Возможности медицинского обеспечения больных злокачественными опухолями мочевого пузыря шистосомозной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Колмаков Антон Юрьевич

• Колмаков Антон Юрьевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Колмаков Антон Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О РАСПРОСТРАНЕННОСТИ И ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЯХ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ КАК ОСЛОЖНЕНИИ МОЧЕПОЛОВОГО ШИСТОСОМОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о распространенности мочеполового шистосомоза

и патогенезе основных его осложнений

1.2. Эпидемиология рака мочевого пузыря,

ассоциированного с шистосомозом

1.3. Клинические проявления мочеполового шистосомоза

и рака мочевого пузыря, ассоциированного с шистосомозом

1.3.1. Биологические особенности и этиопатогенетические факторы развития шистосомной инвазии мочевого пузыря

1.3.2. Клинические проявления злокачественных опухолей мочевого пузыря на фоне развития шистосомоза

1.4. Особенности лечебно-диагностических мероприятий

при мочеполовом шистосомозе и паразитарном раке мочевого пузыря с учетом причины развития заболевания

и региона проживания больного

1.4.1. Диагностика злокачественных опухолей уротелия, обусловленных шистосомным поражением

1.4.2. Современные методы лечения больных

раком мочевого пузыря шистосомной этиологии

1.5. Перспективы совершенствования оказания медицинской помощи пациентам со злокачественными неоплазмами мочевого пузыря, развитие которых обусловлено паразитарной инвазией

ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.1.1. Сведения об основных группах клинических наблюдений

2.1.2. Сведения о результатах обследования пациентов

с макрогематурией с учетом вариантов лечебных учреждений

2.1.3. Общие сведения о деятельности урологических подразделений лечебных учреждений в провинции Бенгела

2.2. Описание методик исследований

2.2.1. Диагностические технологии обследования больных

2.2.2. Технологии лечения больных шРМП

2.2.3. Методики изучения медицинской документации

2.2.4. Методики гистологического и цитологического исследований

2.2.5. Методы обработки статистических данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С ПРОЯВЛЕНИЯМИ МОЧЕПОЛОВОГО ШИСТОСОМОЗА

3.1. Организация диагностических мероприятий у больных

с шистосомной инвазией в Республике Ангола

3.2. Возможности ранней диагностики злокачественного поражения органов мочеполовой системы у больных с шистосомной инвазией

3.3. Результаты диагностических и лечебных мероприятий у больных с начальными метапластическими изменениями слизистой оболочки мочевого пузыря, обусловленными деятельностью шистосом

3.4. Результаты диагностических мероприятий у больных шистосомным раком мочевого пузыря

ГЛАВА IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ

БОЛЬНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫМ МОЧЕПОЛОВЫМ ШИСТОСОМОЗОМ

4.1. Значение использования эндоскопических методов лечения больных шистосомным раком мочевого пузыря

4.2. Сравнительная эффективность комплексного лечебного подхода при оказании медицинской помощи больным раком мочевого пузыря паразитарной этиологии

4.3. Новые организационные аспекты медицинского обеспечения больных злокачественными неоплазмами шистосомного генеза

4.3.1. Организация оказания помощи больным МШ

на базе ведомственной клиники (Clinica de Porto)

4.3.2. Организационные аспекты оказания медицинской помощи больным при использовании СЗТ

4.4. Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий

у больных раком мочевого пузыря паразитарной этиологии

4.4.1. Роль скрининговых исследований для улучшения своевременной диагностики рака мочевого пузыря шистосомной этиологии

4.4.2. Роль подготовки медицинских кадров в улучшении результатов медицинской помощи жителям провинции при раке мочевого пузыря шистосомной этиологии

на догоспитальном этапе

4.4.3. Роль стационар-замещающих технологий в улучшении результатов лечения больных раком мочевого пузыря шистосомной этиологии на госпитальном этапе

4.4.4. Результаты динамического наблюдения больных МШ

и шРМП на реабилитационном этапе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВОЗ

ДС

ИФА

КАК

КТ

ЛПУ

МАИР

МГ

МШ

ОАМ

ПМ

ПЦР

РГ

РМП

РФ

РЦЭ

СР

СЗТ

ТУРМП ЦИОМ ЦС Ш

шРМП

САРА

ССА НАМА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Всемирная организация здравоохранения дневной стационар иммуно-флюоресцентный анализ клинический анализ крови компьютерная томография лечебно-профилактическое учреждение

Международное агентство по изучению рака муниципальный госпиталь мочеполовой шистосомоз

общий анализ мочи плоскоклеточная метаплазия полимеразно-цепная реакция региональный госпиталь рак мочевого пузыря

Российская Федерация радикальная цистэктомия сегментарная резекция стационар-замещающие технологии трансуретральная резекция мочевого пузыря

цитологическое исследование осадка мочи

цистоскопия

шистосомоз

рак мочевого пузыря, ассоциированный с мочеполовым шистосомозом

метод исследования «захват антигена с помощью мо-ноклональных антител» (англ.) циркулирующий катодный антиген (англ.) метод определения микросомальных антигенов

S. haematobium (англ.) IARC Международное агентство по изучению рака (англ.)

МАМА метод определения микросомальных антигенов

S. mansoni (англ.) Rb ген ретинобластомы (англ.)

WHO Всемирная организация здравоохранения (англ.)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности медицинского обеспечения больных злокачественными опухолями мочевого пузыря шистосомозной этиологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Шистосомоз - паразитарное заболевание, занимающее по распространенности второе место в мире после малярии (Drudge-Coates L., 2016). Наибольший ареал поражения данной патологией отмечен среди населения севера Африки, в странах тропической Африки и в периэкваториальной лесной зоне, на Мадагаскаре, о. Маврикий, Нильской долине, а также на Ближнем Востоке. На Дальнем Востоке, в Австралии, Южной и Центральной Америке шистосомоз чаще вызван кишечными возбудителями: S. mansoni, S. japonicum или S. mekongi (Rashad S. B., 2013). Около 700 млн человек проживают в эндемичных для мочеполового шистосомоза (МШ) регионах, находясь под угрозой заболеть (Hotez P. J. et al., 2012). По данным Всемирной организации здравоохранения, 240 млн человек инфицированы шистосомами и более половины из этих случаев вызваны S. haematobium - основным возбудителем МШ. Используемые ранее стандартные методы диагностики паразитоза, по общему признанию, не являются достаточно чувствительными: в реальности число случаев заболевания может быть намного больше, чем считалось ранее, - возможно, втрое больше ранних оценок ВОЗ (King C. H., 2010). В 2018 г. в профилактических мероприятиях по предупреждению распространения шистосомоза нуждались почти 290,8 млн человек, в то время как лечение официально получили всего 97,2 млн человек (WHO, 2018).

По сведениям Международного агентства по изучению рака (IACR, 2012), яйца S. haematobium являются биологическим агентом из группы биологических канцерогенов, и их инвазия может способствовать развитию рака мочевого пузыря (РМП). По данным литературы, больные с впервые выявленным шистосомным раком мочевого пузыря (шРМП) значительно моложе пациентов с переходно-клеточным раком мочевого пузыря (Salem H. K. et al., 2012), что обусловливает высокую медико-социальную значимость этой патологии.

Миграция населения, наблюдаемая в современном мире, приводит к увеличению зарегистрированных случаев МШ в европейских странах (Morales D. et al., 2009; Álvarez Maestro M. et al., 2010, Riccardi N. et al. 2017). В Российской Федерации (РФ) регистрируются случаи МШ, «завезенного» туристами. Ряд отечественных авторов свидетельствует об источниках инфицирования шистосом на территории России и описывает зарегистрированные спорадические случаи возникновения МШ (Бронштейн А. М. и соавт., 2012; Катаханова Л. Л. и соавт., 2013).

С учетом приведенных данных о высокой контагиозности шистосомы, значительной роли этого возбудителя в возникновении злокачественной опухоли мочевого пузыря, увеличении трудовой и туристической миграции населения разных стран, в том числе, на территории РФ, изучение возможностей ранней диагностики опухолевой трансформации слизистой оболочки мочевого пузыря является актуальной задачей отечественной науки.

Цель исследования: улучшить результаты диагностики и лечения больных мочеполовым шистосомозом и раком мочевого пузыря шистосомной этиологии.

Задачи исследования:

1.Изучить особенности распространенности и клинических проявлений мочеполового шистосомоза и рака мочевого пузыря шистосомной этиологии.

2.Проанализировать современные возможности диагностики предопухоле-вых заболеваний и злокачественных опухолей мочевого пузыря, обусловленных шистосомной инвазией.

3.Оценить эффективность лечебной тактики у пациентов с шистосомным поражением органов мочевыводящей системы и шистосомным раком мочевого пузыря, на основе динамики клинико-лабораторных и медико-статистических показателей.

4.Разработать алгоритм медицинского обеспечения пациентов с впервые выявленным шистосомным раком мочевого пузыря, с учетом использования новых возможностей диагностики, лечения больных и организации лечебного процесса.

Научная новизна исследования.

1.Установлено, что сочетание методов исследования, включающих лабораторные - цитологическое исследование осадка мочи (ЦИОМ), лучевые - ультразвуковое исследование (УЗИ) и эндоскопические - цистоскопия и трансуретральная резекция мочевого пузыря (ЦС и ТУРМП), характеризуется высокими диагностическими показателями (специфичностью и точностью) при выявлении ши-стосомного поражения органов мочевыводящей системы и рака мочевого пузыря, ассоциированного с шистосомозом.

2.Впервые установлено, что активное применение эндоскопических мало-инвазивных операций при шистосомном заражении позволяет существенно расширить диагностические возможности выявления шРМП в ранних стадиях, а также характеризуется научно доказанным преимуществом перед открытыми хирургическими вмешательствами по ряду показателей.

3.Впервые показаны преимущества методики деривации мочи путем формирования уретеросигмоанастомоза по Mainz pouch II при мышечно-инвазивном плоскоклеточном раке мочевого пузыря шистосомной этиологии.

4.Показано, что применение стационар-замещающих технологий у пациентов с начальными признаками изменений слизистой оболочки мочевого пузыря при мочеполовом шистосомозе и ранних стадиях шРМП позволяют сократить продолжительность диагностического периода и хирургического этапа лечения, не влияя на частоту хирургических осложнений.

5.Впервые разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм лечебных и диагностических мероприятий при оказании медицинской помощи больным РМП шистосомной этиологии, что позволило улучшить результаты диагностики этой неоплазии и итоги лечения больных мочеполовым шистосомозом и его осложнением.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

1.В исследовании проведена оценка результатов современных лабораторных, лучевых и эндоскопических методов диагностики изменений мочевого пузыря при

шистосомной инвазии. Представленные результаты свидетельствуют о целесообразности своевременного контроля состояния уротелия и гистологического исследования для предотвращения опухолевой трансформации.

2.Установлено, что консервативная терапия МШ не всегда приводит к регрессу шистосомных гранулем уротелия. При выявлении у пациентов специфических изменений шистосомной этиологии активное применение ТУРМП обосновано, поскольку его результаты позволяют своевременно выявлять шРМП, развивающийся субклинически на фоне МШ, дифференцировать указанные заболевания и улучшить прогноз течения осложненного шистосомоза.

3. Органоуносящие операции показаны в случаях осложненного течения шРМП или при изначальных признаках мышечной инвазии. Последующее наблюдение больных этим агрессивным заболеванием следует проводить в соответствии с разработанным алгоритмом.

4. Результаты проведенных исследований показали, что внедрение стацио-нар-замещающих технологий в деятельность госпитальной базы позволяет сократить период активного обследования больных шРМП и провести их сортировку, а также централизацию сил и средств медицинского обеспечения в условиях дневного стационара регионального госпиталя.

Положения, выносимые на защиту:

1 .Известный гельминтоз шистосомоз (класс Трематоды) проявляется у жителей тропической зоны, а мочеполовой подвид этого гельминта способен поражать органы мочевыводящей системы. Современные особенности международного туризма и биологические характеристики мочеполовых шистосом способствуют распространению патологии также у населения Европы и Российской Федерации. Макрогематурия и нарушения уродинамики верхних мочевых путей при шистосомной инвазии органов мочевыводящей системы - наиболее ранние проявления малигни-зации уротелия и формирования злокачественной опухоли мочевого пузыря.

2.Злокачественные уротелиальные новообразования шистосомной этиологии в 93,1% случаев выявляются в запущенной стадии, что приводит к неудовле-

творительным показателям смертности больных. Своевременная эндоскопическая диагностика и лечение измененных участков уротелия у людей, перенесших шистосомную инвазию, позволяют верифицировать предопухолевые изменения слизистой оболочки мочевого пузыря в 61,5% случаев.

3.Стандартом лечения пациентов с шистосомным раком мочевого пузыря признан комбинированный метод, включающий оперативное вмешательство и курс противопаразитарной терапии. Результаты применения эндоскопических оперативных вмешательств у больных шистосомным раком мочевого пузыря достоверно различаются (р<0,005) по критериям качества жизни, количеству осложнений и продолжительности стационарного лечения, в сравнении с подобными результатами после сегментарных резекций мочевого пузыря.

4.Перераспределение больных с впервые выявленной макрогематурией в дневные стационары позволяет достоверно (р<0,005) уменьшить длительность обследования пациентов, использовать современные медицинские технологии и верифицировать злокачественные опухоли мочевого пузыря в ранней стадии.

5.Внедрение нового алгоритма медицинского обеспечения больных шисто-сомным раком мочевого пузыря предполагает их селекцию с формированием групп пациентов для динамического наблюдения в условиях дневного стационара госпиталя, что повышает доступность лечения и реабилитации пациентов и решает важную социальную задачу по обеспечению медицинской помощью людей молодого возраста (31-35 лет).

Апробация результатов исследования.

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедеральной конференции ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №5 от 14.11.2019 г.).

Материалы диссертации доложены и обсуждены в программах: 6-ого Европейского многопрофильного заседания по урологическим раковым заболеваниям (EMUC; Португалия, Лиссабон, 2014); Балтийского заседания Европейского общества урологов (EAU Baltic Meeting; Латвия, Вильнюс, 2014); 1-й и 2-й Японско-

российских международных конференциях по социально значимым болезням человека: медицинские, экологические и технические проблемы и пути их решения, (Владивосток, 2014-2015); 1-ой научно-практической конференции урологов Северо-Западного федерального округа РФ с международным участием «Актуальные вопросы урологии» (Санкт-Петербург, 2015); научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкоурологии» (Краснодар, 2019), Юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 10-летию Городского центра эндоскопической урологии и новым технологиям (Санкт-Петербург, 2019); клинических конференций кафедры урологии Астраханского государственного медицинского университета (20152017); заседаний Астраханского общества урологов (2017-2019).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.23 -урология. Урология - это область науки, которая занимается методами диагностики, лечения и профилактики заболеваний мочеполовой системы. Область исследования диссертации - изучение качества амбулаторно-поликлинической и стационарной медицинской помощи жителям эндемичных регионов распространения шистосомоза, на основе данных о зарубежной системе здравоохранения (Республика Ангола); разработка и усовершенствование методов диагностики и лечения больных раком мочевого пузыря шистосомной этиологии; разработка и апробация новой организационной модели по оказанию медицинской помощи населению при шистосомном раке мочевого пузыря; внедрение нового алгоритма медицинской помощи населению региона при данном заболевании.

Публикации.

По материалам исследования опубликованы 1 5 печатных работ, том числе 5 статьи в периодических изданиях, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных изданий, утвержденных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора.

Колмаковым Антоном Юрьевичем осуществлены все этапы исследования: выбор направления, определение цели, задач и дизайна, организация клинической части исследования, отбор пациентов, получение, анализ и обобщение результатов оказания медицинской помощи, лабораторных и инструментальных методов обследования и морфологических исследований, в том числе в условиях стацио-нар-замещающих технологий. Соискателем выполнены 85% всех хирургических вмешательств, результаты которых проанализированы в данной научной работе.

Реализация результатов диссертации.

Основные положения и результаты диссертации внедрены и используются в работе учреждений здравоохранения провинции Бенгела: Клиническом госпитале г. Лобиту; ведомственной клинике «Clinica de Porto», внедрены в практику работы урологических отделений Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Астраханской области «Александро-Мариинская областная клиническая больница», Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Астраханской области «Городская клиническая больница № 3 имени С. М. Кирова», использованы в учебном процессе на кафедре урологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, приложения. Список использованной литературы включает 9 отечественных и 148 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 21 рисунками, 6 схемами.

ГЛАВА I. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О РАСПРОСТРАНЕННОСТИ И ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЯХ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ КАК ОСЛОЖНЕНИИ МОЧЕПОЛОВОГО ШИСТОСОМОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Общие сведения о распространенности мочеполового шистосомоза и патогенезе основных его осложнений

Шистосомоз (Ш) - паразитарное заболевание, занимающее второе место в мире по показателю распространенности после малярии (IARC, 2012). Наибольший ареал поражения шистосомой отмечен среди жителей стран северной Африки (Алжир, Тунис, Марокко), в тропической части этого континента (между 358о северной и 258о южной широты), а также в периэкваториальной лесной зоне. Исследователи констатируют распространение Ш среди жителей островов Мадагаскар и Маврикий, на территории бассейна Нильской долины, а также у населения стран Ближнего Востока (Йемен, Саудовская Аравия, Ирак, Иран, Ливан, Израиль).

Около 700 млн человек во всем мире находятся под угрозой заболеть этой патологией (Hotez P. J. et al., 2012). У жителей стран Дальнего Востока, Австралии, Южной и Центральной Америки, в случаях их заболевания Ш, отмечается разнообразная кишечная патология за счет активности серотипов Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum, или Schistosoma mekongi (K.-H. Bichler et al., 1997). С учетом преимущественного распространения шистосом в водоемах со стоячей водой, эти возбудители чаще верифицируются у жителей сельских поселений, в большей степени у людей, занятых рыболовством. Женщины, ведущие работу по дому, оказываются в группе высокого потенциального риска заражения при использовании воды, зараженной паразитами. Дети школьного возраста, жители стран Африки и ряда описанных выше государств, рискуют заболеть Ш при несоблюдении правил санитарной гигиены, во время купания или при ловле

рыбы в зараженной паразитами воде (Shafei A. Z., Abdul Rehim S. M., 1994, WHO 2020).

По данным ВОЗ, в 2018 г. в профилактическом лечении Ш нуждались около 290,8 млн человек, в то время как лечебные мероприятия при этом заболевании официально проведены всего в 97,2 млн случаев (WHO, 2018). Из 243 млн человек с доказанным Ш более половины случаев обусловлены инфицированием Schistosoma haematobium, - паразита, обитающего в водных источниках на территории стран Африки и Ближнего Востока. При заражении человека паразит проникает в органы его мочеполовой системы, что приводит к развитию заболевания (Steinmann P.et al., 2006; Hotez P. J., 2009; Van der Werf M. J. et al., 2003). По мнению King C. H. (2010), реальное число случаев S. haematobium может значительно (возможно, втрое) превышать первоначальный показатель распространенности заболевания. При подтверждении этой информации представителями эпидемиологической службы регионов и биологами, Ш будет представлять наиболее распространенную из тропических болезней, встречающихся в Африке к югу от Сахары (Brindley P. J., Hotez P. J., 2013).

Развитие Ш органов мочевыводящей системы может приводить к различным осложнениям, и одним из наиболее неблагополучных является рак мочевого пузыря (РМП). Яйца шистосом не способны самостоятельно покинуть тело хозяина, частично они задерживаются в тканях мочевыводящих органов. Задержавшиеся яйца S. haematobium способны вызвать появление специфических гранулем и язвенных поражений уротелия. Повреждение тканей органов мочеполовой системы впоследствии может способствовать обструкции мочеточников, и, как следствие, вторичному повреждению мочевыводящих путей, а также восходящему инфицированию верхних мочевыводящих путей, гидронефрозу и почечной недостаточности (Van der Werf M. J. et al., 2003), а также приводить к бесплодию при поражении мочеполовых органов (Miroshnikov V. M., 1982; Bichler K.-H. et al., 2006; Poggensee G. et al., 1999). Хроническое воздействие яиц шистосом на ткани уротелия приводит к развитию плоскоклеточного РМП. Численность больных

с этим осложнением наиболее высока в регионах, эндемичных по S. haematobium (Parkin D. M. 2006; Shiff C. et al., 2003).

С момента проникновения зрелых особей шистосом в подслизистый слой мочевого пузыря и отложения яиц, развитие шистосомного рака мочевого пузыря (шРМП) может происходить в среднем в течение 10-20 лет. Поэтому рассчитать скорость развития злокачественного перерождения уротелия при начальных проявлениях неоплазии затруднительно (El-Mawla N. G. et al., 2001; Fadl-Elmula I. Et al., 2002).

По свидетельству IARC, S. haematobium признана биологическим агентом, входящим в группу биоканцерогенов (IARC, 2012). По данным литературы, больные с впервые выявленным шРМП значительно моложе пациентов, у которых верифицируют переходно-клеточный РМП. Шистосомный РМП встречается преимущественно у людей трудоспособного возраста, что обусловливает высокую медико-социальную значимость этой патологии (Savioli L. et al., 1997). Поэтому исследования, посвященные совершенствованию лечебно-диагностического подхода у больных плоскоклеточным раком мочевого пузыря, как осложнения мочеполового шистосомоза, остаются актуальными.

1.2.Эпидемиология рака мочевого пузыря, ассоциированного с шистосомозом

По оценкам ВОЗ, около 92% людей, нуждающихся в лечении шистосомоза, проживают в странах Африки, однако современные миграционные процессы способствуют увеличению числа случаев мочеполового шистосомоза (МШ), зарегистрированных в ряде европейских стран (Navarro-Cabaсas G. et a!., 2006; Lуpez-Lуpez A. I. et al., 2007; Borrell A. et al., 2008; Morales D. et al., 2009; Maestro M. A. et al., 2010, Riccardi N. et al. 2017). Периодически отмечаются новые очаги заболеваемости МШ в необычных для этого паразитоза регионах, о чем

свидетельствует недавний случай этого заболевания на острове Корсика (Франция) (Boissier J., 2016).

Случаи МШ, «завезенного» туристами, регистрируются и в РФ (Бронштейн А. М. и соавт., 2012; Катаханова Л. Л. и соавт., 2013). Катаханова Л. Л. и соавт. (2013) свидетельствуют о выявлении источников инфицирования шистосом на территории России и описывают зарегистрированные спорадические случаи МШ. Сведения, полученные из данных работ, свидетельствуют об актуальности изучаемой темы, также, для российского здравоохранения. Таким образом, МШ распространен в природных биоценозах многих странах мира и представляет серьезную угрозу для здоровья населения. С учетом процессов миграции населения разных стран, международного туризма и специфичности патогенеза этого паразитоза, вопросы изучения возможностей ранней диагностики и своевременного лечения больных шРМП представляются значимыми и актуальными.

Традиционно, в научной литературе описано две разновидности плоскоклеточного РМП: шистосомный и нешистосомный плоскоклеточный РМП. Распространенность шРМП зависит от региона и его природных условий, и в целом эта патология относится к числу редких форм злокачественных новообразований. В большинстве случаев РМП, развившийся на фоне МШ, гистологически представлен плоскоклеточным раком: опухоли шистосомной этиологии диагностируются в регионах, эндемичных для МШ; их удельный вес может достигать 20-30% от общего числа злокачественных опухолей мочевого пузыря (например, в Египте) (Salem H. K., Mahfouz S., 2012). Второй вид плоскоклеточного РМП встречается в западных странах, где отсутствует фактор возможного инфицирования МШ; удельный вес контингентов плоскоклеточным РМПсреди всех больных злокачественными опухолями мочевого пузыря составляет 4,0-6,7% (Rausch S. Et al., 2012).

На сегодняшний день наибольший объем научных данных о шРМП накоплен в лечебных учреждениях Египта, где МШ - эндемичное заболевание, являющееся по сути фоновым предраковым состоянием (Ghoneim M. A. et al., 2008). Согласно данным египетских исследователей, в 90-х гг. XX в. до 60% злокачественных

опухолей мочевого пузыря были представлены плоскоклеточными формами рака (Ghoneim M. A. et al., 1997). Характерными особенностями шРМП шистосомной этиологии являются: раннее возникновение (чаще на четвертом десятилетии жизни), длительный период развития шРМП от момента первичного инфицирования шистосомозом (10-20 лет), соотношение между мужчинами и женщинами составляет 5:1. Преимущественное поражение мужчин исследователи связывают с продолжительным контактом с технической водой, используемой в ирригационных работах, зараженной шистосомами (Shokeir A. A., 2004).

Ряд крупных исследователей заявляют о том, что численность больных МШ в эндемичных районах может быть снижена путем организации профилактических программ (King C. H., 2009; Humphries D. et al., 2012; Stothard J. R. et al., 2013). Согласно рекомендациям ВОЗ, стратегия противопаразитарной борьбы при МШ основана на широкомасштабном лечении больных всех групп риска с применением празиквантела (стандартный противопаразитарный препарат), обеспечении доступа к очищенной воде, улучшении санитарных условий жизни и регулярном санитарно-гигиеническом просвещении населения, а также борьбе против брюхоногих моллюсков (WHO, 2013). По мнению сотрудников ВОЗ, противопаразитарный препарат празиквантел, рекомендованный к использованию при первых проявлениях Ш, эффективен, безопасен и отнесен к недорогим средствам лечения этой патологии, начиная с детского периода, а также при повторных инфекциях. Благодаря применению стандартизованного подхода с использованием празиквантела, риск осложнений МШ удалось снизить. Так, в исследовании египетских ученых,в результате систематической реализации превентивных мер, а также эффективного раннего лечения случаев впервые выявленного МШ удельный вес числа случаев шРМП (9 843 пациента) был уменьшен с 82,4% до 55,3% (p<0,05) (Gouda I. et al., 2007).

С учетом приведенных данных о высокой контагиозности возбудителя МШ и увеличении трудовой и туристической миграции населения разных стран, повышение качества лечебных мероприятий у больных РМП, связанным с заражением ши-стосомой, представляется востребованным направлением для современного отечественного здравоохранения.

1.3. Клинические проявления мочеполового шистосомоза и рака мочевого пузыря, ассоциированного с шистосомозом

1.3.1. Биологические особенности и этиопатогенетические факторы развития шистосомной инвазии мочевого пузыря

Возбудитель МШ, S. haematobium, проникает в кровеносную систему человека, внедряясь в кожу людей во время их купания или работы в пресной воде, а также при употреблении ими инфицированной воды (рис. 1.1).

Рисунок 1.1 - Схематическое представление о природной миграции шистосомы

(по Brito de P. A. et al., 1984)

С током крови шистосома проникает в органы малого таза. Отложенные в просвете вен яйца, минуя сосудистую стенку, располагаются в подслизистой оболочке мочевого пузыря и половых органов. При сокращении мускулатуры мо-чевыводящих и половых органов, яйца шистосом устремляются в просвет мочевого пузыря и с мочой вымываются наружу. Покидая тело хозяина, часть яиц шистосом задерживается в тканях и вызывает абактериальное воспаление.

При выполнении цистоскопии, в мочевом пузыре больных МШ макроскопически отмечают «sandy patches» (т. н. «песчаные участки»), эрозивные и язвенные поражения уротелия (рис. 1.2).

1

Рисунок 1.2 - «Песчаные участки» («sandy patches») в слизистой оболочке мочевого пузыря: длинными стрелками обозначены извитые сосуды, короткими - «песчаные участки» (по Kjetland E. F. et al., 2005)

Воздействие паразитарных яиц способствует образованию специфических гранулем в тканях мочевого пузыря, за счет механизма активной пролиферации иммунокомпетентных клеток (Brito de P. A. et al., 1984).

В зависимости от фазы развития, активность клеток шистосомных гранулем различается. Воспаление преобладает в ранней фазе, когда гранулема активно секретирует хемокины, цитокины и другие противовоспалительные медиаторы. Со временем отмечается паренхиматозно-мезенхимальная трансформация клеток, и в структуре гранулемы начинают преобладать элементы фиброза с отложением кальция (Savioli L. et al., 1997).

Исследователями описан ряд факторов, потенциально способствующих развитию ракового процесса при МШ. Так, Stein J. P. et al. (1993) отмечена связь между дефицитом витамина А и проведением системной терапии циклофосфами-дом с развитием РМП как шистосомной, так и нешистосомной этиологии. Кроме того, не исключен фактор табакокурения, как фактор риска развития шРМП (Youssef R. et al., 2011).

При инвазии шистосом интенсивная воспалительная реакция в стенке мочевого пузыря сопровождается образованием свободных радикалов, в свою очередь способствующих генерации многочисленных генетических мутаций и синтезу соединений с высоким канцерогенным потенциалом (N-нитрозаминов и полициклических ароматических углеводородов). В итоге этот каскад реакций приводит к злокачественной трансформации уротелия (Bichler K.-H. et al., 2001). Язвы мочевого пузыря, возникшие в результате МШ, «песчаные» участки, утолщение или атрофия слизистой мочевого пузыря, зоны фиброза и гранулемы часто содержат кальцинированные и разрушенные яйца шистосом (Smith J. H., Christie J. D., 1986). Воспалительная реакция тканей и фиброзная реакция уротелия при откладывании яиц приводят к кальцификации мочевого пузыря, хронической инфекции и мочекаменной болезни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колмаков Антон Юрьевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асламазов, Э. Г. Гельминтозы органов мочеполовой системы : автореф. дис. д-ра мед. наук / Э. Г. Асламазов. - Москва, 1991. - 40 с.

2. Боровиков, В. П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере для профессионалов / В. П. Боровиков - Санкт-Петербург : Питер, 2001. - 656 с.

3. Брико, Н. И. Глобализация и эпидемический процесс / Н. И. Брико,

B. И. Покровский // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - № 4. -

C. 4-10.

4. Бронштейн, А. М. Острый мочеполовой шистосомоз у туриста, посетившего Уганду и Кению: описание случая и обзор литературы / А. М. Бронштейн, Н. А. Малышев, С. Н. Жаров // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2012. - № 5. - С. 47-50.

5. Катаханова, Л. Л. Случай мочеполового шистосомоза у ребенка 10 лет / Л. Л. Катаханова, В. А. Савин, Я. В. Исаева. [и др.] // Вестник Сургута. - 2013. -№ 1 (15). - С. 59-61.

6. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - Москва : Ме-диаСфера, 2000. - 312 с.

7. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. - Санкт-Петербург, 2002. -266 с.

8. Abdel Raheem, A. M. Can Bcl-XL expression predict the radio sensitivity of bilharzial-related squamous bladder carcinoma? A prospective comparative study / A. M. Abdel Raheem, D. A. Hameed, E. O. El Ganainy [et al.] // BMC Cancer. -2011. - Vol. 11. - P. 16.

9. Abdel Wahab, A. H. Role of loss of heterozygosity on chromosomes 8 and 9 in the development and progression of cancer bladder / A. H. Abdel Wahab, H. I. Abo-Zeid, M. I. El-Husseini [et al.] // J. Egypt. Natl Canc. Inst. - 2005. - Vol. 17 (4). -P. 260-269.

10. Abdel, M. M. Human bladder cancer, schistosomiasis, N-nitroso compounds and their precursors / M. M. Abdel, A. Hassan, S. El-Sewedy // Int. J. Cancer. - 2000. -Vol. 88. - P. 682-683.

11. Abdel-Fattah, M. Improving the detection limit of quantitative diagnosis of anti-S. haematobium antibodies using Falcon Assay Screening Test (FAST) ELISA by developing a new standard curve / M. Abdel-Fattah, M. Al-Sherbiny, A. Osman [et al.] // Parasitol. Res. - 2011. - Vol. 108. - P. 1457-1463.

12. Abdulamir, A. S. Tumor markers of bladder cancers: the schistosomal bladder tumors versus nonschistosomal bladder tumors / A. S. Abdulamir, R. R. Hafidh, H. S. Kadhim [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 3. - P. 28-37.

13. Abol-Enein, H. Nonurothelial Cancer of the Bladder / H. Abol-Enein, B. R. Kava, J. K. Carmack // Urology. - 2007. - Vol. 69, Suppl. 1A. - P. 93-104.

14. Acka, C. A. Parasitic worms: knowledge, attitudes, and practices in Western Cote d'Ivoire with implications for integrated control / C. A. Acka, G. Raso, E. K. N'Goran [et al.] // PLoS neglected tropical diseases. - 2010. - Vol. 4. - P. 1-14.

15. Al-Sherbiny, M. M. Application of immunodiagnostic assays: detection of antibodies and circulating antigens in human schistosomiasis and correlation with clinical findings / M. M. Al-Sherbiny, A. M. Osman, K. Hancock [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1999. - Vol. 60. - P. 960-966.

16. Al-Shukri, S. H. Radical Cystectomy for Bilharzial Bladder Cancer / S. H. Al-Shukri // International Medicine. - 1986. - Vol. 1. - P. 2-4.

17. Armengol, G. Genomic imbalances in schistosomaassociated and non schisto-somaassociated bladder carcinoma: an array comparative genomic hybridization analysis / G. Armengol, S. Eissa, J. J. Lozano [et al.] // Cancer Genet. Cytogenet. - 2007. -Vol. 177. - P. 16-19.

18. Aryeetey, M. E. Health education and community participation in the control of urinary schistosomiasis in Ghana / M. E. Aryeetey, C. Aholu, Y. Wagatsuma [et al.] // East African medical journal. - 1999. - Vol. 76 (6). - P. 324-329.

19. Aryeetey, Y. A. Molecular diagnosis of Schistosoma infections in urine samples of school children in Ghana / Y. A. Aryeetey, S. Essien-Baidoo, I. A. Larbi [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2013. - Vol. 88. - P. 1028-1031.

20. Ayele, B. Evaluation of circulating cathodic antigen (CCA) strip for diagnosis of urinary schistosomiasis in Hassoba school children, Afar, Ethiopia / B. Ayele, B. Erko, M. Legesse [et al.] // Parasite. - 2008. - Vol. 15. - P. 69-75.

21. Basra, A. Efficacy of mefloquine intermittent preventive treatment in pregnancy against Schistosoma haematobium infection in Gabon: a nested randomized controlled assessor-blinded clinical trial / A. Basra, G. Mombo-Ngoma, M. C. Melser [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 56 - P. 68-75.

22. Bassiouny, H. K. Rapid diagnosis of schistosomiasis in Yemen using a simple questionnaire and urine reagent strips / H.K. Bassiouny, A.A. Hasab, N.A. El-Nimr [et al.] // Eastern Mediterranean Health Journal. - 2014. - Vol. 20. - P. 242-249.

23. Bichler, K.-H. Bilharziose (Schistosomiasis) der Harnblase. / K.-H. Bichler, G. Feil, H. J. Nelde // Chemother J. - 1997. - Vol. 6. - P. 147-154.

24. Bichler, K.-H. Schistosomiasis: a critical review / K.-H. Bichler, G. Feil, A. Zumbragel [et al.] // Curr. Opin. Urol. - 2001. - Vol. 11. - P. 97-101.

25. Bichler, K.-H. EAU Guidelines for the Management of Urogenital Schistosomiasis / K.-H. Bichler, I. Savatovsky [at al.] // European urology. - 2006 - Vol. 49. -P. 998-1003.

26. Boissier, J. Outbreak of urogenital schistosomiasis in Corsica (France): an epidemiological case study / J. Boissier, S. Grech-Angelini, B. L. Webster // Lancet Infect. Dis. - 2016. - Vol. 16 (8). - P. 971-979.

27. Borrell, A. Infecciyn vesical por esquistosoma: una causa inhabitual de hematuria / A. Borrell, J. A. Queipo, J. F. Beltran [et al.] // Actas. Urol. Esp. - 2008. -Vol. 32. - P. 253-255.

28. Bostwick, D. G. Urologie Surgical Pathology / D. G. Bostwick, L. Cheng. -2nd ed. - St. Louis : Mosby, 2008. - 1024 p.

29. Botelho, M. C. Schistosoma haematobium total antigen and decreased apop-tosis of normal epithelial cells / M. C. Botelho, A. C. Ferreia, M. J. Olivieira [et al.] // Int. J. Parasitol. - 2009. - Vol. 39. - P. 1083-1091.

30. Botelho, M. C. Schistosoma haematobium and Schistosomiasis mansoni: production of an estradiol-related compound detected by ELISA / M. C. Botelho, M. Crespo, A. Almeida [et al.] // Exp. Parasitol. - 2009. - Vol. 122 (3). - P. 250-253.

31. Botelho, M. C. Schistosoma haematobium and bladder cancer / M. C. Botelho, J. C. Machado, J. M. de Costa // Virulence. - 2010. - Vol. 1 (2). - P. 84-87.

32. Botelho, M. C. Tumour-like phenotypes in urothelial cells after exposure to antigens from eggs of Schistosoma haematobium: an oestrogen-DNA adducts mediated pathway / M. C. Botelho, N. Vale, M. J. Gouveia [et al.] // J. M. Int. J. Parasitol. -2013. - Vol.43 (1). - P. 17-26.

33. Botelho, M. C. Urinary Estrogen Metabolites and Self-Reported Infertility in Women Infected with Schistosoma haematobium / M. C. Botelho, J. Santos, M. Gouveia [et al.] // Plos. One. J. - 2014. - Vol. 10. - P. 32-35.

34. Botelho, M. C. Estrogen catechols detection as biomarkers in schistosomiasis induced cancer and infertility / M. C. Botelho, H. Alves, J. Richter // Drug. Des. Dis-cov. - 2017. - Vol. 14, № 2. - P. 135-138.

35. Braun-Munzinger, R. A. Repeatability and reproducibility of egg counts of Schistosoma haematobium in urine / R. A. Braun-Munzinger, B. A. Southgate // Trop. Med. Parasitol. - 1992. - Vol. 43. - P. 149-154.

36. Brindley, P. J. Break Out: Urogenital schistosomiasis and Schistosoma haematobium infection in the post-genomic era / P. J. Brindley, P. J. Hotez // PLoS. Negl. Trop. Dis. - 2013. - Vol. 7 (3). - P. 1-3.

37. Brito, P. A. de. Host granulomatous response in Schistosomiasis mansoni Antibody and cell-mediated damage of parasite eggs in vitro / P. A. de Brito, J. W. Kazura, A. A. Mahmoud // J. Clin. Invest. - 1984. - Vol. 74, № 5. - P. 1715-1723.

38. Cavalieri, E. L. Unbalanced metabolism of endogenous estrogens in the etiology and prevention of human cancer / E. L. Cavalieri, E.G. Rogan // J. Steroid Bio-chem. Mol. Biol. - 2011. - Vol. 125. - P. 169-180.

39. Chaudhary, K. S. Expression of BCL - 2 and p53 oncoproteins in schistoso-miasis-associated transitional and squamous cell carcinoma of the urinary bladder / K. S. Chaudhary, K. S. Lu, P. D. Abel [et al.] // Br. J. Urol. - 1997. - Vol. 79. -P. 78-84.

40. Debnath, A. A high-throughput drug screen for Entamoeba histolytica identifies a new lead and target / A. Debnath, D. Parsonage, R. M. Andrade [et al.] // Nat. Med. - 2012. - Vol. 18. - P. 956-960.

41. Doenhoff, M. J. Seroepidemiology and serodiagnosis of schistosomiasis in Kenya using crude and purified egg antigens of Schistosoma mansoni in ELISA / M. J. Doenhoff, A. E. Butterworth, R. J. Hayes [et al.] // Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. - 1993. - Vol. 87. - P. 42-48.

42. Doenhoff, M. J. Praziquantel: mechanisms of action, resistance and new derivatives for schistosomiasis / M. J. Doenhoff, D. Cioli, J. Utzinger // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 21. - P. 659-667.

43. Downs, J. A. Persistence of Schistosome DNA and cervical abnormalities following standard treatment for female urogenital schistosomiasis / J. A. Downs, L.Van Lieshout, J. J. Verweij // Trop. Med. Int. Health. - 2013. - Vol. 18. - P. 28-33.

44. Drudge-Coates, L. Schistosomiasis. A deadly neglected tropical disease / L. Drudge-Coates. - EAUN, 2016. - Режим доступа: http://eaumunich2016.uroweb.org/history-congress.

45. El-Bolkainy, M. N. Carcinoma of the bilharzial bladder in Egypt: clinical and pathological features / M. N. El-Bolkainy, M. A. Ghoneim, M. A. Mansour. // Br. J. Urol. - 1972. - Vol. 44. - P. 561-570.

46. El-Bolkainy, M. N. Topographic Pathology of Cancer: 1st ed / M. N. El-Bolkainy. - Cairo : N. C. I. of Cairo Univ., 1998. - P. 59-63.

47. El-Hammady, S. M. Segmental resection for carcinoma of the bladder. Mansoura Medical Bulletin / S. M. El-Hammady, M. A. Ghoneim, E. S. Hussein [et al.] // Mansoura Medical Bulletin. - 1975. - Vol. 3. - P. 191-197.

48. El-Mawla, N. G. Bladder cancer in Africa: update / N. G. El-Mawla, M. N. El-Bolkainy, H. M. Khaled. // Semin. Oncol. - 2001. - Vol. 28. - P. 174-178.

49. El-Monim, H. A. A prospective randomized trial for postoperative vs. preoperative adjuvant radiotherapy for muscle-invasive bladder cancer / H. A. El-Monim, M. M. El-Baradie, A. Younis [et al.] // Urol. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 359-365.

50. El-Sheikh, S. S. Cyclooxygenase-2: a possible target in schistosoma associated bladder cancer / S. S. El-Sheikh, S. Madaan, A. Alhasso [et al.] // Br. J. Urol. -2001. - Vol. 88. - P. 921-927.

51. Fadl-Elmula, I. Chromosomal aberrations in benign and malignant bilharzia-associated bladder lesions analyzed by comparative genomic hybridization / I. Fadl-Elmula, S. Kytola, M. E. Leithy [et al.] // BMC Cancer. - 2002. - P. 1-6.

52. Feldmeier, H. Efficacy of metrifonate in urinary schistosomiasis: comparison of reduction of Schistosoma haematobium and S. mansoni eggs / H. Feldmeier, E. Doehring, A. A. Daffala [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1982. - Vol. 31. -P. 1188-1194.

53. Felix, A. S. The changing patterns of bladder cancer in Egypt over the past 26 years / A. S. Felix, A. S. Soliman, H. Khaled [et al.] // Cancer Causes Control. - 2008. -Vol. 19. - P. 421-429.

54. Gad el Mawla, N. A randomized pilot study of high-dose epirubicin as neoadjuvant chemotherapy in the treatment of cancer of the bilharzial bladder / N. Gad el Mawla, M. A. Mansour, S. Eissa [et al.] // Ann. Oncol. - 1991. - Vol. 2. -P. 137-140.

55. Gazzinelli, A. Sociocultural aspects of schistosomiasis mansoni in an endemic area in Minas Gerais, Brazil / A. Gazzinelli, M. F. Gazzinelli, M. M. Cadete [et al.] // Cadernos de saude publica. - 1998. - Vol. 14, № 4. - P. 841-849.

56. Gentile, J. M. Schistosome related cancers: a possible role for genotoxins / J. M. Gentile // Environ. Mutagen. - 1985. - Vol. 7. - P. 775-785.

57. Ghoneim, M. A. Cystectomy for carcinoma of the bilharzial bladder: 138 cases 5 years later / M. A. Ghoneim, A. G. Ashamallah, S. Hammady [et al.] // Br. J. Urol. - 1979. - Vol. 51. - P. 541-544.

58. Ghoneim, M. A. Results of treatment in carcinoma of the bilharzial bladder // M. A. Ghoneim, H. K. Awaad // J. Urol. - 1980. - Vol. 123. - P. 850-852.

59. Ghoneim, M. A. Randomized trial of cystectomy with or without preoperative radiotherapy for carcinoma of the bilharzial bladder / M. A. Ghoneim, A. K. Asha-mallah, H. K. Awaad [et al.] // J. Urol. - 1985. - Vol. 134. - P. 266-268.

60. Ghoneim, M. A. Nontransitional cell bladder cancer // Clinical Urology / eds.: R. J. Krane, M. B. Siroky, J. M. Fitzpatrick. - Philadelphia : Lippincott, 1994. -P. 679-687.

61. Ghoneim, M. A. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder, critical evaluation of the results in 1026 cases / M. A. Ghoneim, M. M. El-Mekresh, M. A. El-Baz [et al.] // J. Urol. - 1997. - Vol. 158, № 2. - P. 393-399.

62. Ghoneim, M. A. Bilharziasis of the genitourinary tract / M. A. Ghoneim // BJU International. - 2002. - Vol. 89, № 1. - P. 22-30.

63. Ghoneim, M. A. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: 2720 consecutive cases 5 years later / M. A. Ghoneim, M. Abdel-Latif, M. El-Mekresh [et al.] // J. Urol. - 2008. - Vol. 180. - P. 121-127.

64. Gouda, I. Bilharziasis and bladder cancer: a time trend analysis of 9843 patients / I. Gouda, N. Mokhtar, D. Bilal [et al.] // J. Egypt. Natl. Canc. Inst. - 2007. -Vol. 19, № 2. - P. 158-162.

65. Gryseels, B. Human schistosomiasis / B. Gryseels, K. Polman, J. Clerinx [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 1106-1118.

66. Gryseels, B. Schistosomiasis / B. Gryseels // Infect Dis Clin North Am. -2012. - Vol. 26. - P. 383-397.

67. Hammam, O. The clinical significance of HER2 protein amplification/expression in urinary bladder lesion / O. Hammam, H. H. Nour, M. Mosaad [et al.] // Arab. J. Urol. 2015. - Vol. 13. - P. 146-152.

68. Hicks, R. M. Effect of Schistosoma haematobium and N-butyl-N-14-hydroxybutylnitrosamine on the development of urothelial neoplasia in the baboon / R. M. Hicks, C. James, G. Webbe // Brit. J. Cancer. - 1980. - Vol. 42, № 5. -P. 730-755.

69. Higano, C. S. Treatment options for muscle-invasive urothelial cancer for patients who were not eligible for cystectomy or neoadjuvant chemotherapy with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin: report of Southwest Oncology Group Trial 8733 / C .S. Higano, C. M. Tangen, W. A. Sakr [et al.] // Cancer. - 2008. -Vol. 112. - P. 2181-2187.

70. Hotez, P. J. Neglected tropical diseases in sub-Saharan Africa: review of their prevalence, distribution, and disease burden / P. J. Hotez, A. Kamath // PLoS. Negl. Trop. Dis. - 2009. - Vol. 3. - P. 560.

71. Hotez, P. J. Nigeria: ''Ground Zero'' for the high prevalence neglected tropical diseases / P. J. Hotez, O. A. Asojo, A. M. Adesina // PLoS. Negl. Trop. Dis. - 2012. -Vol. 6. - P. 160.

72. Hugosson, C. O. Striation of the renal pelvis and ureter bilharziasis / C. O. Hugosson // Clin. Radiol. - 1987. - Vol. 38. - P. 407.

73. Humphries, D. The promise and pitfalls of mass drug administration to control infections / D. Humphries, S. Nguyen, D. Boakye [et al.] // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 25, № 5. - P. 584-589.

74. Ikinger, U. Schistosomiasis / U. Ikinger, M. Koraitim, H. K. Seitz. - 1st ed. -Berlin : Ullstein Mosby, 1994. - 354 p.

75. Ingram, K. Antischistosomal activities of mefloquine-related arylmethanols / K. Ingram, W. Ellis, J. Keiser // Antimicrob Agents Chemother. - 2012. - Vol. 56. -P. 3207-3215.

76. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Biological Agents. - 2012. - Vol. 100B. - P. 35-44.

77. Ismail, M. Resistance to praziquantel: direct evidence from Schistosoma man-soni isolated from Egyptian villagers / M. Ismail, S. Botros, A. Metwally [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1999. - Vol. 60, № 6. - P. 932-935.

78. Jacobs, B. L. Bladder cancer in 2010: how far have we come? / B. L. Jacobs, C. T. Lee, J. E. Montie // C. A. Cancer J. Clin. - 2010. - Vol. 60, № 4. - P. 244-272.

79. Jeremy, W. Squamous cell carcinoma of the urinary bladder: Systematic review of clinical characteristics and therapeutic approaches / W. Jeremy, M. Estrella, A. Ahmed [et al.] // Arab. Journal of Urology. - 2016. - Vol. 14, № 3. - P. 183-191.

80. Jonge, N. de. Detection of the schistosome circulating cathodic antigen by enzyme immunoassay using biotinylated monoclonal antibodies / N. de Jonge, P. G. Kremsner, F. W. Krijger [et al.] // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 1990. -Vol. 84. - P. 815-818.

81. Jorulf, H. Urogenital schistosomiasis: CT evaluation / H. Jorulf, E. Linstedt // Radiology. - 1985. - Vol. 157. - P. 745-749.

82. Kallioniemi, A. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic ana lysis of solid tumors / A. Kallioniem, O. P. Kallioniemi, D. Sudar [et al.] // Science. - 1992. - Vol. 258. - P. 818-821.

83. Kameh, D. Female genital schistosomiasis: case report and review of the literature / D. Kameh, A. Smith, M. S. Brock [et al.] // South Med. J. - 2004. - Vol. 97. -P. 525-527.

84. Kassouf, W. Outcome and patterns of recurrence of nonbilharzial pure squamous cell carcinoma of the bladder: a contemporary review of The University of Texas M D Anderson Cancer Center experience / W. Kassouf, P. E. Spiess, A. Siefker-Radtke [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 110. - P. 764-769.

85. Keiser, J. Mefloquine - an aminoalcohol with promising antischistosomal properties in mice / J. Keiser, J. Chollet, S. H. Xiao [et al.] // PLoS. Negl. Trop. Dis. -2009. - Vol. 3. - P. 350.

86. Keiser, J. Efficacy and safety of mefloquine, artesunate, mefloquine-artesunate, and praziquantel against Schistosoma haematobium: randomized, exploratory open-label trial / J. Keiser, N. A. N'Guessan, K. D. Adoubryn [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50. - P. 1205-1213.

87. Keiser, J. Interactions of mefloquine with praziquantel in the Schistosoma mansoni mouse model and in vitro / J. Keiser, T. Manneck, M. Vargas // J. Antimicrob Chemother. - 2011. - Vol. 66. - P. 1791-1797.

88. Keiser, J. Antimalarials in the treatment of schistosomiasis / J. Keiser, J. Utz-inger // Curr. Pharm. Des. - 2012. - Vol. 18. - P. 3531-3533.

89. Khaled, H. M. A phase II study of gemcitabine plus cisplatin chemotherapy in advanced bilharzial bladder carcinoma / H. M. Khaled, M. R. Hamza, O. Mansour [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2000. - Vol. 36, Suppl. 2. - P. 34-37.

90. Khaled, H. M. Gemcitabine and Cisplatin as Neoadjuvant Chemotherapy for Invasive Transitional and Squamous Cell Carcinoma of the Bladder: Effect on Survival and Bladder Preservation / H. M. Khaled, E. Hanan, M. S. Shafik, [et al.] // Clinical Genitourinary Cancer. - 2014. - Vol. 12, is. 5. - P. 233-240.

91. Khan, M. S. Keratinising squamous metaplasia of the bladder: natural history and rationalization of management based on review of 54 years experience / M. S. Khan, J. A. Thornhill, E. Gaffney [et al.] // Eur. Urol. - 2002. - Vol. 42. -P. 469-474.

92. King, C. H. Toward the elimination of schistosomiasis / C. H. King // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, № 2. - P. 106-109.

93. King, C. H. Parasites and poverty: the case of schistosomiasis / C. H. King // Acta. Trop. - 2010. - Vol. 113. - P. 95-104.

94. Knopp, S. Diagnosis and treatment of schistosomiasis in children in the era of intensified control / S. Knopp, S. L. Becker, K. J. Ingram [et al.] // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2003. - Vol. 11. - P. 1237-1258.

95. Koraitim, M. Genitourinary bilharziasis / M. Koraitim // Schistosomiasis / eds.: M. Koraitim, U. Ikinger, H. K. Seitz. - Berlin : Ullstein Mosby, 1994. - P. 83-92.

96. Lagwinski, N. Squamous cell carcinoma of the bladder: a clinicopathologic analysis of 45 cases / N. Lagwinski, A. Thomas, A. J. Stephenson [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2007. - Vol. 31. - P. 1777-1787.

97. Legesse, M. Field-based evaluation of a reagent strip test for diagnosis of schistosomiasis mansoni by detecting circulating cathodic antigen (CCA) in urine in low endemic area in Ethiopia / M. Legesse, B. Erko // Parasite. - 2008. - Vol. 15. -P. 151-155.

98. Lodh, N. Diagnosis of Schistosoma mansoni without the stool: comparison of three diagnostic tests to detect Schistosoma mansoni infection from filtered urine in Zambia / N. Lodh, J. C. Mwansa, M. M. Mutengo [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. -2013. - Vol. 89. - P. 46-50.

99. Lypez-Lypez, A. I. Esquistosomiasis: una parasitosis urinaria cada vez más frecuente / A. I. Lypez-Lypez, E. Cao-Avellaneda, A. Prieto-Gonzalez [et al.] // Actas. Urol. Esp. - 2007. - Vol. 31. - P. 915-918.

100. Maestro, M. A. Bladder schistosomiasis: case report and bibliographic review / M. A. Maestro, E. R. Gonzalez, P. D. Garcia [et al.] // Arch. Esp. Urol. - 2010. -Vol. 63 (7). - P. 554-558.

101. Manneck, T. Morphological effects and tegumental alterations induced by mefloquine on schistosomula and adult flukes of Schistosoma mansoni / T. Manneck, Y. Haggenmaller, J. Keiser // Parasitology. - 2010. - Vol. 137. - P. 85-98.

102. Manneck, T. Schistosoma mansoni: antischistosomal activity of the four optical isomers and the two racemates of mefloquine on schistosomula and adult worms in vitro and in vivo / T. Manneck, O. Braissant, W. Ellis [et al.] // Exp. Parasitol. - 2011. -Vol. 127. - P. 260-269.

103. Martin, J. W. Squamous cell carcinoma of the urinary bladder: Systematic review of clinical characteristics and therapeutic approaches / J. W. Martin, E. M. Car-ballido, A. Ahmed [et al.] // Arab. Journal of Urology. - 2016. - Vol. 14. - P. 183-191.

104. McConkey, D. J. Molecular genetics of bladder cancer: emerging mechanisms of tumor initiation and progression / D. J. McConkey, S. Lee, W. Choi [et al.] // Urol. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 4. - P. 429-440.

105. Melman, S. D. Reduced susceptibility to praziquantel among naturally occurring Kenyan isolates of Schistosoma mansoni / S. D. Melman, M. L. Steinauer, C. Cunningham [et al.] // PLoS. Negl. Trop. Dis. - 2009. - Vol. 3. - P. 73-79.

106. Miroshnikov, V. M. Role of urologie deseases in male infertility / V. M. Miroshnikov / Sum. of free commun. Pap. 7 seient. Sess. Aden. - 1982. - P. 28.

107. Mohamed, M. S. Bladder Cancer and Schistosomiasis: Is There a Difference for the Association? // Bladder Cancer - From Basic Science to Robotic Surgery / M. S. Zaghloul, I. Gouda ; ed. A. E. Canda. - London : InTech, Chapters, 2012. -P. 195-218.

108. Morales, D. Hematuria intermitente. Esquistosomiasis vesical. A propysito de un caso / D. Morales, J. Molina, A. Martinez Ortiz [et al.] // Anales. Sis. San. Navarra. - 2009. - Vol. 32, № 2. - P. 265-268.

109. Muscheck, M. Comparison of genetic changes in schistosome-related transitional and squamous bladder cancers using comparative genomic hybridization / M. Muscheck, H. Abol-Enein, K. Chew [et al.] // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. -P. 1721-1726.

110. Mwanga, J. R. Schistosomiasis-related perceptions, attitudes and treatment-seeking practices in Magu district, Tanzania: public health implications / J. R. Mwanga, P. Magnussen, C. L. Mugashe [et al.] // J. Biosoc. Sci. - 2004. - Vol. 36 (1) - P. 63-81.

111. Mwanga, J. R. Perceptions and practices on schistosomiasis among communities in Ukerewe district, Tanzania / J. R. Mwanga // Tanzan Health Research Bulletin. - 2005. - Vol. 7. - P. 55-61.

112. Navarro-Cabacas, G. Esquistosomiasis urogenital: un diagnystico sencillo / G. Navarro-Cabacas, N. Garzia-Sanchez, R. Rubio-Rubio [et al.] // An. Esp. Pediatr. -2006. - Vol. 64. - P. 282-284.

113. N'Dow, J. Primary urethral carcinoma - limited update March 2018 / J. N'Dow // Eur Urol. - 2018. - Vol. 6.

114. Obeng, B. B. Application of a circulating-cathodic-antigen (CCA) strip test and real-time PCR, in comparison with microscopy, for the detection of Schistosoma haematobium in urine samples from Ghana / B. B. Obeng, Y. A. Aryeetey, C. J. de Dood [et al.] // Ann. Trop. Med. Parasitol. - 2008. - Vol. 102. - P. 625-633.

115. Omar, S. M. Segmental resection for carcinoma of the bladder / S. M. Omar // J. Egypt Med. Assoc. - 1969. - Vol. 52. - P. 975-978.

116. Parkin, D. M. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 / D. M. Parkin // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118. - P. 3030-3044.

117. Pedrique, B. The drug and vaccine landscape for neglected diseases (200011): a systematic assessment / B. Pedrique, N. Strub-Wourgaft, C. Some [et al.] // Lancet Glob. Health. - 2003. - Vol. 1. - P. 371-379.

118. Poggensee, G. Schistosomiasis of the female genital tract: public health aspects / G. Poggensee, H. Feldmeier, I. Krantz // Parasitol Today. - 1999. - Vol. 15. -P. 378-381.

119. Polman, K. Specificity of circulating antigen detection for schistosomiasis mansoni in Senegal and Burundi / K. Polman, M. Meremarie, E. Dirk [et al.] // Trop. Med. Intern. Health. - 2000. - Vol. 5 (8). - P. 534-537.

120. Rashad, S. B. Schistosomiasis: Current Status and Recent Updates Urinary Schistosomiasis Review / S. B. Rashad // J. Adv. Res. - 2013. - Vol. 4. - P. 453-459.

121. Rausch, S. Nonbilharzial squamous cell carcinoma and transitional cell carcinoma with squamous differentiation of the lower and upper urinary tract / S. Rausch, R. Hofmann, R. Knobloch // Urol. Ann. - 2012. - Vol. 4. - P. 14-18.

122. Rausch, S. Squamous cell carcinogenesis and squamous cell carcinoma of the urinary bladder: a contemporary review with focus on nonbilharzial squamous cell carcinoma / S. Rausch, Y. Lotan, R. F. Youssef // Urol. Oncol. - 2014. - Vol. 32. -P. 11-16.

123. Riccardi, N. Increasing prevalence of genitourinary schistosomiasis in Europe in the migrant era: neglected no more? / N. Riccardi, F. Nosenzo, F. Peraldo [et al.] // PLoS Negl Trop Dis. - 2017. - Vol.11(3). - Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0005237.

124. Sabah, A. A. Schistosoma mansoni: chemotherapy of infections of different ages / A. A. Sabah, C. Fletcher, G. Webbe [et al.] // Exp. Parasitol. - 1986. - Vol. 61. -P. 294-303.

125. Saied, G. M. Undermined by Altered Epidemiology: Changing Concepts in the Management of Bilharzial Urinary Bladder Carcinoma in Egyptian Population /

G. M. Saied, H. M. Mikhail, K. G. Moustafa // Anthropol 2. - 2013. - Vol. 2 (1). -P. 1-5.

126. Salem, H. K. Changing Patterns (Age, Incidence, and Pathologic Types) of Schistosoma-associated Bladder Cancer in Egypt in the Past Decade / H. K. Salem, S. Mahfouz // Urology. - 2012. - Vol. 79 (2). - P. 379-383.

127. Salem, S. Successful control of schistosomiasis and the changing epidemiology of bladder cancer in Egypt / S. Salem, E. R. Mitchell, A. El-Alim El-Dorey [et al.] // BJUI. - 2011. - Vol. 107 (20). - P. 206-211.

128. Savioli, L. Division of Control of Tropical Diseases, Schistomiasis and Intestinal Parasites Unit, World Health Organization. Control of schistosomiasis - a global picture / L. Savioli, E. Renganathan, A. Montresor [et al.] // Parasitol. Today. -1997. - Vol. 13. - P. 444-448.

129. Shafei, A. Z. Epidemiology of schistosomiasis / A. Z. Shafei // Schistosomiasis / A. Z. Shafei, S. M. Abdul Rehim ; eds.: U. Ikinger, M. Koraitim, H. K. Seitz. -Berlin : Ullstein Mosby, 1994. - P. 82-83.

130. Shaker, O. G. Is there a correlation between HPV and urinary bladder carcinoma? / O. G. Shaker, O. A. Hammam, M. M. Wishahi // Biomed Pharmacother. -2013. - Vol. 67. - P. 183-191.

131. Shiff, C. Ultrasound verification of bladder damage is associated with known biomarkers of bladder cancer in adults chronically infected with Schistosoma haematobium in Ghana / C. Shiff, R. Veltri, J. Naples [et al.] // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 2003. - Vol. 100. - P. 847-854.

132. Shiff, C. Non-invasive methods to detect schistosome-based bladder cancer: Is the association sufficient for epidemiological use? / C. Shiff, J. M. Naples, S. Isharwal [et al.] // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 2010. - Vol. 104, № 1. - P. 3-5.

133. Shokeir, A. A. Squamous cell carcinoma of the bladder: pathology, diagnosis and treatment / A. A. Shokeir // BJU Int. - 2004. - Vol. 93. - P. 216-220.

134. Smith, J. H. The pathobiology of Schistosoma haematobium infection in humans / J. H. Smith, J. D. Christie // Hum. Pathol. - 1986. - Vol. 17. - P. 333-345.

135. Spradling, K. PD41-07 prognostic significance of lymphovascular invasion in patients with squamous cell carcinoma in comparison to urothelial carcinoma of the bladder / K. Spradling, H. Abol-Enein, A. Mosbah [et al.] // J. Urol. - 2015. -Vol. 193. - P. 842-843.

136. Standley, C. J. Performance of circulating cathodic antigen (CCA) urine-dipsticks for rapid detection of intestinal schistosomiasis in schoolchildren from shoreline communities of Lake Victoria / C. J. Standley, N. Lwambo, C. Lange [et al.] // Parasit. Vectors. - 2010. - Vol. 3. - P. 7.

137. Stein, J. P. Squamous cell carcinoma of the bladder associated with cyclophosphamide therapy for Wegener's granulomatosis: a report of 2 cases / J. P. Stein, E. C. Skinner, S. D. Boyd [et al.] // J. Urol. - 1993. - Vol. 149. - P. 588-589.

138. Steinmann, P. Schistosomiasis and water resources development: systematic review, meta-analysis, and estimates of people at risk /. P. Steinmann, J. Keiser, R. Bos [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2006. - Vol. 6. - P. 411-425.

139. Stothard, J. R. Advocacy, policies and practicalities of preventive chemotherapy campaigns for African children with schistosomiasis / J. R. Stothard, J. C. Figueiredo, A. M. Navaratnam // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2013. -Vol. 11 (7). - P. 733-752.

140. Tsang, V. C. Schistosoma mansoni adult microsomal antigens, a serologic reagent. II. Specificity of antibody responses to the S. mansoni microsomal antigen (MAMA) / V. C. Tsang, K. Hancock, M. A. Kelly [et al.] // J. of Immun. - 1983. -Vol. 130. - P. 1366-1370.

141. Tsutsumi, M. Early acquisition of homozygous deletions of p16/p19 during squamous cell carcinogenesis and genetic mosaicism in bladder cancer / M. Tsutsumi, Y. C. Tsai, M. L. Gonzalgo [et al.] // Oncogene. - 1998. - Vol. 17. - P. 3021-3027.

142. Van Dam, G. J. Diagnosis of schistosomiasis by reagent strip test for detection of circulating cathodic antigen / G. J. Van Dam, J. H. Wichers, T. M. Ferreira [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42. - P. 5458-5461.

143. Van der Werf, M. J. Quantification of clinical morbidity associated with schistosome infection in sub-Saharan Africa / M. J. Van der Werf, S. J. de Vlas, S. Brooker [et al.] // Acta Trop. - 2003. - Vol. 86. - P. 125-139.

144. Van Lieshout, L. Analysis of worm burden variation in human Schistosoma mansoni infections by determination of serum levels of circulating anodic antigen and circulating cathodic antigen / L. Van Lieshout, A. M. Polderman, S. J. de Vlas [et al.] // J. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 172. - P. 1336-1342.

145. Van Lieshout, L. Immunodiagnosis of schistosomiasis by determination of the circulating antigens CAA and CCA, in particular in individuals with recent or light infections / L. Van Lieshout, A. M. Polderman, A. M. Deelder // Acta Trop. - 2000. -Vol. 77. - P. 69-80.

146. Vauhkonen, H. Can bladder adenocarcinomas be distinguished from schisto-somiasis associated bladder cancer by using comparative genomic hybridization ana lysis? / H. Vauhkonen, T. Bohling, S. Eissa [et al.] // Cancer Genet. Cytogenet. - 2007. -Vol. 177. - P. 153-157.

147. Westenend, P. Human papillomaviruses 6/11, 16/18 and 31/33/51 are not associated with squamous cell carcinoma of the urinary bladder / P. Westenend, J. Stoop, J. Hendriks // BJU Int. - 2001. - Vol. 88. - P. 198-201.

148. Wilkins, H. A. Comparative trials of regimes for the treatment of urinary schistosomiasis in The Gambia / H. A. Wilkins, P. J. Moore // J. Trop. Med. Hyg. -1987. - Vol. 90. - P. 83-92.

149. Wilson, R. A. From genomes to vaccines via the proteome / R. A. Wilson, R.S. Curwen, S. Braschi [et al.] // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. - 2004. - Vol. 99. -P. 45-50.

150. WHO. Schistosomiasis Progress Report (2001-2011) and Strategic Plan (2012-2020): WHO Press. - Geneva : WHO, 2013. - 74 p.

151. WHO. Schistosomiasis. Fact sheet. Updated February 2018. - Geneva : WHO, 2018.

152. Wu, X. R. Urothelial tumorigenesis: a tale of divergent pathway / X. R. Wu // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 713-725.

153. Xiao, S. H. Effects of praziquantel on different developmental stages of Schistosoma mansoni in vitro and in vivo / S. H. Xiao, B. A. Catto, L.T. Webster // J. Infect. Dis. - 1985. - Vol. 151. - P. 1130-1137.

154. Xiao, S. H. Effect of mefloquine administered orally at single, multiple, or combined with artemether, artesunate, or praziquantel in treatment of mice infected with Schistosoma japonicum / S. H. Xiao, J. Y. Mei, P. Y. Jiao // Parasitol Res. - 2011. -Vol. 108. - P. 399-406.

155. Youssef, R. F. Bilharzial vs non-bilharzial related bladder cancer: pathological characteristics and value of cyclooxygenase-2 expression / R. F. Youssef, P. Kapur, W. Kabbani [et al.] // BJU Int. - 2011. - Vol. 108. - P. 31-37.

156. Youssef, R. F. Utility of biomarkers in the prediction of oncologic outcome after radical cystectomy for squamous cell carcinoma / R. F. Youssef, F. C. von Rund-stedt, P. Kapur [et al.] // J. Urol. - 2015. - Vol. 193. - P. 451-456.

157. Zaghloul, M. S. Bladder cancer and schistosomiasis / M. S. Zaghloul // Journal of the Egyptian National Cancer Institute - 2012. - Vol. 24, is.4. - P. 151-159.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Сведения об оценке состояния больных по шкале Карновского

и статусу ECOG - ВОЗ

Шкала Карновского Активность, % Шкала ECOG - ВОЗ Балл

Состояние удовлетворительное, жалоб нет 100 Удовлетворительная активность 0

Способен к обычной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания 90 Есть симптомы заболевания, но ближе к обычному состоянию 1

Способен выполнять обычную работу с некоторыми затруднениями 80

Обслуживает себя самостоятельно, не способен к обычной деятельности или активной работе 70 Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе 2

Нуждается порой в помощи, не способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей 60

Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании 50 Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени 3

Инвалид, нуждается в специальной помощи, в т. ч. медицинской 40

Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, риска смерти нет 30 Не способен обслуживать себя, прикован к постели 4

Тяжелое общее состояние. Необходимы активное лечение и госпитализация 20

Умирающий больной 10

Смерть 0 Смерть 5