Возможности комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Сысоева, Наталья Николаевна

• Сысоева, Наталья Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сысоева, Наталья Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ1 '

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение и распространенность метаболического синдрома

1.2. Диагностические критерии метаболического синдрома

1.3. Патогенетические пути нарушений метаболизма углеводов, 17 липидов и пуринов, их взаимоотношения с АГ и ожирением

1.3.1 Механизмы развития и пути коррекции нарушений углеводного 18 обмена

1.3.2. Причины формирования артериальной гипертензии и особенности ее лечения при МС

1.3.3. Ожирение, как составляющая МС, современные методы терапии

1.3.4. Проблемы коррекции липидного обмена у больных МС

1.4. Качество жизни пациентов с МС

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Критерии включения в исследование

2.2. Методы исследования

2.3. Протокол исследования

2.4. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И 63 ЗАВИСИМОСТЬ СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ОТ НАРУШЕНИЙ ОСНОВНЫХ ВИДОВ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ У ЛИЦ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

3.1. Особенности клинических проявлений МС у обследованных 63 пациентов

3.2. Лабораторные показатели обследованных пациентов

3.3. Состояние коронарного кровотока, аритмической активности и

В CP у обследованных пациентов

3.4. Особенности суточного профиля АД у больных с МС

3.5. Эффективность монотерапии статинами у больных с МС

3.6. Качество жизни обследованных пациентов

Глава 4. КОРРЕКЦИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ С ПОМОЩЬЮ 76 КОМБИНИРОВАННОЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

4.1. Оценка эффективности и безопасности комбинации статин+эзетимиб

4.1.1. Лабораторные критерии эффективности терапии

4.1.2. Влияние комбинации статин+эзетимиб на суточный профиль АД

4.1.3. Влияние комбинации статин+эзетимиб на показатели суточного 78 мониторирования ЭКГ

4.1.4. Изменения липидного спектра крови на фоне терапии 80 статин+эзетимиб

4.1.5. Качество жизни пациентов, получавших комбинированную 81 терапию статин+эзетимиб

4.2. Оценка эффективности и безопасности комбинации эзетимиб+ 82 фенофибрат

4.2.1. Лабораторные критерии эффективности терапии

4.2.2. Влияние комбинации эзетимиб+ фенофибрат на суточный 84 профиль АД

4.2.3. Влияние комбинации эзетимиб+ фенофибрат на показатели 84 суточного мониторирования ЭКГ

4.2.4. Изменения липидного спектра крови на фоне терапии эзетимиб+ 85 фенофибрат

4.2.5. Качество жизни пациентов, получавших комбинированную 87 терапию эзетимиб+ фенофибрат

4.3. Оценка эффективности и безопасности трехкомпонентной схемы эзетимиб+фенофибрат+метформин

4.3.1. Лабораторные критерии эффективности терапии

4.3.2. Влияние комбинации эзетимиб+фенофибрат+метформин на 89 суточный профиль АД

4.3.3. Влияние трехкомпонентной терапии на показатели суточного 90 мониторирования ЭКГ

4.3.4. Изменения липидного спектра крови на фоне трехкомпонентной 91 схемы терапии

4.3.5. Качество жизни пациентов, получавших комбинированную 92 терапию эзетимиб+фенофибрат+метформин

4.4.Корреляционные взаимоотношения между нарушением липидного, 93 углеводного обмена, показателями регуляции сердечнососудистой системы и качеством жизни пациентов с МС

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности комбинированной гиполипидемической терапии у пациентов с метаболическим синдромом»

снижение уровня ХС ЛПНП обеспечивает достоверное улучшение прогноза больных ССЗ.

Таким образом, одним из наиболее значимых и распространенных диагностических критериев МС, оказывающих непосредственное влияние на тяжесть и прогрессирование системного атеросклероза, является дислипидемия. По данным Мамедова Н.М. и соавт. [2000] у пациентов с метаболическим синдромом преобладает сочетание гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии с низким уровнем ХС ЛПВП (около 64%). Изолированные нарушения липидного обмена встречаются в 30% случаев. Причем у достаточного количества пациентов гиперхолестеринемия выражена в мягкой степени (5 - 6,5 ммоль/л), гипертриглицеридемия имеет умеренный характер (>2,3 ммоль/л). Однако ситуация с лечением дислипидемии, особенно' "мягкой" гиперлипидемии, сложившаяся в клинической практике, не соответствует современным требованиям. В практическом здравоохранении врачи часто игнорируют "мягкую" гиперхолестеринемию, а уровень триглицеридов, как правило, не определяется. По данным исследования EUROASPIRE II, в 2001 году в Европе уровень холестерина соответствовал целевым значениям только у 49% пациентов, получавших гиполипидемические средства. Результаты гиполипидемической терапии были изучены в программе REALITY, охватившей 10 стран Европы. Подавляющее большинство больных (83,9%), имеющих дислипидемию, лечили статинами. Частота достижения целевых уровней холестерина ЛПНП в Венгрии составила 40%, в Нидерландах - 35%, в Великобритании - 16%, в Норвегии - 8%, в Швеции - 7%. Недостаточная эффективность монотерапии статинами обуславливает необходимость поиска эффективных современных подходов к фармакотерапии нарушений липидного спектра у пациентов с метаболическим синдромом. Учитывая то, что в Российской Федерации на сегодняшний день нет четких общепринятых критериев диагностики, единого подхода к пониманию патогенеза, и, самое главное, стандартов лечения пациентов с метаболическим синдромом, данная проблема приобретает особую значимость. Большие экономические затраты государства, направленные на лечение исходов МС — сердечно-сосудистых заболеваний, придают проблеме не только медицинское, но и большое социально-экономическое значение.

Цель исследования: изучить эффективность и безопасность различных комбинаций гиполипидемических препаратов у пациентов с метаболическим синдромом.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации статина с эзетимибом у пациентов с метаболическим синдромом.

2. Исследовать гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации эзетимиба с фенофибратом у пациентов с метаболическим синдромом.

3. Изучить и сравнить гиполипидемические и гипогликемические и плейотропные эффекты комбинации эзетимиба, фенофибрата и метформина у пациентов с метаболическим синдромом.

4. Оценить особенности клинической картины, переносимость, частоту побочных эффектов у пациентов с метаболическим синдромом, получающих различные комбинации гиполипидемических препаратов.

5. Провести сравнительный анализ качества жизни (КЖ) у пациентов с метаболическим синдромом.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности коррекции основных нарушений метаболизма с помощью различных комбинаций гиполипидемических препаратов, а также сочетанного применения эзетимиба, фенофибрата и метформина.

Изучены лечебные и побочные эффекты различных схем комбинированной гиполипидемической терапии: статин и эзетимиб, эзетимиб и фенофибрат, эзетимиб, фенофибрат и метформин у пациентов с метаболическим синдромом, толерантным к статинам.

Впервые эффективность различных гиполипидемических схем оценена с точки зрения КЖ, как интегральной характеристики физического, психологического, эмоционального функционирования больного.

Практическая значимость: совокупность определяемых показателей при комплексном обследовании пациентов с МС позволила наиболее полно представить характер течения заболевания, реализующегося в том числе и в нарушениях липидного спектра крови.

Выделены факторы, определяющие тяжесть течения МС и влияющие на степень нарушения липидного обмена. Получены данные о наличии связи между снижением массы тела, АД, нормализацией углеводного обмена, вариабельностью сердечного ритма (ВСР), уменьшением эпизодов безболевой ишемии миокарда и достижением целевых уровней липидов.

Определены оптимальные гиполипидемические схемы при различном характере липидных нарушений. Продемонстрировано влияние различных гиполипидемических комбинаций на качество жизни пациентов с МС.

Результаты исследования используются в организации лечебно-диагностического процесса клиник Военно-медицинской академии (факультетской терапии, ВМГТ, 1-ой клиники терапии усовершенствования врачей), лечебных учреждений МО РФ (1-ого ВМКГ, 442-го ОВКГ), при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре факультетской терапии с клиническими ординаторами и слушателями факультета усовершенствования врачей Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация работы. Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на 6-ой Северо-западной научно-практической ревматологической конференции (Санкт - Петербург, сентябрь 2008), на заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им.С.П.Боткина (Санкт — Петербург, октябрь 2008), III национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2008), научно - практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, ноябрь 2008), III конгрессе по сердечной недостаточности (Москва, декабрь 2008), научно - образовательном форуме «Кардиология - 2009» (Москва, январь 2009). По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Личный вклад автора. Автор работы принимал личное непосредственное участие в организации исследования, отборе пациентов, выполнении лечебно-диагностических мероприятий больным с метаболическим синдромом. Исследователем самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, детально разработан дизайн исследования. Диссертант провел выкопировку сведений из первичной документации, лично обобщил и проанализировал результаты исследования. Доля участия в сборе и обработке материала - 90%, в анализе результатов исследования - 100%. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушения липидного спектра крови у пациентов с MG коррелируют с величиной избыточной массы тела, нарушениями углеводного обмена, наличием маркеров хронического воспаления, степенью АГ, дисбалансом вегетативной нервной системы, выраженностью безболевой ишемии миокарда.

2. Для диагностики МС и выбора наиболее оптимальной схемы лечения помимо оценки углеводного, липидного, пуринового обменов, важно исследовать состояние сердечно-сосудистой системы, вегетативный статус и качество жизни пациентов.

3. Нарушения липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом встречаются в виде изолированной «мягкой» дислипидемии или дислипидемии в сочетании с гиперхолестеринемией.

4. Комбинированная гиполипидемическая терапия является эффективным и безопасным» средством для достижения целевых уровней липидов у пациентов с МС, не переносящих высокие дозы статинов.

5. Сочетанное применение эзетимиба, фенофибрата и метформина безопасно, эффективно корректирует дислипидемию, а также способствует нормализации углеводного профиля и снижению массы тела.

Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 192 источника, в том числе 151 - иностранных источников. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 35 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сысоева, Наталья Николаевна

108 ВЫВОДЫ

1 .Между нарушениями липидного обмена и избыточной массой тела гликемическим профилем, уровнем С-реактивного белка, тяжестью АГ, дисбалансом вегетативной нервной системы существуют умеренной силы корреляционные взаимоотношения, требующие комплексной коррекции выявленных нарушений метаболизма и гемодинамики.

2.Наиболее сильные корреляционные отношения с уровнем постпрандиальной глюкозы и С-реактивного белка установлены для ЛПВП, что делает этот показатель наиболее значимым в достижении «целевых» уровней липидов у пациентов с МС.

3.Для пациентов с метаболическим синдромом характерны нарушения липидного обмена в виде изолированной «мягкой» дислипидемии или сочетания дислипидемии с гиперхолестеринемией, что требует дифференцированного подхода к терапии этих больных.

4. Для достижения целевых уровней липидов у пациентов с МС целесообразно применять комбинированную гиполипидемическую терапию. Наиболее выраженным липидкоррегирующим эффектом обладает сочетание фибрата с эзетимибом.

5.Для прогнозирования эффективности терапии и приверженности пациента лечению целесообразно сочетать определение биохимических показателей с оценкой качества жизни и индивидуального фатального риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (PROCAM).

6.Комбинированное применение эзетимиба, фенофибрата и метформина обладает взаимопотенциирующими эффектами, оказывая действие на основные звенья патогенеза МС - ожирение, дислипидемию, гипергликемию, хроническое воспаление.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам с подозрением на метаболический синдром помимо исследования углеводного и липидного обменов необходимо определять уровень С-реактивного белка, мочевой кислоты, печеночных ферментов в сыворотке крови.

2. Выбор варианта гиполипидемической терапии необходимо производить после анализа степени и характера нарушений липидного спектра на основании результатов развернутой липидограммы.

3. У пациентов с гиперхолестеринемией (высоким уровнем ОХ и не-ЛПВП) назначение комбинации статин+эзетимиб является наиболее предпочтительным.

4. Применение комбинации эзетимиб+фенофибрат наиболее оправданно у пациентов с изолированой дислипидемией - небольшом повышении ОХ и ЛПНП, низком уровне ЛПВП и значительно повышенном уровне ТГ.

5. Назначение комбинации эзетимиб+фенофибрат+метформин предпочтительно при наиболее тяжелых формах дислипидемий — значительно повышенном ОХ, ЛПНП и ТГ и существенно сниженном уровне ЛПВП.

6. Для оценки эффективности терапии и приверженности пациента лечению целесообразно сочетать определение биохимических показателей с использованием опросника качества жизни SF-36, таблицы SCORE по оценке индивидуального фатального риска развития сердечно - сосудистых заболеваний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сысоева, Наталья Николаевна, 2009 год

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. и др. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. СПб.: СПбГМУ, 1999. - 208 с.

2. Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Коршунов Н.И., Ребров А.П. Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF 36 // Научно — практическая ревматология. - 2008. - № 1. - С. 36 - 48.

3. Аронов Д.М. Одновременное ингибирование всасывания и синтеза холестерина при сочетанном применении эзетимиба и симвастатина// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2005.- № 4.- С. 1 8.

4. Барскова В.Г., Насонова В.А. Подагра и синдром инсулинорезистентности //РМЖ.- 2003.-Т. 11, №23.- С. 1299- 1301.

5. Беляков Н.А., Сеидова Г.Б., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника).- СПб.: СПбМАПО, 2005.440 с.

6. Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома // Врачебные ведомости.-1999.- Т.1, № 7. С.34 - 36.

7. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром // РМЖ. 2001.- Т. 9, №2. - С.56 - 60.

8. Бова А.А. Метаболический синдром в практике терапевта. Минск: Асобны, 2006.-24 с.

9. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Русс. мед. журнал.- 2001.- №9. — С.56 60.

10. Гиляревский С.Р. Эффективность применения блокаторов рецепторов А II при метаболическом синдроме // Сердце. Т. 4, № 6. - С.340 - 341.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика.- М: Практика, 1999.- 459 с.

12. Донсков А.С., Дадина З.М., Голубь Г.В. и др. Нарушения пуринового обмена у больных артериальной гипертонией // Кардиология.- 1998. №10. -С. 41-47.

13. Дроздов B.H. Обмен мочевой кислоты у больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М.,-1999.- 22с.

14. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика.- С-Пб: Фолиант, 2006.- 427 с.

15. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертензия// Кардиология.- 1996. №11.- С.81-91.

16. Зубарева М.Ю., Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Результаты наблюдательной программы по эзетролу " Исследование двух столиц"// Фарматека 2006.- № 8.

17. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.- СПб: Питер Ком, 1999.- 512с.

18. Константинов О.В. Ингибирование двух источников холестерина новый подход к снижению сердечно-сосудистого риска // Проблемы женского здоровья.- 2006.-№1 - С. 11-16.

19. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Корнеев Н.В. Возможности и клиническое значение метода бифункционального суточного мониторирования АД и ЭКГ у пациентов с метаболическим синдромом // Кардиоваскул. тер. и профил. (приложение). 2007. - Т. 5, № 6. - С.153.

20. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии// Сердце.- 2005. Т.4, № 5. -С. 239 - 246.

21. Кукес В.Г. Клиническая фармакология.- М.: Геотар мед, 2004.- 936 с.

22. Лякишев А.А. Эзетимиб: новый гиполипидемический препарат с уникальными свойствами // Фарматека. -2005.- №6.- С.46 — 50.

23. Мамедов М.Н. Метаболический синдром // Лечащий врач.- 2000.- С.2-14.

24. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Русс. Мед. Журн.- 2001.-Т.9, №2.- С.82 87.

25. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Бином, 2002.- 925 с.

26. Митьковская Н.П., Данилова Е.А., Григоренко Е.А., Дудик Н.М. Коронарный атеросклероз у лиц с метаболическим синдромом: диагностика, лечение, профилактика.- Минск, 2008.- 63 с.

27. Мычка В.Б., Мамырбаева К.М., Масенко В.П., Сергиенко В.Б., Чазова И.Е. Возможности первичной профилактики церебро-васкулярных осложнений у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией // Кардиологический вестник.- 2006.- № 1.- С.29 32.

28. Нечаев А.С., Доборджгинидзе Л.М., Рижинашвили A.M., Грацианский Н.А. Опыт применения нового ингибитора ГМК-КоА-редуктазы аторвастатина // Клиническая фармакология и терапия.- 1999.- № 4. С. 27 -31.

29. Полайн М. Камачо, Хоссейн Гариб, Глен В. Сайзмо. Доказательная эндокринология.- М.: Гэотар медиа, 2008.- 631 с.

30. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование АД // Функциональная диагностика. 2004. - № 4. - С. 56 - 64.

31. Рябыкина Г.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца.- М.: Медпрактика, 2005.- С. 224 228.

32. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Анализ вариабельности ритма сердца // Кардиология. 1996. - Т. 36, № 10. - С.87 - 97.

33. Соколов Е.И. Метаболический синдром.- М.: РКИ Соверо пресс, 2005. -48с.

34. Старкова Н.Т., Долгов В.В., Давыдов А.Л. Влияние гиполипидемической терапии на состояние углеводного и липидного обмена и их гормональных регуляторов у больных сахарным диабетом 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2003. - № 1. - С.24 - 26.

35. Сусеков А.В. Эзетимиб, ингибитор абсорбции холестерина: новые возможности в лечении дислипидемий и атеросклероза // Терапевтический архив. -2005.- № 77.- С. 24 29.

36. Сусеков А.В. Комбинированная гиполипидемическая терапия // Сердце.-2002.- Т.1, № 3. С.119 - 122.

37. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Кухарчук В.В. Результаты наблюдательной программы по эзетролу " Опыт двух столиц"// Фарматека.- 2006.- №8.- С.1 -5.

38. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Метаболический синдром. М.: Media Medica, 2008. - 324 с.

39. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Беленков Ю.Н.Основные результаты программы АПРЕЛЬ // Consilum medicum. 2005.- №2.- С. 18-22.

40. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2005.- № 4.- С.4 8.

41. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России // Российский кардиологический журнал.- 2005.- №1. С.5 - 15.

42. Aaronson N. К. Quality of life assessment in clinical trials: methodologic issues // Control Clin. Trials.- 1989.- Vol.10.- P. 195 208.

43. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provi-sional report of a WHO consultation // Diabet Med. 1998.- №15.-P. 539- 553.

44. Altmann S.W., Davis H.R. Jr., Zhu L.J. et al. Niemann- Pick CI- Like 1 j protein is critical for intestinal cholesterol absorption // Science.- 2004.- № 303.- P. 1201- 1204.

45. Alessi M.C., Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2006.- Vol.26, № 10. P. 2200-2207.

46. Altmann S.W., Davis H.R. Jr., Zhu L.J. et al. Niemann- Pick CI Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption // Science.- 2004.- № 303. -P. 1201- 1204.

47. Alvarsson M., Grill V. Impact of nicotinic acid treatment on insulin secretion and insulin sensitivity in low and high insulin responders // Scan. J. Clin. Lab. Invest.- 1996.- № 56.- P. 563 570.

48. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes // Diabetes Care. 2002. - № 25. - P.74 -77.

49. Avogaro P., Grepaldi G. Association of hyperlipidemia, diabetes mellitus and mild obesity // Acta. Diabetol. Lat. 1967. - №4. - P.572 - 590.

50. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin // N. Engl. J. Med.- 1996,- № 334. p. 574 -579.

51. Ballantyne C.M., Corsini A., Davidson M.H. et al. Risk of myopathy with statin therapy in high-risk patients // Arch. Intern. Med.- 2003.- № 163.- P. 553 -564.

52. Baillie G. M., Sherer J.T., Weart C.W. Insulin and coronary arteiy disease: is syndrome X the unifying hypothesis? // Ann. Pharmacother. 1998. - Vol. 32. - P. 233 - 247.

53. Bays H., Moore P.B., Drehobl M.A. et al. Effectiveness and tolerability of ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooled analysis of two phase II studies // Clin. Ther.- 2001.- № 23.- P. 1209 -1230.

54. Bell P.M., Hadden D.R. Metformin //J. Clin .Endocrinol. Metab.- 1997.-Vol.26, № 3.- P.523 537.

55. Bellosta S., Ferri N., Paoletti R., Corsini A. Non-lipid-related effects of statins //Ann. Med.- 2000.- № 32.- P. 164 176.

56. Berthezene F. Non insulin - dependent diabetes and reverse cholesterol transport // Atherosclerosis. - 1993. - Vol. 102. - P. 63 - 67.

57. Bloomgarden Z.T. Definitions of the insulin resistance syndrome // Diabetes Care. 2004. - № 27. - P.824 - 830.

58. Bjorntorp P. Metabolic implications of body fat distribution // Diabetes Care. -1991. Vol.14. -P.1132 - 1143.

59. Bjorntorp P. " Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes // Aterosclerosis. 1990.- Vol. 10. — P. 493 -496.

60. Bjorntorp P. Neuroendocrine abnormalities in human obesity // Metabolism. -1995.-Vol. 132.-P. 12-24.

61. Bossaler C., Auch Scbwelk W., Grafe M. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelial- dependent vascular relaxion // Agets Actions.- 1992.- № 38.- P.171- 177.

62. Bowling A. Measuring Disease: a review of disease specific quality of life measurement scales. - Philadelphia: Open University Press, 1996.- 160 p.

63. Brands M. W., Mizzelle H. L., Gaillard C.A. The hemodynamic response to chronic hyperinsulinemia in conscious dog // Am. J. Hypertens. — 1991. № 4. — P. 161-168.

64. Brewer H.B.Jr. Focus of high-density lipoproteins in reducing cardiovascular risk// Am. Heart. J.- 2004.- № 148 (1, suppl).- S14-S18.

65. BucherH.C., Griffith L.E., Guyatt G.H. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol lowering interventions // Artherioscler. Tromb. Vase. Biol. - 1999. - № 19. - P. 187 - 195.

66. Butler R., Morris A.D., Belch J.J.F. et al. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabetics with mild hypertension // Hypertension.- 2000.- № 35.- P. 746-751.

67. Butler J., Rodondi N., Figaro K. Metabolic Syndrome and the risk of cardiovascular disease in older adults //J. Am. Coll. Cardiol.- 2006.- Vol.47, № 8.- P.1595- 1602.

68. Carr D.B., Utzschneider K.M., Hull R.L. et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome // Diabetes.- 2004.- Vol. 53, № 8.- P. 2087 -2094.

69. Chanoine J.P., Hampl S., Jensen C., Boldrin M., Hauptman J. Effect of orlistat on weight and body composition in obese adolescents: a randomized controlled trial // JAMA. 2005. - № 293. - P. 2873 - 2883.

70. Chen X.L., Panek K., Rembold C.M. Metformin relaxes rat tail artery by repolarization and resultant decreases in Ca2+ influx and intracellular Ca2+. // J Hypertens.- 1997.- № 15.- P. 269 274.

71. Chiasson J. et al. The STOP-NIDDM trial. An international study on efficacy of an a-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with IGT // Diabetes Care.- 1998.- № 21.- P. 1720 1725.

72. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R. et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM Trial // JAMA.- 2003.- № 290.- P. 486 494.

73. Costa J., Borges M., David C., Carneiro A.V. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non diabetic patients: meta-analysis of randomized controlled trials // B.M.J.- 2006.- № 332.- P.l 115 - 1124.

74. Criqui M.H. Obesity, risk factors, and predicting cardiovascular events // Circulation. 2005. - № 111. - P. 1869 - 1870.

75. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M. Prevention and treatment of the metabolic syndrome // Angiology.- 2004.- Vol.55, № 6.- P 3145 3152.

76. Davidson M. N., Mc Carry Т., Bettis R. et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia // J. Am. Coll. Cardiol.- 2002.- № 40.- P.2125 2134.

77. De Aquiar L.G., Bahia L.R., Villela N. Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29, № 5. -P. 1083- 1089.

78. DeFronzo R.A., Barzilai N., Simonson D.C. Mechanism of metformin action in obese and lean non-insulin-dependent diabetic subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1991.- Vol.73, № 6.- P. 1294 1301.

79. DeFronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardio-vascular disease // Diabetes Care.- 1991.- Vol.4, № 3.- P. 173 194.

80. Denke M.A. Cholesterol-lowering diets: a review of the evidence // Arch. Intern. Med.- 1995.- № 155.- P.l7 26.

81. Despros J. Abdominal obesity: the most prevalent cause of the metabolic syndrome and related cardiometabolic risk // Eur. Heart. J.- 2006.- № 8 (Suppl B).-B4-B12.

82. Durrington P. Dyslipidaemia 11 Lancet.- 2003.- Vol. 362, № 9385.- P.717 -731.

83. Diamanti-Kandarakis E., Paterakis Т., Krystallenia Alexandraki K. et al. Indices of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin // Human Reproduction.- 2006.- Vol. 21, № 6,-P.1426- 1431.

84. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study; a randomized study // Lancet.- 2001 .-№357.-P. 905 -910.

85. Earl S. Ford, Wayne H. Giles, William H. Dietz. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults //JAMA.- 2002.- № 287.- P. 356 359.

86. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease

87. Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of eight societies and invited experts) // Eur. Heart. J. 2003. - Vol. 24. - P. 1601 - 1610.

88. EUROSAPIRE I and II Group. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparson of EUROSAPIRE I and II in nine countries. European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events // Lancet.-2001.-№357.-P. 995 1001.

89. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA.- 2001.-№ 285.- P.2486 -2497.

90. Farmer M., Freeman M. W., Macdonell G. Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidaemia // Eur. Heart J.- 2005.- № 26.- P. 897 905.

91. Feher M., Elkeles R.S. Fenofibrate in type 2 diabetes: The FIELD study // Br. J. Diabetes. Vase. Dis.- 2005.- № 5.- P. 330 333.

92. Fraze E. Ambient plasma free fatty acid concentration in noninsulin-dependent diabetes mellitus: evidence for insulin resistance // J. Clin. Endocrin. Metab.- 1995. № 61. -P. 713 - 716.

93. Gagne C., Bays H.E., Weiss S.R. et al. Effecacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia // Am. J. Cardiol.- 2002.- № 90.- P. 1084 1091.

94. Ganse E., Laforest L., Alemao E. et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study // Curr. Med. Res. Opin. 2005.- Vol. 21, №9.-P. 1389- 1399.

95. Gardner C.D., Fortmann S.P., Krauss R.M. Association of small low density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women // JAMA.- 1996. - Vol. 276. - P. 875 -881.

96. Gervois P., Torra LP., Fruchart J.C., Staels B. Regulation of lipid andlipoprotein metabolism by PPAR activators // Clin. Chem. Lab. Med. 2000. -Vol. 38.-P. 3-11.

97. Grandi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistanse and the metabolic syndrome // Am. J.Cardiol. 1999.-Vol.13, № 83. - P.25 - 29.

98. Grimm R.H., Grandits G.A.,Culter J.A., Stewart A.L. et al. Relationship of quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of Mild hypertension study (TOMHS) //Arch. Intern. Med.- 1997.- № 157.- P. 638 -648.

99. Grundy S.M., Vega G.L., Yuan Z. et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial) // Am. J. Cardiol.- 2005.- № 95.- P.462 468.

100. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome 11 Circulation.- 2005.- № 112.- P.2735 2752.

101. Guyton J.R., Capuzzi D. M. Treatment of hyperlipidemia with combined niacin-statin regimens // Am. J. Cardiol.- 1998.- № 82.- P. 82 84.

102. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high risk individuals: a randomised placebo - controlled trial // Lancet. - 2002. - Vol. 360, № 9326. - P. 7 -22.

103. Howard B.V. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus // J. Lipid. Res. -1987,- №28.-P. 613-628.

104. Isomaa В., Almgren P., Tuomi Т., Forsen В., Lahti K., Nissen M. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care.- 2001.- № 24.- P. 683 689.

105. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med.- 1989.- № 149.- P. 1514- 1520.

106. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M., Miller A.W. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats // Hypertension.- 2000.- № 35.- P. 108 -112.

107. Kelticangas-Jarviven L. Vital exhauston, anger expression, pituatry and adrenocortical hormones. Implications of the insulin resistance syndrome // Atherosclerosis, thrombosis and vascular Biology.- 1996.- № 16.- P. 273 288.

108. Kim Y.W., Park S.Y., Kim J.Y., Huh J.Y. Metformin Restores the Penile Expression of Nitric Oxide Synthase in High Fat-Fed Obese Rats // J. Androl.-2007.- Vol. 26, № 3.- P. 34- 38.

109. Kirpichnicov D., McFarlane S. et al. Metformin: An Update // Ann. Intern. Med.- 2002.- № 137.- P. 25 33.

110. Knopp R.H. Drug treatment of lipid disorders.// N. Eng. J. Med.-1999.- № 341.-P. 498-509.

111. Kosoglou Т., Gulliame M., Sun S. et al. Pharmacodynamic interaction between fenofibrate and cholesterol absorbtion inhibitor ezetimibe // Atherosclerosis.- 2000.- № 2,- P. 38.

112. Kosoglou Т., Fruchart J. C., Gulliame M. et al. Coadministration of ezetimibe and fenofibrate leads to favorable effects on Apo CIII and LDL subfractions // Atherosclerosis.- 2001.- № 2.- P.89.

113. Laasko M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia // Diabetes Rev. 1995. -Vol. 3.-P. 408-422.< \

114. Lakka Н.М., Laaksonen D.E., Lakka Т.A., Niskanen L.K., Kumpusalo E. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men //JAMA.- 2002 Vol. 288, № 21.- P. 2709 2716.

115. Law M., Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review // Am. J. Cardiol.-2006.- № 97.- P.52 60.

116. Leitersdorf E., Muratti E.N., Eliav O., Peters T.K . Efficacy and safety of triple therapy (fluvastatin-bezafibrate-cholestyramine) for patients with severe familial hypercholesterolemia: a cohort analysis // Am. J. Cardiol.- 1995.- № 76.- P. 84 88.

117. Lissner L., Bengtsson C., Lapidus L. Fasting insulin in relation to subsequent blood pressure changes and hypertension in women // Hypertens. 1992. - № 20. -P. 797- 801.

118. Mamedov M., Suslonova N., Lisenkova I. et al. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of a cross-sectional population* study // Diabetic and Vascular Disease research.- 2007.- Vol.4, № 1.- P. 46 47.

119. Matsukawa B.J., Mano Т., Ishii M. Elevated simpathetic nerve activity in patient with accelerated essential hypertension // J. Clin. Invest. 1993. - № 92. -P. 25 -28.

120. McKenney J.M., Farmer M., Lo K.W. et al. Safety and efficacy of long-term co-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixed hyperlipidemia // J. Am. Cardiol.- 2006.- № 47.- P. 1578 1584.

121. Mehnert H., Kublmann H. Hypertonic and Diabetes mellitus 11 Deutsch. Med. J. 1968. - № 19.-P. 567-571.

122. Moller D.E., Flier J.S. Insulin resistance mechanisms, syndromes, and implications // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 325, № 13. - P. 938 - 948.

123. Opie L.H. Metabolic Syndrome // Circulation.- 2007.- Vol. 115, № 3.- P. 32 -35.

124. Pi-Sunjyer F.X. Medical bazards of obesity // Ann. Intern. Med. 1993. -№ 129. - P.655 - 660.

125. Pyorala K., Pedersen T. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study // Diabetes Care.- 1997.- Vol. 20.- P. 614-620.

126. Jones P.H., Davidson M.H. Reporting rates of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin // Am. J. Cardiol. 2005. - Vol. 95.-P. 120- 122.

127. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. for the STELLAR study group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin and pravastatin across doses. The STELLAR Trial // Am. J. Cardiol.-2003.-№92.-P. 152- 160.

128. Julius S., Gudbrandsson Т., Jamerson K. et al. The hemodynamic link between insulin resistance and hypertension // J. Hypertens. 1991.- № 9. - P. 983 -986.

129. Raskin P., Rendell M., Riddle M.C. et al. A randomized trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled insulin-treated type 2 diabetes // Diabetes Care.- 2001.- № 24.- P. 1226 1232.

130. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. 1988.-№37.-P.1595- 1607.

131. Reilly M.P., Rader D.J. The metabolic syndrome: more than the sum of its parts // Circulation.-2003.- № 108.- P. 1546 -1551.

132. Ren J., Dominguez L.J., Sowers J.R., Davidoff A.J. Metformin but not glyburide prevents high glucose-induced abnormalities in relaxation and intracellular Ca~ transients in adult rat ventricular myocytes // Diabetes.- 1999.-№ 48.- P.2059 2065.

133. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14,719 initially healthy American women // Circulation. 2003. - № 107. -P. 391 -397.

134. Ridker P.M., Rifai N., Rose L., Buring J.E., Cook N.R. Comparison of C-reaktive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N. Engl. J. Med.-2002.- № 347.- P.1557-1565.

135. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease //N. Engl. J. Med. 1999. -Vol. 340.-P.115 - 126.

136. Sager P.T., Capece R., Lipka L. et al. Effects of ezetimibe coadministered with simvastatin on C-reactive protein in a large cohort of hypercholesterolemic patients // Atherosclerosis.- 2005.- № 179.- P.361- 367.

137. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. - Vol. 344, № 8934.-P. 1383 - 1389.

138. Schectman G., Hiatt J. Dose-response characteristics of cholesterol- lowering drug therapies: implications for treatment // Ann .Intern. Med.- 1996.- № 125.- P. 990- 1000.

139. Seidell J.S., Flegal K.M. Assessing obesity: classification and epidemiology// Br. Med. Bull.- 1997.- № 53.- P. 238 252.

140. Selby J.V., Austin M.A. LDL subclass phenotypes and the insulin resistance syndrome in women // Circulation. 1993. - Vol. 88.- P. 381 - 387.

141. A): a multicentre controlled lipid-lowering trial // Lancet.- 2003.- № 361.-P.1149 1158.

142. Shepherd J., Betteridge J., Van Gaal L. Nicotinic acid in the management of dyslipidaemia associated with diabetes and metabolic syndrome: a position paper developed by a European Consensus Panel // Curr. Med. Res. Opin.- 2005.- № 21.- P. 665 682.

143. Schectman G., Hiatt J. Dose-response characteristics of cholesterol- lowering drug therapies: implications for treatment // Ann .Intern. Med.- 1996.- № 125.- P. 990-1000.

144. Sjostroem C., Lissner L., Sjostroem L. Relationships between changes in body composition and changes in cardiovascular risk factors: the SOS Intervention Study // Obes. Res. 1997. - № 5.- P.519 - 530.

145. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients // Lancet.- 1998.- № 352.- P.167 172.

146. Stein E. Managing deslipidemia in the high-risk patient // Am. J. Cardiol.-2002.- № 89 (suppl).- P. 50 57.

147. Stein C.J., Colditz G.A. The epidemic of obesity // J. Clinic. Endocrinol. Metabol.-2004. -Vol.89, № 6,- P.2522-2525.

148. Stein E.A., Davivson M.H., Dujovne C.A. et al. Efficacy and tolerability of low-dose simvastatin, alone and in combination, in patient with combined hyperlipidemia: a prospective trial // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther.- 1996.- № l.-P. 107-116.

149. Stein E.A., Lane M., Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia // Am. J. Cardiol.- 1998.- № 81.- P. 66 -69.

150. Steiner G. Diabetes and atherosclerosis: an overview // Diabetes. 1981.

151. Steinbrecher U.P., Witztum J.L. Comparison of glucosylated LDL with methylated of cyclobexaneodione — treated LDL in the measument of receptor independent LDL catabolism // J. Clin. Invest. 1983. - Vol. 71. - P. 950 - 955.

152. Steinmetz A., Fenselau S., Schrezenmeir J. Treatment of dyslipoproteinemia in the metabolic syndrome // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 2001.- № 109.1. P. 548-559.

153. Syvanne V., Taskinen M. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus //Lancet.- 1997.-Vol.350. P. 20 - 23.

154. Sudhop Т., Kodal A. et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans // Circulation. 2002. - Vol.106. - P. 1943 - 1948.

155. Sudhop Т., Lutjohann D., von Bergmann K. Sterol transporters: targets of natural sterols and new lipid lowering drugs // Pharmacol. Ther.- 2005.- № 105.- P. 333 -341.

156. Sundaresan P., Lykos D., Daber A. Comparative effects of glibenclamide and metformin on ambulatory blood pressure and cardiovascular reactivity in MIDDM // Diabetes Care.- 1997.- Vol.20, № 5.- P.692 697.

157. Taskinen M.R. Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus // Diabetes. 1992. - Vol. 41, № 2. - P. 12 - 17.

158. TorffVit O. Hyperglycaemia in diabetes: impact of nephropathy and cardiac risk // Nephrol.Dial. Transplant.-2003.-Vol. 18.-P. 1711 1715.

159. The FIELD investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P.1849 -1861.

160. Thompson P.D., Clarkson P., Karas R.H. Statin-associated myopathy // JAMA. 2003. - № 289. -P. 1681 - 1690.

161. Vakkilainen J., Steiner G., Ansquer J.C., Perttunen-Nio H., Taskinen M.R. Fenofibrate lowers plasma triglycerides and increases LDL particle diameter in subjects with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. - № 25. - P. 627 - 628.

162. Valensi P., Busy M., Combes M.E., Atali J.R. Microalbuminuria and hypertension in obese patients // Arch. Mai. Coeur. Vaiss.- 1992.- № 85.- P.1193-1195.

163. Vijan S., Hayward R.A. Pharmacologic lipid-lowering therapy in type 2 diabetes mellitus: background paper for the American College of Physicians // Ann. Intern. Med.-2004.~ Vol. 140, № 8.- P. 650 658.

164. Xydakis A.M., Ballantyne C.M. Combination therapy for combined dyslipidemia // Am. J. Cardiol.- 2002.- № 90.- P. 21- 29.

165. Wajchenberg B.L., Malebri D.A., Rocha M.S. et al. Syndrome X: a syndrome of insulin resistance. Epidemiological and clinical evidence // Diabet. Metab. Rev.-1994.-Vol.10, №1.-P.19.

166. Ware J.E., Sherbourne C.D. The MOS 36 item short form health survey (SF - 36): conceptual framework and item selection // Medical Care. - 1992. - Vol. 30. -P. 473 -483.

167. Widen E., Ekstrand A. Insulin resistance in type II diabetic patients with hypertriglyceridemia // Diabetologia. - 1992. - № 35. - P. 1134 - 1140.

168. Willcox В .J., Abbott R.D., Yano K., Rodriguez B.L., Willcox D.C., Curb J.D. C-reactive protein, cardiovascular disease and stroke: new roles for an old biomarker // Expert Rev Neurotherapeutics. 2004. - № 4. - P. 507 - 518.

169. Williams G.H. Assessing patients wellness: new perspectives on quality of life and compliance//A J H.- 1998,-Vol. 11, № 11.-P. 186-191.

170. World Health Organisation. Obesity: preventing and managing the global epidemic // WHO Technical Report Series. 1997. - № 894.

171. Zimmet P., Shaw J., Alberti G. Preventing type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view // Diabetic medicine.-2003.- Vol. 20, № 9.- P.693-702.

172. Zhi J., Melia A., Guerciolini R. et al. Retrospective population based analysis of the dose-response (fetal fat excretion) relationship of orlistat in normal and obese volunteers // Clin. Pharmacol. Ther.- 1994.- № 56.- P. 82 85.130