Комплексная оценка эффективности и переносимости внутрипузырной химиотерапии, модифицированной сканирующим электромагнитным полем, при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Филатова, Елена Валерьевна

• Филатова, Елена Валерьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Филатова, Елена Валерьевна

Оглавление

Введение

Глава 1. Современные представления о диагностике и лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря (обзор литературы)

1.1 Статистические данные о раке мочевого пузыря,

этиопато-генетические аспекты

1.2 Диагностика и пути профилактики рака мочевого пузыря

1.3 Классификация мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря

1.4 Лечение мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря,

методы и результаты

1.5 Использование магнитного поля у онкологических больных

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1 Характеристика больных

2.2 Методика проведения адьювантной

внутрипузырной химиотерапии

2.3. Методика иммунологических исследований

2.4. Методики биохимических исследований

2.5. Методики экспериментов

2.6. Методы статистического анализа

Глава 3. Экспериментальное исследование возможности повышения проницаемости мембран опухолевых клеток к цитостатикам под влиянием сканирующих магнитных полей

3.1 Результаты изучения противоопухолевой эффективности СК МП при использовании их в качестве самостоятельного фактора воздействия на

рост саркомы 45 (без введения химиопрепаратов)

3.2 Изучение противоопухолевого влияния СК МП в сочетании с перитуморальным введением циклофосфана in vivo

/

3.3 Изучение некоторых биофизических механизмов влияния СК МП в сочетании с введением цитостатиков (доксорубицина и цисплатина) и накопления их в клетках саркомы-45

3.3.1. Исследование влияния СК МП на биодоступность в клетки опухоли доксорубицина

3.3.2. Исследование влияния СК МП на биодоступность в клетки опухоли цисплатина

3.3.3.Исследование влияния СК МП на биодоступность гемцитабина в

клетки опухоли мочевого пузыря

Глава 4. Оценка эффективности внутрипузырной химиотерапии рака

мочевого пузыря в сочетании с применением магнитного поля

Глава 5. Изучение содержания белков острой фазы, оценка функционального состояния альбумина и уровня эндогенной интоксикации у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

при внутрипузырной химиотерапии гемцитабином при воздействии

сканирующего магнитного поля

Глава 6. Изучение структуры интегральных адаптационных реакций при адъювантной внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря с

применением магнитного поля

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПХТ - внутрипузырная химиотерапия ДР - доксорубицин

МНРМП - мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря

МП - магнитное поле

НЗП - низкий злокачественный потенциал

РМП - рак мочевого пузыря

ТУР - трансуретральная резекция

ФДТ - фото динамическая терапия

ХП - химиопрепарат

ЦФ - циклофосфан

CIS - карцинома in situ

ММС - митомицин С

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка эффективности и переносимости внутрипузырной химиотерапии, модифицированной сканирующим электромагнитным полем, при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря (РМП) остается важнейшей проблемой в онкологии. По данным ВОЗ распространенность данной патологии в мире составляет около 4 % , это около 500 ООО тысяч новых случаев в год (11-я по частоте встречаемости форм рака), особенно высоки показатели заболеваемости в развитых странах (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2015; SEER Cancer Statistics Review., 2014). Заболеваемость РМП в России составляет около 10 на 100 000 населения по данным за 2013г., что составляет прирост 2003г. по 2013г 16%. В Южном-Федеральном округе за 2013г. заболеваемость РМП составила 1500 человек, из них в Ростовской области 450 человек. Мужское население болеет в 3,5 раза чаще женского. Как и для большинства больных с впервые выявленными злокачественными новообразованиями средний возраст больных РМП равен 67 годам, однако с 30 лет показатели заболеваемости удваиваются каждые 5 лет (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2015).

Рак мочевого пузыря занимает лидирующее место (70 %) среди опухолей мочевыделительного тракта. Это тяжелое инвалидизирующее заболевание, для которого, несмотря, на разработку систем активного выявления, требуется тщательная дифференциальная диагностика, в связи с большой склонностью к рецидивированию и прогрессированию (В.И. Чиссов, C.JI. Дарьялова, 2009г.).

Заболеваемость раком мочевого пузыря ежегодно возрастает, особенно в индустриально развитых странах, как в абсолютном числовом выражении, так и по отношению к частоте рака большинства других локализаций Вместе с тем, результаты лечения больных с данной патологией имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению. Это связано со многими анатомо-физиологическими особенностями, способностью опухоли к рецидивированию с частотой возникновения рецидивов после органосохраняющих операций, составляющей 50-90%(В.И. Чиссов, С.Л.Дарьялова,2000г., Amling C.L.2001).

Особую проблему представляет лечение опухолей мочевого пузыря с инвазией не глубже слизистого и подслизистого слоя (Та,ТШ0М0), встречающихся в 70% случаев. Основным методом хирургического лечения рака мочевого пузыря без инвазии мышечной оболочки является трансуретральная резекция. Частота рецидивов при хирургическом подходе составляет 52%.(Матвеев Б.П. ,2003г). Адъювантная внутрипузырная химиотерапия и БЦЖ-терапия снижают частоту развития рецидива и прогрессирования заболевания до 37% (Матвеев Б.П. ,2003г). Однако эти высокие показатели свидетельствуют о необходимости дальнейшего повышения эффективности лечения (И.В. Серегин, В.М. Самойленко, 2009г.). Кроме того, у некоторых больных отмечаются общие и локальные осложнения в виде циститов различной степени тяжести, аллергических реакций и прочих изменений, не купирующихся к моменту следующей инсталляции. Это приводит либо к отмене внутрипузырной химиотерапии, либо - увеличению сроков лечения, а значит, снижает эффективность профилактирования рецидивов заболевания. Возрастает актуальность поиска факторов модулирующих внутрипузырную терапию рака мочевого пузыря.

Степень разработанности темы. В связи с высоким процентом рецидивирования мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря идет поиск эффективных и менее токсичных фармакологических препаратов. Одним из перспективных препаратов для внутрипузырной терапии при раке мочевого пузыря без инвазии мышечной оболочки является гемцитабин. Это противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов. По данным исследований при системном применении, гемцитабин в мочевом пузыре оказывает необходимое воздействие, вызывающее гибель опухолевых клеток, и характеризуется умеренным уровнем токсичности по отношению к ткани мочевого пузыря (И.В. Серегин, В.М. Самойленко, 2009г.; АсШео Я. е1 а1. 2010).

Наряду с этим осуществляется разработка способов модификации

лекарственного лечения с помощью физических факторов, снижающих

количество осложнений при внутрипузырной химиотерапии и улучшающих

-6-

биодоступность и действенность химиопрепаратов. С этой целью используется электромагнитное поле, электромагнитная СВЧ-гипертермия, ультразвуковое излучение, лазер, форез (Гранов A.M. и соавторы, 1997г.; Колганов А.С, 2006г.; Теплов А.А. и соавторы, 2010г.; Павленко К.А., Кочин А.В., 2011г). Развитие технологии электромагнитных воздействий определяет новые перспективные способы целевой доставки лекарственных веществ в ткани, возможности увеличения проницаемости тканей мочевого пузыря для химиопрепарата при внутрипузырной терапии, за счет сканирования частоты сигнала и сложной структуры поля. Электромагнитное воздействие обеспечивает возможность охвата всего объема мочевого пузыря, оптимизирует транспорт препарата в ткани, следовательно, повышает барьеры опухолевой прогрессии.

Все перечисленное указывает на необходимость разработки новых вариантов внутрипузырной химиотерапии МНРМП.

Цель исследования. Улучшить результаты лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря путем применения внутрипузырной химиотерапии, модифицированной сканирующим электромагнитным полем.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать в эксперименте способ повышения эффективности химиотерапии с помощью сканирующего электромагнитного поля на моделях опухолей in vivo, изучить изменения мембранной проницаемости клеток опухоли методом флуоресцентных зондов in vitro.

2. Разработать методику ВПХТ путем введения химиопрепаратов в сочетании с одновременным локальным воздействием СК МП.

3. Изучить в сравнительном аспекте непосредственные и ближайшие результаты лечения больных МНРМП после адьювантной ВПХТ в сочетании с СК МП.

4. Дать комплексную оценку разработанной методики адьювантной ВПХТ модифицированной СК МП на основе изучения биохимических, иммунологических показателей и структуры адаптационных реакций у больных МНРМП.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- исследовано в эксперименте противоопухолевое влияние СК МП как самостоя-тельного фактора, так и в сочетании с химиотерапией; выявлены эффекты торможения роста перевивных опухолей у животных и показана возможность повышения проникновения цитостатиков в опухолевые клетки, приводящая к полной регрессии злокачественного образования;

- разработана новая малоинвазивная методика адъювантной ВПХТ, модифицированной СК МП у больных МНРМП, позволяющая достоверно улучшить показатели 2-х летней безрецидивной выживаемости путем целевой доставки лекарственного препарата;

- исследованы и сравнены показатели, характеризующие адаптационные реакции организма, иммунный статус, содержание белков острой фазы в плазме крови, функциональное состояние альбумина и выраженность эндогенной интоксикации в крови больных МНРМП после адьювантной ВПХТ в сочетании с СК МП, свидетельствующие о нормализации гомеостатических параметров и повышении неспецифической резистентности организма.

Новизна предлагаемой методики подтверждена решением патентной экспертизы о выдаче патента на изобретение №2527154 от 27 августа 2014 года заявка №2013113844/14 (020451) «Способ повышения биодоступности химиопрепаратов в опухоль», и получением приоритетной справки от 10.07.2014г по заявке №2014128367 на изобретение «Способ лечения рака мочевого пузыря».

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработана и клинически апробирована методика адъювантной ВПХТ гемцитабином МНРМП с одновременным локальным воздействием СК МП, позволяющая статистически достоверно увеличить продолжительность безрецидивного периода с 6 до 18 месяцев и более. Удовлетворительная переносимость и малоинвазивность оригинальной методики и, вследствие этого, высокая выполнимость позволяют использовать её в специализированных онкологических учреждениях.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертация логически структурирована и состоит из экспериментального раздела и клинической части. Использованы экспериментальные методы воспроизведения опухолевого процесса, экспериментальная противоопухолевая терапия физическими факторами, экспериментальные исследования методом флуоресцентной микроскопии на клеточных взвесях опухолевых тканей животных и человека, обосновывающие целесообразность применения сканирующего электромагнитного поля в клинике. В клинической части исследования использовались лабораторно-инструментальные, биохимические, иммунологические, биофизические, статистические методы исследования, доказывающие эффективность проведения адъювантной внутрипузырной химиотерапии модифицированной сканирующим электромагнитным полем.

Внедрение результатов исследования.

Разработанная методика адъювантной внутрипузырной химиотерапии модифицированная сканирующим электромагнитным полем внедрена в работу отделения урологии ФГБУ РНИОИ МЗ РФ.

Основное положение, выносимое на защиту

Оптимизация внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря достигается с помощью сканирующего электромагнитного поля, путем повышения проницаемости мембран опухолевых клеток к цитостатикам, нормализации системных показателей гомеостаза, включая интегральные адаптационные реакции. Разработанная методика адъювантной ВПХТ модифицированная СК МП, выполняемая после трансуретральных резекций мочевого пузыря у больных МНРМП улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения, снижая частоту возникновения рецидивов.

Степень достоверности результатов диссертации

Результаты получены на сертифицированном оборудовании. Экспериментальная часть исследования выполнена на 126 белых беспородных крысах-самцах с перевивной саркомой 45. В клиническую часть исследования

было включено 60 больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря.

-9-

Объем проведенных исследований достаточен для решения поставленных задач и не вызывает сомнений в достоверности полученных результатов.

Апробация работы.

Состоялась на заседании Ученого Совета ФГБУ РНИОИ МЗ РФ

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в 12 научных работах, 2 из них в журналах рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 184 литературных источников (69 отечественных (40 источников за последние 10 лет) и 122 зарубежных), работа содержит 28 таблиц и 20 рисунков.

Глава 1. Современные представления о диагностике и лечении мышечно-неивазивного рака мочевого пузыря (обзор литературы) 1.1 Статистические данные о раке мочевого пузыря, этио-патогенетические

аспекты

В 2008 г., во всем мире было диагностировано 386.300 новых случаев рака мочевого пузыря (РМП) и 150.200 больных умерло от этого заболевания (Jemal А. et al., 2011.). В большинстве случаев РМП возникает у мужчин и занимает седьмое место в структуре онкологической заболеваемости, у женщин наблюдается значительно реже, занимая 17 место. Мировые стандартизированные показатели заболеваемости в 2008 г. составили 9,1 случаев на 100.000 населения у мужчин и 2,2 - у женщин; стандартизированные показатели смертности - 3,3 и 0,9 соответственно (Thun M.J., Jemal A., Ward Е. 2011.). Высокая заболеваемость отмечается среди населения стран Европы, Северной Америки и Северной Африки. Мировой кумулятивный риск развития РМП и смерти от него в возрасте до 75 лет достигает в развитых странах 1,9 и 0,5%; в развивающихся странах данные риски составляют 0,6 и 0,3% соответственно (Jemal A. et al. 2011.).

В CUJA по частоте развития РМП является шестой наиболее

распространенной локализацией рака после рака простаты, рака молочной

железы, рака легкого, колоректального рака и меланомы кожи. В 2014 году, было

зарегистрировано 74,690 новых случаев заболевания и 15,580 смертей от РМП

(SEER Cancer Statistics Review. 2014.). Наиболее распространенным

гистологическим типом РМП в Европе и США является уротелиальная

карцинома, ранее называемая переходно-клеточным раком (Siegel R., Naishadham

D., Jemal А. 2012). Заболеваемость вне зависимости от пола равна 20,5, а

смертность - 4,4 на 100.000 населения. Заболеваемость у мужчин составляет 36,2,

у женщин - 8,8 на 100.000. Риск заболеть РМП в течение жизни равен 2,4% для

обоих полов, им преимущественно заболевают пожилые люди, со средним

возрастом ко времени установления диагноза 73 года у мужчин и 74 - у женщин.

Пик заболеваемости 30,5% приходится на возрастную группу 75-84 года (Каприн

А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2015; Siegel R. et al., 2012). РМП

- 11 -

заболевание непосредственно связанное с активным курением, вследствие чего многие пациенты имеют конкурирующую сопутствующую патологию, прежде всего - болезни сердечно-сосудистой и дыхательной систем (Megwalu II. et al., 2008; Lund L. et al., 2010). Несмотря на это, последние три десятилетия в развитых странах отмечается увеличение пятилетней выживаемости для всех вместе взятых стадий РМП: например в США - с 71,5% в 1975 до 80,6% в 2006 г. (American Cancer Society . National Cancer Database, 2006). В настоящее время РМП часто диагностируются на ранней стадии: в 51% новых случаев рака выявляются на 0 стадии, 35 - в 1-й, 7 - во П-й, 4% - в III-IV стадии, в 3% стадия не установлена. Общая 5- летняя выживаемость соответствует распространенности опухолевого процесса: при 0 стадии она достигает 96,2%, локализованных - 69,2, регионарных - 33,7, метастазирующих - 5,5, в не установленных случаях - 48,7% (SEER Cancer Statistics Review., 2014)

В 2011г. в США проживало 571.518 человек, больных РМП. Ежегодно в течение последней декады заболеваемость неуклонно снижается на 0,6%. Стандартизованные показатели смертности составляют для больных мужского пола 7,7, а женского - 2,2 на 100.000 населения. Пик смертности 34,5% приходится на возрастную группу 75-84 года, средний возраст умерших - 79 лет. Показатели смертности в течение десятилетий остаются стабильными (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2015; SEER Cancer Statistics Review., 2014).

В 2012 г в России зарегистрировано 11037 новых случае РМП у мужчин и 3175 - у женщин, умерло от этого заболевания 5426 лиц мужского пола и 1413 -женского. Доля рака данной локализации в общей структуре онкологической заболеваемости составляет 4,9%. В 2012 г. отмеченный «грубый» показатель заболеваемости равнялся 16,66 на 100.000 мужского населения и 4,13 - женского. Среднегодовой темп прироста заболеваемости у мужчин составил 1,32%, у женщин он оказался выше и достиг 2,24%. Таким образом, с 2002 по 2012 г. заболеваемость выросла на 25,58% у женщин, на 14,28% - у мужчин и на 16,03% -у лиц обоих полов. Вместе с тем, кумулятивный риск развития РМП в течение

жизни значительно выше у мужчин - 1,51% и невелик у женщин - 0,24% (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2015).

Средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом РМП в России равен 66,4 года у мужчин и 69,1 - у женщин (разница между полами - 2,6 года). 1-П стадии заболевания установлены у 64,6% больных, III - у 21,2% и IV - у 10,2%. Морфологическое подтверждение диагноза имеет место в 86,6% случаях. Летальность больных РМП в течение года после установления диагноза составляет 21,3% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2011).

Распространенность РМП в России в 2010 г. оценивалась как 56,4 на 100.000 населения и соответствовала 2,9% от всех состоящих на диспансерном учете онкологических больных. Доля пациентов РМП, состоявших на учете в онкологических учреждениях страны 5 лет и более с момента установления диагноза, достигла 47,7% при индексе накопления контингентов больных, равном 6,3. В целом по стране 60,6% впервые выявленных пациентов подверглись хирургическому лечению, 1,8% - лучевой терапии, 1,3% - химиотерапии, 36,0% -комбинированному лечению и 0,4% - химиолучевому лечению. В Южном Федеральном округе эти показатели были равны 51,0, 1,5, 0, 46,5 и 0,9%, в Ростовской области - 41,7, 4,2, 0, 51,7 и 2,4%, соответственно (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. 2011.).

Средний возраст умерших от РМП среди мужчин равнялся 70,7 лет, среди женщин - 75,1, для обоих полов - 71,7. В 2012 г. зарегистрирован «грубый» показатель смертности равный 7,81 человек на 100.000 мужского и 1,84 -женского населения. Среднегодовой темп прироста смертности имел отрицательные значения как у мужчин - 1,20%, так и у женщин - 0,22%. Таким образом, за последнюю декаду показатели смертности от РМП снизились на 11,21% у мужчин, на 2,2% - у женщин, а для всего населения - на 13,41% (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2015).

Курение является самым значимым фактором риска развития РМП, как и многочисленных сопутствующих коморбидных заболеваний (болезней сердечнососудистой и дыхательной систем, облитерирующих заболеваний

- 13 -

периферических сосудов), которые делают лечение больных РМП достаточно сложной проблемой. Недавняя оценка взаимосвязи между курением и РМП как у мужчин, так у женщин, проведенная в рамках National Institutes of Health-AARP (NIH-AARP) показала, что когорты бросивших курить и нынешних курильщиков имели более высокие риски развития РМП, чем никогда не курившие лица (Крупин В.Н., Стрельцова О.С. 2005; Freedman N.D. et al., 2011). Таким образом, популяционный атрибутивный риск у активных курильщиков в NIH-AARP исследовании равнялся 0,50 (95% CI, 0,45 - 0,54) у мужчин и 0,52 (95% CI, 0,45 -0,59) - у женщин. Данные популяционного исследования случай-контроль New England Bladder Cancer Study подтвердили сильную взаимосвязь между курением и РМП (Baris D. et al., 2009).

Композиция сигаретного дыма включает наиболее высокие концентрации некоторых канцерогенов, таких, как ß-нафтиламин и специфические нитрозамины, которые ответственны за усиление связи курения с высоким риском развития РМП. Согласно суммарному эквиваленту, выкуривание меньшего количества сигарет в течение длительного времени является значительно более вредным, чем курение большего количества сигарет в течение короткого времени (Baris D. et al., 2009). Наследственные полиморфизмы гена детоксикации канцерогенов NAT2, связанных с курением, влияют на риск развития РМП. В частности, ароматические амины - основные канцерогены табачного дыма обезвреживаются - продуктами NAT2 путем медленного ацетилирования, которое по сравнению с быстрым ацетилированием способствует увеличению относительного риска развития РМП в связи с курением. Последние данные подтверждают предположение о том, что NAT2 с медленным фенотипом взаимодействует с курением в виде функции интенсивности воздействия или, проще говоря, количеством выкуриваемых сигарет в единицу времени. Продолжение употребления табака больными РМП ухудшает течение заболевания и результаты лечения по сравнению с пациентами, бросившими курить (Moore L.E. et al., 2011).

Воздействие полициклических ароматических углеводородов и ароматических аминов представляется следующим наиболее важным фактором риска развития РМП следующим за курением (Burger М. et al., 2012). Профессиональный риск, как правило, связан с воздействием красителей, металлов и нефтепродуктов. Среди конкретных специальностей можно назвать работников лако-красочной, кожевенной и алюминиевой промышленности, водителей грузовиков, работников химчисток, художников. Современные популяционные исследования изучили воздействие ароматических аминов выхлопных газов дизельных двигателей, минеральных масел, полициклических ароматических углеводородов, красок, которые в качестве факторов профессионального риска развития РМП для мужчин составили 7,1% без четкой атрибуции для женщин (Brown Т., Slack R., Rushton L. 2012.). Среди установленных воздействий окружающей среды с повышенным риском развития РМП связаны повышенные концентрации мышьяка в питьевой воде. В хорошо известных областях на севере Чили с высоким содержанием мышьяка изучены долгосрочные последствия его воздействия: спустя 20 лет после окончания экспозиции этого химического элемента отмечен рост заболеваемости РМП и смертности по сравнению с другими регионами страны (Fernandez M.I. et al., 2012).

Некоторые лекарственные препараты повышают риск развития РМП, в их числе фенацетин и циклофосфамид. В популяционном исследовании случай-контроль по изучению фенацетина, иных анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов повышение риска отмечено для фенацетин-содержащих лекарственных средств, используемых в течение длительного времени - 8 и более лет (Fortuny J. et al., 2007).

Медицинское применение для лечения злокачественных новообразований

и ревматических болезней алкилирующего цитотоксического агента

циклофосфамида связано с увеличением риска развития РМП (Faurschou М. et al.,

2008). Особенно четкая взаимосвязь прослеживается в случаях с высокими

суммарными дозами циклофосфамида, при этом образование злокачественной

-15 -

опухоли в мочевом пузыре происходило от 7 до 18 лет после начала применения препарата. Совсем недавно пиоглитазон продемонстрировал увеличение риска заболеваемости РМП у лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа: в ретроспективном когортном исследовании, включившем людей, с этим заболеванием, в когорте когда-либо использовавших пиоглитазон отмечено развитие РМП с повышенной частотой, связанное с увеличением длительности использования препарата и с более высокой кумулятивной дозой (Azoulay L. et al., 2012). Ионизирующие излучения также вызывают РМП, при этом повышенный риск отмечается после облучения лиц, переживших герминогенные опухоли яичек (Richiardi L. et al., 2007).

Хроническое раздражение слизистой оболочки мочевого пузыря вызывает развитие РМП. Заражение Schistosoma haematobium - трематодой, широко распространенной в некоторых странах Африки и на Ближнем Востоке, связывают с повышенным риском развития как плоскоклеточной, так и уротелиальной карциномы мочевого пузыря. Пациенты с травмой спинного мозга так же находятся в группе повышенного риска, в случаях хронической катетеризации мочевого пузыря, чаще всего при этом встречается плоскоклеточный рак ( Kalisvaart J.F. et al., 2010).

Диеты, богатые овощами и фруктами, изучены в мета-анализе, включившем 38 исследований. В итоге получены благоприятные относительные риски, соответственно равные 0,7 и 0,8 (Steinmaus С.М., Nunez S., Smith A.H., 2000). Роль краски для волос и привычки пить кофе в качестве факторов риска РМП все еще обсуждаются (Pelucchi С. et al., 2006, La Vecchia С., Tavani A., 2007).

Широкогеномные исследования определили несколько локусов, связанных с риском развития РМП (Rothman N. et al., 2010). Одним из таких нестабильных локусов является SLC14A1 - ген переносчика мочевины на хромосоме 18ql2.3, участвующего в регуляции клеточного осмотического давления (Garcia-Closas М. et al., 2011). Наследственный неполипозный колоректальный рак является аутосомно - доминантным наследственным заболеванием, вызванным

терминальными мутациями ДНК, в том числе генов MLH1, MSH2 и MSH6.

-16-

Дополнительно к высокому риску развития рака толстой кишки и эндометрия другие менее распространенные раковые заболевания, наблюдаемые у носителей мутаций, включают уротелиальные раки мочевого пузыря и верхних мочевых путей (Engel С. et al., 2012).

Расходящиеся молекулярные пути уротелиального онкогенеза приводят к образованию различных клинических фенотипов, простирающихся от низкозлокачественнных неинвазивных до высокозлокачественных инвазивных форм заболевания (Башкатов С. В., Немцова М. В., Карякин О. Б., 2006; Wu X.R., 2005). Низкозлокачественнные неинвазивные формы составляют приблизительно 80% уротелиальных карцином и, хотя эти опухоли часто мультифокальные и рецидивирующие, развитие первичных мышечно-инвазивных форм относительная редкость. В противоположность инвазивные опухоли часто развиваются в отсутствие предшествующих поражений или в присутствии высокозлокачественной карциномы in situ (CIS), ассоциируются с летальным фенотипом, при котором более чем у 50% больных развиваются метастазы и наступает смерть от уротелиального рака, несмотря на агрессивную терапию.

Делеция 9 хромосомы является одним из ранних событий уротелиального онкогенеза. Низкозлокачественнные неинвазивные папиллярные опухоли характеризуются мутациями гена HRAS и гена рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3), указывая, что активация рецептора тирозин-киназы-Ras играет инициальную и главную роль в туморогенезе РМП. HRAS первый онкоген, выявленный в уротелиальной карциноме человека с мутациями, чаще всего обнаруживаемыми в ко донах 12, 13, и 61, ведущих к постоянной активации белка HRAS с трансформацией NIH-3T3 клеточной линии. Последние исследования свидетельствуют, что HRAS мутации возникают в 10 - 20% уротелиальных раков. Однако споры относительно истинной частоты HRAS мутаций и необходимости исследований с использованием чувствительных детекционных анализов продолжаются до настоящего времени (Knowles М.А., 2007). Активация Ras сигнализации возникает в уротелии в результате гиперэкспрессии HRAS, которая

происходит в более чем половине уротелиальных карцином (Wu X.R., 2005).

- 17 -

Кроме HRAS-мутаций и гиперэкспрессий, постоянная активация нескольких рецепторов тирозинкиназ, находящихся на участках, расположенных рядом с RAS, приводит к активации Ras - сигнализации. Наиболее заметной при РМП является мутация гена FGFR3 (Iyer G., Milowsky M.I., 2012). Мутации FGFR3 обнаруживаются преимущественно в низкозлокачественных опухолях с частотой от 50 до 67%, однако, эти мутации выявляются в 16% инвазивных опухолей (van Rhijn B.W. et al., 2003; Hernandez S. et al., 2006.; Tomlinson D.C. et al., 2007). Существуют противоречивые данные в отношении прогностического значения мутации FGFR3 (Hernandez S. et al., 2005; Hernandez S. et al., 2006). Мутации фосфатидилинозитол 3-киназы каталитического альфа-полипептида (PIK3CA) также представляются обычным явлением в начале канцерогенеза новообразований мочевого пузыря и связаны с мутациями FGFR3 в неинвазивных папиллярных опухолях мочевого пузыря (Lopez-Knowles Е. et al., 2006).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филатова, Елена Валерьевна, 2015 год

Литература

1. Алексеев, Б.Я. Поддерживающая внутрипузырная терапия вакциной БЦЖ как стандарт профилактики и лечения у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря промежуточной и высокой групп риска./ Б.Я. Алексеев, М.П. Головащенко // Онкоурология. - 2012.- №3 - С. 12-17.

2. Аль-Шукри, С. X. Место трансуретральной электрорезекции в лечении больных опухолями мочевого пузыря/ С.Х. Аль-Шукри // Материалы Пленума Всероссийского общества урологов.- Кемерово, 1995.- С. 188-189.

3. Андреева, Ю.Ю. Актуальные аспекты современной классификации эпителиальных опухолей мочевого пузыря./ Ю.Ю. Андреева, Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина // Практическое пособие. М., 2005. 23 с.

4. Арутюнян, A.B. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма./ A.B. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, H.H. Зыбина// Методические рекомендации. - С.-Петербург, 2000. - 104 с.

5. Атмачиди, Д.П. Адъювантная химиолучевая терапия с применением магнитного поля в комплексном лечении злокачественных глиальных опухолей головного мозга: автореф дис. канд. мед. наук. 14.00.14/ Дмитрий Панаетович Атмачиди - Ростов-На-Дону, 2009. - 28 с.

6. Аушева, Т.В. Аутогемохимиотерапия в сочетании с экстракорпоральной магнитной обработкой крови в комплексном лечении злокачественных опухолей костей: автореф дис. канд. мед. наук. 14.00.14/ Татьяна Валерьевна Аушева -Ростов-На-Дону, 2005. - 21 с.

7. Башкатов, С. В. Клиническое значение молекулярно-генетических изменений в клетках уротелия при раке мочевого пузыря / C.B. Башкатов, М.В. Немцова, О.Б. Карякин // Онкоурология. - 2006. - № 3. - С.54-58.

8. Быстрое, A.A. Адьювантная фотодинамическая терапия поверхностного рака мочевого пузыря./ A.A. Быстрое, И.Г. Русаков, В.В. Соколов, A.A. Теплов // Онкоурология. - 2007,- №2. - С.30-34.

9. Васильченко, И.Л. Флуоресцентная цистоскопия в диагностике опухолей мочевого пузыря/ И.Л. Васильченко, A.B. Петлин, С.П. Селиванов, С.Н. Исаева // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул. - 2005. - С.208-209.

10. Габриэлян, Н.И. Липатова В.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей/ Н.И. Габриэлян, В.И. Липатова// Лаб. дело. 1984. - № 3. - С. 138-140.

11. Гаркави, Л.Х. Об общей неспецифической адаптационной «реакции активации», способствующей борьбе организма с опухолью / Л.Х. Гаркави // Вопросы клин, онкологии и нейроэндокринных нарушений при злокачественных новообразованиях. - Ростов н/Д. - 1968. - С.341-348.

12. Гаркави, Л.Х. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации./ Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, Т.С. Кузьменко, А.И. Шихлярова - Екатеринбург: Филантроп, 2002. - 340 с.

13. Горошинская, И. А. Информативность некоторых биохимических показателей крови у больных с саркомами мягких тканей на этапах динамического наблюдения./ И.А. Горошинская, Л.Н. Ващенко, С.А. Машурова, Е.В. Шалашная// Российский медицинский журнал. - 2014. - № 4. - С. 18-22.

14. Горошинская, И.А. Сравнительное исследование процессов окисления белков и липидов в плазме крови у больных раком шейки матки без метастазов и с метастазами./ И.А. Горошинская, П.С. Качесова, Г.А. Неродо, Е.А. Калабанова, Е.В. Шалашная, Е.И. Сурикова, Л.А. Немашкалова, И.В. Нескубина // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2011. - №1. - С.45-49.

15. Грызунов, Ю.А. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине./ Ю.А. Грызунов, Г.Е. Добрецов Г.Е. - Москва, 1994. - 226 с.

16. Жлоба, А.Н. Интраоперационная пристеночная аутоплазмохимиотерапия при трансуральных резекциях мочевого пузыря по поводу поверхностного рака автореф дис. канд. мед. наук. 14.00.14/ А.Н. Жлоба - Ростов-На-Дону, 2009. - 24 с.

17. Журавлев, В.Н. Методы диагностики и лечения опухолей мочевого пузыря на современном этапе./ В.Н. Журавлев, И.В. Борзунов, И.В. Баженов // Урология. -2008. -№4. - С. 59-63.

18. Златник, Е.Ю. Роль иммунной системы в реализации эффектов химиотерапии на аутологичных жидких тканях у онкологических больных: автореф дис. доктор мед. наук. 14.00.14/ Елена Юрьевна Златник - Ростов-на-Дону, 2003.- 51 с.

19. Камышников B.C., ред. Методы клинических лабораторных исследований./ B.C. Камышников - 6-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 736 с.

20. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность)./ А.Д Каприн, В.В.Старинский, Г.В. Петрова,- М.,-2015.-250 с.

21. Кассем, А. М. Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции: автореф. дис. канд. мед. наук. 14.00.40/ Адхам Мохамад Кассем. - СПб., 2005. -18 с.

22. Королюк, М.А. Метод определения активности каталазы./ М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова, В.Е. Токарев// Лаб. дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

23. Крупин, В.Н. Рак мочевого пузыря, проблемы и перспективы./ В.Н. Крупин, О.С. Стрельцова // Ремедиум-Приволжье. - 2005. - №5. - С.65-72.

24. Лопаткин, H.A. Руководство по урологии. Учебник./ H.A. Лопаткин - М.: Медицина, 1998. - 672 с.

25. Максимов, Г.К. Неоднородность клеток эпителия пунктата аденокарциномы предстательной железы по мембранному потенциалу/ Г.К. Максимов, О.В. Тарнопольская, А.И. Шихлярова, Е.М. Непомнящая, В.А. Сергань // Вестник Южного научного центра РАН. - 2012. - Том 8. - №З.С.55 - 60.

26. Матвеев, Б.П. Клиническая онкоурология./ Б.П. Матвеев - М. - 2003. - 718 с.

27. Матвеев, С.Б. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме / С.Б. Матвеев., Т.Г. Спиридонова, Е.В. Клычникова, Н.Ю. Николаева,

C.B. Смирнова, П.П. Голиков// Клиническая и лабораторная диагностика. - 2003. -№ 10.-С.52-53.

28. Мельник, И.А. Новый способ оценки транспортной функции сывороточного альбумина./ И.А. Мельник, П.В. Барановский, Л.И. Нестеренко // Лаб. дело. -1985.-№4.- С. 202-204.

29. Мишугин C.B. Сравнительная оценка методов внутрипузырной иммунотерапии при комбинированном лечении рака мочевого пузыря: автореф дис. канд. мед. наук. 14.00.14/ C.B. Мишугин - М., 2004. -22 с.

30. Моин В.П. Простой и специфический метод определения активности глутатионпероксидазы в эритроцитах./ В.П. Моин // Лаб. дело. - 1986. - №12. - С. 724.

31. Набатова, О.С. Влияние лимфотропной полихимиоиммунотерапии колоректального рака на некоторые биохимические показатели крови./ О.С. Набатова, О.И. Кит, И.А. Горошинская, Е.В. Шалашная, Е.И. Сурикова, П.С. Качесова, Л.А. Немашкалова, О.В. Кадол// Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2013. - № 4 (147) / том 21. - С. 30-36.

32. Неродо, Г. А. Исследование состояния перекисного окисления липидов у больных раком вульвы./ Г.А. Неродо, И.А. Горошинская, В.А. Иванова, Е.И. Сурикова, П.А. Качесова, Е.В. Шалашная, Е.А. Неродо, Л.А. Немашкалова, A.B. Леонова// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №8-3. - С.62-66.

33. Никольский, А.Д. Лазерные методы оперативного лечения опухолей мочевого пузыря./ А.Д. Никольский // Мат. Всеросс. конф. «Рак мочевого пузыря»,- Ростов н/Д, 1998,- С. 70-71.

34. Носов, А.К. Адьювантная терапия в онкоурологии/ А.К. Носов, A.B. Воробьев.// Практическая онкология. - 2007. - Т8. - №3. - С..

35. Объединение специалистов по работе с лабораторными животными. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. - С-Пб, 2012г. - 48с.

36. Островская Jl. А. Противоопухолевая эффективность совместного воздействия низкоинтенсивного электромагнитного поля и сверхмалых доз доксорубицина / Л.А. Островская, М.И. Будник, Д.Б. Корман, Н.В. Блюхтерова, М.М. Фомина, В.А. Рыкова, Е.Б. Бурлакова // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2003,- Т. 43. № 3. - С. 351-354.

37. Способ лечения поверхностных злокачественных новообразований мочевого пузыря, пат. № 2422168 Рос Федерация: МПК51, A61N5/02/ К.А. Павленко, A.B. Кочин заявитель и патентообладатель Павленко Кирилл Александрович, Кочин Александр Васильевич - заявл. 04.06.2009; опубл. 27.06.2011

38. Панахов, А.Д. Методы хирургического лечения поверхностного рака мочевого пузыря./ А.Д. Панахов, И.Г. Русаков, Ф.Ш. Енгалычев и др // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, г. Барнаул, 2005. - С.52-53.

39. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии./ А.Е. Платонов. - М., 2000. - 207с.

40. Протогцак, В.В. Внутрипузырная терапия рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы./ В.В. Протощак, A.B. Кукушкин, П.А. Бабкин, А.Ю. Шестаев, Н.Д. Кубин, Е.С. Шпиленя, А.И. Новиков // Онкоурология. - 2011. - №3. - С. 136-143.

41. Розенко, Л.Я. Флуоресцентные показатели живых клеток опухоли плоского эпителия до и после химиолучевой терапии у больных плоскоклеточным раком полости рта / Л.Я. Розенко, О.В. Тарнопольская, А.И. Шихлярова, Е.М. Непомнящая, Ю.Н. Крохмаль // Современные проблемы науки и образования. — 2013. - № 6. - С..

42. Русаков, И.Г.. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия поверхностного рака мочевого пузыря / И.Г. Русаков, A.A. Быстров, A.A. Теплов, Д.В. Перепечин // Онкоурология. - 2007. - №3. - С. 43-45.

43. Русаков, И.Г. Методы хирургического лечения поверхностного рака

мочевого пузыря / И.Г. Русаков, Ф.Ш. Енгалычев, А.Г. Кавайкин, A.A. Быстров //

- 149-

Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. Барнаул. 2005. - С.52-53.

44. Серегин, И.В. Гемцитабин в лечении рака мочевого пузыря без инвазии мышечной оболочки / И.В. Серегин, В.М. Самойленко // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2009. - №4. - С. 15-18.

45. Сидоренко, Ю.С. Новые подходы к лечению поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятными прогностическими признаками / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, М.В. Гадзиян, Н.В. Мусиенко // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №3. - С.70.

46. Соколов, В.В. Новые физические методы в лечении злокачественных опухолей основной локализации/ В.В. Соколов// Российский онкологический журнал. - 1996.- №3,- С.35-41

47. Способ лечения опухолей паренхиматозных органов, пат. № 2065734 Рос Федерация: МПК51 А61В17/86/ Гранов A.M., Карелин М.И., Гранов Д.А., Таразов П.Г., Маковецкая К.Н. заявитель и патентообладатель Центральный научно-исследовательский рентгено- радиологический институт МЗ РФ, Гранов Анатолий Михайлович- заявл. 19.05.1995; опубл. 27.08.1996

48. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты./ И.Д. Стальная, Т.Г. Горешвили //Современные методы в биохимии. - 1977. - С. 66-68.

49. Старцев В.Ю. Диагностика рецидивов рака мочевого пузыря./ В.Ю. Старцев // Вопросы онкологии. - 2001. - том 47. - № 5. - С.536-541.

50. Старцев, В.Ю. Результаты лечения поверхностного рака мочевого пузыря у больных различных групп риска./ В.Ю. Старцев, С.И. Горелов, И.Л. Пулин, Р.Д. Меркурьева// Вопр. онкол. - 2006. - т. 52. - № 2. - С. 187 - 195.

51. Способ лечения злокачественных опухолей мочевого пузыря, пат. №

2405601 Рос Федерация: МПК51 A61N5/067/ A.A. Теплов, И.Г. Русаков, Е.В.

Филоненко, В.В. Соколов, Р.В. Ульянов, М.П. Головащенко, Д.В. Сидоров

заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение

"Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.

- 150-

Герцена Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" заявл. 19.05.2009; опубл. 10.12.2010

52. Тарнопольская О.В. Возможность определения цисплатина в клетках опухоли по флуоресценции АНС и ДСМ./О.В. Тарнопольская// Клиническая и эксперементальная морфология. - 2013. - т.6. - №2 - С.117-118.

53. Фигурин, K.M. Внутрипузырная химиотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря: возможности повышения эффективности и перспективы / K.M. Фигурин// Онкоурология. - 2006. - № 3. - С.60-66.

54. Халмурзаев, O.A. Влияние повторной трансуретральной резекции на частоту рецидивов у больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря./ O.A. Халмурзаев, В.Б. Матвеев, С.Б. Петерсон, В.А. Романов, А.Д. Панахов // Онкоурология. - 2012. - №2. - С. 66-71

55. Чернышев И.В. Оптимизация подходов диагностики и лечения рака мочевого пузыря: автореф дис. канд. мед. наук. 14.00.14/ И.В. Чернышев-М., 2004. -47с.

56. Чилингарянц, С.Г. Усовершенствование некоторых методов послеоперационной терапии рака легкого: автореф дис. доктор мед. наук. 14.00.14/ Сергей Георгиевич Чилингарянц - Ростов-на-Дону, 2006. -51с.

57. Чиссов В.И. Основные показатели состояния специализированной онкологической помощи населению России в 2010 году./ В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова.- М.,- 2011,- 168 с.

58. Чиссов, В.И. Клинические рекомендации. Онкология/ В.И. Чиссов, C.J1. Дарьялова,- М.,-2009.-928 с.

59. Шевченко, А.Н. Модифицированная внутрипузырная химиотерапия рака мочевого пузыря / А.Н. Шевченко, А.И. Шихлярова, Е.В. Филатова, О.В. Тарнопольская, Т.А. Куркина, С.Г. Селезнев, И.А. Хомутенко, Д.А. Швырев// Урология - 2015. -№ 1. - С. 54-57.

60. Шейко Е.А. Повышение неспецифической противоопухолевой

резистентности организма и критерии ее оценки: автореф. дис. канд. биол. наук.

14.00.14/ Елена Александровна Шейко - СПб., 1992.-23с.

- 151 -

61. Шестаков В.А., Бойчевская Н.О., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция плазмы крови в присутствии перекиси водорода./ В.А. Шестаков, Н.О. Бойчевская, М.П. Шерстнев// Вопр. мед. химии. - 1979. - Т. 25. - Вып. 2. - С. 1321327.

62. Шихлярова А.И. Роль биотропных параметров электромагнитных полей в повышении неспецифической противоопухолевой резистентности: автореф. дис. доктор биол. наук. 14.00.14/ Алла Ивановна Шихлярова - РнД, 2001.-52с.

63. Шихлярова, А.И. Регуляторное влияние сверхнизкочастотных магнитных полей на энергетический метаболизм мозга и печени крыс-опухоленосителей (на модели саркомы 45 и химического канцерогенеза) / А.И. Шихлярова, Г.К. Макимов, Л.П. Барсукова, Г.Я. Марьяновская, A.A. Алаухова // Вестник Южного научного центра РАН - 2006г.- Т. 2. № 2. - С. 96-103.

64. Шихлярова, А.И. Особенности накопления флуорохромов АНС, ДСМ и доксорубицина в клетках саркомы 45 крыс при действии на опухоль in vivo магнитным полем./ А.И. Шихлярова, О.В. Тарнопольская, Т.А. Куркина, И.А. Резинькова, А.Н. Шевченко, Е.В. Филатова// Клиническая и экспериментальная морфология. - 2013. - Т.7. - №3. - С.44-48.

65. Шихлярова, А.И. О влиянии сканирующего магнитного поля на проницаемость мембран опухолевых клеток в эксперименте./ А.И. Шихлярова, О.В. Тарнопольская, Е.М. Франциянц, А.Н. Шевченко, Е.В. Филатова, Т.А. Куркина, И.А. Резинькова// Международный журнал экспериментального образования. - 2013. - №8. - С. 120-125

66. Шихлярова, А. И. Некоторые биофизические механизмы оптимизации внутрипузырной химиотерапии рака мочевого пузыря при воздействии сканирующего магнитного поля./ А.И. Шихлярова, О.В. Тарнопольская, А.Н. Шевченко, Е.В. Филатова, Т.А. Куркина, С.Г. Селезнев, Д.А. Швырев, И.А. Хомутенко, М.В. Тараканов// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №10-1. - С.32-36

67. Эмануэль, Н.М. Биофизика рака/ Н.М. Эмануэль., P.E. Кавецкий, Б.Н.

Тарусов, Е.П. Сидорик. - Киев: Наукова Думка, 1976. - 296 с.

- 152-

68. Юрченко, А.Н. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря у больных с неблагоприятным прогнозом./ А.Н. Юрченко, К.Н Сафиуллин, О.Б. Карякин/Юнкоурология. - 2005. - №2. - С.46-50

69. Юсупова А.Б. О повышении точности определения активности глутатионредуктазы в эритроцитах // Лаб. дело. - 1989. - №4. - С. 19-21.

70. Addeo R., Caraglia М., Del Prete S. et al./ Randomized phase III trial on gemcitabine versus mytomicin in recurrent superficial bladder cancer: evaluation of efficacy and tolerance.// J. Clin. Oncol. 2010; 28:543-548.

71. Amling C.L./ Diagnosis and management of superficial bladder cancer.// Curr. Probl. Cancer 2001; 25: 219-278.

72. Au J.L., Badalment A., Wientjes M.G./ Methods to Improve Efficacy of Intravesical Mitomycin C: Results of a Randomized Phase III Trial.// Journal of the National Cancer Institute, Vol.93, No.8, April 18, 2001.

73. Azoulay L., Yin H., Filion K.B. et al./ The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-controlstudy.// BMJ 2012; 344: e3645.

74. Babjuk M., Oosterlinck W., Sylvester R., Kaasinen E., Bohle A., Palou-Redorta J.; European Association of Urology (EAU)./ EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder.// Eur. Urol. 2008; 54:303-314.

75. Baris D., Karagas M.R., Verrill C. et al./ A case-control study of smoking and bladder cancer risk: emergent patterns over time.// J. Natl. Cancer Inst. 2009; 101(22): 1553—1561.

76. Barlow L.J., Benson М.С./ Experience with newer intravesical chemotherapy for high-risk non-muscle-invasiv bladder cancer.// Curr. Urol. Rep. 2013; 14:65-70.

77. Bartoletti R., Cai Т., Gacci M. et al. (Toscana Urologia Group)./ Intravesical gemcitabine therapy for superficial transitional cell carcinoma: results of a Phase II prospective multicenter study.// Urology 2005; 66:726-73l.Berrum-Svennung I., Granfors Т., Jahnson S. et al./ A single instillation of epirubicin after transurethral resection of bladder tumors prevents only small recurrences.// J. Urol. 2008 ; 179:101-

78. Bird V.G., Soloway M.S., Malmstrom P./ Intravesical chemotherapy in the treatment of superficial bladder cancer.// In: Droller M.J. ed. Bladder cancer, current diagnosis and treatment. Totowa, New Jersey: Humana Press 2001; pp. 183-223.

79. Bohle A., Jocham D., Bock P.R./ Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparativ studies on recurrence and toxicity.// J. Urol. 2003;169:90-95.

80. Bolenz C., Cao Y., Arancibia M.F. et al./ Intravesical mitomycin C for superficial transitional cell carcinoma.// Expert Rev. Anticancer Ther. 2006; 6:12731282.

81. Brausi M., Collette L., Kurth K. et al.; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Collaborative Group./ Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies.// Eur. Urol. 2002; 41: 523-531.

82. Brausi M.A./ Primary Prevention and Early Detection of Bladder Cancer: Two Main Goals for urologists.// Eur. Urol. 2012.

83. Brown T., Slack R., Rushton L. Occupational cancer in Britain. Urinary tract cancers: bladder and kidney. Br J Cancer 2012;107(Suppl l):S76-84.

84. Burger M., van der Aa M.N.M., van Oers J.M.M. et al./ Prediction of progression of non-muscle-invasive bladder cancer by WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3 mutation status: a prospective study.// Eur. Urol. 2008; 54:835-843.

85. Burger M., Catto J.W., Dalbagni G. et al./ Epidemiology and Risk Factors of Urothelial Bladder Cancer.// Eur. Urol. 2012.

86. Burks F.N., Liu A.B., Suh R.S. et al./ Understanding the use of immediate intravesical chemotherapy for patients with bladder cancer.// J. Urol. 2012; 188:21082113.

87. Cho D.Y., Bae J.H., Moon D.G., et al./ The effects of intravesical chemoimmunotherapy with gemcitabine and Bacillus Calmette-Guerin in superficial bladder cancer: a preliminary study.// J. Int. Med. Res. 2009; 37: 1823-1830.

88. Clark P./ NCCN clinical practice guidelines in oncology.// Bladder Cancer 2012.

89. Comperat E., Roupret M., Yaxley J., et al./ Micropapillary urothelial carcinoma of the urinary bladder: a clinicopathological.// Pathology 2010; 42(7):650-4.

90. Cordon-Cardo C., Cote R.J., Sauter G./ Genetic and molecular markers of urothelial premalignancy and malignancy.// Scand. J. Urol. Nephrol. Suppl. 2000; (205):82-93.

91. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J. et al./ Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory transitional-cell carcinoma of the bladder.// J. Clin. Oncol. 2002; 20:3193-3198.

92. Davis R., Jones J.S., Barocas D.A. et al./ Diagnosis, Evaluation and Follow-Up of Asymptomatic Microhematuria (AMH).// J. Urol. Dec 2012; 188(6 Suppl):2473-81

93. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Massoud R. et al./ Electromotive versus passive diffusion of mitomycin C into human bladder wall: concentration-depth profiles studies.// Cancer Res. 1999;59:4912-4918.

94. Di Stasi S.M., Giannatoni A., Stephen R.L. et al./ Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study.// J. Urol. 2003;170:777-782.

95. Di Stasi S.M., Giannantoni A., Giuroli A. et al./ Sequantial BCG and electromotive mitomycin versus BCG alone for high-risk superficial bladder cancer: a randomized controlled trial.// Lancet Oncol. 2006;7:43-51.

96. Di Stasi S.M., Storti L., Giuroli A. et al./ Single immediate preoperativeinstillation of electromotive mitomycin-C plus transurethral resection versus transurethral resection alone versus transurethral resection plus immediate mitomycin-C for pTa bladder tumors: long term results of prospective randomized trial.//J. Urol. 2008;179(Suppl. 4):585 abs.1707.

97. Divrik R.T., Yildirim Ü., Zorlu F., Ozen H./ The effect of repeat transurethral resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors of the bladder who received intravesical mitomycin: a prospective, randomized clinical trial.// J. Urol. 2006; 175: 1641-1644.

98. Engel C., Loeffler M., Steinke V., et al./ Risks of less common cancers in proven

mutation carriers with lynch syndrome.// J. Clin. Oncol. 2012; 30(35):4409-15.

- 155 -

99. Epstein J.I., Amin M.B., Reuter V.R., Mostofi F.K./ The World Health Organization/International Society of Urological Pathology.// Am. J. Surg. Pathol. 1998; 22(12):1435-48.

100. Faurschou M., Sorensen I. J., Mellemkjaer L. et al./ Malignancies in Wegener's granulomatosis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients.//J.' Rheumatol. 2008; 35(1):100-105.

101. Fernandez -Gomez J., Solsona E., Unda M. et al.; Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO)./ Prognostic factors in patients with non-muscle-invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette-Guerin: multivariate analysis of data from four randomized CUETO trials.// Eur. Urol. 2008; 53: 992-1001.

102. Fernandez M.I., Lopez J.F., Vivaldi B., Coz F./ Long-term impact of arsenic in drinking water on bladder cancer health care and mortality rates 20 years after end of exposure.//J. Urol. 2012; 187(3):856-61.

103. Filbeck T., Pichlmeier U., Knuechel R., et al./ Clinically relevant improvement of recurrence-free survival with 5-aminolevulinic.// J. Urol. 2002; 168(1): 67-71.

104. Fortuny J., Kogevinas M., Zens M.S. et al./ Analgesic and antiinflammatory drug use and risk of bladder cancer: a population based case control study. //BMC Urology 2007; 7:13.

105. Freedman N.D., Silverman D.T., Hollenbeck A.R. et al./ Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women.// JAMA 2011; 306(7):737-745.

106. Garcia-Closas M., Ye Y., Rothman N. et al./ A genome-wide association study of bladder cancer identifies a new susceptibility locus within SLC14A1, a urea transporter gene on chromosome 18ql2.3.//Hum. Mol. Genet. 2011; 20(21):4282^1289.

107. Gontero P., Bohle A., Malmstrom P.U. et al./ The role of bacillus Calmette-Guérin in the treatment of non musclein-vasive bladder cancer.// Eur. Urol. 2010;57:410-429.

108. Gontero P., Oderda M., Mehnert A. et al./ The impact of intravesical Gemcitabine and 1/3 dose Bacillus Calmette Guerin instillation therapy on the quality of life in non-

muscle-invasive bladder cancer patients: results of a prospective, randomised phase II trial.//J Urol. 2013 Mar 29.

109. Grimm M.O., Steinhoff C., Simon X. et al./ Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational study.// J. Urol. 2003; 170: 433-437.

110. Gudjonsson S., Adell L., Merdasa F. et al./ Should all patients with non-muscle-invasive bladder cancer receive early intravesical chemotherapy after transurethral resection? The results of a prospective randomised multicentre study.// Eur. Urol. 2009; 55: 773-780.

111. Gui Y., Guo G., Huang Y. et al./ Frequent mutations of chromatin remodeling genes in transitional cell carcinoma of the bladder.// Nat. Genet. 2011;43(9): 875-878.

112. Hall M.C., Chang S.S., Dalbagni G. et al./ Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, Tl).// J. Urol. 2007;178(6):2314-30.

113. Han R.F., Pan J.G./ Can intravesical bacillus Calmette-Guerin reduce recurrence in patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials.// Urol. 2006; 67:1216-1223.

114. Hendricksen K., Witjes W.-P., Idema J.G. et al./ Comparison of three schedules of intravesical epirubicin in patients with non-muscle-invasive bladder cancer.// Eur. Urol. 2008; 53:984-991.

115. Hernandez S., Lopez-Knowles E., Lloreta J. et al./ FGFR3 and Tp53 mutations in T1G3 transitional bladder carcinomas: independent distribution and lack of association with prognosis.// Clin. Cancer Res. 2005; 11(15):5444-50.

116. Hernandez S., Lopez -Knowles E., Lloreta J. et al./ Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in non-muscle invasive urothelial bladder carcinomas.// J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3664-3671.

117. Herr H.W./ Restaging transurethral resection of high risk superficial bladder cancer improves the initial response to bacillus Calmette-Guerin therapy.// J Urol. 2005;174:2134-2137.

118. Herr H.W., Donat S.M., Dalbagni G./ Can restaging transurethral resection of Tl

bladder cancer select patients for immediate cystectomy?// J. Urol. 2007;177:75-79.

- 157-

119. Herr H.W., Donat S.M./ Quality control intransurethral resection of bladder tumours.//BJU Int. 2008; 102: 1242-1246.

120. Herr H.W., Dalbagni G./ Intravesical bacille Calmette-Guerin (BCG) in immunologically compromised patients with bladder cancer.// BJU Int. 2013; 111: 984987.

121. Holmang S., Andius P., Hedelin H. et al./ Stage progression in Та papillary urothelial tumors: relationship to grade.// J. Urol. 2001 ;165(4): 1124-8;discussion 1128— 30.

122. Holmang S., Johansson S.L./ Stage Ta-Tl bladder cancer: the relationship between findings at first followup././ J Urol. 2002; 167(4): 1634-7.

123. Houghton B.B., Chalasani V., Hayne D. et al./ Intravesical chemotherapy plus bacille Calmette-Guerin in non-muscle invasive bladder cancer: a systematic review with meta-analysis.// BJU Int 2013; 111: 977-983.

124. Hurst C.D., Piatt F.M., Taylor C.F., Knowles М.А./ Novel tumor subgroups of urothelial carcinoma of the bladder defined by integrated genomic analysis.// Clin. Cancer Res. 2012; 18(21):5865-5877.

125. Islam M.A., Bhuiyan Z.H., Shameem I.A./ Intravesical adjuvant therapy using mitomycin CM Mymensingh. Med. J.2006; 15:40-44.

126. Iyer G., Hanrahan A.J., Milowsky M.I. et al./ Genome sequencing identifies a basis for everolimus sensitivity.// Science 2012; 338(6104):221.

127. Iyer G., Milowsky М.1./ Fibroblast growth factor receptor-3 in urothelial tumorigenesis.// Urol Oncol 2012.

128. Jahnson S., Wiklund F., Duchek M. et al./ Results of second look resection after primary resection of T1 tumour of the urinary bladder.// Scand. J. Urol. Nephrol. 2005; 39: 206-210.

129. Jemal A., Bray F., Center M.M., et al./ Global cancer statistics.// CA Cancer J. Clin. 2011 Mar-Apr 2011; 61(2):69-90.

130. Kalisvaart J.F., Katsumi H.K., Ronningen L.D., Hovey R.M./ Bladder cancer in spinal cord injury patients.// Spinal cord 2010;48(3):257-261.

131. Kirkali Z., Chan T., Manoharan M. et al./ Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis.// Urology 2005; 66(6 Suppl. l):4-34.

132. Lamm D.L./ Long-term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer.// Urol. Clin. North. Am. 1992; 19: 573-580.

133. Lamm D.L., Blumenstein B.A., Crissman J.D. et al./ Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta, Tl and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder; a randomized Southwest Oncology Group study.// J. Urol. 2000; 163: 1124-1129.

134. Logan C., Brown M., Hayne D./ Intravesical therapies for bladder cancer -indications and limitations.// BJU Int. 2012; 110(Suppl. 4): 12-21.

135. Lopez -Beltran A., Bassi P., Pavone -Macaluso M., Motironi R./ Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter, and renal pelvis.// Eur. Urol. 2004; 45: 257-266.

136. Lopez-Beltran A./ Bladder cancer: clinical and pathological profile.// Scand. J Urol. Nephrol. Suppl. 2008 Sept; (218):95-109.

137. Lopez-Knowles E., Hernandez S., Malats N. et al./ PIK3CA mutations are an early genetic alteration associated with FGFR3 mutations in superficial papillary bladder tumors.// Cancer Res. 2006; 66(15):7401-4.

138. Lightfoot A.J., Breyer B.N., Rosevear H.M. et al./ Multi-institutional analysis of sequential intravesical gemcitabine and mitomycin C chemotherapy for non-muscle invasive bladder cancer.// Urol. Oncol. 2013; Mar 16.: S.1078-1439.

139. Lund L., Jacobsen J., Clark P. et al./ Impact of comorbidity on survival of invasive bladder cancerpatients, 1996-2007: a Danish population-based cohort study.// Urology 2010; 75(2):393-8.

140. Maffezzini M., Campodonico F., Canepa G., Capponi G., Fontana V./ Short-schedule intravesical gemcitabine with ablative intent in recurrent Ta-Tl, G1-G2, low-or intermediate-risk, transitional cell carcinoma of the bladder.// Eur. Urol. 2007; 51:956-961.

141. Malmstrom P.U., Sylvester R.J., Crawford D.E. et al./ An individual patient data

meta-analysis of the long-term outcome of randomized studies comparing intravesical

- 159-

mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for non muscle invasive bladder cancer.// Eur. Urol. 2009; 56:247-256.

142. Martinez -Pineiro J.A., Martinez -Pineiro L., Solsona E. et al.; Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO)./ Has a 3 fold decreased dose of bacillus Calmette-Guérin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial.// J. Urol. 2005; 174: 1242-1247.

143. Megwalu II., Vlahiotis A., Radwan M., et al./ Prognostic impact of comorbidity in patients with bladder cancer.// Eur. Urol. 2008;53(3):581-9.

144. Messing E.M., Madeb R., Young T. et al./ Long-term outcome of hematuria home screening for bladder cancer in men.// Cancer 2006; 107(9):2173-2179.

145. Miladi M., Peyromaure M., Zerbib M., Saighi D., Debre B./ The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumours.// Eur. Urol. 2003; 43: 241-245.

146. Millan-Rodriguez F., Chechile-Toniolo G., Salvador-Bayarri J. et al./ Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression.// J. Urol. 2000; 164(31):680-684.

147. Miyamoto H., Miller J.S., Fajardo D.A. et al./ Non-invasive papillary urothelial neoplasms: the 2004 WHO/ISUP classification.//Pathol. Int. 2010; 60(l):l-8.

148. Montironi R., Lopez-Beltran A./ The 2004 WHO classification of bladder tumors: a summary and commentary.// Int. J. Surg. Pathol. 2005; 13(2): 143-53.

149. Montironi R., Mazzucchelli R., Scarpelli M./ Precancerous lesions and conditions of the prostate: from morphological and.// Ann N. Y. Acad. Sci. 2002; 963:169-84.

150. Moore L.E., Baris D.R., Figueroa J.D. et al./ GSTM1 null and NAT2 slow acetylation genotypes, smoking intensity and bladder cancer risk: results from the New England bladder cancer study and NAT2 meta-analysis.// Carcinogenesis 2011; 32(2):182-189.

151. Morales A., Eidinger D., Bruce A.W./ Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder.// J. Urol. 1976; 116(2): 180-3.

152. Mostafid A.H., Rajkumar R.G.N., Stewart A.B., Singh R./ Immediate administration of intravesical mitomycin C after tumour resection for superficial bladder cancer.// BJU Int. 2006; 97:509-512.

153. Mowatt G., Zhu S., Kilonzo M. et al./ Systematic review of the clinical effectiveness and cost effectiveness of photodynamic diagnosis and urine biomarkers (FISH, ImmunoCyt, NMP22) and cytology for the detection and follow-up of bladder cancer.// Health Technol. Assess. 2010; 14:1-331.

154. Moyer V.A. Screening for bladder cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation. Ann. Intern. Med. 2011; 155(4):246-51.

155. Nielsen M.E., Smith A.B., Pruthi R.S. et al./ Reported use of intravesical therapy for non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC):results from the Bladder Cancer Advocacy Network (BCAN) survey.// BJU Int. 2012; 110:967-972.

156. Nilsson S., Ragnhammar P., Glimelius B., Nygren P.; SBUGROUP . Swedish Council of Technology Assessment in Health Care./ A systematic overview of chemotherapy effects in urothelial bladder cancer.// Acta. Oncol. 2001;40:371-390.

157. Okeke A.A., Probert J.L., Gillatt D.A., Schwaibold H./ Is intravesical chemotherapy for superficial bladder cancer still justified?// BJU Int. 2005;96:763-767.

158. Oosterhuis J.W., Schapers R.F., Janssen-Heijnen M.L. et al./ Histological grading of papillary urothelial carcinoma of the bladder: prognostic.// J. Clin. Pathol. 2002; 55(12):900-5.

159. Palou J., Carcas A., Segarra J. et al./ Phase I pharmacokinetic study of a single intravesical instillation of gemcitabine administered immediately after transurethral resection plus multiple random biopsies in patients with superficial bladder cancer.// J. Urol. 2004; 172: 485-488.

160. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H. et al./ A combined analysis of European

Organization for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research Council

randomized clinical trials for the prophylactic treatment of TaTl bladder

cancer.European Organization for Research and Treatment of Cancer Geni-tourinary

Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Part on

Superficial Bladder Cancer.//J. Urol. 1996;156:1934-1940.

- 161 -

161. Racioppi M., Porreca A., Foschi N. et al./ Bladder perforation: a potential risk of early endovesical chemotherapy with mitomycin C.// Urol. Int. 2005;75:373-375.

162. Raitanen M.P., Lukkarinen O.I A controlled study of intravesical epirubicin with or without alpha 2b-interferon as prophylaxis for recurrent superficial transitional cell carcinoma of the bladder: Finnish Multicentre Study Group.// Br. J. Urol. 1995; 76:697701.

163. van Rhijn B.W., Vis A.N., van der Kwast T.H. et al./ Molecular grading of urothelial cell carcinoma with fibroblast growth factor receptor 3 and MIB-1 is superior to pathologic grade for the prediction of clinical outcome.// J. Clin. Oncol. 2003; 21(10): 1912—21.

164. van Rhun B.W., Burger M., Lotan Y. et al./ Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy.//Eur. Urol. 2009; 56:430-442.

165. Richiardi L., Scelo G., Boffetta P. et al./ Second malignancies among survivors of germ-cell testicular cancer: a pooled analysis between 13 cancer registries.// Int. J Cancer 2007; 120(3):623-31.

166. Rothman N., Garcia-Closas M., Chatterjee N. et al./ A multi-stage genome-wide association study of bladder cancer identifies multiple susceptibility loci.// Nat. Genet. 2010; 42(11): 978-84.

167. Russo P., Bochner B. et al./ Phase II trial of intravesical gemcitabine in bacille Calmette-Guérin-refractory transitional cell carcinoma of the bladder.// J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2729-2734.

168. Sedelaar J.P.M., Witjes J.A./ Technique of TUR of bladder tumours: value of repeat TUR and random biopsies.// EAU-EBU Update Series 2007; 5:139-144.

169. SEER Cancer Statistics Review. April 2014;/ http://seer.cancer.gov/csr/1975-2011/

170. Shelley M.D., Kynaston H., Court J. et al./ A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guérin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer.// BJU Int. 2001;88:209-216.

171. Shelley M.D, Wilt T.J., Court J., Coles B., Kynaston H., Mason M.D./ Intravesical bacillus Calmette-Guerin is superior to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer:a meta-analysis of randomized trials.//BJU Int. 2004; 93: 485-490.

172. Siegel R., Naishadham D., Jemal A./ Cancer statistics, 2012.// CA Cancer J Clin. 2012 Jan-Feb. 2012; 62(1): 10-29.

173. Siegel R., Desantis C., Virgo K. et al./ Cancer treatment and survivorship statistics, 2012.// CA Cancer J Clin/ 2012;62(4):220-41.

174. Smith N.D., Rubenstein J.N., Eggener S.E., Kozlowski J.M./ The p53 tumor suppressor gene and nuclear protein: basic science review and relevance in the management of bladder cancer.// J. Urol. 2003;169(4):1219-28.

175. Sockett L.J., Borwell J., Symes A. et al./ Electro-motive drug administration (EMDA) of intravesical mitomycin-C in patients with high risk non invasive bladder cancer and failure of BCG immunotherapy.// BJU Int. 2008; 101(Suppl. 5).

176. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Lamm D.L./ Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials.// J. Urol. 2002; 168: 1964-1970.

177. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W., Hoeltl W., Bono A.V.; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer Group./ The side effects of bacillus Calmette-Guerin in the treatment of TaTl bladder cancer do not predict its efficacy: results from a European Organization for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group phase II trial.// Eur. Urol. 2003; 44: 423-428.

178. Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P./ A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta Tl bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials.//J Urol. 2004; 171: 2186-2190.

179. Sylvester R.J., van der Meijgen A.P.M., Witjes J.A., Kurth K./ Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in

situ of the bladder: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials.// J. Urol. 2005;174:86-92.

180. Sylvester R.J., van der Meijgen A.P.M., Witjes J.A. et al./ High grade Ta urothelial carcinoma and carcinoma in situ of the bladder.// Urology 2005;66 (Suppl.l): 90-107.

181. Sylvester R.J./ Natural history, recurrence and progression in superficial bladder cancer.// Scientific World-Journal 2006;6:2617-2625.

182. Sylvester R.J., Oosterlinck W./ An immediate instillation after transurethral resection of bladder tumor in non-muscle-invasive bladder cancer: has the evidence changed? // Eur. Urol. 2009; 56:43-45.

183. Sylvester R.J., Brausi M.A., Kirkels W.J. et al.; EORTC Genito-UrinaryTract Cancer Group./ Long-term efficacy results of EORTC Genito-Urinary Group randomized phase 3 study 30911 comparing intravesical instillations of epirubicin, bacillus Calmette-Guérin, and bacillus Calmette-Guérin plus isonizid in patients with intermediate and high risk stage Ta TI urothelial carcinoma of the bladder.// Eur. Urol. 2010; 57:766-773.

184. Takaoka E., Matsui Y., Inoue T. et al./ Risk factors for intravesical recurrence in patients with high-grade T1 bladder cancer in the second TUR era.// Jpn. J. Clin. Oncol. 2013; 43: 404-409.

185. Tomlinson D.C., Baldo O., Harnden P., Knowles M.A./ FGFR3 protein expression and its relationship to mutation status and prognostic variables in bladder cancer. //J. Pathol. 2007; 213(l):91-8.

186. Wasco M.J., Daignault S., Bradley D., Shah R.B./ Nested variant of urothelial carcinoma: a clinicopathologic and.// Hum. Pathol. 2010; 41(2): 163—71.

187. Witjes J.A., Van der Heijden A.G., Vriesema J.L. et al./ Intravesical gemcitabine: a phase 1 and pharmacokinetic study. // Eur. Urol. 2004; 45:182-186.

188. Witjes J.A., Palou J., Soloway M. et al./ Clinical practice recommendations for the prevention and management of intravesical therapy associated adverse events. // Eur. Urol. Suppl. 2008; 7: 667-674.

189. Witjes J.A., Palou J., Soloway M. et al./ Current clinical practice gaps in the treatment of intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) with emphasis on the use of bacillus Calmette-Guerin (BCG): results of an international individual patient data survey (IPDS).// BJU Int. 2013 Mar 1. [Epub. ahead of print].

190. Wu X.R./ Urothelial tumorigenesis: a tale of divergent pathways. // Nat. Rev. Cancer 2005; 5(9): 713-25.

191. Zlotta A.R./ When and how to treat superficial and muscle-invasive bladder cancer.//Eur. Urol. 2007; 52: 1554-1557.