.К.Барамбойм. Механохимия высокомолекулярных соединений. М.:Химия, 1978.384 с.

4. Интернет сайт Института химии твердого тела и механохимии СО РАН, Новосибирск:httpVAvww.solid.nsc.ru/.

5. В.В.Болдырев. Экспериментальные методы в механохимии твердых неорганических веществ. Новосибирск: Наука, 1983 - 36с.

6. А.М.Дубинская. Превращения органических веществ под действием механических напряжений // Успехи Химии. 1999. - Т.68. - С. 708 - 724.

7. Л.МКульберг, И.С.Мустафин, А.И.Черкесов. Новый метод скорого микросинтеза органических реактивов для качественного анализа // Укр. Хим. Журн. 1952. - Т. 18. -С.547 - 552.

8. В.П.Чуев, Л.А.Лягина, Е.Ю.Иванов, В.В.Болдырев. Механохимический синтез фталазола // ДАН СССР. 1989. - Т.307. - С. 1429 - 1432.

9. В.П.Чуев, Л.А.Лягина, В.В.Болдырев. Реакция ацилирования первичных ароматических аминов в условиях механохимического синтеза // ДАН СССР. 1990. - Т.315. - С.916 -920.

10. В.П.Чуев, А.А.Бузов, В.М.Никитченко. Применение статистической модели механической активации для оценки кинетических характеристик реакции ацилирования 4-аминоацетофенона в твердой фазе // ДАН. 1993. - Т.329, №6. - С. 761-763.

11. С.С.Халиков, А.В.Авдеева, Х.Н.Арипов. Механохимические реакции N-ацилирования п-толуидина карбоновыми кислотами. I. Оптимизация технологии получения N-хлорацетил-п-толуидина // Узб. Хим. Журн. 1995. - № 2. - С.74 - 76;

12. С.С.Халиков, А.В.Авдеева, Х.Н.Арипов. Механохимические реакции N-ацилирования п-толуидина карбоновыми кислотами. II. Влияние природы кислоты на процесс ацилирования // Узб. Хим. Журн. 1995. - №3. - С.56 - 58.

13. Murata Y., Kato N., Komatsu К. The Reaction of Fullerene C60 with Phthalazine: The Mechanochemical Solid-State Reaction Yielding a New C60 Dimer versus the Liquid-Phase Reaction Aff // J. Org. Chem. 2001. - V.66. - P.7235 - 7239.

14. Wang G.W., Zhang Т.Н., Hao E.H. et al. Solvent-free reactions of fullerenes and N-alkylglycines with and without aldehydes under high-speed vibration milling // Tetrahedron. -2003.- V.59. P.55 — 61.

15. Патент Великобритании GB 2 103 616, МПК C07C 53/126 51/41. Process for manufacturing of metallic soap / I.Hayasaka, N.Makino, T.Okada. Priority date 13.08.1981; published 23.02.1983.

16. В.П.Чуев, В.М.Белова, Е.Ю.Иванов. Механохимический синтез солей аскорбиновой кислоты. В кн. Механохимический синтез: Докл. Всесоюз. науч.-техн. конф. -Владивосток: Изд-во Дальневост. ун-та, 1990. С.172-175.

17. T.P.Shakhtshneider, V.V.Boldyrev. Mechanochemical synthesis and mechanical activation of drugs // Reactivity of Molecular Solids. New York a.o.: John Wiley & Sons, LTD, 1999. -P.271-311.

18. А.Ф.Еремин, Е.Л.Гольдберг. Механическая активация фторида натрия. I. Заполнение каналов аккумулирования энергии // Изв. СО АН, сер. Хим. 1985. - №17, Вып.6. - С.З -7.

19. Е.Л.Гольдберг, А.И.Рыков, А.Ф.Еремин. Механическая активация фторида натрия. П. Дислокационная структура активированного NaF // Изв. СО АН, сер. Хим. 1985. - №17, Вып.6. -С.7-12.

20. А.Ф.Еремин, Е.Л.Гольдберг, С.В.Павлов. Механическая активация фторида натрия. III.Особенности растворения активированного NaF // Изв. СО АН. ceD. Хим. 1985. - №17. Вып.6. -С.12-16.

21. Е.Л.Гольдберг, А.Ф.Еремин. Механическая активация фторида натрия. IV. Баланс аккумулированной энергии // Изв. СО АН, сер. Хим. 1985. -№17, Вып.6. - С. 16-22.

22. Ф.ХУракаев, Е.Л.Гольдберг, А.Ф.Еремин, С.В.Павлов. Механическая активация фторида натрия. V. Критерий для описания скорости растворения активированного NaF в этаноле // Изв. СО АН, сер. Хим. 1985. - №17, Вып.6. - С.22-26.

23. Е.Л.Гольдберг, С.В.Павлов, А.Ф.Еремин, Ф.Х.Уракаев. Механическая активация фторида натрия. VI. Особенности кинетики растворения активированных порошков в этаноле // Изв СО АН,- 1986. №15. Вып.5. - С.41 - 45.

24. А.Ф.Еремин, Е.Л.Гольдберг, В.В.Болдырев, М.Г.Денисов. Механическая активация фторида натрия. VII. Размерный эффект в механически активированном фториде натрия // Изв СО АН,- 1986. №15. Вып.5. - С.45 - 47.

25. Справочник по обогащению руд. Подготовительные процессы // под ред. О.С.Богданова, В.А.Олевского. М.: Недра, 1982. -206с.

26. Интернет сайт ЗАО «Новосибирский испытательный центр», г.Новосибирск:http://www. novic-mi 11. ru

27. Х.Энгельгардт. Жидкостная хроматография при высоких давлениях: Пер. с англ./Энгельгардг X.; Ред. К.В.Чмутов-М.: Мир, 1980. 245с.

28. А.Вест. Химия твердого тела. Теория и приложения. В 2-х частях. Ч. 1: Пер. с англ. И. Б. Куценка/Вест А.; Ред. Ю.Д. Третьяков-М.: Мир, 1988. 558с.

29. Резницкий Л.А. Калориметрия твердого тела: (Структурные, магнитные, электронные превращения). М.: Изд-воМоск. ун-та, 1981. - 184с.

30. А Гордон, Р.Форд. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография: Пер. с англ./Гордон А., Форд Р.-М.: Мир, 1976. 541с.

31. А.Керрингтон, Э Мак-Лечлан. Магнитный резонанс и его применение в химии: Пер. с англ. И.Н.Марова; ред. А.Н.Ермаков -М.: Мир, 1970. 447с.

32. А.П.Карнаухов. Адсорбция. Текстура дисперсных и пористых материалов. — Новосибирск: Наука, 1999. — 470 с.

33. А.В.Душкин, Е.В.Наговицына, В.В.Болдырев, Е.Г.Друганов. Механохимические реакции твердых органических соединений // В кн. Механохимический синтез. (Тез. Докл. Всесоюзн. Научно-технической конф.). Владивосток. 1990. - С. 162 - 167.

34. Dushkin A.V., Nagovitsina E.V., Boldyrev V.V., Druganov A.G. Mechanochemical reactions of solid organic compounds // Сибирский Хим. Журн. 1991.- Вып. 5. - С. 75 -81.

35. Comprehensive Organic Chemistry. The Synthesis and Reactions of Organic Compounds., ed D.Barton, D.Ollis,. Oxford.: Pergamon Press, 1979. - V.l. - 1323 p.

36. В.В.Молчанов, А.А.Степанов, Р.А.Буянов и др. Каталитические свойства гидридов интерметаллидов магния //ДАН СССР. 1989. -Т.305, №6. - 1406 - 1408.

37. Biao Jang, Xing-Ju Pan. The novel selectively reductive cleavage of a-ring allylic lactone in gibberellic acid methyl ester // Synthetic Commun. 1987. - V.17. - p.997 - 1000.

38. Л.Б.Володарский, И.А.Григорьев, С.А.Диканов, В.А.Резников, Г.И.Щукин. Имидазолиновые нитроксильные радикалы. Новосибирск: Наука, 1988. -216с.

39. E.Sakellarios. Purification of N-Hydroxymethylphthalimide through a Molecular Compound with Pyridine // J.Amer.Chem.Soc.- 1948,- v.70. P. 2822-2822.

40. G. C. Finger and C. W. Kruse. Aromatic Fluorine Compounds. VII. Replacement of Aromatic -CI and -N02 Groups by -F // J. Amer. Chem. Soc. 1956. - v.78., № 23. - P. 6034 -6037.

41. Исикава И., Кобаяси E. Фтор. Химия и применение. Пер с англ. М.: Мир, 1982.- 276 с.

42. Синтезы фторорганических соединений. ред. И.Л.Кнунянц, Г.Г. Якобсон. М.: Химия, 1973. -312 с.

43. R. E. Banks, R. N. Haszeldine, J. V. Latham and I. M. Young. Heterocyclic polyfluoro-compounds. Part VI. Preparation of pentafluoropyridine and chlorofluoropyridines from pentachloropyridine // J. Chem. Soc. 1965. - P. 594-597.

44. G.J.Fuller. Preparation of polyfluoroaromatic compounds by the reaction of perhalogeno-aromatic compounds with potassium fluoride in sulpholan // J. Chem. Soc. 1965. - P. 6264 - 6267.

45. Патент РФ 2084437, МПК C07C25/13. Способ получения гексафторбензола и его моно- или дизамещенных производных / И.К.Бильдинов, Л.Е.Деев., Т.И.Назаренко, П.В Подсевалов, Заявл. 1995.05.24; Опубл. 1997.07.20.

46. А.И.Шипилов, Н.Г.Федосеев. Каталитическое фторирование гексахлорбензола нанесенным фторидом калия // Журн. Прикл. Хим. 2000. - Т. 73, Вып. 3. - С. 522 - 523.

47. С.З.Кусов, Э.Г.Лубенец, В.Н.Кобрина, А.Г.Хмельницкий. Синтез октафторнафталина в присутствии краун-эфиров //Изв. АН СССР. Сер.хим. 1986. -Т. 8, Вып.З. - С. 81 - 83.

48. А.В.Душкин, Л.М.Карнатовская, Е.Н.Чабуева, С.В.Павлов, В.С.Кобрин, В.Ф.Стариченко, В.В. Болдырев. Твердофазный механохимический синтез фторароматических соединений // Докл. АН СССР. 2000. - Т.371, №5. - С. 632 - 635.

49. В.В.Болдырев, Е.Г.Аввакумов//Усп. химии. 1971. - Т.ХЬ,Вып. 10.- С.1835-1867.

50. Краткая химическая энциклопедия. -М.: изд-во «Советская энциклопедия», 1967, Т.5. 1185с.

51. А.М.Вассерман, А.Л.Коварский Спиновые метки и зонды в физико-химии полимеров. -М.: Наука, 1986.-246с.

52. А.В.Душкин. Возможности механохимической технологии органического синтеза и получения новых материалов // Химия в интересах устойчивого развития. 2004. - Т. 12, С. 251 -274.

53. Ichihara J., Matsuo Т., Hanafiisa Т., Ando Т. The combination of potassium fluoride and calcium fluoride: a useful fluorinated reagent // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1986. P. 793 -794.

54. И.Э.Краузе, А.Г. Бергман. Обменное разложение в отсутствие растворителя. Сингулярные необратимо-взаимные системы без расслоения из хлоридов и фторидов калия и кальция и натрия и кальция // Докл. АН СССР. 1942. - Т.35, №1 - С. 21 - 31 .

55. Патент РФ №2165404, МПК 7 С 07 С 25/13, 17/20. Способ получения полифторированных ароматических соединений / А.В.Душкин, Кобрин B.C., Л.М.Карнатовская, Князев В.В., Кобрина В.Н., Кусов С.З., С.В.Павлов, Гражданников

56. А.Е., Е.Н.Чабуева, В.В.Болдырев, В.А.Матюха, В.Ф.Стариченко, А.Г.Толстиков, Г.П.Хандорин.- Заявл. 07.12.1999; Опубл. 20.04.2001, Бюлль. №11.

57. Справочник химика. Л.: Химия. - 1966. - Т. 1. - 1071с.

58. С.А.Митченко, В.В.Замащиков, Ю.В.Дадали. Механоакгивированные реакции замещения галогена в алкилгалогенидах. IV. Цепной механизм реакции RI // ЖОрХ. -1988,- Т.35, №5. С. 670-674.

59. С.А.Митченко, Ю.В.Дадали, В.В.Коваленко. Механоактивированные реакциизамещения галогена в алкилгалогенидах. V. Генерируемые механической обработкой КС1 активные состояния, вызывающие реакции в RI // ЖОрХ. 1988. - Т.34, №9. - С. 1293 -1296.

60. Г.А.Петропавловский. Гидрофильные частично замещенные эфиры целлюлозы и их модификация путем химического сшивания. Л.: Наука, 1988. 298с.

61. И.В.Микушина, И.Б.Троицкая, А.В.Душкин, Н.Г.Базарнова. Изменение химического состава древесины при механохимической обработке // Химия в интересах устойчивого развития. 2002. - Т.10. - С.443-447.

62. И.В.Микушина, И.Б.Троицкая, А.В.Душкин, Ю.А.Ольхов, Н.Г.Базарнова. Превращения структуры древесины при механохимической обработке // Химия в интересах устойчивого развития. 2003. - Т.П. - С.365 - 373.

63. K.Kawano, Y.Nakai. Physicichemical stability of ground mixtures of crystalline medicinals with microcrystalline cellulose // Yakugaki Zanussi. 1983. - V.103. - P.1060-1067.

64. А.М.Дубинская. Механохимия лекарственных веществ // Химико-фармацевтичесий журнал. 1989. - Т.23. - С.755 - 764.

65. А.В.Душкин, И.Б.Троицкая, В.В.Болдырев, И.А.Григорьев. Твердофазное механохимическое введение спиновой метки в целлюлозу // Изв. АН, сер. хим. — 2005. -№5.-С. 1127-1130.

66. И.Ю.Левдик, В.Н.Никитин, Г.А.Петропавловский, Г.Г.Васильева. О поглощении целлюлозы в области 900см-1 // Журн. прикл. химии. 1965. - Т.38. - С.2366 - 2368.

67. Б.В.Дерягин, Н.А.Кротова, В.П.Смилга. Адгезия твердых тел. М.:Наука, 1973. - 278 с.

68. Dushkin A.V., Boldyrev V.V. Spin labels in the mechanochemistry of solid organic compounds // Proceedings of 4-th. Japan-Russia Simposium on Mechanochemistry. Nagoya, 1992.-p.217-225.

69. Dushkin A.V., Rykova Z.U., Boldyrev V.V., Shaktshneider T.P. Aggregation processes in the reactivity of mechanically activated organic solids // Int. J. Mechanochem. Mechanochem. Alloying. 1994. - №1. - P. 1 - 10.

70. V.V.Boldyrev, T.P.Shakhtshneider, S.A.Chizhik. On the mechanism of solubilization of drugs in presence of poorly soluble additives // InternJ.Pharmaceutics. 2005. - in press.

71. Б.НЗайцев, А.В.Душкин, В.В.Болдырев. Криофракгографическое изучение структурных превращений при механохимической реакции нейтрализации органических кислот//Изв. Ак. Наук. -2001. Т. 65, №9. - С. 1292-1294.

72. Б.Н.Зайцев, Е.В. Кандрушин. Электронная микроскопия сухих биопрепаратов // Биотехнология. 1990. - №2. -С.74-76

73. Б.Н.Зайцев, О.М.Ильинич, Г.Л.Семин. Структура селективного слоя мембран // Высокомол. соед. 1992. - Т.34. - С.339-404.

74. Freeze Fracture: Methods, Artifacts and Interpretations., ed. by J.E.Rash and C.S.Hudson.-N.Y.: Raven Press, 1979. 256 p.

75. В.В.Болдырев, С.В.Павлов, В.А.Полубояров, А.В.Душкин. К вопросу об оценке эффективности действия различных машин в качестве механических активаторов // Неорганические материалы. 1995. - Т.31, N 9. - С.1128-1138.

76. А.Ю.Ягодин, В.В.Болдырев. Механическая активация смеси клофелин целлюлоза // Изв. СО АН СССР, сер. хим.наук. - 1989. - Т.2. - С.40-43.

77. V.V.Boldyrev, AX.Markel, A. Yu.Yagodin, A. V.Dushkin. Change of hypotensive effect of clonidine by mechanical treatment // La Riforma Medica. 1990. - v. 105, N 3. - p. 49 - 53.

78. М.А.Гетьман. Большая фарма, M.: Литтерра, 2003. - 312с.

79. А.Ю.Ягодин, В.В.Болдырев. Синтез и растворение привитого комплекса ацетилсалициловая кислота целлюлоза // Из в СО АН, сер.хим.наук. - 1989. - Т.2. - С.37 -40.

80. T.P.Shakhtschneider, M.A.Vasilchenko, A.A.PoIitov, V.V.BoIdyrev. Mechanochemical preparation of drug-carrier solid dispersions // J.Therm.Anal. -1997. V.48. -p.491-501.

81. S.M.Berge, L.D.Bighley, R.C.Monkhouse. Pharmaceutic salts // J.Pharm.Sciense. 1977. -v.66, N1. - p. 1-19.

82. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1998. - Том 1 - 560с, Том 2 - 592с.

83. А.ЮЛгодин, А.В.Душкин, В.В.Болдырев. Высвобождение кислоты ацетилсалициловой, клофелина и нозепама из твердых дисперсий на основе целлюлозы // Фармация. 1991. - №3. - С. 69 - 71.

84. Патент США: US 3985792, МПК C07C 069/14. Stable sodium acetylsalicylate and method for its manufacture / A.Galat. Priority date 30.11.1973; published 12.10.1976

85. Патент США: US 5723453, МПК A61K 031/60. Stabilized, water-soluble aspirin composition / H. Phykitt. Priority date 13.11.1995; published 03.03.1998.

86. И.П.Рудакова, А.А.Суханов, Ю.И.Сметанин. Ульцерогенные свойства и фармакокинетика водорастворимой соли кислоты ацетилсалициловой // Фармация. 1991. - Т.11, N4. - С.80-82.

87. Clark A.Kelly. Determination of decomposition of aspirin // J.Pharm.Scienses. 1970. -v.59, N8. — p.1053-1079.

88. Патент США: US 4,689,218, МПК A61K 009/00, A61K 031/19, A61K 031/195. Effervescent composition with analgesic activity / A. Gazzaniga, et al. Priority date 06.11.1986; published 25.08.1987.

89. Патент США: US 4687662, МПК А61К 031/60, А61К 037/00, А61К 031/13, A61L 009/04. Therapeutic effervescent composition / A. Schobel. Priority date 15.01.1986; published 18.08.1987.

90. Патент США: US 4942039, МПК A61K 009/46. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content / R. Duvall, G.Gold. Priority date 05.09.1985; published 17.07.1990.

91. United State Pharmacopoeia, USP 26 -NF-21, January 2003 (CD-version).

92. Государственная фармакопея СССР. М: Медицина, 1987 - вып.1 - 335с.; вып.2 -399с.

93. Патент РФ№ 2170582, МПК 7 А 61 К 31/616, 9/20, А 61 J 3/10. Способ получения быстрорастворимой таблетированной формы ацетилсалициловой кислоты / А.В.Душкин, Н.В.Тимофеева. Заявл. 17.02.2000, Опубл. 20.07.2001, Бюлл. №20.

94. А.А.Яковлев. Рынок фармацевтических средств. Факторы, определяющие структуру фармацевтического ассортимента // Интернет бюллетень "ФАРМ-индекс". - 2002. - № 132, http://www.pharmindex.ru.

95. Г.А. Толстиков, JI.A. Балтина, Ю.И. Муринов и др. Комплексы бета-глицирризиновой кислоты с нестероидными противовоспалительными средствами как новые транспортные формы // Хим.-фарм. жури. 1991. - Т.25, №2. - С.29 - 32.

96. Э.Э.Шульц, Т.Н.Петрова, М.М. Шакиров и др. Фенольные соединения подземной части солодки уральской сибирских популяций // Химия в интересах устойчивого развития. 2000. - Т.8, №3. - С.453 - 458.

97. Г.А. Толстиков, Э.Э. Шульц, JI.A. Балтина и др. Солодка. Неиспользуемые возможности здравоохранения России // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. - Т.5, №1. — С.57 - 73.

98. Патент США: US 4,579,742, МПК A23L 002/40. Effervescent mixture characterized by protracted release of gas and the use of this mixture in the preparation of carbonated drinks / L. Lavie. Priority date 12.04.1984; published 01.04.1986.

99. Патент США: US 5,445,827, МПК A61K 009/46, A61K 009/20. Effervescent ibuprofen preparations / C. Fritsch, et al. Priority date 07.07.1993; published 29.08.1995.

100. Патент США: US 4,614,648, МПК A61L 009/04, B01F 003/12, C06D 005/10. Process for manufacturing effervescent granules and tablets / J.Bru. Priority date 20.08.1984; published 30.09.1986.

101. Патент США: US 4,678,661, МПК A61K 033/10. Effervescent composition and method of making same / G. Gergely, et al. Priority date 30.06.1986; published 07.07.1987.

102. Патент США: US 5,728,401, МПК A61K 009/46. Effervescent ranitidine formulations / F. Ahmed, et al. Priority date 16.04.1997; published 17.03.1998.

103. Патент США: US 6,667,056, МПК A61K 009/46. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple / P. Chiesi, et al. Priority date 20.08.2001; published 23.12.2003.

104. Патент США: US 6,284,272, МПК A61K 009/46, A61K 031/135. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple / P.Chiesi, et al. Priority date 21.03.2000; published 04.09.2001.

105. Патент РФ 2189228, МПК A61K9/46, A61K31/714. Фармацевтическая композиция в форме шипучих растворимых таблеток и способ ее получения / В.И.Михайлов и др. -Приоритет от 24.05.2001, Дата публикации 20.09.2002.

106. Патент США: US 5,824,339, МПК А61К 009/46. Effervescent composition and its production / Т. Shimizu, et al. Priority date 05.09.1996; published 20.10.1998.

107. Патент США: US 5,759,575, МПК A61K 009/16, A61K 009/46. Effervescent granules and process for their preparation / G.Gergely, et al. Priority date 26.03.1996; published 02.06.1998.

108. Патент США: RE 33,086, МПК A61L 009/04, B01F 003/12, C06D 005/10, F26B 017/12. Process for manufacturing effervescent granules and tablets and high efficiency granulation tower for such process / J.Bru. Priority date 10.07.1987; published 10.10.1989.

109. Патент США: US 4,650,669, МПК A61K 009/46, A61K 009/62, A61K 033/10. Method to make effervescent calcium tablets and calcium tablets produced thereby / T. Alexander, et al. -Priority date 30.07.1985; published 17.03.1987.

110. Патент США: US 5,223,246, МПК A61K 009/46. Effervescent composition, its production and use / S.Kondo, et al. Priority date 11.02.1991; published 29.06.1993.

111. Патент США: US 6,071,539, МПК А61К 009/46, А61К 009/16, А61К 009/20. Effervescent granules and methods for their preparation / J. Robinson, et al. Priority date 19.09.1997; published 06.06.2000.

112. Патент США: US 6,649,186, МПК A61K 009/46, A61K 009/16. Effervescent granules and methods for their preparation / J. Robinson, et al. Priority date 20.04.2000; published 18.11.2003.

113. Патент США: US 4,650,669, МПК A61K 009/46, A61K 009/62, A61K 033/10. Method to make effervescent calcium tablets and calcium tablets produced thereby / T. Alexander, et al. -Priority date 30.07.1985; published 17.03.1987.

114. Патент США: US 6,667,056, МПК A61K 009/46. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple / P.Chiesi, et al. Priority date 20.08.2001; published 23.12.2003.

115. Патент США: US 6,284,272, МПК A61K 009/46, A61K 031/135. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple / P.Chiesi, et al. Priority date 21.03.2000; published 04.09.2001.

116. Патент РФ 2189228, МПК A61K9/46, A61K31/714, A61K31/195, A61K31/095. Фармацевтическая композиция в форме шипучих растворимых таблеток и способ ее получения / В.И.Михайлов и др. Приоритет 25.05.2001; Опубл. 20.09.2002.

117. Заявка на изобретение РФ № 2005106640, МПК А61К9/16, А61КЗЗ/10, A23L1/30, A23L2/38, A23L2/40. Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции / А.В.Душкин, С.А.Гуськов, В.Н.Бугреев. дата поступления 09.03.2005.

118. Патент США: US 2,698,332. Aspirin derivative and method of making / S.Beekman. -Priority date 28.12.1954.

119. А.И.Тенцова, А.Е.Добротворский. Твердые дисперсные системы в фармации // Фармация. 1981. - Т.ЗО, №12. - С. 65 - 69.

120. Временная Фармакопейная Статья. Аспинат. ВФС 42-3331-99. Утв. 19.04.1999 МЗ РФ.-12с.

121. Временная Фармакопейная Статья. Таблетки Аспината. ВФС 42-3332-99. Утв. 19.04.1999 МЗ РФ.-Юс.

122. Отраслевой стандарт. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. ОСТ 91500.05.001-00. Введен 29.02.200 МЗ РФ. - 39с.

123. Вода питьевая. Гигиенические требования и контроль за качеством. ГОСТ 2874-82. -Утв 18.10.1982 Госстандартом СССР.

124. Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP). РД 64-126-91.-Введ. 01.01.1992 Минмедпром СССР 1991г.

125. Стандарт отрасли. Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации. ОСТ 42-511-99, Утв. МЗ РФ 29.12.1998.

126. Стандарт отрасли Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). ОСТ 42-510-98. Введ.01.07.2001 МЗ РФ. - 43с.

127. Стандарт отрасли. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения. ОСТ 42-505-96. Введ. 18.06.1996 Минздравмедпром РФ. - 70с.

128. Стандарт отрасли. Контроль качества лекарственных средств на промышленных предприятиях и в организациях. ОСТ 42-503-96. Введ. 18.07.1996 Минздравмедпром РФ. -25с.