Воспалительные и аутоиммунные реакции при различных формах нарушения функционирования нервной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Отман Ирина Николаевна

• Отман Ирина Николаевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Отман Ирина Николаевна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Врождённый и приобретённый иммунитет: современное представление и механизмы взаимодействия

1.2. Нейровоспаление и аутоиммунные реакции к нейроантигенам -общее патогенетическое звено различных заболеваний нервной системы

1.3. Воспалительные и аутоиммунные реакции при нарушениях функционирования нервной системы экзогенного и эндогенного генеза (клинические и экспериментальные данные)

1.3.1 Перинатальные поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза

1.3.2 Расстройства аутистического спектра

1.3.3 Подростковая шизофрения

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Клинические группы

2.2 Методы исследования

2.2.1 Приготовление образцов сыворотки крови

2.2.2 Энзиматический метод определения активности лейкоцитарной эластазы в сыворотке крови

2.2.3 Метод определения функциональной активности а1-протеиназного ингибитора в сыворотке крови

2.2.4. Иммуноферментный метод определение уровня аутоантител к фактору роста нервов (ААТ к ФРН) и основному белку миелина (ААТ к ОБМ) (ИФА)

2.2.5 Статистическая обработка результатов

Глава 3 Результаты исследования

3.1 Клинико-биологическое обследование детей с последствиями перинатальных поражений ЦНС до - и после терапии

3.1.2 Прогностическое значение иммунологических показателей сыворотки крови при последствиях перинатальных поражений ЦНС

4.1 Клинико-биологическое обследование детей с психотическими формами расстройств аутистического спектра в стадии обострения и ремиссии

4.1.2 Прогностическое значение иммунологических показателей сыворотки крови при расстройствах аутистического спектра

5.1 Клинико-биологическое обследование больных шизофренией подростков в стадии обострения и ремиссии

5.1.2 Прогностическое значение иммунологических показателей сыворотки крови подростков с шизофренией

Обсуждение результатов

Выводы

Список литературы

Список используемых сокращений

ААТ - аутоантитела

АДП - атипичный детский психоз

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ВИ - врождённый иммунитет

ЗПМР - задержка психомоторного развития

ИП - инфантильный психоз

ЛЭ - лейкоцитарная эластаза

НСБ - нейроспецифические белки

ОБМ - основной белок миелина

ПИ - приобретённый иммунитет

ПМР - психомоторное развитие

ПП ЦНС - перинатальные поражения центральной нервной системы

ППШ - приступообразно-прогредиентная шизофрения

РАС - расстройства аутистического спектра

СМЖ - спинномозговая жидкость

ФРН - фактор роста нервов

ШР - шизотипическое расстройство

а1-ПИ - альфа-1-протеиназный ингибитор

CARS - Шкала количественной оценки выраженности детского аутизма (Childhood Autism Rating Scale)

CSF - колониестимулирующие факторы (colony stimulating factor)

IFN - интерфероны

IL - семейство интерлейкинов

GFAP - глиофибриллярный кислый белок

NETs - нетоз (Neutrophil Extracellular Traps)

NK - естественные киллеры

NSE - нейронспецифическая енолаза

МНС - главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex) или Human Leukocyte Antigen (HLA)

PANSS - Шкала оценки позитивных и негативных синдромов ( Positive and Negative Syndrome Scale)

РЕР - Шкала оценки психологообразовательного профиля (Psychoeducation Profile)

PRR - образраспознающие рецепторы (pattern recognition receptors) TLR - Toll - подобные рецепторы (Toll-like receptors) TNF - семейство факторов некроза опухолей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Воспалительные и аутоиммунные реакции при различных формах нарушения функционирования нервной системы»

ВВЕДЕНИЕ

Нарушения функционирования нервной системы могут возникать под влиянием как экзогенных (гипоксические, инфекционные, травматические, токсические, психогенные), так и эндогенных факторов (генетические), а также при их сочетании и взаимодействии. Далеко не всегда клиническая диагностика этих состояний, особенно в раннем возрасте, оказывается достаточной для прогноза дальнейшего развития заболевания и оценки возможной компенсации выявленных нарушений. Трудности диагностики зачастую связаны с неспецифической клинической картиной болезни ввиду незрелости нервной системы, а также нозологической гетерогенностью психических заболеваний.

В связи с вышесказанным, важным и актуальным аспектом является поиск биологических маркеров, сопряженных с некоторыми характеристиками заболевания и объективно отражающих особенности клинического состояния пациентов (клинико-биологические корреляции). Большое значение имеет также возможность использования этих показателей в качестве предикторов, позволяющих достоверно оценить вероятность положительной или отрицательной динамики развития заболевания еще при первичном клиническом обследовании.

В литературе накоплено большое количество данных, свидетельствующих о регуляторном влиянии иммунной системы на нервную систему, а также доказана вовлеченность иммунных механизмов в формирование нарушений функционирования нервной системы [3, 10, 19, 29, 39, 44, 242].

Действие любого повреждающего фактора, как экзогенного, так и эндогенного, включая компоненты повреждённых, инфицированных или модифицированных клеток собственного организма, запускает активацию иммунной системы как в мозге, так и на периферии.

Развивающийся патологический процесс носит неспецифический

характер, проявляясь в мозге в виде активации нейроглии, синтеза

6

провоспалительных факторов, изменении микроциркуляторного русла и миграции в очаг повреждения периферических иммунных клеток, прежде всего нейтрофилов - основных эффекторов воспаления. Дегрануляция нейтрофилов в очаге воспаления сопровождается выбросом протеолитических ферментов и нейтрализации очага повреждения. Активация воспалительных факторов наблюдается и на периферии. Дальнейшее усугубление процессов нейровоспаления приводит к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера, проникновению периферических цитокинов в мозг, повреждению/гибели нейронов и выходу в кровоток нейроантигенов, сопровождающимся синтезом соответствующих аутоантител, т.е. развитию аутоиммунных реакций.

Изучение патогенетической роли иммунных факторов в формировании нарушений функционирования нервной системы человека относится к началу в 60-70 гг ХХ века и связано с появлением аутоиммунной гипотезы психических заболеваний. В основе этой гипотезы лежат данные многочисленных исследований, свидетельствующих о наличии в крови больных аутизмом и шизофренией (neurodevelopmental disorders) повышенных уровней аутоантител к антигенам мозга. [47, 97, 119, 241, 247]. В экспериментальных исследованиях неоднократно показано, что связывание антигенов мозга специфическими антителами на ранних этапах развития приводит к возникновению различных структурных аномалий в нервной системе плода, а в дальнейшем - к нарушению поведенческих функций у молодых животных. Определяемые в сыворотке крови пациентов с различными нервно-психическими заболеваниями, уровни аутоантител к нейроантигенам, предположительно, рассматриваются в качестве маркеров тяжести их клинического состояния [30, 97, 119, 160, 124].

В последние двадцать лет наблюдается повышенный интерес к изучению

роли врождённого иммунитета (воспалительные реакции) в патогенезе нервно-

психических заболеваний, в том числе обусловленных нарушением процессов

7

функционирования нервной системы. В мозге больных выявляют признаки острого воспаления, проявляющиеся в виде изменения морфологии и функциональной активности глиальных клеток, увеличению синтеза соответствующих провоспалительных цитокинов, способствующих нарушению проницаемости ГЭБ [154, 144, 183, 110, 288]. В крови пациентов наблюдается нарушение цитокинового баланса в сторону увеличения содержания провоспалительных факторов (1Ь-1, -6, -8, ШЫ-а и -в) [55, 75, 127, 236, 239], повышение активности протеаз (металлопротеиназы) [62, 268], острофазных белков [62, 93], селектинов, молекул адгезии. Выявлены признаки морфологических, количественных и функциональных изменений ряда иммунных клеток: Т- и В-лимфоцитов [104, 155, 221, 279], ЫК клеток, моноцитов [118, 138, 308].

Среди многочисленных иммунологических показателей наибольший интерес представляют те из них, которые взаимосвязаны с особенностями клинического состояния пациентов. К таким показателям, относятся, например, показатели, отражающие состояние врожденного иммунитета - лейкоцитарная эластаза (ЛЭ) и ее ингибитор - а1-протеиназный ингибитор (а1-ПИ). ЛЭ -сериновая протеаза, выделяющаяся во внеклеточное пространство из азурофильных гранул нейтрофилов вследствие дегрануляции. Субстратами ЛЭ являются коллаген I, II, III, IV типов, эластин, фибриноген, фибрин и базальная мембрана эндотелия сосудов, в связи с чем в некоторых случаях ЛЭ рассматривается в качестве фактора, вовлечённого в нарушение проницаемости ГЭБ [2,111]. а1-ПИ - белок острой фазы воспаления, который ограничивает протеолитическую активность ЛЭ и выполняет важную функцию в регуляции воспалительных реакции [283]. К показателям, отражающим состояние приобретенного иммунитета и взаимосвязанным с особенностями клинического состояния, относится уровень аутоантител к нейроантигенам. Определяемый в сыворотке крови пациентов с различными нервно-психическими

заболеваниями, он рассматривается в качестве маркера тяжести их клинического состояния [30, 97, 119, 143, 160, 318] .

Однако, до сих пор, сравнительный анализ комплексной оценки состояния иммунной системы (воспалительные и аутоиммунные реакции), отражающей взаимосвязь между врожденным и приобретенным иммунитетом, у пациентов с нарушениями функционирования нервной системы (как экзогенного, так и эндогенного генеза) не проводился. Кроме того, чрезвычайно актуальным является направление, связанное с поиском иммунологических маркеров в плане предикции дальнейшего развития заболевания. Подобные исследования, несомненно, являются перспективным направлением и представляют существенный практический интерес для диагностики, терапии и прогноза дальнейшего развития этих состояний.

Целью настоящего исследования был сравнительный анализ воспалительных и аутоиммунных реакций в патогенезе нарушений функционирования нервной системы экзогенной и эндогенной природы у детей с последствиями перинатальных поражений ЦНС, расстройствами аутистического спектра и подростков с шизофренией.

Задачи исследования:

1. Определить показатели, характеризующие состояние врождённого иммунитета (воспалительные факторы - активность лейкоцитарной эластазы и а1-протеиназного ингибитора) и приобретенного иммунитета (аутоиммунные реакции к нейроантигенам фактору роста нервов и основному белку миелина), у детей с последствиями перинатальных поражений ЦНС, расстройствами аутистического спектра и подростков с шизофренией до и после лечения.

2. Исследовать клинико-иммунологические взаимосвязи между этими показателями и клинической оценкой состояния больных по соответствующим психометрическим шкалам в рамках каждой нозологии.

3. Оценить возможность использования каждого из этих показателей, а также их комплекса в качестве предикторов дальнейшего развития заболевания в каждой группе пациентов.

Научная новизна.

Впервые проведена сравнительная оценка показателей врожденного и приобретенного иммунитета у пациентов с различными формами нарушения функционирования нервной системы (ПП ЦНС, РАС, шизофрения) в динамике (до и после лечения). Выявлены различия в степени активации иммунной системы в зависимости от клинического состояния пациента и тяжести нарушения в рамках каждой нозологии. Показано, что при всех изученных формах нарушений функционирования нервной системы активность ЛЭ взаимосвязана с остротой текущего патологического процесса, а уровень ААТ к нейроантигенам - с его тяжестью.

Впервые проведена оценка возможности использования изучаемых иммунологических показателей для предикции оценки дальнейшего развития заболевания для каждой обследованной нозологической группы. Показано, что наиболее прогностичным является комплексное определение изучаемых иммунологических показателей.

Полученные результаты расширяют представления о роли иммунной системы в патогенезе заболеваний нервной системы, а также свидетельствуют, что воспалительные и аутоиммунные реакции являются общими патогенетическими звеньями различных форм нарушений функционирования нервной системы.

Практическая значимость работы.

Полученные результаты послужили основой для разработки двух

медицинских технологий: медицинской технологии "Нейро-тест",

предназначенной для объективизации состояния нервной системы детей с

последствиями перинатальных поражений ЦНС [32] и медицинской технологии

10

"Нейро-иммуно-тест", используемой для мониторинга состояния пациентов с эндогенными психозами [31].

Полученные в работе данные могут быть рекомендованы для использования практикующими неврологами и психиатрами в качестве дополнительного инструмента для диагностики, мониторинга и прогноза дальнейшего развития заболевания.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Врождённый и приобретённый иммунитет: современное представление и механизмы взаимодействия

Иммунная система человека представляет собой сложный комплекс факторов, направленный на поддержание иммунного гомеостаза организма. Она состоит из двух ветвей, тесно взаимосвязанных между собой: врождённый (естественный/неспецифический/видовой) и приобретённый (адаптивный/ специфический/индивидуальный) иммунитет. Каждая ветвь включает в себя клеточные и гуморальные факторы, обладает специфичностью распознавания и принципиально разными эффекторными механизмами [37].

Основные функции и особенности врождённого иммунитета

Реализация иммунного ответа организма всегда начинается с реакций врождённого иммунитета. Согласно современной концепции, врожденный иммунитет (ВИ), наиболее эволюционно древняя часть иммунной системы, выступает как первая линия защиты не только против чужеродных антигенов инфекционной природы (вирусы, бактерии, грибы и т.д.), но также против аутоантигенов - продуктов деструкции собственных тканей организма (повреждённые, модифицированные клетки (антигены опухолевых клеток), инфицированные собственные клетки).

К клеточным факторам ВИ относятся макрофаги, моноциты, полиморфноядерные гранулоциты (эозинофилы, базофилы и нейтрофилы), дендритные клетки и естественные киллеры (КК) или большие гранулярные лимфоциты [38]. Гуморальные факторы ВИ включают в себя: лизоцим, интерфероны, систему комплемента, острофазные белки, лактоферрин, пропердин и др.

Основными функциями врожденного иммунитета являются:

• ранний контакт с антигеном через систему PRR-рецепторов, направленное движение иммунокомпетентных клеток в область обнаружения антигена и активация воспаления;

• активация компонентов системы комплемента;

• активация и регуляция системы приобретённого иммунитета в процессе презентации антигена.

Особенностями реакций врождённого иммунитета являются:

1) быстрота их развития - в течение часа, достигая максимума через 24 часа (3-7 суток для реакций приобретённого иммунитета). Эта особенность связана с тем, что эффекторные клетки ВИ постоянно присутствуют во всех тканях и циркулируют в кровотоке в готовом виде.

2) более широкая специфичность рецепторов по сравнению с рецепторами приобретенного иммунитета. Рецепторы ВИ распознают не индивидуальный антиген, а целые классы чужеродного в связи с ограниченным числом кодирующих их генов (C.Janeway, 1989) [167].

3) отсутствие иммунологической памяти - при повторных контактах с антигеном активность клеток-эффекторов и гуморальных факторов ВИ не меняется.

4) минимальная возможность развития аутоиммунных реакций.

TLR - рецепторы

Определение роли и значения реакций ВИ претерпело значительные изменения и дополнения за последние двадцать лет в связи с открытием системы образраспознающих рецепторов (pattern recognition receptors, PRR) [36, 41, 211, 212, 210].

PRR присутствуют на внешней/внутренней мембране всех иммунокомпетентных клеток: моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, базофилах, тучных клетках, NK [101, 253], Т- и В- лимфоцитах [276, 295]; а также на эпителиальных и эндотелиальных клетках различных типов [78, 103,

319]. PRR были обнаружены также на клетках микроглии, астроцитах и нейронах [208, 282, 322].

На сегодняшний момент известно несколько семейств PRR, наиболее изученным из которых является семейство Toll-подобных рецепторов (Tolllike receptors, TLR) [37]. TLR-реценторы были открыты в 1996-1998 г.г Б. Бётлером и Ж. Хоффманом [85]: было обнаружено, что продукт гена Toll "распознаёт" экзогенные и эндогенные лиганды, инициируя воспалительные реакции. В настоящее время у млекопитающих открыто 13 членов семейства TLR, у человека - 11 [297]. Большинство TLR располагаются на наружной мембране клетки — TLR-1, TLR-2, TLR-5, TLR-6, TLR-10; внутри клетки могут экспрессироваться TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9; некоторые TLR обнаруживаются как внутриклеточно, так и экстрацеллюлярно (TLR-4, TLR-11, TLR-12, и TLR-13) [79].

Ранее считалось, что лигандами PRR являются различные структуры патогенных микроорганизмов или ассоциированные с патогеном молекулярные структуры (pathogen-associated molecular pattern, PAMP) [211]. Позже в эту группу включили лиганды микробного происхождения, являющиеся представителями нормальной микрофлоры организма [217]. В настоящее время доказано, что лигандами для некоторых TLR (TLR2, TLR4) и SR (scavengers receptors - рецепторы мусорщики) могут быть и эндогенные молекулы собственных тканей (повреждённых, инфицированных или модифицированных клеток), такие как белки теплового шока, фибронектин, фибриноген, гиалуроновая кислота и др. [169, 235, 237, 251, 254, 275, 292, 299].

На рисунке 1 показаны разные пути передачи сигналов с TLR в ядро клетки.

Рисунок 1 - Пути передачи сигналов с Toll-подобных рецепторов в ядро клетки После специфического связывания TLR с лигандом происходит активация рецептора, которая начинается с димеризации TLR с образованием гомо- или гетеродимеров. Произошедшие конформационные изменения необходимы для формирования сигнального комплекса: цитоплазматическая часть TLR (TIR -инструктивный домен) взаимодействует с адапторными молекулами двух типов, при связывании с которыми запускаются принципиально разные пути проведения сигнала от TLR в ядро клетки. Результатом активации является запуск каскада адапторных и сигнальных молекул и индукция экспрессии генов, отвечающих за синтез различных цитокинов, регулирующих развитие воспалительной реакции. [54].

Первый путь обусловлен взаимодействием TIR-домена с адапторной молекулой MyD88 (myeloid differentiation protein 88). Это активирует киназы семейства IRAK (IL-1 receptor associated kinase) и запускает каскад реакций внутриклеточной передачи сигнала от мембраны клетки в её ядро. В ядре клетки происходит активация соответствующих участков генов, отвечающих за развитие воспалительной реакции и синтез мРНК, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, обеспечивающих развёртывание самых ранних

воспалительных реакций [56, 66]. МуВ88-зависимый сигнальный путь инициируется TLR2, TLR4, TLR5, TLR7 и TLR9.

Второй сигнальный путь обусловлен взаимодействием TIR-домена с адапторной молекулой TRIF (TIR- domain containing adaptor inducing IFN-P). Конечным результатом активации по данному пути является индукция экспрессии генов, отвечающих за синтез интерферонов: IFN-a и IFN-p. Кроме того, TRIF-зависимый сигнальный путь важен для дифференцировки дендритных клеток и экспрессии костимулирующих молекул, необходимых, в свою очередь, для индукции реакций приобретённого иммунитета, т.е. этот сигнальный путь отвечает за развёртывание позднего воспалительного ответа. TRIF-зависимый сигнальный путь запускается с активации TLR3 и TLR4.

Таким образом, следует отметить, что активация TLR4 может инициировать оба сигнальных пути.

По многочисленным данным, дефекты в системе TLR, вызывающие нарушения распознавания лигандов, экспрессии TLR, трансдукции сигнала, выработки эффекторных молекул, а также полиморфизм генов TLR могут приводить к развитию тяжелых инфекционных, аутоиммунных заболеваний, атеросклероза, аллергопатологии [80, 150, 193, 246, 300].

Связывание PRR с соответствующими лигандами вызывает активацию клеток врождённого иммунитета и их миграцию в формирующийся очаг воспаления.

Основными механизмами ВИ являются воспаление и фагоцитоз. В

организме с нормально функционирующей иммунной системой постоянно происходит инактивация и утилизация отдельных клеток патогенных микроорганизмов или эндогенных повреждённых клеток путём захвата чужеродной клетки макрофагами и их дальнейшего переваривания (фагоцитоз). Если количество чужеродных клеток растёт, то происходит дальнейшая стимуляция функций клеток ВИ с формированием очага воспаления.

Воспаление - это универсальная реакция врождённого иммунитета на нарушение гомеостаза, сопровождающаяся повышением сосудистой проницаемости, активацией каллекреин-кининовой системы, миграцией нейтрофилов и их активностью в очаге повреждения.

Нейтрофилы или полиморфно-ядерные лейкоциты являются основными клетками-эффекторами воспаления. Они представляют собой большую часть гранулоцитов (95%) и поступают в кровоток из костного мозга. Продолжительность жизни нейтрофилов составляет всего 2-3 суток [4]. Они первыми мигрируют в очаг воспаления, инициируя самые ранние защитные реакции.

Основные функции нейтрофилов - адгезия, хемотаксис, фагоцитоз, секреция медиаторов воспаления и продукция литических ферментов с последующей гибелью нейтрофилов путём апоптоза или некроза.

Активность нейтрофилов регулируется экспрессией на их внешней/внутренней мембране почти всех известных на сегодня ТЬЯ кроме ТЬЯ3 [152]. Предполагается, что особую роль в этих процессах играют и

ТЬЯ-4 [158]. Активация TLR инициирует запуск целого ряда процессов, лежащих в основе воспаления: выделение нейтрофилами хемокинов и провоспалительных цитокинов, индукция фагоцитоза, экспрессия молекул адгезии, респираторный взрыв.

Факторами, способными вызывать активацию нейтрофилов являются, прежде всего, нейтрофильные хемоаттрактанты (С5а и 1Ь-8), а также цитокины (1Ь-1, 1Ь-6, ТКБ-а, ТКБ-р, GM-CSF, G-CSF), продукты бактериального происхождения, иммунные комплексы. К ингибиторам активности нейтрофилов, предотвращающих повреждение тканей при чрезмерном развитии воспаления, относят продукты секреции эндотелиальных клеток (простациклин, аденозин, КО), альвеолярных макрофагов (фактор, угнетающий нейтрофилы) и тромбоцитов (ЬХА^ [52].

Нейтрофилы содержат гранулы четырёх типов: азурофильные (первичные), вторичные (специфические), третичные (желатиназные) и секреторные везикулы. Из первичных и вторичных гранул нейтрофилов выделяют более 20 различных протеолитических ферментов, обладающих цитотоксическими свойствами, а также активных по отношению к компонентам интерстициальной ткани, т.е. принимающих участие в повышении проницаемости сосудов [259].

Одним из таких ферментов является лейкоцитарная эластаза (ЛЭ) -нейтральная сериновая протеаза, составляющая наибольшую часть продукции азурофильных гранул нейтрофилов. Представляет собой гликопротеин с молекулярной массой в пределах 25-35 кДа, содержащий в своём активном центре аминокислоту серин. Ген, отвечающий за синтез эластазы, находится в периферийном локусе 19 хромосомы, где расположены и другие гены сериновых протеаз [2].

В экспериментах in vitro показано, что ЛЭ разрушает коллаген типов I, II, III, IV, эластин, фибриноген, фибрин и базальную мембрану эндотелия, а также расщепляет растворимые протеины: иммуноглобулины, факторы коагуляции, компоненты комплемента и протеазные ингибиторы (в том числе а1-антитрипсин). Таким образом, главной мишенью деструктивного действия ЛЭ является межклеточное вещество соединительной ткани, выстилающей мышечные клетки венул и артериол, состоящее из коллагеновых, ретикулярных и эластических волокон.

Показано, что ЛЭ воздействует на компоненты комплемента, превращая С5 в С5а, и может функционировать, как СЗ-конвертаза, выделяя СЗЬ из СЗ. Кроме того, ЛЭ усиливает индукцию цитокинов: IL-6, IL8, CSF, TGF-ß [23, 45, 274].

Во многих работах подтверждена вовлеченность ЛЭ в процесс нарушения проницаемости ГЭБ через повреждение эндотелиальных клеток и других

сосудистых мембран ГЭБ [111, 224, 225, 312]. В работе Аверьянова А.В.

18

показано, что ЛЭ, ослабляя межэндотелиальные связи, расщепляет

поверхностные протеины вплоть до редукции капиллярного русла [2].

Гистологические исследования Armao D. et al. показывают существенное

увеличение проницаемости капилляров головного мозга взрослых крыс после

внутримозгового введения ЛЭ [73]. В экспериментах in vitro показано, что ЛЭ

оказывает влияние и на функциональную активность эндотелиальных клеток, их

отсоединение от матрикса и лизис [52, 128].

Интересен один из механизмов влияния ЛЭ на активность других протеаз.

Так, в эксперименте in vitro и in vivo с нокаут-мышами (с выключенным геном

ЛЭ) показано, что ЛЭ является ключевым индуктором активации матричных

металлопротеиназ (ММР-2) и катепсина B [133]. В свою очередь,

металлопротеиназы инактивируют альфа-1-антитрипсин - основной ингибитор

эластазы, способствуя поддержанию воспаления [5].

Альфа-1-протеиназный ингибитор (а1-ПИ), или а1-антитрипсин -

гликопротеин, в основном синтезирующийся в печени. а1-ПИ - острофазный

белок, уровень которого в сыворотке одним из первых повышается

при воспалении [171].

а1-ПИ является ингибитором не только ЛЭ, но и других протеаз и

обусловливает 90-92% общей антипротеолитической активности плазмы,

отличаясь очень широким спектром действия. В частности, он угнетает

активность таких факторов как трипсин, химотрипсин, тромбин, плазмин,

калликреин и коллагеназа [283]. При взаимодействии с ЛЭ происходит

расщепление молекул а1-ПИ на фрагменты, которые функционируют как

хемоаттрактанты для новых нейтрофилов [2].

Самой ранней реакцией нейтрофилов является их миграция под действием

хемотаксических факторов в очаг воспаления, где они накапливаются благодаря

прилипанию (адгезии) на эндотелиальных клетках сосудистой стенки и

взаимодействуют с представителями одного из семейств молекул межклеточной

адгезии, экспрессируемыми клетками эндотелия - селектинами. Их экспрессия

19

индуцируется провоспалительными цитокинами (TNF-a, IL-1). Под их воздействием осуществляется частичная задержка лейкоцитов с неполной остановкой на поверхности эндотелия. Важную роль в миграции нейтрофилов играют также экспрессируемые на них ß2-интегрины, которые связываются с эндотелиальными молекулами из суперсемейства иммуноглобулинов (например, ICAM I), что облегчает выход нейтрофилов сквозь сосудистую стенку в окружающие ткани.

Дегрануляция нейтрофилов осуществляется при воздействии различных стимулов экзогенной и эндогенной природы: формил-метионил-лейцил-фенилаланина, ЛПС, С5а, TNF, фактора активации тромбоцитов и др. Во время этого процесса гранулы нейтрофилов перемещаются к мембране клетки и сливаются с ней, инициируя экзоцитоз, в результате которого содержащиеся в клеточных гранулах протеолитические ферменты выбрасываются во внеклеточное пространство. Высвобождение продукции гранулоцитов в межклеточное пространство всегда сопровождается гибелью нейтрофилов с разрушением клеточной мембраны.

Ряд авторов приводят доказательства активного участия нейтрофилов в реакциях приобретенного иммунного ответа. Так, показано, что нейтрофилы синтезируют хемокины для привлечения Т-клеток к месту воспаления и оказывают влияние на их дифференцировку [108, 222, 244, 258]. Кроме того, некоторые цитокины, выделяемые нейтрофилами (IFN-y, TNF-a) и продукты дегрануляции нейтрофилов: катепсин G, и эластаза - могут увеличить пролиферацию Т-клеток и продукцию других цитокинов, усиливая реакции приобретённого иммунитета [291, 304]. В то же время показано, что некоторые медиаторы, также продуцируемые активированными нейтрофилами (IL-10 и TGF-ß), могут подавить активацию Т-клеток и их пролиферацию [223].

Основные процессы, происходящие в нейтрофилах при их активации, схематично представлены на рисунке 2 [54].

Рисунок 2 - Основные процессы, происходящие в нейтрофилах при их

активации

Несколько лет назад был открыт принципиально новый механизм активации нейтрофилов - образование внеклеточных нейтрофильных ловушек или нетоз (Neutrophil Extracellular Traps, NETs) - это сетеподобные структуры, состоящие из компонентов ядра и различных ферментов гранул нейтрофилов, в том числе эластазы, миелопероксидазы, катепсина G и др. [33, 90, 91]. Морфологические изменения нейтрофилов при нетозе отличаются от таковых при фагоцитозе и сопровождаются контролируемым высвобождением всех типов гранул и разрушением ядерной оболочки внутри клетки. В дальнейшем, компоненты гранул оказываются связанными с нитями ДНК ядра [128], и секретируются во внеклеточное пространство, образуя NETs, которые активно элиминируют раздражители, ограничивая очаг воспаления. Кроме содержимого гранул, в результате респираторного взрыва во внеклеточное пространство высвобождается значительное количество метаболитов кислорода (супероксид анион (О2-), перекись водорода (H2O2), гидрохлорид, гидроксильный радикал (ОН-)), оказывающих повреждающее действие на ткани.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Отман Ирина Николаевна, 2016 год

Список литературы:

1 Абдурасулова И.Н., Клименко В.М. Роль иммунных и глиальных клеток в процессах нейродегенерации. ГУ «НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН», Медицинский Академический Журнал т.11, №1, Санкт-Петербург, 2011, С.12-29

2 Аверьянов А.В. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни лёгких. Журнал «Цитокины и воспаление.»,М., 2007, т.6, №4, С.3-8

3 Актуальные проблемы нейроиммунологии Руководство под редакцией Г.Н. Крыжановского, С.В. Магаевой, С.Г. Морозова, 2012, М., С.421

4 Алексеев Н.А. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов. - СПб.: Фолиант, 2002. - 416 с.

5 Белобородова Е.В., Белобородова Э.И., Акбашева О.Е., Серебров В.Ю., Черногорюк Г.Э. Активность эластазо- , коллагеназоподобных протеиназ и их ингибиторов в плазме крови при метаболизме коллагена в условиях хронического течения заболеваний печени вирусной и токсической этиологии. Томск, Бюллетень СО РАМН, т.30,№2, 2010, с.94-99.

6 Бережная Н.М. Toll-like рецепторы и онкогенез. Онкология т.15,№2, 2013, С.76-87.

7 Березин В.А. Специфические белки нервной ткани / Я.В. Белик // Киев:Наукова думка-1990. - С.264.

8 Бернет Ф. Целостность организма и иммунитет. М.: Мир. 1964, с. 182

9 Блинов Д.В. Белковые маркеры гипоксически-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде./ Терентьев С.С. // Нейрохимия.-2013.-30(1).-22с.

10 Олейчик И.В., Абрамова Л.И., Зозуля С.А., Пантелеева Г.П., Андросова Л.В., Клюшник Т,П. Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2014, №2, с.37-42

11 Блинов Д.В. Объективные методы определения тяжести и прогноза перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС. Акушерство гинекология репродукция. - 2011. -Том 5 №2 С.5-12

12 Блинов Д.В. Современные подходы к патогенезу и прогнозированию исходов гипоксически-ишемического поражения ЦНС в перинатальном периоде. Акушерство, гинекология и репродукция. 2012; N3: c.34-38

13 Блинов Д.В. Современные представления о роли нарушения резистентности гематоэнцефалического барьера в патогенезе заболеваний ЦНС. Часть 2: функции и механизмы повреждения гематоэнцефалического барьера. Журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния», М., 2014 Том 6 №1, С.70-84.

14 Боголепова И.Н. Онтогенез мозга человека // Педиатрия, 1997, № 5, С. 27-31.

15 Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера // М., Мир, 1983, С.479

16 Бреусенко Л.Е. Перинатальные поражения центральной нервной системы при тазовом предлежании плода Автореферат, М., 1995, С.28

17 Володин Н. Н. Перинатальная неврология - проблемы и пути решения. Журнал неврологии и психиатрии 2009; №10: С.4-8

18 Володин Н.Н. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия -дискуссионные вопросы семиотики и терапии // Российский педиатрический журнал. М., 2001,№1, С.4-8

19 Габидуллина Р.И., Хайруллина Г.Р., Габитова Н.Х., Чехонин В.П. Нейроспецифические белки мозга в прогнозировании перинтальных поражений ЦНС у новорожденных при невынашивании беременности "Казанский медицинский журнал", 2004, Т.85 №4С.269-271

20 Голосная Г.С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у новорожденных // Журнал Педиатрия. М., 2005, №3, С.29-35.

21 Голосная Г.С., Петрухин А.С., Котий С.А. Иммунохимическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы // Неврологический вестник, 2004, Т. XXXVI, вып. 3-4, С.12-16

22 Горев В.В.Состояние протеолитических систем, сосудистого эндотелия и церебральной гемодинамики у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы, Диссертация на соиск. уч. ст. канд.мед.наук, Томск, 2008, С.163

23 Дейла М.М., Формена Дж. К. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ., М, Медицина, 1998, с. 332

24 Дмитриенко Е.В., Корнеева Е.А. Иммунная система мозга и вирусные инфекции, «Нейронауки и ВИЧ-инфекция», 2013, №5, Санкт-Петербург, С.6-21

25 Зозулей С.А., Сиряченко Т.М., Сармановой З.В., Клюшник Т.П., Омельченко М.А., Дупин А.М., Каледа В.Г.Возможность использования иммунологических показателей для оценки риска развития эндогенных психозов у больных с непсихотическими расстройствами юношеского возраста., М., Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2014, №10, с.60-63

26 Каримова Х.М. Состояние врождённого и приобретённого иммунитета у детей с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы гипоксически-ишемического генеза (диагностический и прогностический аспекты).Диссертация на соиск. уч. ст. канд.мед.наук, М, 2011 ,С. 121

27 Клиническая иммунология : учебник / под ред. А.М. Земскова, 2008, С. 432

28 Клюшник Т.П. Аутоантитела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы. Дис. ...докт.мед.наук. М., 1997, С. 186

29 Клюшник Т.П., Брусов О.С., Бурбаева Г.Ш., Коляскина Г.И. Современный взгляд на основные патогенетические гипотезы шизофрении М.:Журнал Психиатрия, 2010, №1, С. 7-13

30 Клюшник Т.П., Андросова Л.В., Симашкова Н.В. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у детей с психотическими формами расстройств аутистического спектра // Журнал Неврологии и психиатрии им С.С.Корсакова, 2011, №8, С. 41-45

31 Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Андросова Л.В., Сарманова З.В. и др. Лабораторная диагностика в мониторинге пациентов с эндогенными психозами («Нейро-иммуно-тест»). М, 2014, С.31.

32 Клюшник Т.П., Морозов С.Г., Отман И.Н., Сарманова З.В. и др. Лабораторная диагностика последствий перинатальных поражений ЦНС у детей («Нейро-тест»). М., 2011, С.28.

33 Коротина О.Л., Генералов И.И. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: механизмы образования, функции.// Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2012, №4, С.23-32

34 Краснолобова С.А. Диссертация «Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях развития нервной системы (в эксперименте и клинике)» М., 2005, С.131

35 Крыжановский Г.Н., Акмаев И.Г., МагаеваС.В. , Морозов С.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в норме и патологии, 2010, М., С.287

36 Лебедев К.А. Понякина И.Д. Болезни конфликта организма с его микрофлорой - новый вид иммунопатологии, связанный с нарушениями реакции образраспознающих рецепторов. Усп. Соврем.биол., 2008, №3, С.252-259

37 Лебедев К.А., И.Д.Понякина «Иммунология образраспознающих рецепторов (интегральная иммунология)» М. Книжный дом «Либроком», 2008, С. 253

38 Мейл Д.,Бростофф Д., Рот Д.Б., Ройт А., Иммунология,М изд. «Логосфера», 2007 г., 4-5, 22-23, С. 148

39 Козловская Г.В., Горюнова А.В. Психические нарушения у детей раннего возраста (клиника, эпидемиология, вопросы абилитации). Дис. .. .докт.мед.наук. М., 1995, С. 283

40 Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности а1-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке крови человека. Вопросы Мед.химии, 1977, Т.25, №4, С.492-497.

41 Недоспасов С. А.Н Врожденный иммунитет и его механизмы, М., Научный мир,2012, С. 100 с.: ил.

42 Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. 2-е издание исправленное и дополненное. М.: МЕДпрессинформ, 2009, С. 253

43 Парфенкова В.Г., Оглоблина О.Г., Домба Г.Ю. Дисбаланс протеиназоингибиторной системы плазмы крови при семейной гиперхолистеринемии. Кардиология, 1989, №9, С.94-96.

44 Абросимова Ю.С. Клиноко-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков у больных параноидной шизофренией с учётом показателей цитокинового дисбаланса и апоптоза, Автореф.дисс. канд. мед. наук. М., 2009, С.25

45 Пинегин Б.В., Маянских А.Н. Нейтрофилы: структура и функции // журн. Иммунология, 2007, №6, С. 374-382

46 Пискунов А.К. Биомаркеры нейровоспаления.// Нейрохимия, 2010, Т.27, №1, С.67-73

47 Рогаткин С.О., Блинов Д.В., Володин Н.Н. и соавт. Перспективы применения иммуноферментного анализа нейроспецифических антигенов в перинатальной неврологии, «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2003, 2(4), С. 8-13

48 Рябухин И.А., Дмитриева Т.Б., Чехонин В.П. Гематоэнцефалический барьер (часть 1). Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов. Нейрохимия. 2003, 20, С. 12-23

49 Семке А. В., Ветлугина Т. П., Рахмазова Л. Д. и др. Биологические и клинико-социальные механизмы развития шизофрении. Сибирский вестник психиатрии и наркологии 2013, № 4 (79), С.18-26.

50 Симашкова Н.В. Расстройства аутистического спектра у детей. Под редакцией Н.В. Симашковой // М.; Авторская академия, 2013, С. 264

51 Коляскина Г.И, Секирина Т.П., Андросова Л.В. и др. Изменение иммунного профиля больных шизофренией в процессе лечения// Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 2004.-№ 4.-С.39-45

52 Третьякова И.Е., Метревели Н.Р., Деева З.В., Таймазова М.Т., Езеева А.А., Лолаева Л.Э. Влияние секреторных продуктов нейтрофилов на локальные процессы, происходящие у мышей с асептическим воспалением // Успехи современного естествознания, 2005, № 10, С. 81-87

53 Тухватуллин АИ, Логунов ДЮ, Щербинин ДН. Toll-подобные рецепторы и их адапторные молекулы. Биохимия 2010; 75 (9), С. 1224-43.

54 Хаитов Р.М. Иммунология: структура и функции иммунной системы: учебное пособие, 2013, С. 280

55 Холичев Д.А., Боженов Ю.А. Особенности течения воспалительной реакции у новорожденных детей с церебральной ишемией различной степени тяжести. Дальневосточный медицинский журнал, 2008, №1, С.44-46

56 Цыган В.Н., Иванов А.М., Камилова Т.А., Кожухова Е.А., Мурашкин Н.Н., Цыган М.В. Генетический полиморфизм иммуногенной сигнальной системы, М., Журнал Инфектологии, Т.3, №2, 2011, С.21-27

57 Чехонин В.П. Кекечидзе 3 И Рябухин И А и др Твердофазная иммуноадеорбция антител к нейроспецифическим антигенам//Рос психиатр журн, 1998, № 6, С. 22-30

58 Чехонин В.П. Ликвидация нейроспецифических белков из ЦНС: патогенетические и методические аспекты./ Лебедев С.В. и др.// Журнал Вестник Росс СССР Мед наук., 2006, №6, С. 3-6

59 Чехонин В.П. Фундаментальные и прикладные аспекты исследования гематоэнцефалического барьера./ Баклаушев Г.М. и др.// Журнал Вестник Росс.СССР, Мед. наук., 2012, №8, С.66

60 Чехонин В.П., Гурина О.И., Дмитриева Т.Б. Моноклональные антитела к нейроспецифическим белкам, М., Медицина, 2007, С. 344

61 Щербакова И.В., Каледа В.Г., , Бархатова А.Н., Клюшник Т.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразно-прогредиентной шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии. - 2005. - Т. 105, № 3. - С. 4346.

62 Щербакова И.В. Активность протеолитических ферментов плазмы крови и С-реактивный белок при шизофрении: Автореф.дисс. канд. мед. наук. М., 2000, С.27

63 Ярилин А.А. «Иммунология» ГЭОТАР, Медиа 2010, С.752

64 Abdallah MW, Larsen N, Grove J, N0rgaard-Pedersen B, Thorsen P, Mortensen EL, Hougaard DM. Amniotic fluid chemokines and autism spectrum disorders: an exploratory study utilizing a Danish historic birth cohort. Brain Behav Immun. 2012;10, P.170-176.

65 Adami C., Sorci G., Blasi E. et al. S100B Expression in and effects on microglia // Glia, 2001, V. 33, P. 131-142

66 Akira S., Takeda K. Toll-like receptor signaling, Nat.Rev.Immun., 2004, V.4, P.499-511

67AlAyadhiLY, MostafaGA.A lack of association between elevated serum levels of S100B protein and autoimmunity in autistic children, 2012 №16;P. 9-14 68 Ali Fatemi,Wilson M.A.,Johnston M.V. Hypoxic ischemic encephalopathy in the term infant Clin Perinatol, 2009, №4, P/835-58

69 Amital H, Shoenfeld, Y.Huitron-Nava H. Autoimmunity and schizophrenia: an epiphenomenon or an etiology?, Isr J Med Sci. 1993 Sep;29(9):593-7.

70 Aly H., Khashaba MT, Nada A, Hasanen BM, McCarter R, Schultz SJ, Gordon L, Feldhoff PW, Lassiter HA. The role of complement in neurodevelopmental impairment following neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Am J Perinatol, 2009, 26(9):659-65

71 Annya M. Smyth and Stephen M. Lawrie The Neuroimmunology of Schizophrenia. Clin Psychopharmacol Neurosci. , 2013; 11(3): 107-117

72 Arias I, Sorlozano A, Villegas E, de Dios Luna J, McKenney K, Cervilla J, et al. Infectious agents associated with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Res. 2012;P.128-136.

73 Armao D1, Kornfeld M, Estrada EY, Grossetete M, Rosenberg GA Neutral proteases and disruption of the blood-brain barrier in rat. Brain. Res.1997;767(2):259-64

74 Janciauskiene S, Conformational properties of serine proteinase inhibitors (serpins) confer multiple pathophysiological roles. Biochimica et Biophysica Acta 1535, 2001, 221-235

75 Ashwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Hansen R, Pessah I, Van de Water J. Elevated plasma cytokines in autism spectrum disorders provide evidence of immune dysfunction and are associated with impaired behavioral outcome. Brain Behav Immun. 2011 , 25(1):40-5.

76 Atladottir HO, Pedersen MG, Thorsen P, Mortensen PB, Deleuran B, Eaton WW, Parner ET. Association of family history of autoimmune diseases and autism spectrum disorders. Pediatrics 2009, 124(2):687-94.

77 Bailey SL, Carpentier PA, McMahon EJ, Begolka WS, Miller SD. Innate and adaptive immune responses of the central nervous system. Critical Reviews Immunology. 2006;26(2):149-88

78 Bals R., Hiemstra P.S.Innate immunity in the lung:how epithelial cells fight against respiratory pathogens. Eur. Respir.J.2004.V.23.P.327-339.

79 Barton G.M.,Medzhitov R. Toll-like receptor signaling pathways. Science, 2003, 300: 1595-147

80 Beckett EL, Phipps S, Starkey MR, Horvat JC, Beagley KW, Foster PS, Hansbro PM. TLR2, but not TLR4, is required for effective host defence against Chlamydia respiratory tract infection in early life. PloS One 2012;7(6), P.39-60.

81 Belorgey, D., J. G. Bieth. 1995. DNA binds neutrophil elastase and mucus proteinase inhibitor and impairs their functional activity. FEBS Lett. 361: 265-268.

82 Benjelloun N, Renolleau S, Represa A, Ben-Ari Y, Charriaut-Marlangue C. Inflammatory responses in the cerebral cortex after ischemia in the P7 neonatal Rat.Stroke. 1999;30:1916-23.

83 Bernstein HG, Steiner J, Bogerts B. Glial cells in schizophrenia: pathophysiological significance and possible consequences for therapy. Expert Rev Neurother. 2009;9:1059-1071.

84 Bernstein HG1, Steiner J2, Guest PC3, Dobrowolny H2, Bogerts B2 Glial cells as key players in schizophrenia pathology: recent insights and concepts of therapy. Schizophr Res. 2014 Jun 16. pii: S0920-9964(14)00253-9.

85 Beutler B. Innate immune responses to microbial poisons: discovery and function of the Toll-like receptors. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. V.43.P.609-628.

86 Bona E, Andersson AL, Blomgren K, Gilland E, Puka-Sundvall M, Gustafson K, et al. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxia-ischemia in immature rats. Pediatr Res. 1999;45:500-9.

87 Bracci-Laudiero L, Aloe L, Caroleo MC, Buanne P, Costa N, Starace G, Lundeberg T. Endogenous NGF regulates CGRP expression in human monocytes, and affects HLA-DR and CD86 expression and IL-10 production. Blood. 2005;106:3507-3514.

88 Braunschweig D, Ashwood P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, Hansen R, Croen LA, et al. Autism: maternally derived antibodies specific for fetal brain proteins. Neurotoxicology.2008;29:226-231.

89 Braunschweig D, Krakowiak P, Duncanson P, Boyce R, Hansen RL, Ashwood P, Hertz-Picciotto I, Pessah IN, Van de Water J Autism-specific maternal autoantibodies recognize critical proteins in developing brain. Transl Psychiatry. Jul 2013; 3(7): e277.

90 Brinkmann V., Rechard U., Goosmann C. et al. Neutrophil extracelllulartraps kill bacteria. Science 2004; 303: 1532-1535.

91 Brinkmann V., Zychlinsky A. Beneficial suicide: why neutrophils die to, make NETs. Nature Rev. 2007; 5: 577-582.

92 Brkic S, Skokic F, Mladina N. [Influence of perinatal complications on serum levels of alpha 1-antitrypsin in preterm newborns].Med Arh 2006;60(6): 347-50.

93 Miller BJ, Culpepper N, Rapaport MH. C-reactive protein levels in schizophrenia: a review and meta-analysis. Clin Schizophr Relat Psychoses, 2014, Jan;7(4):223-30.

94 Brown AS, Derkits EJ. Prenatal infection and schizophrenia: a review of epidemiologic and translational studies. Am J Psychiatry. 2010;167:261-280.

95 Brown AS, Hooton J, Schaefer CA, Zhang H, Petkova E, Babulas V, et al. Elevated maternal interleukin-8 levels and risk of schizophrenia in adult offspring. Am J Psychiatry. 2004;161:889-895.

96 Buka SL, Tsuang MT, Torrey EF, Klebanoff MA, Wagner RL, Yolken RH. Maternal cytokine levels during pregnancy and adult psychosis. Brain Behav Immun. 2001;15:411-420.

97 Cabanlit M, Wills S, Goines P, Ashwood P, Van de Water J. Brain-specific autoantibodies in the plasma of subjects with autistic spectrum disorder. Ann N Y Acad Sci.2007;1107:92-103.

98 Cao Q, Kaur C, Wu CY, Lu J, Ling EA. Nuclear factor-kappa beta regulates Notch signaling in production of proinflammatory cytokines and nitric oxide in murine BV-2 microglial cells. Neuroscience. 2011;192:140-154.

99 Christopher S. Ennen, Thierry A.G.M. Huisman, William J. Savage, Frances J. Northington, Jacky M. Jennings, Allen D. Everett, Ernest M. Graham Glial fibrillary

acidic protein as a biomarker for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy treated with whole-body cooling American Journal of Obstetrics and Gynecology,2011, Volume 205, Issue 3, Pages 251-251

100 Clark R.K., Lee E.V., Fish C.J., White R.F., Price W.J, Jonak Z.L., Feuerstein G.Z., Barone F.C. Development of tissue damage, inflammation and resolution following stroke: an immunohistochemical and quantitative planimetric study. Brain Research Bull. 1993; 31: 565-572.

101 Claudine R.R.,Wilkie B.N.Toll-like receptor, MHCll, B7 and cytokine expression by porcine monocytes and monocyte-derived dendritic cells in response to microbial pathogen-associated molecular patterns.Vet.Immunol.Immunopathol.2005.V.107.№3-4.P.23247-23256

102 Clausen BH, Lambertsen KL, Babcock AA, Holm TH, Dagnaes-Hansen F, Finsen B. Interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha are expressed by different subsets of microglia and macrophages after ischemic stroke in mice. J Neuroinflammation.2008;5:46

103 Coats S.R.,Reife R.A., Bainbridge B.W., et al. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide antagonizes Escherichia coli lipopolysaccharide at Toll-like receptor 4in human endothelial cell. Infect. Immun.,2003.V.71.№12.P.6799-6807.

104 Cohly HH, Panja A. Immunological findings in autism. Int Rev Neurobiol.2005;71:317-341.

105 Croen LA, Braunschweig D, Haapanen L, Yoshida CK, Fireman B, Grether JK, et al. Maternal mid-pregnancy autoantibodies to fetal brain protein: the early markers for autism study. Biol Psychiatry. 2008;64(7):583-8.

106 Chen S.J., Chao Y.L., Chang C.M., Wu E.C. et all. Prevalence of autoimmune diseases in in-patients with schizophrenia: nationwide population-based study. Br J Psychiatry. 2012;200:374-380.

107 Denker SP, Ji S, Dingman A, Lee SY, Derugin N, Wendland MF, Vexler ZS. Macrophages are comprised of resident brain microglia not infiltrating peripheral monocytes acutely after neonatal stroke.J Neurochem. 2007;100:893-904.

108 Dickerson F., Stallings C., Origoni A., et all. C-reactive protein is elevated in schizophrenia. Schizophrenia Research 2013, 134(1): 198-202.

109 Dinfel N1, Ünalp A, Kutlu A, Öztürk A, Uran N, Ulusoy S. Serum nerve growth factor levels in autistic children in Turkish population: a preliminary study. Indian J Med Res2013 ;138(6):900-3.

110 Dommergues MA, Plaisant F, Verney C, Gressens P. Early microglial activation following neonatal excitotoxic brain damage in mice: a potential target for neuroprotection. Neuroscience. 2003;121:619-28.

111 Dömötör E, Bartha K, Machovich R, Adam-Vizi V. Protease-activated receptor-2 (PAR-2) in brain microvascular endothelium and its regulation by plasmin and elastase. J Neurochem. 2002 ;80(5):746-54.

112 Doorduin J, de Vries EF, Willemsen AT, de Groot JC, Dierckx RA, Klein HC. Neuroinflammation in schizophrenia-related psychosis: a PET study. J Nucl Med. 2009;50:1801-1807.

113 Doyle KP, Cekanaviciute E, Mamer LE, Buckwalter MS. TGFbeta signaling in the brain increases with aging and signals to astrocytes and innate immune cells in the weeks after stroke. J Neuroinflammation. 2010;7:62

114 Dreyfus CF. Effects of nerve growth factor on cholinergic brain neurons. Trends Pharmacol Sci.1989;10:145-149.

115 Eaton WW, Byrne M, Ewald H, Mors O, Chen CY, Agerbo E, et al. Association of schizophrenia and autoimmune diseases: linkage of Danish national registers. Am J Psychiatry. 2006;163:521-528.

116 Elsabbagh M., Divan G., Koh Y., Shin Kim Y., Kauchali S., Marcin C., Montiel-Nava C., Patel V., Paula K, Wang C., Yasamy M., Fombonne E. Global Prevalence of Autism and Other Pervasive Developmental Disorders. Autism Res. 2012 June; 5(3): 160-179.

117 Elting J.W., De Jager A.E.J., Teelken A.W. et al. Comparison of serum S-100 protein levels following stroke and traumatic brain injury // J. Neurol. Sci., 2000, V. 181, P. 104-110

118 Enstrom AM, Onore CE, Van de Water JA, Ashwood P. Differential monocyte responses to TLR ligands in children with autism spectrum disorders. Brain Behav Immun. 2010 ;24(1):64-71

119 Enstrom AM, Van de Water JA, Ashwood P. Autoimmunity in autism. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(5):463-73.

120 Erickson MA The blood-brain barrier and immune function and dysfunction. Neurobiol Dis. 2010 ;37(1):26-32.

121 Ernsberger U. Role of neurotrophin signalling in the differentiation of neurons from dorsal root ganglia and sympathetic ganglia. Cell Tissue Res.2009 ;336(3):349-84.

122 Ezeoke A., Mellor A., Buckley P., Miller B. A systematic, quantitative review of blood autoantibodies in schizophrenia. Schizophrenia Research, 2013, 150(1): 245-51.

123 Farley M, McMahon W, Fombonne E, Jenson WR, Miller J, et al. Twenty-year outcome for individuals with autism and average or near-average cognitive abilities. Autism Research.2009;2:109-118

124 Fernandes BS, Steiner J, Berk M, Molendijk ML, Gonzalez-Pinto A, Turck CW, Nardin P, Gonfalves CA Peripheral brain-derived neurotrophic factor in schizophrenia and the role of antipsychotics: meta-analysis and implications. Mol Psychiatry. 2014, 30

125 Ferrari CC, Depino AM, Prada F, Muraro N, Campbell S, Podhajcer O, Perry VH, Anthony DC, Pitossi FJ. Reversible demyelination, blood-brain barrier breakdown, and pronounced neutrophil recruitment induced by chronic IL-1 expression in the brain.Am J Pathol. 2004 ;165(5):1827-37.

126 Ferriero DM. Neonatal brain injury. N Engl J Med. 2004;351: 1985-95.

127 Foster-Barber A, Dickens B, Ferriero DM. Human perinatal asphyxia: correlation of neonatal cytokines with MRI and outcome. Dev Neurosci. 2001;23:213-218.

128 Fuchs T.A.,Abed U., Goosmann C. et al. Novel cells death program leads to neutrophil extracelllular traps. J. Cell Biol.2007; 176(2):231-241.

129 Garey L. When cortical development goes wrong: schizophrenia as a neurodevelopmental disease of microcircuits. J Anat. 2010;217:324-333.

130 Garralda E. Schizophrenia in children and adolescents. J Neurol Neurosurg Psychiatry. , 2001; 71(3): 417

131 Gattaz W.F., Lara D.R., Elkis H. et al. Decreased S100-beta protein in schizophrenia: preliminary evidence // Schizophr. Res., 2000, V. 43, P. 91-95.

132 Gee AP, Boyle MD, Munger KL, Lawman MJ, Young M. Nerve growth factor: stimulation of polymorphonuclear leukocyte chemotaxis in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80:7215-7218.

133 Geraghty P, Rogan MP, Greene CM, Brantly ML, O'Neill SJ, Taggart CC, McElvaney NG. Alpha-1-antitrypsin aerosolised augmentation abrogates neutrophil elastase-induced expression of cathepsin B and matrix metalloprotease 2 in vivo and in vitro. Thorax 2008 ;63(7):621-6.

134 Gesundheit B1, Rosenzweig JP, Naor D, Lerer B, Zachor DA, Prochazka V, Melamed M, Kristt DA, Steinberg A, Shulman C, Hwang P, Koren G, Walfisch A,Passweg JR, Snowden JA, Tamouza R, Leboyer M, Farge-Bancel D, Ashwood P. Immunological and autoimmune considerations of Autism Spectrum Disorders. 2013 ;44:1-7.

135 Gibbs BF, Zillikens D, Grabbe J. Nerve growth factor influences IgE-mediated human basophil activation: functional properties and intracellular mechanisms compared with IL-3. Int Immunopharmacol. 2005;5:735-747.

136 Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, Nandi S, See P, Gokhan S, Mehler MF, Conway SJ, Ng LG, Stanley ER, Samokhvalov IM, Merad M. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages. Science 2010 5;330(6005):841-5

137 Gottfried C., Bambini-Junior V., Francis F., RiesgoR., SavinoW. The Impact of Neuroimmune Alterations in Autism Spectrum Disorder Front Psychiatry. 2015; 6: 121.

138 Goines P, Van de Water J. The immune system's role in the biology of autism. Curr Opin Neurol. 2010;23:111-117.

139 Goines P, Haapanen L, Boyce R, Duncanson P, Braunschweig D, Delwiche L, Hansen R, Hertz-Picciotto I, Ashwood P, Van de Water J. Autoantibodies to cerebellum in children with autism associate with behavior. Brain Behav Immun. 2011 ;25(3):514-23

140 Goines PE, Increased midgestational IFN-y, IL-4 and IL-5 in women bearing a child with autism: A case-control study. Mol Autism. 2011;2:13.

141 Goyal DK, Miyan JA Neuro-immune abnormalities in autism and their relationship with the environment: a variable insult model for autism. Front Endocrinol (Lausanne). 2014; 5: 29.

142 Graham EM, Ruis KA, Hartman AL, Northington FJ, Fox HE. A systematic review of the role of intrapartum hypoxia-ischemia in the causation of neonatal encephalopathy. Am J Obstet Gynecol 2008 ;199(6):587-95

143 Nieto R,, Kukuljan M,, Silva H, BDNF and schizophrenia: from neurodevelopment to neuronal plasticity, learning, and memory

Front Psychiatry. 2013; 4: 45.

144 Hagberg H., Gressens P., Mallard C. (2012) Inflammation during fetal and neonatal life: implications for neurologic and neuropsychiatric disease in children and adults. Ann. Neurol.71, 444-457

145 Hallenbeck JM. Significance of the inflammatory response in brain ischemia. Acta Neurochir Suppl. 1996;66:27-31.

146 Han HS, Yenari MA. Cellular targets of brain inflammation in stroke. Curr Opin Investig Drugs. 2003;4:522-9.

147 Hanada T, Yoshimura A. Regulation of cytokine signaling and inflammation. Cytokine and Growth Factor Reviews. 2002;13(4-5):413-421.

148 Harper G., Glanville R., Thoenen H. The purification of nerve growth factor from bovine seminal plasma. // J. Biol. Chem., 1982, V. 257, №14, P.8541-8548

149 Harrison PJ, Weinberger DR. Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. Mol Psychiatry. 2005;10:40-68

150 Harter L., Mica L., Stocker R. et al. Shock, 2004, 5: 403-409.

151 Hawkins B.T., Davis T.P. The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease. Pharmacol Rev. 2005, 57: 173-185.

152 Hayashi F, Means TK, Luster AD. Toll-like receptors stimulate human neutrophil function. Blood. 2003;102:2660-2669.

153 Hedtjarn M, Leverin AL, Eriksson K, Blomgren K, Mallard C, Hagberg H. Interleukin-18 involvement in hypoxic-ischemic brain injury. J Neurosci. 2002;22:5910-9.

154 Hedtjarn M1, Mallard C, Hagberg H Inflammatory gene profiling in the developing mouse brain after hypoxia-ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2004 (12): 1333-51.

155 Heuer L, Ashwood P, Schauer J, Goines P, Krakowiak P, Hertz-Picciotto I, et al. Reduced levels of immunoglobulin in children with autism correlates with behavioral symptoms. Autism Res.2008;1:275-283.

156 Hoffmann O., Zipp F., Weber J. R. (2009) Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in central nervous system inflammation. J. Mol. Med. 87, 753-763

157 Hu J., Ferreira A., Van Eldik L.J. S100 beta induces neuronal cell death through nitric oxide release from astrocytes // J. Neurochem., 1997, V. 69, P. 22942301.

158 Huang LY, Dumontelle JL, Zolodz M, Deora A, Mozier NM, Golding B. Use of toll-like receptor assays to detect and identify microbial contaminants in biological products. J Clin Microbiol 2009 , 47(11):3427-34.

159 Hudome S, Palmer C, Roberts RL, Mauger D, Housman C, Towfighi J. The role of neutrophils in the production of hypoxic-ischemic brain injury in the neonatal rat.Pediatr Res. 1997;41:607-16.

160 Huerta PT, Kowal C, DeGiorgio LA, Volpe BT, Diamond B. Immunity and behavior: antibodies alter emotion. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(3):678-83.

161 Hwang Y, Kim J, Shin JY, Kim JI, Seo JS, Webster MJ, et al. Gene expression profiling by mRNA sequencing reveals increased expression of immune/inflammation-related genes in the hippocampus of individuals with schizophrenia. Transl Psychiatry. 2013;3:321.

162 Iadecola C, Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation. Nat Med.2011;17:796-808

163 Ibi D, Nagai T, Nakajima A, Mizoguchi H, Kawase T, Tsuboi D, et al. Astroglial IFITM3 mediates neuronal impairments following neonatal immune challenge in mice. Glia. 2013;61:679-693.

164 Inoue K.I., Takano H., Yanagisawa R., et al. The role of toll-like receptor 4 in airway inflammation induced by diesel exhaust particles. Arch. Toxicol. 2005.V.28. P.1-5.

165 Ivacko JA, Sun R, Silverstein FS. Hypoxic-ischemic brain injury induces an acute microglial reaction in perinatal rats. Pediatr Res. 1996;39:39-47.

166 Jaaro-Peled H, Hayashi-Takagi A, Seshadri S, Kamiya A, Brandon NJ, Sawa A. Neurodevelopmental mechanisms of schizophrenia: understanding disturbed postnatal brain maturation through neuregulin-1-ErbB4 and DISC1. Trends Neurosci. 2009;32:485-495.

167 Janeway C.A. Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989,54, 1-13;

168 Jared B., Chisholm D., Lebet L., et al. House dust extracts elicit Toll-like receptor-dependent dendritic cell responses.J.Allergy Clin. Immunol.2005.V.116.№1.P.185-191.

169 Johnson G.B., Brunn G.J., Kodaira Y., Platt J.L.Receptor-mediated monitoring of tissue well-being via detection of soluble heparan sulfate by Toll-like receptor 4.J.Immun.2002.V.168.P.5233-5239

170 Johnson WG, Buyske S, Mars AE, Sreenath M, Stenroos ES, Williams TA, Stein R, Lambert GH. HLA-DR4 as a risk allele for autism acting in mothers of probands possibly during pregnancy. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163(6):542-6.

171 Jonigk D, Al-Omari M, Maegel L, Muller M, Izykowski N, Hong J, Hong K, Kim SH, Dorsch M, Mahadeva R, Laenger F, Kreipe H, Braun A, Shahaf G, Lewis EC,Welte T, Dinarello CA, Janciauskiene S. Anti-inflammatory and immunomodulatory properties of a1-antitrypsin without inhibition of elastase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(37):15007-12

172 Kalay S., Oztekin O., Tezel G1, Aldemir H., Sahin E., Koksoy S., Akfaku§ M., Oygur N. Role of immunoglobulin in neuronal apoptosis in a neonatal rat model of hypoxic ischemic brain injury. Exp Ther Med. 2014,7(3):734-738

173 Kaplan MJ1, Radic M Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate immunity. J Immunol 2012;189(6):2689-95.

174 Kaposzta R., Tree P., Marodi L., Gordon S. Characteristics of invasive candidiasis in gamma interferon and interleukin-4-deficient mice:role of macrophages in host defense against Candida albicans. Infect.Immun.1998.V.66.P.1708-1717.

175 Kaur C, Rathnasamy G, Ling EA. Roles of activated microglia in hypoxia induced neuroinflammation in the developing brain and the retina. J Neuroimmune Pharmacol. 2013;8:66-78.

176 Kawamoto K, Matsuda H. Nerve growth factor and wound healing. Prog Brain Res.2004;146:369-384.

177 Kawasaki K., Akashi S., Shimazu R., et al. Mouse Toll-like receptor 4-MD-2 complex mediates lipopolysaccharide-mimetic signal transduction by Taxol. J. Biol. Chem.2000.V.275.P.2251-2260.

178 Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. Positive and Negative Syndrome Scale -PANSS, 1987

179 Kessenbrock K., Krumbholz M., Schonermarck U. et al.Netting neutrophils in autoimmune smallvessel vasculitis. Nature Medicine 2009;15(6): 623-625.

180 Khandaker G, Zurynski Y, Buttery J, Marshall H, Richmond PC, Dale RC, et al. Neurologic complications of influenza A(H1N1)pdm09: surveillance in 6 pediatric hospitals. Neurology.2012;79:1474-1481.

181 Kida S, Weller RO, Zhang E-T, Phillips MJ, Iannotti F. Anatomical pathways for lymphatic drainage of the brain and their pathological significance. Neuropathology and Applied Neurobiology.1995;21(3):181-184.

182 Kivisakk P, Mahad DJ, Callahan MK, et al. Human cerebrospinal fluid central memory CD4+ T cells: evidence for trafficking through choroid plexus and meninges via P-selectin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003;100(14):8389-8394.

183 Kronfol Z, Remick DG. Cytokines and the brain: implications for clinical psychiatry. Am J Psychiatry. 2000;157:683-694.

184 Kurinczuk J. J., White-Koning M., Badawi N. (2010). Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum. Dev. 86, 329-338

185 Lafemina MJ, Sheldon RA, Ferriero DM. Acute hypoxia-ischemia results in hydrogen peroxide accumulation in neonatal but not adult mouse brain.Pediatr Res. 2006;59:680-3.

186 Lam A.G.M., Koppal T., Akama K.T. Mechanism of glial activation by S100B: involvement of the transcription factor NFkB // Neurobiology of Aging, 2001, V. 22, P. 765-772

187 Lara D.R., Gama C.S., Belmonte-de-Abreu P. et al. Increased serum S100B protein in schizophrenia: a study in medication-free patients // J. Psychiatric Res., 2001, V. 35, P. 11-14

188 Laske C., Zank M., Klein R. et al. Autoantibody reactivity in serum of patients with major depression, schizophrenia and healthy control. Psychiatry Res.2008; 158(1):83-6

189 Lee M.S., Kim Y.J. Pattern-recognition receptor signaling initiated from extracellular, membrane, and cytoplasmic space. Mol. Cell.2007.V.23.№1.P.1-10.

190 Lencz T, Morgan TV, Athanasiou M, Dain B, Reed CR, Kane JM, et al. Converging evidence for a pseudoautosomal cytokine receptor gene locus in schizophrenia. Mol Psychiatry. 2007;12:572-580.

191 Lewis DA, Levitt P. Schizophrenia as a disorder of neurodevelopment. Annu Rev Neurosci.2002;25:409-432.

192 Leoncini E., Aleksovska K., Bonassi S., Cesario A., Boccia S., Frustaci A. Systematic review and meta-analysis of circulating S100B blood levels in schizophrenia PLoS One 2014 Sep 9;9(9):e106342

193 Li Liwu Curr. Drug Targets-inflamm. Allergy, 2004, 3: 81-86.

194 Li T, Li Z, Chen P, Zhao Q, Wang T, Huang K, et al. Common variants in major histocompatibility complex region and TCF4 gene are significantly associated with schizophrenia in Han Chinese. Biol Psychiatry. 2010;68:671-673.

195 Li Y., Barger S.W., Liu L. et al. S100P induction of the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 in neurons // J. Neurochem. , 2000, 74, 143-150.

196 Li Y., Enci M., Jia L., Aijun H., Thameem D., Charanjit K., Eng-Ang L. Tolllike receptor 4 mediates microglial activation and production of inflammatory mediators in neonatal rat brain following hypoxia: role of TLR4 in hypoxic microglia. J Neuroinflammation. 2013; 10: 23

197 Libbey JE, Coon HH, Kirkman NJ, Sweeten TL, Miller JN, Stevenson EK, Lainhart JE, McMahon WM, Fujinami RS. Are there enhanced MBP autoantibodies in autism? J Autism Dev Disord. 2008;38(2):324-32

198 Linker R, Gold R, Luhder F. Function of neurotrophic factors beyond the nervous system: inflammation and autoimmune demyelination. Crit Rev Immunol. 2009;29:43

199 Liu F, McCullough LD Inflammatory responses in hypoxic ischemic encephalopathy. Acta Pharmacol Sin.2013 ;34(9): 1121-30.

200 Liu F, Yang S, Du Z, Guo Z. Dynamic changes of cerebral-specific proteins in full-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Cell Biochem Biophys.2013;66(2):389-96.

201 Liu J, Feng ZC. Increased umbilical cord plasma interleukin-1 beta levels was correlated with adverse outcomes of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Trop Pediatr. 2010;56:178-82.

202 Liu L., Li Y., Van Eldik L.J. S100B-induced microglial and neuronal IL-1 expression is mediated by cell type-specific transcription factors // J. Neurochem. , 2005, V. 92, P. 546-553

203 Lucchina L1, Depino AM. Altered peripheral and central inflammatory responses in a mouse model of autism. Autism Res.2014 ;7(2):273-89.

204 Macedo DS, Araüjo DP, Sampaio LR, Vasconcelos SM, Sales PM, Sousa FC, et al. Animal models of prenatal immune challenge and their contribution to the study of schizophrenia: a systematic review.Braz J Med Biol Res. 2012;45:179-186.

205 Mallard C, Johansson ME Perinatal hypoxia-ischemia reduces a 7 nicotinic receptor expression and selective a 7 nicotinic receptor stimulation suppresses inflammation and promotes microglial Mox phenotype. ;Biomed Res Int 2014:718769.

206 Manan Al-Hakbany, Sitalbanat Awadallah, Laila AL-Ayadhi The relationship of HLA class I and II alleles and haplotypes with autism: a case control study. Autism Res Treat. 2014;: 242048.

207 Mariante RM1, Nobrega A, Martins RA, Areal RB, Bellio M, Linden R Neuroimmunoendocrine regulation of the prion protein in neutrophils. J. Biol Chem 2012 ,12;287(42):35506-15.

208 McGettrick AF, O'Neill LA. Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an important mode of regulation. Curr Opin Immunol 2010; 22 (1): 20-7.

209 McRae A, Gilland E, Bona E, Hagberg H. Microglia activation after neonatal hypoxic-ischemia. Brain Res Dev Brain Res. 1995;84:245-52.

210 Medzhitov R. (2009). Approaching the asymptote: 20 years later. Immunity 30, 766-775;

211 Margari F1, Petruzzelli MG, Mianulli R, Toto M, Pastore A, Bizzaro N, Tampoia M. Anti-brain autoantibodies in the serum of schizophrenic patients: a case-control study. Psychiatry Res., 2013;210(3):800-5.

212 Martinotti G, Di Iorio G, Marini S, Ricci V, De Berardis D, Di Giannantonio M R. Nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor concentrations in schizophrenia: a review. J Biol Regul Homeost Agents. 2012 Jul-Sep; 26(3):347-56.

213 Mesples B, Plaisant F, Gressens P. Effects of interleukin-10 on neonatal excitotoxic brain lesions in mice.Brain Res Dev Brain Res. 2003;141:25-32.

214 Meyer U, Feldon J, Yee BK. A review of the fetal brain cytokine imbalance hypothesis of schizophrenia. Schizophr Bull. 2009;35:959-972.

215 Meyer U, Feldon J. Epidemiology-driven neurodevelopmental animal models of schizophrenia.Prog Neurobiol. 2010;90:285-326.

216 Miller JT, Bartley JH, Wimborne HJ, Walker AL, Hess DC, Hill WD, et al. The neuroblast and angioblast chemotaxic factor SDF-1 (CXCL12) expression is briefly up regulated by reactive astrocytes in brain following neonatal hypoxic-ischemic injury. BMC Neurosci. 2005;6:63.

217 Miyake K. Innate recognition of lipopolysaccharide by CD14 and toll-like recrptor 4-MD-2: unique roles for MD-2.Int.Immunopharmacol.2003.V.3.№1.P.119-128.

218 Molloy EJ, O'Neill AJ, Grantham-Sloan JJ, Sheridan-Pereira M, Fitzpatrick JM, Webb DW, Watson RW.Am Neonatal encephalopathy is associated with altered perinatal systemic neutrophil apoptosis.J Perinatol. 2007 ;24(9): 525-30

219 Monji A, Kato T, Kanba S. Cytokines and schizophrenia: Microglia hypothesis of schizophrenia.Psychiatry Clin Neurosci. 2009;63:257-265.

220 Montague P., McCallion AS, Davies RW, Griffiths IR. Myelin-associated oligodendrocytic basic protein: a family of abundant CNS myelin proteins in search of a function. Dev Neurosci. 2006;28(6):479-87.

221 Miller B., Gassama B., Sebestian D., Buckley P. Meta-analysis of lymphocytes in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry, 2013, 73(10): 993-9.

222 Müller I., M. Munder, P. Kropf,G. M. Hänsch. 2009. Polymorphonuclear neutrophils and T lymphocytes: strange bedfellows or brothers in arms? Trends Immunol. 30: 522-530.

223 Müller N., Wagner J.K., Krause D., Weidinger E., Wildenauer A., Obermeier M., Dehning S., Gruber R., Schwarz M. Impaired monocyte activation in schizophrenia. Psychiatry Res. 2012, 198(3): 341-6.

224 Nagy Z., Kolev K., Csonka E. et al. Perturbation of the integrity of the blood-brain barrier by fibrinolytic enzymes. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 6: 471-478.

225 Nakatani K., Takeshita S., Tsujimoto H. et al. Inhibitory effect of serine protease inhibitors on neutrophil-mediated endothelial cell injury. J Leukoc Biol 2001; 69: 2: 241-247.

226 Namba H, Nagano T, Iwakura Y, Xiong H, Jourdi H, Takei N, et al. Transforming growth factor alpha attenuates the functional expression of AMPA receptors in cortical GABAergic neurons. Mol Cell Neurosci. 2006;31:628-641.

227 Nayak D, Huo Y, Kwang WX, Pushparaj PN, Kumar SD, Ling EA, Dheen ST. Sphingosine kinase 1 regulates the expression of proinflammatory cytokines and nitric oxide in activated microglia. Neuroscience. 2010;166:132-144.

228 Newton K, Dixit VM. Signaling in innate immunity and inflammation. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2012;4(3)a006049

229 Nishiyama H., Knopfel T., Endo S., Itohara S. Glial protein S100B modulates long-term neuronal synaptic plasti-city // Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2002, V. 99, P. 4037-4042

230 Noble L.J., Donovan F., Igarashi T. Et al. Matrix metalloproteinases limit functional recovery after spinal cord injury by modulation of early vascular events//J.Neurosci.2002.Vol.22(17).P.7526-7535.

231 Noga O, Peiser M, Altenahr M, Knieling H, Wanner R, Hanf G, Grosse R, Suttorp N. Differential activation of dendritic cells by nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor. Clin Exp Allergy. 2007;37:1701-1708.

232 Northington FJ, Ferriero DM, Flock DL, Martin LJ. Delayed neurodegeneration in neonatal rat thalamus after hypoxia-ischemia is apoptosis. J Neurosci. 2001;21:1931-8.

233 Nrmeth Z.H., Csoka B., Wilmanski J., et al. Adenosine A2A receptor inactivation increases survival in polymicrobial sepsis. J. Immun. 2006.V.176.P.5616-5626.

234 Oehmcke S., Morgelin M., Herwald H. Activation of the Human Contact System on Neutrophil Extracellular Traps. J. Innate Immun. 2009; l:225-230

235 Ohashi K., Burkart V., Flohe S., Kolb H. Cutting edge: heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the toll-like receptor-4 complex. J. Immun.2000.V.164.P.558-561.

236 Okada K, Hashimoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M, Tsuchiya KJ, et al. Decreased serum levels of transforming growth factor-beta1 in patients with autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31(1):187-90.

237 Okamura Y., Watari M., Jerud E.S., et al. The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4.J.Biol.Chem. 2001.V.276.P.10229-10233

238 Otten U, Ehrhard P, Peck R. Nerve growth factor induces growth and differentiation of human B lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:10059-10063.

239 Ousseny Z., Cathleen Y.,J. K Grether,J. Van de Water,Ashwood,Gerald N Delorenze,Robin L Hansen Neonatal cytokines and chemokines and risk of Autism Spectrum Disorder: the Early Markers for Autism (EMA) study: a case-control study J Neuroinflammation. 2014; 11: 113.

240 Oygür N, Sönmez O, Saka O, Yegin O. Predictive value of plasma and cerebrospinal fluid tumour necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta concentrations on outcome of full term infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998;79:F190-F193.

241 Pathmanandavel K., Starling J, Dale RC, Brilot F. Autoantibodies and the immune hypothesis in psychotic brain diseases: challenges and perspectives. Clin Dev Immunol.2013;:257-84.

242 Patterson PH. Immune involvement in schizophrenia and autism: etiology, pathology and animal models. Behav Brain Res. 2009;204:313-321.

243 Pei XM, Gao R, Zhang GY, Lin L, Wan SM, Qiu SQ. [Effects of erythropoietin on serum NSE and S-100B levels in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2014 Jul;16(7):705-8.

244 Pelletier, M., L. Maggi, A. Micheletti, E. Lazzeri, N. Tamassia, C. Costantini,L. Cosmi,C. Lunardi,F. Annunziato, S. Romagnani,M.,Cassatella. 2010. Evidence for a cross-talk between human neutrophils and Th17 cells. Blood 115:335-343.

245 Perälä J, Suvisaari J, Saarni SI, Kuoppasalmi K, Isometsä E, Pirkola S, et al. Lifetime prevalence of psychotic and bipolar I disorders in a general population. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:19-28.

246 Picard C., Puel A., Bonnet M. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency.Science, 2003, 299: 2076-2079.

247 Piras IS, Haapanen L, Napolioni V, Sacco R, Van de Water J, Persico AM. Anti-brain antibodies are associated with more severe cognitive and behavioral profiles in Italian children with Autism Spectrum Disorder. Brain Behav Immun. 2014, № 3, S0889-1591

248 Piskunov A.K. Chronic stress in rat induces a long-lasting inflammatory response accompanied by changes in glucocorticoid signaling. J Neurochem. 2011. V118.S.1.P.M003-17.

249 Prasad KM, Eack SM, Goradia D, Pancholi KM, Keshavan MS, Yolken RH, et al. Progressive gray matter loss and changes in cognitive functioning associated with

exposure to herpes simplex virus 1 in schizophrenia: a longitudinal study. Am J Psychiatry. 2011;168:822-830.

250 Purcell SM, Wray NR, Stone JL, Visscher PM, O'Donovan MC, et al. International Schizophrenia Consortium. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder.Nature. 2009;460:748-752.

251 Read R.C., Whyte M.K.B., et al.Toll-Like receptors in health and disease: complex questions remain. J.Immun.2003.V.171.P.1630-1635.

252 Rothermundt M., Missler U., Arolt V. et al. Increased S100B blood levels in unmedicated and treated schizophrenic patients are correlated with negative symptomatology // Mol. Psychiatry, 2001, V. 6, P. 445-449

253 Sabroe L, Jones E.C.,Usher L.R.,et al.Toll-Like receptor TLR2 and TLR4 in human peripheral blood granulocytes: A critical role for monocytes in leukocyte lipopolysaccharide responses. J. Immun.2002.V.168.P.4701-4710. 551

254 Sabroe R.F., Read R.C., Whyte M.K.B. et al.Toll-like receptors in health and disease: complex questions remain. Immunol. 2003, V.171.P.1630-1638.

255 Saunders NR, Habgood MD, Dziegielewska KM. Barrier mechanisms in the brain, II. Immature brain. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999;26(2):85-91. 256

Savman K, Blennow M, Gustafson K, Tarkowski E, Hagberg H. Cytokine response in cerebrospinal fluid after birth asphyxia. Pediatr Res., 1998, 43(6):746-751.

257 Sawa A, Snyder SH. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science.2002;296: 692-695.

258 Scapini, P., J. A. Lapinet-Vera,S. Gasperini, F. Calzetti, F. Bazzoni,M. A. Cassatella. 2000. The neutrophil as a cellular source of chemokines.Immunol. Rev. 177: 195-203

259 Scheiermann C1, Kunisaki Y, Jang JE, Frenette PS Neutrophil microdomains: linking heterocellular interactions with vascular injury. Curr Opin Hematol.2010 ;17(1):25-30

260 Schenten D, Medzhitov R. The control of adaptive immune responses by the innate immune system. Adv. Immunol 2011;109:87-124.

261 Schizophrenia Psychiatric Genome-Wide Association Study (GWAS) Consortium. Genome-wide association study identifies five new schizophrenia loci. Nat Genet. 2011;43:969-976.

262 Schopler E., Reichler R.J., Renner B.R. The childhood Autism Rating Scale -CARS. - Los Angeles, CA. 1988

263 Schpler E., Reichler R. Psychoeducation Profile - PEP. //1979 Baltimor, University Park Press.

264 Schroeter ML, Abdul-Khaliq H, Krebs M, Diefenbacher A, Blasig IE Neuron-specific enolase is unaltered whereas S100B is elevated in serum of patients with schizophrenia--original research and meta-analysis. Psychiatry Res.2009, 15;167(1-2):66-72.

265 Scuri M, Samsell L, Piedimonte G. The role of neurotrophins in inflammation and allergy.Inflamm Allergy Drug Targets. 2010;9:173-180.

266 Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning programs the end. Nat Immunol.2005;6:1191-1197.

267 Shastri A, Bonifati DM, Kishore U. Innate immunity and neuroinflammation. Mediators Inflamm.2013;2013:342931.

268 Shcherbakova I., Neshkova E., Dotsenko V. et al. The possible role of plasma kallikrein-kinin system and leukocyte elastase in pathogenesis of schizophrenia // Immunopharmacol. 1999, Vol. 43, P. 273-279

269 Shiina T, Hosomichi K, Inoko H, Kulski JK. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. J Hum Genet. 2009;54:15-39.

270 Simovic AM, Prijic SM, Knezevic JB, Igrutinovic ZR, Vujic AJ, Kosutic JLjTurk Predictive value of biochemical, echocardiographic and electrocardiographic markers in non-surviving and surviving asphyxiated full-term newborns. J Pediatr. 2014;56(3):243-9.

271 Singh VK, Warren RP, Averett R, Ghaziuddin M. Circulating autoantibodies to neuronal and glial filament proteins in autism. Pediatr Neurol. 1997;17:88-90.

272 Singh VK, Warren RP, Odell JD, Warren WL, Cole P. Antibodies to myelin basic protein in children with autistic behavior. Brain Behav Immun 1993;7(1):97-103.

273 Skaper SD, Facci L, Giusti P. Neuroinflammation, microglia and mast cells in the pathophysiology of neurocognitive disorders: A Review. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014, 56(3):243-248

274 Smedly L.A., Tonnesen M.G., Sandhaus R.A., Haslett C., Guthrie L.A., Johnston R.B., JrHenson P.M., Worthen G.S. Neutrophil-mediated injury to endothelial cells. Enhancement by endotoxin and essential role of neutrophil elastase. J Clin Invest., 1986; 77(4): 1233-1243.

275 Smiley S.T., King J.A., Hancock W.W.Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4.J.Immun.2001.V.167.P.2887-2894.

276 Sobek V.,Birkner N.,Falk I.,et al. Direct Toll-like receptor 2 mediated co-stimulation of T cells in the mouse system as a basis for chronic inflammatory joint disease. Arthritis Res. Ther.2004.V.6.№5.P.433-446.

277 Sofroniew MV, Howe CL, Mobley WC (2001) Nerve growth factor signaling, neuroprotection, and neural repair. Annu Rev Neurosci 24: 1217-1281.

278 Stefansson H, Ophoff RA, Steinberg S, Andreassen OA, Cichon S, Rujescu D, et al. Common variants conferring risk of schizophrenia. Nature. 2009;460:744-747.

279 Steiner J., Jacobs R, Panteli B, Brauner M, Schiltz K, Bahn S, Herberth M, Westphal S, Gos T, Walter M, Bernstein HG, Myint AM, Bogerts B Acute schizophrenia is accompanied by reduced T cell and increased B cell immunity. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2010 ;260(7):509-18.

280 Steinke JW, Borish L. 3. Cytokines and chemokines. J Allergy Clin Immunol. 2006;117(2) Suppl Mini-Primer:S441-S445.

281 Stephan KE, Friston KJ, Frith CD. Dysconnection in schizophrenia: from abnormal synaptic plasticity to failures of self-monitoring. Schizophr Bull. 2009;35:509-527.

282 Sterka D.J., Rati D.M., Marriott I. Functional expression of N0D2, a novel pattern recognition receptor for bacterial motifs, in primary murine astrocytes. Glia.2006.V.53.№3.P.322-330.

283 Stockley RA.Alpha1-antitrypsin Review. Clin Chest Med. 2014 ;35(1):39-50

284 Sun S, Wang F, Wei J, Cao LY, Wu GY, Lu L, et al. Association between interleukin-3 receptor alpha polymorphism and schizophrenia in the Chinese population. Neurosci Lett. 2008;440:35-37.

285 Sun S, Wei J, Li H, Jin S, Li P, Ju G, et al. A family-based study of the IL3RA gene on susceptibility to schizophrenia in a Chinese Han population. Brain Res. 2009;1268:13-16

286 Pillai A. (2008) Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and novel pharmacotherapy of schizophrenia. Neurosignals 16:183-193

287 Svedin P, Guan J, Mathai S, et al. Delayed peripheral administration of a GPE analogue induces astrogliosis and angiogenesis and reduces inflammation and brain injury following hypoxia-ischemia in the neonatal rat. Dev Neurosci. 2007;29(45):393-402.

288 Szaflarski J, Burtrum D, Silverstein FS. Cerebral hypoxia-ischemia stimulates cytokine gene expression in perinatal rats. Stroke. 1995;26:1093-100.

289 Takahashi M, Shirakawa O, Toyooka K, Kitamura N, Hashimoto T, Maeda K, Koizumi S, Wakabayashi K, Takahashi H, Someya T, et al. (2000) Abnormal expression of brain-derived neurotrophic factor and its receptor in the corticolimbic system of schizophrenic patients. Mol Psychiatry 5:293-300

290 Tandon R, Keshavan MS, Nasrallah HA. Schizophrenia, "just the facts" what we know in 2008. 2. Epidemiology and etiology. Schizophr Res. 2008;102:1-18.

291 Tani, K., W. J. Murphy, O. Chertov, J. J. Oppenheim, J. M. Wang. 2001. The neutrophil granule protein cathepsin G activates murine T lymphocytes and

upregulates antigen-specific IG production in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 282: 971-976.

292 Termeer C., Benedix F., Sleeman J., et al. Activate dendritic cell via toll-like receptor 4.J.Exp.Med.2002.V.195.P.99-111.

293 Tillack K, Breiden P, Martin R, Sospedra M. T lymphocyte priming by neutrophil extracellular traps links innate and adaptive immune responses. J. Immunol. 2012 Apr 1;188(7):3150-9.

294 Torres AR, Maciulis A, Stubbs EG, Cutler A, Odell D. The transmission disequilibrium test suggests that HLA-DR4 and DR13 are linked to autism spectrum disorder. Human Immunology. 2002;63(4):311-316.

295 Treml L.S.,Carlesso G.,Hoek K.L.et al. TLR stimulation modifies BLyS receptor expression in follicular and marginal zone B cells. J.Immun. 2007.V.178.P.7531-7539.

296 Troili GM1, Businaro R, Massoni F, Ricci L, Petrone L, Ricci P, Ricci S. [Investigation on a group of autistic children: risk factors and medical social considerations]. Clin Ter 2013;164(4):273-8.

297 Trudler D, Farfara D, Frenkel D. Toll-like receptors expression and signaling in glia cells in neuro-amyloidogenic diseases: towards future therapeutic application. Mediators Inflamm.2010;2010:1-12.

298 Uranova N., Orlovskaya D., Vikhreva O. et al. Electron microscopy of oligodendroglia in severe mental illness // Brain Res. Bull. 2001.Vol. 55, N 5. P. 597-610.

299 Vabulas R.M., Braedel S., Hilf N., et al.The endoplasmic reticulum-resident heat shock protein Gp96 activates dendritic cell via the Toll-like receptor 2/4 pathway. J.Biol. Chem.2002.V.277.P.20847-20853.

300 Vandenbulcke L., Bachert C., Cauwenberge P.V. et al. Int. Arch. Allergy Immunol., 2006, 139: 159-165.

301 Vannucci RC, Perlman JM. Interventions for perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics.1997;100:1004-14.

302 Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005;10:67-81.

303 Venkatasubramanian G , Debnath M Neuroimmunological Aberrations and cerebral asymmetry abnormalities in schizophrenia: select perspectives on pathogenesis Clin Psychopharmacol Neurosci., 2014; 12(1): 8-18.

304 Vischer, T. L., U. Bretz,M. Baggiolini. 1976. In vitro stimulation of lymphocytes by neutral proteinases from human polymorphonuclear leukocyte granules. J. Exp. Med. 144: 863-872.

305 Visser J., Blout E. The use of p-nitrophenyl N-tert-butyl-oxycarbonyl-L-alaninate as substrate for elastase. Biochem. Biophys. Acta, 1972.V.268, P.257-60.

306 Walsh BH1, Boylan GB, Livingstone V, Kenny LC, Dempsey EM, Murray DM. Cord blood proteins and multichannel-electroencephalography in hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Crit Care Med. 2013 ;14(6):621-30

307 Wang J, Lu Q. Expression of T subsets and mIL-2R in peripheral blood of newborns with hypoxic ischemic encephalopathy. World J Pediatr. 2008;4:140-4

308 Warren R.P. , Odell W.L., Burger, A. Maciulis, W.W. Daniels, A.R. Torres immunoglobulin a deficiency in a subset of autistic subjects J. Autism Dev. Disord., 27 (1997), 187-192

309 Wang X.F., Zhu W., Delrahim K.K., Dolnak D., Rapaport M.H. Studies characterizing 60 kda autoantibodies in subjects with schizophrenia. Biol Psychiatry. 2003;53(5):361-75.

310 Weiss S.J.Tissue destruction by neutrophils.//N.Engl.J.Med.1989.Vol.320(6).P.365-376.

311 Weller RO, Djuanda E, Yow H, Carare RO. Lymphatic drainage of the brain and the pathophysiology of neurological disease. Acta Neuropathologica. 2009;117(1): 1-14.

312 Westlin W.F., Gimbrone M.A. Neutrophil-mediated damage to human vascular endothelium. Am J Pathol 1993; 142: 117-128.

313 Whitaker-Azmitia P.M., Wingate M., Borella A. et al. Transgenic mice overexpressing the neurotrophic factor S-100ß show neuronal cytoskeletal and behavioral signs of altered aging processes: implications for Alzheimer's disease and Down's syndrome // Brain Res. 1997.V. 776. 51-60.

314 Wierzba-Bobrowicz T., LewandowskaE., Kosno-Kruszewska E, Lechowicz W, Pasennik E, Schmidt-Sidor B. Degeneration of microglial cells in frontal and temporal lobes of chronic schizophrenics. Folia Neuropathol. 2004;42(3):157-65.

315 Winocur G., Roder J., Lobaugh N. Learning and memory in S100-ß transgenic mice: an analysis of impaired and preserved function // Neurobiol. Learning Memory. 2001.V. 75. 230-243.

316 Xiao B-G, Link H. Immune regulation within the central nervous system. Journal of the Neurological Sciences. 1998;157(1): 1-12.

317 Xiong Z., Hanlon D.O., Becker L.E. et al. Enhanced calcium transients in glial cells in neonatal cerebellar cultures derived from S100B null mice // Exp. Cell. Res.2000.V. 257. 281-289.

318 Yeh CB, Wu CH, Tsung HC, Chen CW, Shyu JF, Leckman JF. Antineural antibody in patients with Tourette's syndrome and their family members. J Biomed Sci. 2006;13(1): 101-12.

319 Yumoto H., Chou H.H., Takahashi Y., et al. Sensitization of human aortic endothelial cell to lipopolysaccharide via regulation of Toll-like receptor 4 by bacterial fimbriadependent invasion. Infect.Immun.2005.V.73.№12.P.8050-8059.

320 Zhang F., White J., Iadecola C. Nitric oxide donors increase blood flow and reduce brain damage in focal ischemia: evidence that nitric oxide is beneficial in the early stages of cerebral ischemia. J. Cereb. Blood Flow. Metab. 1994; 14: 217-226.

321 Zhang R, Pei H, Ru L, Li H, Liu G. Bone morphogenetic protein 7 upregulates the expression of nestin and glial fibrillary acidic protein in rats with cerebral ischemia-reperfusion injury. Biomed Rep. 2013;1(6):895-900

322 Zhang Z., Trautmann K., Schluesener H.J.Microglia activation in rat spinal cord by systemic injection of TLR3 and TLR7/8 agonists.J.Neuroimmunol.2005.V.164.№1-2.P.154-160.

323 Zheng Z, White C, Lee J, et al. Altered microglial copper homeostasis in a mouse model of Alzheimer's disease. Journal of Neurochemistry. 2010;114(6):1630-1638

324 Zimmerman AW, Connors SL, Matteson KJ, Lee LC, Singer HS, Castaneda JA, et al. Maternal antibrain antibodies in autism. Brain Behav Immun. 2007;21:351-357