Свойства циркулирующей внеклеточной ДНК больных острыми психозами эндогенной и экзогенной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Жесткова Елизавета Михайловна

• Жесткова Елизавета Михайловна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Жесткова Елизавета Михайловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Системное воспаление при шизофрении

1.2 Изменение свойств вкДНК при заболеваниях, индуцирующих психическое расстройство

1.2.1 Общая характеристика вкДНК человека

1.2.2 Влияние физиологического и психоэмоционального стресса на свойства вкДНК

1.2.3 Изменение характеристик вкДНК при нейродегенеративной патологии

1.3 Изменения вкДНК при нейропсихических заболеваниях

1.3.1 Депрессия и биполярное расстройство

1.3.2 Расстройства аутистического спектра

1.3.3 Шизофрения

1.4 Роль вк-мтДНК в воспалительных реакциях организма при заболеваниях центральной нервной системы

1.5 Рибосомный повтор в составе вкДНК

1.5.1 Краткая характеристика рибосомного повтора человека

1.5.2 Изменение транскрипции рибосомных генов при шизофрении

1.5.3 Биологическая активность рибосомного повтора в составе вкДНК

1.6 Заключение по данным литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Формирование анализируемых когорт больных и здоровых людей

2.2 Молекулярно-генетические методы

2.2.1 Выделение ДНК

2.2.2 Определение концентрации ДНК

2.2.3 Нерадиоактивная количественная гибридизация

2.2.4 Определение уровня активности ДНКазы

2.2.5 Определение уровня 8-оксо-дезоксигуанозина в образцах ДНК

2.2.6 Метод проточной цитометрии

2.2.7 Метод РТ-ПЦР

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Концентрация вкДНК в плазме периферической крови больных с острыми психотическими расстройствами

3.1.1 Обоснование применяемых методов анализа концентрации вкДНК

3.1.2 Концентрация вкДНК в плазме крови

3.1.3 Зависимость концентрации вкДНК от тяжести состояния больного шизофренией

3.1.4 Размеры фрагментов вкДНК в плазме периферической крови больных с острыми психотическими расстройствами

3.2 Эндонуклеазная активность плазмы крови больных с острыми психозами

3.3 Зависимость концентрации вкДНК от эндонуклеазной активности плазмы крови

3.4 Показатель R (вкДНК/НА)

3.5 Показатель R*(вкДНК•НА)

3.6 Уровень окисления вкДНК у больных с психозами

3.7 Анализ содержания GC-богатого повтора генома в составе вкДНК

3.7.1 Количественный анализ содержания рДНК в составе ДНК человека

3.7.2 Содержание рДНК в ДНК клеток крови (геномная рДНК)

3.7.3 Содержание рДНК в вкДНК плазмы крови

3.7.4 Концентрации вк-рДНК в плазме крови

3.8 Анализ содержания АТ-богатого повтора генома в составе вкДНК

3.8.1 Количественный анализ содержания f-SatIII в составе ДНК человека

3.8.2 Содержание SatIII в ДНК клеток крови

3.8.3 Содержание SatIII в вкДНК плазмы крови

3.9 Сравнительный анализ содержания повторов в составе клДНК и вкДНК

3.10 Корреляционный анализ значений параметров, отражающих свойства вкДНК

3.11 Биологическая активность вкДНК

3.11.1 Влияние вкДНК на уровень активных форм кислорода в лимфоцитах человека

3.11.2 Изменение уровней экспрессии генов, регулирующих уровень АФК

3.11.3 Влияние вкДНК на уровень повреждений ДНК лимфоцитов

3.11.4 Влияние вкДНК на уровень экспрессии генов, регулирующих апоптоз

3.11.5 Влияние вкДНК на экспрессию генов BRCA1 и BRCA2

3.11.6 Влияние вкДНК на экспрессию генов ДНК-сенсоров

3.11.7 Анализ данных, отражающих биологическую активность вкДНК

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

SZ - шизофрения;

SZ(M-), SZ(M+) - нелеченная и леченная шизофрения;

ALK - алкоголизм;

АФК - активные формы кислорода;

вкДНК - внеклеточная ДНК;

клДНК - ДНК клеток;

ЦНС - центральная нервная система;

8-oxo-dG - 8-оксо-2'-дезоксигуанозин (в составе ДНК);

мтДНК - митохондриальная ДНК;

NRF2 - ядерный фактор, связанный с эритроидом 2-фактор 2;

KEAP1 - Kelch-подобный связанной с ECH белок 1;

STING - стимулятор генов интерферона;

TLR - toll-подобный рецептор;

SatIII - повтор сателлита III из области 1q12;

PAMP - патоген-ассоциированные молекулярные паттерны;

DAMP - молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением;

ИРФ - интерферон регулирующий фактор;

ИЛ - интерлейкин;

цГАС - цАМФ-цГМФ синтетаза;

ФНО - фактор некроза опухоли;

NF-kB - ядерный фактор каппа B;

НА - эндонуклеазная активность;

рДНК - рибосомный повтор;

ТОрДНК - транскрибируемая область рДНК;

вк-рДНК - рДНК в составе вкДНК;

СвкДНК - концентрация вкДНК;

Свк-рДНК - концентрация вк-рДНК.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Шизофрения - тяжелое хроническое психическое расстройство (или группа расстройств), которое связано с нарушением функционирования мозга человека, и часто приводит к утрате работоспособности и инвалидизации больного. Основные клинические проявления шизофрении включают позитивные симптомы (бред, галлюцинации и дезорганизованная речь), негативные симптомы (изменения эмоционального фона) и когнитивную дисфункцию (дефицит внимания, рабочей памяти и исполнительных функций) [Rund et al., 2016].

Заболевание встречается в различных странах мира у 0,5 - 1% населения. Причины и патогенез шизофрении остаются неизвестными, несмотря на многочисленные геномные и биохимические исследования и множество гипотез. Шизофрения возникает как следствие генетических нарушений, неблагоприятных условий эмбрионального развития и жизни человека [Imamura et al., 2020; Henriksen et al., 2017]. В качестве возможных причин развития шизофрении называют нарушение нормальной передачи сигнала между клетками мозга, аномалии развития нервной системы в ходе эмбриогенеза, окислительный стресс и апоптотическую гибель нейронов [Zhuo et al., 2020]. В последние годы особое внимание уделяется иммунным воспалительным реакциям при шизофрении [Prestwood et al., 2021; Anderson et al., 2013; Müller and Schwarz, 2010; Potvin et al., 2008].

Вопрос о том, что является причиной системного воспаления при шизофрении остается открытым. По-видимому, должны существовать индукторы, которые стимулируют синтез провоспалительных цитокинов в периферических клетках и клетках мозга больного шизофренией. В качестве одного из индукторов синтеза цитокинов в клетках организма человека при патологии в последние годы рассматриваются циркулирующие в межклеточной среде фрагменты внеклеточной ДНК (вкДНК).

Источниками вкДНК являются клетки того же организма. Однако, в отличие от клеточной ДНК (клДНК), вкДНК обладает выраженной биологической активностью и способна стимулировать известные мембранные и цитоплазматические ДНК-сенсоры, которые активируют пути синтеза провоспалительных цитокинов и пути апоптоза [Fernández-Domínguez et al., 2021; Ermakov et al., 2013; de Miranda et al., 2021; Karami et al., 2021; Сперанский и соавт. 2015]. Иммуномодулирующие способности вкДНК обусловлены значительным изменением свойств вкДНК по сравнению с клеточной ДНК. В составе вкДНК накапливаются окисленные и GC-богатые фрагменты генома. Именно эти изменения делают циркулирующую вкДНК активным стимулятором таких ДНК-сенсоров, как TLR9 и AIM2, которые активируют транскрипционные факторы, регулирующие синтез провоспалительных цитокинов [Сперанский и соавт., 2015; Kostjuk et al., 2012; Kostyuk et al., 2013a].

В литературе приводится немного сведений об изменении свойств вкДНК при шизофрении. Практически ничего не известно об изменении GC-состава и уровня окислительной модификации вкДНК. Исследование этих параметров вкДНК важно как с точки зрения диагностики состояния больных шизофренией, так и для подтверждения гипотезы о возможной роли вкДНК в системном воспалении при шизофрении.

Степень разработанности темы

Согласно литературным данным, в организме больных шизофренией повышен уровень провоспалительных цитокинов, однако первичные факторы, индуцирующие синтез цитокинов, не определены [Müller, 2018]. Показано, что GC-состав и уровень окисления вкДНК повышаются при других, не психических, заболеваниях, например, при сердечно-сосудистых, аутоиммунных и онкологических болезнях, а также при хроническом действии на человека малых доз ионизирующего излучения [Ершова и соавт. 2020; Korzeneva et al., 2016]. ВкДНК с высоким уровнем окисления и высоким содержанием GC-богатого

рибосомного повтора (рДНК), выделенная из плазмы крови больных, индуцирует синтез цитокинов в лимфоцитах человека и других клетках, как стволовых, так и дифференцированных [Ершова и соавт. 2020; Сперанский и соавт. 2015]. Таким образом, можно было ожидать, что в составе вкДНК больных шизофренией увеличено содержание рДНК и содержание маркера окисления 8-oxodG (8-оксо-2'-дезоксигуанозин). К моменту начала исследования в мировой литературе отсутствовали данные о концентрации вкДНК и об изменении ее нуклеотидного состава при психозах, в том числе, при шизофрении. В литературе до сих пор нет данных об активности системы элиминации вкДНК из кровотока больных разными видами психозов.

Цель исследования

Определить свойства внеклеточной ДНК плазмы крови больных с эндогенным психозом (параноидной формой шизофрении) и больных с экзогенным психозом (хроническим алкоголизмом) в период обострения заболевания и проанализировать биологическую активность вкДНК больных шизофренией в отношении культивируемых лимфоцитов человека.

Задачи, решаемые в ходе исследования

1. Сформировать для исследования выборку из четырех групп (N=476): (1) нелеченные больные параноидной SZ; (2) больные SZ, принимающие антипсихотики; (3) больные алкоголизмом с алкогольным делирием; (4) практически здоровые люди, контрольная группа.

2. Выделить из плазмы и лейкоцитов периферической крови участников исследования внеклеточную ДНК и клеточную ДНК. Определить концентрацию вкДНК и размеры фрагментов вкДНК в плазме крови.

3. Определить эндонуклеазную активность в плазме крови всех участников исследования.

4. Исследовать уровень маркера окисления 8-oxodG в образцах вкДНК, выделенных из образцов плазмы крови в исследуемых группах.

5. Проанализировать содержание GC-богатого рибосомного повтора и АТ-богатого повтора сателлита III в образцах ДНК, выделенных из плазмы и лейкоцитов крови в исследуемых группах.

6. Исследовать in vitro ответ лимфоцитов человека на действие образцов циркулирующей вкДНК больных SZ и здоровых людей.

Научная новизна

Впервые показано, что в период обострения заболевания значительно изменяются характеристики циркулирующей вкДНК плазмы крови у больных параноидной формой шизофрении: возрастает общее число фрагментов вкДНК, увеличивается содержание GC-богатого рибосомного повтора и снижается содержание АТ-богатого сателлитного повтора ДНК, возрастает уровень окислительной модификации вкДНК. Впервые показано, что психоз эндогенной и экзогенной этиологии ассоциирован со значительным увеличением эндонуклеазной активности плазмы крови, направленной на снижение концентрации вкДНК.

Изменение характеристик вкДНК по сравнению с клеточной ДНК сопровождается появлением у вкДНК высокой биологической активности. Впервые показано, что образцы вкДНК больных шизофренией могут значительно изменять профиль экспрессии генома лимфоцитов крови и являться возможной причиной низкоуровнего воспаления и окислительного стресса, который характерен для больных шизофренией.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе данные позволяют расширить спектр биохимических маркеров, используемых для диагностики степени тяжести состояния больного

шизофренией. Увеличение концентрации вкДНК в плазме крови на фоне значительного возрастания эндонуклеазной активности плазмы является признаком патологического процесса в организме. Этот факт потенциально можно использовать в судебной медицине для подтверждения диагноза шизофрении, основанного на объективных биохимических данных. Определение изменения содержания GC- и АТ-богатых маркеров и маркера окисления в составе вкДНК по сравнению с клеточной ДНК позволяет оценить длительность и интенсивность системного патологического процесса в организме больного [Вейко и соавт., 2008]. Обнаружение высокого уровня биологической активности фрагментов вкДНК больных шизофренией позволяет в перспективе исследовать новые возможности терапии шизофрении, направленные на снижение уровня окислительного стресса и воспаления путем модулирования свойств циркулирующей вкДНК.

Методология и методы диссертационного исследования

За методологическую основу диссертационной работы принимались исследования отечественных и зарубежных авторов [Ershova et al., 2017, 2019; Malinovskaya et al., 2018; Vlassov et al., 2007; Bryzgunova et al., 2021; Bronkhorst et al., 2015, 2016; Greytak et al., 2020] в области методов выделения из биожидкостей и анализа вкДНК.

Работа направлена на исследование характеристик циркулирующей вкДНК человека в норме и при психозах эндогенного (шизофрения) и экзогенного (синдром зависимости от алкоголя) происхождения (концентрация и размеры фрагментов, уровень окисления, содержание GC- и АТ-богатых маркерных последовательностей) и оценку компонента системы элиминации вкДНК из кровотока - активность ДНКазы 1 в плазме крови.

В качестве первичного материала были использованы образцы периферической крови, полученные от здоровых и больных людей с их добровольного согласия на исследование. Выделение ДНК из плазмы и клеток крови проводили по стандартным методикам (экстракция органическими

растворителями), позволяющим извлечь максимально все фрагменты ДНК, как короткие, так и длинные (Korzeneva et а1., 2015; Костюк 2014). Анализ концентрации ДНК в растворах проводили с использованием ДНК-связывающихся флуоресцентных красителей. Для анализа содержания в ДНК повторов применили метод нерадиоактивной количественной гибридизации (КРИ), который позволяет анализировать фрагментированные и окисленные образцы вкДНК [Chestkov е1 а1., 2018]. Для анализа активности ДНКазы 1 плазмы крови использовали метод радиальной диффузии [СЫ^аЬатта^ е1 а1., 1981].

Исследование биологической активности образцов вкДНК больных шизофренией и здоровых людей проводили на выделенных из крови лимфоцитах человека.

Положения, выносимые на защиту

1. В плазме крови больных шизофренией в стадии обострения, которая потребовала госпитализации, содержится больше фрагментов вкДНК, чем в плазме крови больных с экзогенными психозами (вызванными злоупотреблением алкогольными напитками) и в плазме крови психически здоровых людей того же возраста и пола. У нелеченных больных шизофренией концентрации вкДНК в плазме крови коррелируют с показателем тяжести состояния (РЛКББ).

2. Психозы эндогенной (шизофрения) и экзогенной (алкоголизм) этиологии индуцируют одинаковое значительное увеличение эндонуклеазной активности плазмы крови по сравнению с плазмой психически здоровых людей.

3. Окислительная модификация вкДНК повышена у нелеченных больных шизофренией и больных с алкогольным психозом.

4. В составе вкДНК плазмы крови нелеченных больных шизофренией значительно увеличено содержание ОС-богатого рибосомного повтора и снижено содержание АТ-богатого повтора сателлита III.

5. Образцы вкДНК больных шизофренией обладают выраженным биологическим действием, изменяя экспрессию генов клеток иммунной системы,

регулирующих уровень окислительного стресса, воспаления, апоптоза и ответа на стресс и повреждение ДНК.

Степень достоверности результатов

Экспериментальные данные были получены на большом фактическом материале (476 человек). В работе применены стандартные методы анализа, которые ранее подтвердили надежность и эффективность (метод гибридизации, РТ-ПЦР, иммуноферментный анализ, проточная цитофлуориметрия). Экспериментальные исследования проведены на репрезентативной выборке для каждого метода, каждый анализ определяемого параметра проведен не менее трех раз. Статистическая обработка результатов эксперимента проводилась несколькими методами, с использованием программ Statgraphics Centurion 17 (Statgraphics, США), Statistica 10 (Statsoft, США) и SigmaStat 3.1 (Systat Software, США). Для сравнения значимости различий между группами и характера распределения параметров в исследуемых когортах применили методы непараметрической статистики Манна-Уитни (U-критерий, вероятность р) и Колмогорова-Смирнова (параметры D и а), соответственно. Теоретическую основу исследования составили многочисленные источники литературы, в число которых вошли как отечественные, так и зарубежные исследования. Полученные результаты подкреплены таблицами и рисунками. Сделанные в ходе работы выводы полностью соответствуют поставленным задачам.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Свойства циркулирующей внеклеточной ДНК больных острыми психозами эндогенной и экзогенной этиологии»

Апробация работы

Материалы диссертационной работы представлены на конференциях: FEBS Open Bio Supplement: 44th FEBS Congress, From Molecules to Living Systems (Краков, Польша, 2019); XV Международный Н45 междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Россия, 2018, 2019); международный симпозиум «Современные достижения в популяционной,

эволюционной и экологической генетике» (Владивосток, Россия, 2017); 5 съезд физиологов СНГ и 5 съезд биохимиков России (Сочи, Россия, 2016); научно-практические конференции в рамках VII Российского конгресса лабораторной медицины (РКЛМ, Москва, Россия, 2021), юбилейная Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 75-летию Научного центра психического здоровья (Москва, Россия, 2019).

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при ФГБНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор принял участие во всех этапах исследования: постановке целей и задач, формирование выборок больных и здоровых людей, выборе методов исследования, планировании, подготовке, проведении, анализе, формулировке выводов. Материалы исследования подготовлены автором к публикации в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах. Автором самостоятельно изучена отечественная и зарубежная литература по теме диссертации и лично написана рукопись данной работы. Результаты работы представлены автором лично на 7 международных и 6 российских конференциях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Свойства циркулирующей внеклеточной ДНК больных острыми психозами эндогенной и экзогенной этиологии» соответствует специальности 1.5.7. - Генетика (медицинские науки), охватывающей изучение явлений изменчивости и наследственности, закономерностей процессов хранения, передачи и реализации генетической информации на молекулярном, клеточном уровнях, вопросы изменения генетических признаков при патологии, реализации

генетической информации (транскрипция, трансляция), механизмы регуляции экспрессии генов, взаимодействия генов.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 18 печатных работах, в том числе в 7 статьях, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук (все Web of Science и/или Scopus).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа имеет следующую структуру: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список цитируемой литературы. Работа представлена на 170 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 52 рисунка. Библиографический указатель включает 233 наименования, из них 49 отечественных и 184 - зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Системное воспаление при шизофрении

Шизофрения - тяжелое хроническое психическое расстройство (или группа расстройств), которое связано с нарушением функционирования мозга человека, и часто приводит к утрате работоспособности и инвалидизации больного. Основные клинические проявления шизофрении включают позитивные симптомы (бред, галлюцинации и дезорганизованная речь), негативные симптомы (изменения эмоционального фона) и когнитивную дисфункцию (дефицит внимания, рабочей памяти и исполнительных функций) [Rund et al., 2016].

Шизофрения - это системное заболевание, которое изменяет функционирование центральной нервной системы, иммунной, сердечнососудистой и эндокринной систем. Заболевание значительно сокращает продолжительность и качество жизни больного, при этом большая часть случаев ранней смерти связана с повышенным уровнем заболеваемости сахарным диабетом 2 типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями и респираторными заболеваниями [Prestwood et al., 2021].

Несмотря на многочисленные исследования, патогенез шизофрении до сих пор остается недостаточно изученным. Генетические исследования выявили различные ассоциации заболевания с мутациями многих генов. Большинство авторов считают, что шизофрения - это полигенное и многофакторное заболевание, этиология и механизмы патогенеза которого неизвестны [Schizophrenia Working Group, 2014; Stilo et al., 2019].

Заболевание шизофренией - это результат взаимодействия между факторами риска окружающей среды, генетическими и эпигенетическими механизмами. Авторы полагают, что определенные генетические и эпигенетические вариации повышают восприимчивость людей к факторам риска окружающей среды [van Os J et al., 2008].

В последние годы повышенное внимание уделяется иммунным воспалительным реакциям при шизофрении [Anderson et al., 2013]. Было установлено, что у части больных шизофренией в основе возникновения заболевания лежат воспалительные процессы, которые индуцируют нарушения работы клеток мозга, что приводит к нарушениям мышления и изменениям в поведении человека [Müller and Schwarz, 2010; Potvin et al., 2008]. Повышенный уровень системного воспаления у больных шизофренией ассоциирован с выраженностью негативных симптомов и когнитивной дисфункцией [García-Bueno et al., 2014; Goldsmith et al., 2016].

В пользу предположения о значимой роли системного воспаления в развитии шизофрении приводится тот факт, что симптомы шизофрении появляются при ряде заболеваний, которые включают хроническое воспаление, например, при вирусных инфекциях и при аутоиммунной патологии [Müller, 2018]. Воспаление - это жизненно важная реакция организма человека на инфекцию, неблагоприятную окружающую среду и на повреждения тканей. Однако помимо защиты организма, воспаление может иметь вредные последствия для организма. Противоположные эффекты, индуцируемые воспалением, наблюдаются в центральной нервной системе человека. Воспаление может обладать как нейропротекторным действием, так и нейротоксичным [Hohlfeld et al., 2007].

В отличие от многих других заболеваний, причины и основные источники системной хронической воспалительной реакции при шизофрении остаются гипотетическими. Обнаружено, что в воспалительную реакцию в ЦНС включаются провоспалительные цитокины, микроглия, астроциты, иммунные клетки периферической иммунной системы, такие как моноциты, макрофаги, лимфоциты. Микроглия составляет 10-20% всех клеток ЦНС и является важным компонентом иммунной системы [Soulet and Rivest, 2008]. Эти клетки организуют первую линию защиты мозга при патологии или повреждении. Активация микроглии приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов в ЦНС, что далее проявляется в изменении поведения человека [Bilbo et al., 2012].

Стресс различной природы, в том числе, психосоциальный стресс, вызывает провоспалительный иммунный ответ, который снижается после прекращения действия стресс-фактора у здорового человека. Однако показано, что хронический стресс или повторяющиеся острые воздействия снижают порог чувствительности и организм в дальнейшем начинает индуцировать воспаление при более низких стрессорных нагрузках [Zhou et al., 1993]. Одна из моделей шизофрении включает схему: низкая врожденная или индуцированная стрессоустойчивость - стресс -шизофрения [Zubin and Spring, 1977]. В настоящее время в эту схему включено понятие нейровоспаления, поскольку доказано, что стресс индуцирует воспалительную реакцию в организме человека. Например, стресс в период формирования у плода ЦНС приводит к тому, что вероятность заболевания шизофренией во взрослом возрасте значительно возрастает.

В литературе приводится несколько маркеров иммунного воспаления в организме больных шизофренией. У половины больных в мозге (после смерти) и в ликворе наблюдается повышение количества продуктов деградации фибрина [Korschenhausen et al., 1996; Wildenauer et al., 1991]. Ряд авторов обнаружили повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови и ликворе больных первого эпизода и хронических больных. Цитокины IL-ip, IL-6 и TGF-P в крови больных присутствуют в повышенных количествах в острый период психоза и снижаются после антипсихотической терапии. Концентрации других цитокинов (IL-12, IFN-y, TNF-a и sIL-2R) остаются высокими даже после наступления ремиссии [Miller et al., 2011]. Но при этом сообщается и о повышении уровня некоторых антивоспалительных цитокинов [Wang et al., 2018; Malashenkova et al., 2021].

Исследования уровней цитокинов в цереброспинальной жидкости у больных шизофренией выявили значительное повышение уровня IL-1, IL-6 и IL-8, при этом имело место большее увеличение IL-6 в первые 5 лет после постановки диагноза по сравнению с последующими периодами. Напротив, уровни IL-1a, IL-ip и IL-2 в спинномозговой жидкости существенно не отличаются от таковых у здоровых людей [Gallego et al., 2018; Orlovska-Waast et al., 2019].

Известно, что при шизофрении нарушается механизм передачи сигнала между нейронами. Было показано, что такие цитокины, как IL-ip и IL-6 могут напрямую снижать эффективность этого процесса [Jarskog et al., 1997; Potter et al., 1999]. Влияние провоспалительных цитокинов на ЦНС подтверждается методами анализа изображений мозга (PET) и патологоанатомическими исследованиями. Потеря массы клеток в ЦНС ассоциировано с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов IL-ip и IL-8 [Meisenzahl et al., 2001; Ellman et al., 2010]. Подтверждением того, что воспаление является фактором, поддерживающим нарушения психической деятельности, является тот факт, что антивоспалительная терапия улучшает состояние больных шизофренией [Sommer et al., 2014].

Таким образом, не вызывает сомнение факт наличия в организме больного шизофренией системной слабовыраженной воспалительной реакции. Однако, причины низкоуровнего системного воспаления при шизофрении остаются неизвестными. Ранее было показано, что одним из индукторов синтеза провоспалительных цитокинов в различных клетках человека может являться внеклеточная ДНК. Фрагменты вкДНК с определенными свойствами стимулируют ряд ДНК-сенсоров, расположенных как на поверхности мембраны, так и в цитоплазме. Активация этих рецепторов фрагментами вкДНК активирует сигнальные пути, связанные с синтезом провоспалительных цитокинов [Костюк, 2014]. Например, ранее было показано, что образцы вкДНК, выделенные из плазмы крови больных ревматоидным артритом, индуцируют в лимфоцитах человека синтез больших количеств цитокинов IL-6 и TNF-a путем активации сигнального пути, ассоциированного с рецепторами врожденного иммунитета TLR9 и транскрипционным фактором NF-kB. Вместе с тем, ДНК, выделенная из клеток или из плазмы здоровых доноров, не обладала способностью стимулировать синтез провоспалительных цитокинов [Сперанский и соавт., 2015].

Появление новых свойств у вкДНК по сравнению с клеточной ДНК делает эту вкДНК биологически активной. Измененные свойства вкДНК при психических

заболеваниях потенциально могут указывать на значимую роль вкДНК в индукции слабого системного воспаления в организме больного.

1.2 Изменение свойств вкДНК при заболеваниях, индуцирующих

психическое расстройство

1.2.1 Общая характеристика вкДНК человека

Носитель генетической информации - молекула ДНК - функционирует в клеточном ядре. В цитоплазме клеток локализована митохондриальная ДНК. Однако, еще в 1948 году было впервые обнаружено, что в периферической крови человека циркулируют вне клеток фрагменты ДНК. Концентрация этих фрагментов была значительно повышена в крови больных аутоиммунными заболеваниями. ДНК, циркулирующая вне клеток, получила название циркулирующей, внеклеточной ДНК (вкДНК) [Aucamp et al., 2018]. Источником вкДНК являются клетки организма. Большое количество фрагментов ДНК появляются в крови в результате гибели клеток по различным механизмам (апоптоз, некроз, нетоз и т.д.). Ряд авторов полагают, что живые клетки синтезируют и выделяют в окружающую среду фрагменты ДНК, которая получила название метаболической ДНК [Aucamp et al., 2018; Szilagyi et al, 2020].

Анализ литературных данных показывает, что на сегодняшний день происхождение вкДНК, механизмы высвобождения ДНК из клеток организма, регуляция концентрации вкДНК и ее клиренса, а также ее физиологическая роль остаются до конца неясными. Размеры фрагментов вкДНК варьируют от ~ 150 п.н. до более чем 10 т.п.н. Считается, что фрагменты длиной 150 п.н. и кратные 150 п.н. происходят из апоптотических клеток, вследствие эндогенного расщепления хроматиновой ДНК на межнуклеосомные фрагменты, тогда как более крупные фрагменты размером >10 т.п.н. происходят из некротических клеток. [Bronkhorst et al., 2016; Jahr S et al., 2001; Zhivotosky & Orrenius, 2001].

Еще одним источником вкДНК являются внеклеточные структуры, продуцируемые нейтрофилами (NET, "нейтрофильные ловушки"), которые представляют собой древнюю и важную часть системы врожденной иммунной защиты организма человека [Brinkmann et al., 2004; Jorch et al., 2017]. NET представляют собой протрузии нитей ДНК сквозь клеточную мембрану нейтрофилов во внеклеточное пространство; такие структурные образования образуются в ответ на патогенные триггеры и легко связывают микроорганизмы. Известно, что некоторые клоны лейкоцитов способны активно высвобождать ДНК либо из ядерного, либо из митохондриального геномного материала [Lui YY, et al.2002; Sun K, et al., 2015].

Повышенный интерес к внеклеточной ДНК связан с возможностью ее использования в качестве маркера для диагностики различных заболеваний [Aucamp et al., 2018; Ranucci, 2019; Nandi et al., 2020]. Организм человека может содержать не только клетки с геномом, присущим данному человеку, но и клетки с измененным или чужеродным геномом. Например, это может быть беременность, онкологическое заболевание или пересаженный орган. Во всех случаях в циркуляции детектируют не только ДНК генома индивида, но и ДНК плода, ДНК опухоли или ДНК донорского органа. Определение концентрации внеклеточной ДНК позволяет в ряде случаев оценить уровень гибели клеток при патологии или при действии повреждающих факторов, в том числе, ионизирующей радиации [Thiselton et al, 2008; Вейко и соавт. 2008].

В русскоязычной научной литературе подавляющее большинство работ, посвященных вкДНК, связано с поиском онкологических маркеров, а также маркеров патологии плода и осложненной беременности [Карапетян и др., 2018, Сухих и соавт. 2016; Тетруашвили и соавт., 2016; Тамкович и соавт., 2008; 2005; Радьков и соавт., 2018; Красный и соавт., 2017; Качко и соавт., 2019]. Традиционно большое количество работ посвящено исследованиям влияния вкДНК на патогенез тяжелых воспалительных состояний, наблюдаемых у онкологических больных, пациентов, перенесших хирургические операции, а также у больных с тяжелыми бронхолегочными нарушениями и системной красной волчанкой [Васильева и др.,

2019; Демченко и соавт., 2022; Писарев и соавт., 2010; Лисицына и др., 2022; Сперанский и др., 2015]. Обсуждается возможность использования параметров вкДНК и нетоза (формирование нейтрофильными гранулоцитами сетей -"ловушек" внеклеточной ДНК) в качестве диагностических и прогностических маркеров [Колесникова и др., 2017; Долгушин и соавт., 2020].

Отечественные исследователи продолжают совершенствовать методы количественной оценки фракций внеклеточной ДНК разного размера [Соколова и др., 2017], методы анализа числа копий GC-богатых повторяющихся последовательностей генома в составе поврежденной ДНК [Честков, 2018], методы прямой оценки уровня внеклеточной ДНК с использованием флуориметрии [Гнеушева и соавт., 2016]. Следует отметить серию работ, продемонстрировавших влияние вкДНК на пластические перестройки ультраструктуры синапсов, реструктуризацию нейронов, а также нейроглиальные взаимоотношения в коре головного мозга у крыс [Фрумкина и соавт., 2015, 2017; Конорова и соавт., 2018, 2019, 2020].

Гораздо меньшее число работ посвящено влиянию внеклеточной ДНК на активность генома клеток организма человека. Довольно долго предполагали, что ДНК млекопитающих не влияет на клетки иммунной системы. Однако в настоящее время эта точка зрения изменилась. Было показано, что вкДНК и ДНК клеток (клДНК) значительно различаются по содержанию повторяющихся и уникальных последовательностей [Veiko et al., 2006; Korzeneva et al., 2016; Veiko et al., 2008; Aswani et al., 2018], уровню окислительной модификации оснований [Ershova et al., 2017] и уровню метилирования [Jung et al., 2018; Dietrich, 2018]. Показано, что вкДНК может стимулировать иммунный ответ, влиять на пролиферацию клеток, ингибировать индуцированную секрецию провоспалительных цитокинов. Испанскими авторами предложена гипотеза генометастазирования, согласно которой фрагменты вкДНК могут встраиваться в геном нормальных клеток, вызывая их трансформацию [García-Olmo et al, 2013].

1.2.2 Влияние физиологического и психоэмоционального стресса на свойства

вкДНК

В ответ на предполагаемую угрозу нарушения гомеостаза, организм человека генерирует комплексную физиологическую реакцию, которая включает активацию множества сигнальных путей. Реакция на стресс необходима для индукции адаптивного ответа, направленного на выживание организма в неблагоприятных условиях [Weiner, 1992]. Однако хроническая активация систем стресс-реактивности связана с повышенным риском заболевания [Cohen et al., 2019; McEwen, 1998]. Даже кратковременного воздействия фактора психологического стресса (например, воображаемой угрозы) достаточно, чтобы изменить экспрессию генов и повысить системные маркеры воспаления [Marsland et al., 2017; Schwaiger et al., 2016; Rohleder, 2014]. Экспериментальные данные свидетельствует о существовании внутреннего механизма взаимодействия мозга и остального тела, который трансформирует психологический стресс в биологические изменения. При наличие генетической предрасположенности интенсивный и/или длительный стресс может приводить к развитию заболевания шизофренией.

Связанные со стрессом психические и физические нарушения функционирования организма человека в последние годы постоянно возрастают и влекут за собой огромное социально-экономическое бремя для всего общества. Понимание механизмов, связывающих психосоциальный стресс с риском соматического или психического заболевания, зависит от надежных биомаркеров стресса. Одним из таких маркеров может быть вкДНК, которая позволяет оценить, наряду с анализом гормонов стресса (кортизол, катехоламины) ответ клеток организма на стресс. Интенсивные физические нагрузки и острые психосоциальные факторы стресса вызывают быстрые нейроэндокринные, воспалительные, метаболические и сердечно-сосудистые реакции, которые влияют на иммунный гомеостаз на нескольких уровнях. Эти изменения приводят к значительным колебаниям концентрации вкДНК в плазме крови.

В последние годы было показано, что характеристики вкДНК могут изменяться не только вследствие патологии, но и при физическом стрессе, например, при занятиях спортом или другими видами физической активности [Ра1:ошш е1 а1., 2016; УШоп е1 а1., 2019; АпёгеаЯа е1 а1., 2018; Huminska-Lisowska е1 а1., 2021]. После интенсивных физических упражнений авторы двух исследований обнаружили пятикратное увеличение концентрации вкДНК вскоре после прекращения упражнений. Кроме того, анализ длин фрагментов вкДНК выявил отчетливый паттерн фрагментации вкДНК с образованием низкомолекулярных фрагментов, указывающих на фрагментацию по определенному типу [Вейег et а1., 2011; Нитте1 е1 а1., 2018]. Острые и краткосрочные нагрузки на мышцы индуцируют выброс в кровоток повышенных количеств митохондриальной ДНК (мтДНК) [ОИ^оп е1 а1., 2020]. Однако, длительные стрессорные нагрузки стимулируют значительное снижение концентрации мтДНК в плазме крови [БИоскей е1 а1., 2016].

Длительные физические нагрузки, например, соревнования по марафонскому бегу, включают как психосоциальный стресс, так и физический стресс. Было показано, что после марафонской дистанции в крови спортсменов более, чем на порядок увеличивается концентрация вкДНК. Однако уже через 2 часа уровни вкДНК снижаются до первоначальных значений, а через двое суток концентрации вкДНК падают в несколько раз по сравнению с концентрациями, определенными до начала соревнований [Sugasawa е1 а1., 2021]. В цитируемой работе авторы описали интересный факт. В процессе хронического стресса в кровотоке на порядки по сравнению с геномом возрастает содержание ряда повторов из области Ц12 первой хромосомы. Кратковременное увеличение концентрации этих фрагментов в плазме крови авторы объясняют их локализацией в ядре, которая делает эти повторы доступной мишенью для эндонуклеаз, которые функционируют в апоптотических клетках. Эта работа наглядно демонстрирует различие преимущественно накапливающихся вкДНК и геномной ДНК с точки зрения содержания различных последовательностей.

Значительные колебания в концентрации вкДНК в плазме крови авторы обнаружили и при индуцированном психоэмоциональном стрессе у здоровых испытуемых - добровольцев [Hummel et al., 2018]. Анализ метилирования ДНК одного из генов (HOXA5) в составе вкДНК показал, что после физического стресса уровень метилирования этого фрагмента возрастает, а после психоэмоционального стресса - снижается. Известно, что локус гена HOXA5 гипометилирован в клетках мозга и гиперметилирован в клетках крови и мышцах. Таким образом, можно предположить, что в зависимости от типа стресса, в составе вкДНК крови появляются фрагменты ДНК из различных органов и тканей.

Острый психологический стресс вызывает в организме здоровых людей значительное увеличение концентрации митохондриальной ДНК (мтДНК) в плазме крови уже в течение 30 минут после воздействия [Trumpff et al., 2019, 2021]. Однако авторы данной работы не обнаружили увеличения концентрации фрагментов ядерной ДНК в плазме крови. Авторы полагают, что именно митохондрии в течение нескольких минут динамически реагируют на психологическое состояние организма и вк-мтДНК может служить эффективным маркером ответа организма человека на острый психосоциальный стресс. Кроме того, вк-мтДНК может индуцировать воспалительные реакции, которые часто имеют место при психоэмоциональном стрессе [Boyapati et al., 2017; Kiecolt-Glaser et al., 2015].

Наблюдаемое быстрое высвобождение вкДНК у здоровых людей после психосоциального и физического стресса, может быть связано с процессом нетоза, а не с медленными процессами, такими как апоптоз и некроз. Возможно, что высвобождаемая при стрессах вкДНК может участвовать в регуляции иммунной системы при ответе на стресс [Delgado-Rizo V, et al., 2017]. Нельзя исключить, что для мтДНК существует свой механизм, отличный от ядерной ДНК, который обеспечивает выход мтДНК из живых клеток уже в первые минуты индукции острого психоэмоционального стресса [Trumpff et al., 2019].

Еще одним возможным источником ДНК в кровотоке после различных стрессовых нагрузок у здоровых людей являются внеклеточные экзосомы. Под действием различных стимулов многие клетки выбрасывают структуры, которые

включают липиды, РНК и ДНК. Экзосомы представляют собой везикулы размером 30-150 нм, которые содержат фрагменты клеточных мембран [Cai J et al., 2013; Kahlert C et al., 2014; Kalluri et al., 2016; Lee et al., 2014; Thakur BK, et al., 2014; Kalluri et al., 2020; Mathieu et al., 2019].

Наряду с острым стрессом, хронический психосоциальный стресс, который является важным фактором в развитии психических заболеваний, также приводит к изменению уровней вкДНК в плазме крови. Впервые такие изменения были зафиксированы у крыс, которые испытывали эмоциональный стресс, индуцированный длительной конфликтной ситуацией [Konorova and Veiko, 2012; Григорчук и соавт., 2013]. На фоне стресса в плазме крови и в ликворе крыс значительно возрастал уровень вкДНК, причем авторы обнаружили возрастание в составе вкДНК количества иммуностимулирующих мотивов CpG, которые являются лигандами рецепторов врождённого иммунитета TLR9. ^К9-лиганды стимулируют сигнальный каскад TLR9 - MyD88 - NFkB - провоспалительные цитокины.

В цикле работ по процедуре ЭКО авторы показали, что последняя вызывает у женщин длительный психоэмоциональный стресс, который коррелирует с увеличением уровней вкДНК. Терапевтическое снижение уровня психологического стресса ассоциировало со снижением уровня вкДНК плазмы крови [Czamanski-Cohen et al., 2012; 2014; 2015].

Исследование ответа организма здорового человека на факторы стресса, связанные с длительными физическими и психоэмоциональными нагрузками, проводятся в рамках космической программы в России. В экспериментах с моделированием длительного состояния невесомости и с моделированием длительного полета на Марс у испытуемых в различные периоды фиксировали значительные колебания концентрации вкДНК. Значение концентраций вкДНК резко возрастали в периоды повышения психоэмоциональных нагрузок, но после прекращения действия стрессорного фактора быстро снижались. В условиях хронического стресса в составе вкДНК плазмы крови возрастала концентрация GC-богатого рибосомного повтора. [Моруков и соавт., 2008; Ушаков и соавт., 2014].

В рамках другого эксперимента выясняли, как изменяются параметры вкДНК в условиях длительной неподвижности и депривации сна в течение 38 часов [Шмарина и соавт., 2019]. Незадолго до начала эксперимента в плазме испытуемых фиксировали значительное увеличение концентрации вкДНК и активности ДНКазы 1 по сравнению с контролем. Однако в ходе эксперимента обнаружили достоверное снижение уровня вкДНК в плазме крови. Параллельно в ДНК клеток крови возрастало содержания маркера окисления ДНК - 8-оксо-дезоксигуанозина (8-oxodG). Авторы полагают, что эти данные говорят о снижении уровня апоптоза клеток с поврежденной ДНК в процессе длительного стресса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жесткова Елизавета Михайловна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аветисова К.Г., Костюк С.В., Костюк Э.В., Ершова Е.С., Шмарина Г.В., Вейко Н.Н., Спиридонов Д.С., Клименко П.А., Курцер М.А. Уровень внеклеточной ДНК и активность ДНКазы 1 при нормальной и осложненной беременности. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2018. № 4. С. 85-90. DOI: 10.24075/vrgmu.2018.04.

2. Васильева И.Н., Беспалов В.Г., Семенов А.Л., Точильников Г.В. Внеклеточная ДНК при онкологических и других заболеваниях, связанных с нарушением апоптоза. Медицинский алфавит. 2019. №3(28).С.47-51. https://doi.org/10.33667/2078-5631-2019-3-28(403)-47-51

3. Вейко Н.Н., Булычева Н.В., Рогинко О.А., Вейко Р.В., Ершова Е.С., Коздоба О.А., Кузьмин В.А., Виноградов A.M., Юдин А.А., Сперанский А.И. Фрагменты транскрибируемой области рибосомного повтора в составе внеклеточной ДНК — маркер гибели клеток организма. Биомедицинская химия. 2008. Т. 54. № 1. С. 78-93.

4. Вейко Н.Н., Иванова С.М., Костюк С.В., Шубаева Н.О., Ермаков А.В., Еголина Н.А., Рязанцева Т.А., Сперанский А.И. Изменение свойств внеклеточной ДНК периферической крови при ревматоидном артрите. Иммунология. 2007. Т. 28. № 3. С. 147-151.

5. Вейко, Н.Н. Структурно-функциональная организация рибосомных повторов человека: дис. ... д-ра биологических наук: 03.02.07/Вейко Наталья Николаевна. - М., 2001. - 259 с.

6. Вейко, Н.Н., Еголина, Н.А., Радзивил, Г.Г., Нурбаев, С.Д., Косякова, Н.В., Шубаева, Н.О., Ляпунова, Н.А. Количественное определение повторяющихся последовательностей в геномной ДНК человека. Обнаружение увеличенного количества рибосомных повторов в геномах больных шизофренией (результаты молекулярного и цитогенетического анализов). Молекулярная биология. 2003. Т.37. №3.С. 409-419.

7. Вейко Н.Н., Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Костюк С.В., Ермаков А.В., Иванова С.М., Рязанцева Т.А., Еголина Н.А., Ляпунова Н.А., Спитковский Д.М. Стимулирующее действие фрагментов транскрибируемой области рибосомного повтора на лимфоциты периферической крови человека // Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. 2006. Т. 10. С. 410-414.

8. Вейко Н.Н., Н.Н., Костюк С.В., Ермаков А.В., Калашникова Е.А., Рязанцева Т.А., Сперанский А.И. Сыворотка периферической крови здоровых людей содержит антитела к фрагменту транскрибируемой области рибосомного повтора // Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. 2007. Т.9. С. 277 - 282.

9. Глебова К.В., Конорова И.Л., Полещук В.В., Байдакова Г.В., Вейко Н.Н. Свойства внеклеточной ДНК цереброспинальной жидкости и плазмы крови при болезни Паркинсона. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 156. № 12. С. 795-798.

10. Гнеушева А.А., Веровский В.Е., Островский О.В. Клиниколабораторная оценка процедуры прямого флуориметрического определения уровня внеклеточной ДНК. Клиническая лабораторная диагностика. 2016. Т. 61. № 11. С. 769-772.

11. Григорчук О.С., Глебова К.В., Вейко Н.Н., Умрюхин П.Е. Внеклеточная ДНК в ликворе крыс при стрессорной нагрузке. Фундаментальные исследования. 2013. № 9-4. С. 621-626.

12. Демченко Е.Н., Гаврилова Е.Д., Гойман Е.В., Вольский Н.Н., Колесникова О.П., Козлов В.А. Внеклеточная ДНК в крови как показатель воспалительной реакции in vivo. Медицинская иммунология.2022. Т. 24(4).С.853-860. https://doi.org/10.15789/1563-0625-EDI-2504

13. Долгушин И.И., Генкель В.В., Савочкина А.Ю., Самусева И.В., Батурина И.Л., Зотова М.А., Емельянов И.В., Кузнецова А.С. Исследование взаимосвязи количества нейтрофильных внеклеточных ловушек и эхогенности атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Фундаментальная и клиническая медицина. 2020. Т.5(4). С. 57-64. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2020-5-4-57-64

14. Иванова С.М., Вейко Н.Н., Рязанцева Т.А., Сперанский А.И. Аутоиммунные нарушения, интерлейкины 10, 4, 6 и фактор некроза опухоли у больных системной красной волчанкой. Клиническая лабораторная диагностика. 2004. № 3. С. 33. eLIBRARY ID: 17055255

15. Карапетян А.О., Красный А.М., Садекова А.А., Хлестова Г.В., Балашов И.С., Баев О.Р. Изменение концентрации внеклеточной ДНК во время беременности. Акушерство и гинекология. 2018.Т.3. С. 44-50. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.3.44-50

16. Качко В.А., Ванушко В.Э., Платонова Н.М., Абросимов А.Ю., Телышева Е.Н., Снигирева Г.П. Возможности использования свободно циркулирующей ДНК плазмы крови в дооперационной диагностике при новообразованиях щитовидной железы. Проблемы Эндокринологии. 2019. Т. 65(6).С. 400-407. DOI: 10.14341/probl 11311

17. Колесникова О.П., Гойман Е.В., Демченко Е.Н., Гаврилова Е.Д., Козлов В.А. Ранние маркеры фенотипической гетерогенности системной красной волчанки в экспериментальной модели. Бюллетень сибирской медицины. 2017. Т.16(4).С.155-164. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-155-164

18. Конорова И.Л., Глебова К.В., Вейко Н.Н. Зависимость жизнеспособности зернистых нейронов мозжечка от свойств внеклеточной ДНК в условиях глутаматной эксайтотоксичности in vitro. Морфология. 2020. Т. 157. № 23. С. 107-108.

19. Конорова И.Л., Глебова К.В., Вейко Н.Н. Нервная ткань в условиях изменения состава вкДНК. Морфология. 2019. Т. 155. № 2. С. 160.

20. Конорова И.Л., Глебова К.В., Вейко Н.Н. Реорганизация актинового цитоскелета астроцитов при стресс- индуцированном окислении внеклеточной ДНК в среде культивирования. Морфология. 2018. Т. 153. № 3. С. 145-146.

21. Конорова И.Л., Максимова М.Ю., Смирнова И.Н., Болотова Т.А., Ершова Е.С., Вейко Н.Н., Суслина З.А. Циркулирующая в плазме крови внеклеточная ДНК в патогенезе ишемического инсульта: роль транскрибируемой

области рибосомного повтора. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014. Т. 58. № 2. С. 13-23.

22. Костюк С.В. Роль внеклеточной ДНК в функциональной активности генома человека. Дис. ... д-ра биологических наук : 03.02.07 / Костюк Светлана Викторовна. - М., 2014. - 450 с.

23. Костюк С.В., Алексеева А.Ю., Конькова М.С. и др. Внеклеточная ДНК влияет на функциональную активность клеток эндотелия // Медицинская генетика. 2010. Т. 9. № 1. С. 38-46.

24. Костюк С.В., Ершова Е.С., Вейко Н.Н. Хроническое действие ионизирующего излучения вызывает значительное снижение концентрации, циркулирующей ДНК плазмы крови // Медицинская генетика. 2013. Т. 12, № 11 (137). С. 29-35.

25. Костюк С.В., Ершова Е.С., Конорова И.Л., Вейко Н.Н. Хроническое действие ионизирующего излучения вызывает увеличение содержания рибосомного повтора в составе циркулирующей ДНК плазмы кровию. Медицинская генетика. 2013. Т. 12. № 12 (138). С. 20-27.

26. Костюк С.В., Замулаева И.А., Агапова Р.К., Ермаков А.В., Саенко А.С., Орлова Н.В., Смирнова С.Г., Вейко Н.Н., Спитковский Д.М. Изменение свойств внеклеточной ДНК периферической крови и частоты TCR-мутантных клеток при действии на организм человека ионизирующей радиации. Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. Т. 48. № 1. С. 5-13.

27. Красный А.М., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Садекова А.А., Сарибекова

A.Г., Кокоева Д.Н., Салпагарова З.Х., Меджидова М.К., Вторушина В.В., Кречетова Л.В. Прогнозирование преждевременных родов путем комбинированного определения цитокинов и внеклеточной ДНК. Акушерство и гинекология. 2019.Т.1.С. 86-91. http: // dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.86-91

28. Лактионов ГШ., Тамкович С.Н . Рыкова Е.Ю., Морозкин Е.С, Власов

B.В. Способ ранней диагностики и мониторинга онкологических заболеваний. Патент на изобретение № 2251696.2018.

29. Лисицына О.И., Макарова Н.П., Долгушина Н.В. Оценка внеклеточной ДНК как метод неинвазивного преимплантационного генетического тестирования эмбрионов в программах лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2022. Т. 6.С. 13-19. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.6.13-19

30. Моруков Б.В., Ляпунова Н.А., Цветкова Т.Г., Вейко Н.Н., Ершова Е.С., Мхитарова Е.В., Мхитаров В.А., Мандрон И.А., Косякова Н.В., Маркин А.А. Изучение геномной дозы активных рибосомных генов и ряда количественных показателей внеклеточной ДНК у испытателей в эксперименте с 7-суточной иммерсией Авиакосмическая и экологическая медицина. 2008. Т. 42. № 5. С. 60-64.

31. Назаретян А.Ш., Кожина Е.А., Филев А.Д., Конькова М.С., Каменева Л.В., Ершова Е.С., Шмарина Г.В., Малиновская Е.М., Писарев В.М., Вейко Н.Н., Костюк С.В. Влияние окисленной внеклеточной ДНК на образование разрывов ДНК в клетках глиомы человека. В книге: Нейронаука для медицины и психологии: XV Международный междисциплинарный конгресс. Под ред. Е.В. Лосевой, А.В. Крючковой, Н.А. Логиновой. 2019. С. 312-313

32. Назаретян А.Ш., Малиновская Е.М., Филев А.Д., Ершова Е.С., Вейко Н.Н., Писарев В.М., Халанский А.С., Каменева Л.В., Табаков В.Ю., Конькова М.С., Костюк С.В. Влияния окисленной внеклеточной ДНК на повреждение ДНК и активацию транскрипции генов, регулирующих репарацию ДНК и апоптоз в клетках линии астроцитомы человека. Медицинская генетика. 2020. Т. 19. № 6 (215). С. 96-99.

33. Писарев В.М., Чумаченко А.Г., Филев А.Д., Ершова Е.С., Костюк С.В., Вейко Н.Н., Григорьев Е.К., Елисина У.В., Черпаков Р.А., Тутельян А.В. Комбинация молекулярных биомаркеров ДНК в прогнозе исхода критических состояний. Общая реаниматология. 2019. Т. 15. № 3. С. 31-47.DOI: 10.15360/18139779-2019-3-31-47.

34. Радьков О.В., Коричкина Л.Н., Сизова О.В., Вольф Ю.В., Парамонова Е.К. Биомаркеры прогнозирования и диагностики преэклампсии. Acta Biomedica Scientifica. 2018. Т. 3(2).С. 20-24. https://doi.org/10.29413/ABS.2018-3.2.3

35. Сперанский А.И., Костюк С.В., Калашникова Е.А., Вейко Н.Н. Обогащение внеклеточной ДНК среды культивирования мононуклеаров периферической крови человека CpG-богатыми фрагментами генома приводит к увеличению продукции клетками IL-6 и TNF-а путём активации сигнального пути NF-kB. Биомедицинская химия. 2015. Т. 62. № 3. С. 331-340.

36. Соколова Е.А., Хлистун И.В., Кушлинский Д.Н. Модификация мультиплексной ПЦР в «реальном времени» для количественной оценки фракций внеклеточной ДНК разного размера. Вестник РГМУ. 2017.Т. 4.С. 21-5. DOI: 10.24075/brsmu.2017-04-03

37. Сухих Г.Т., Трофимов Д.Ю., Барков И.Ю., Донников А.Е., Шубина Е.С., Коростин Д.О., Екимов А.Н., Гольцов А.Ю., Бахарев В.А., Каретникова Н.А., Боровиков П.И., Тетруашвили Н.К., Ким Л.В., Гата А.С., Павлович С.В., Скрябин К.Г., Прохорчук Е.Б., Мазур А.М., Пантюх К.С. Новые подходы к проведению пренатального скрининга хромосомной патологии: ДНК-скрининг по крови матери. Акушерство и гинекология. 2016. Т.8. С. 72-78. http://dx.doi.Org/10.18565/aig.2016.8.72-78

38. Тамкович С.Н., Власов В.В., Лактионов П.П. Циркулирующие ДНК крови и их использование в медицинской диагностике. Молекулярная биология. 2008.Т. 42(1).С. 12-23.

39. Тамкович С.Н., Лактионов П.П., Рыкова Е.Ю., Стариков А.В., Скворцова Т.Э., Кузнецова Н.П., Пермякова В.И., Власов В.В. Уровень внеклеточных нуклеиновых кислот в плазме крови здоровых доноров и больных с опухолями молочной железы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. Т. 139.С. 462-464.

40. Тетруашвили Н.К., Ким Л.В., Парсаданян Н.Г., Федорова Н.И., Барков И.Ю., Шубина Е.С., Трофимов Д.Ю. Неинвазивный пренатальный ДНК-тест в качестве скрининговой методики у женщин различных групп риска: взгляд на проблему. Акушерство и гинекология. 2016.Т.8.С.24-8. http://dx.doi.Org/10.18565/aig.2016.8.24-28

41. Ушаков И.Б., Моруков Б.В., Бубеев Ю.А., Гущин В.И., Васильева Г.Ю., Виноходова А.Г., Швед Д.М. Основные результаты психофизиологических исследований в эксперименте «Марс-500». Вестник Российской академии наук. 2014. Т. 84. № 3. С. 212.

42. Филев А.Д., Писарев В.М., Табаков В.Ю., Вейко Н.Н., Умрихин П.Е., Костюк С.В. Способны ли фрагменты внеклеточной ДНК ускорять пролиферацию клеток головного мозга? В книге: Нейронаука для медицины и психологии: XV Международный междисциплинарный конгресс. Под ред. Е.В. Лосевой, А.В. Крючковой, Н.А. Логиновой. 2019. С. 427-428.

43. Фрумкина Л.Е., Конорова И.Л., Хаспеков Л.Г. Пластические перестройки ультраструктуры синапсов в коре головного мозга у крыс в условиях прекондиционирования внеклеточной ДНК. Морфология. 2017. Т. 151. №2 3. С. 112116.

44. Фрумкина Л.Е., Конорова И.Л., Александрова О.П., Боголепов Н.Н., Хаспеков Л.Г. Реорганизация ультраструктуры нейронов новой коры головного мозга крыс под воздействием внеклеточной ДНК. Морфология. 2015. Т. 147. № 2. С. 7-11.

45. Честков И.В. Исследование вариабельности числа копий рРНК-кодирующих генов и митохондриальной ДНК в геноме пациентов с шизофренией. Диссертация к-та медицинских наук : 03.02.07 / Честков Илья Валерьевич. - М., 2018. - 189 с.

46. Чудакова Ю.М., Ершова Е.С., Вейко Н.Н., Коровина Н.Ю., Блинова Т.Е., Никитина С.Г., Симашкова Н.В., Горбачевская Н.Л., Шмарина Г.В., Долгих О.А., Пороховник Л.Н., Канонирова С.А., Куцев С.И., Костюк С.В. ГЦ-обогащенные и окисленные фрагменты вкДНК вызывают понижение уровня экспрессии NRF2 и вызывают повреждения ядерной ДНК в лимфоцитах периферической крови детей, больных аутизмом. Психическое здоровье. 2018. Т. 16. № 5. С. 33-35.

47. Чудакова Ю.М., Ершова Е.С., Вейко Н.Н., Коровина Н.Ю., Симашкова Н.В., Горбачевская Н.Л., Шмарина Г.В., Долгих О.А., Умрюхин П.Е.,

Пороховник Л.Н., Орлова М.Д., Канонирова С.А., Куцев С.И., Костюк С.В. ГЦ-Обогащенные фрагменты внеклеточной ДНК индуцируют апоптоз в лимфоцитах периферической крови детей, больных аутизмом. В сборнике: Материалы XXIII съезда Физиологического общества им. И. П. Павлова с международным участием. 2017. С. 373-375.

48. Шмарина Г.В., Ершова Е.С., Вейко Н.Н., Пономарев С.А., Кутько О.В., Садова А.А., Беккер А.А., Умрюхин П.Е., Костюк С.В. Активность ДНКазы I крови, концентрация внеклеточной ДНК и уровень 8-оксо-дезоксигуанозина в геномной ДНК как маркеры стресса при гиподинамии и депривации сна. Авиакосмическая и экологическая медицина. 2019. Т. 53. № 2. С. 43-49.

49. Шубаева Н.О. Молекулярно-генетические характеристики рибосомных генов и процессы гибели клеток у больных ревматоидным артритом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Медико-генетический научный центр Российской академии медицинских наук. Москва, 2004

50. Alekseeva AY, Kameneva LV, Kostyuk SV, Veiko NN. Multiple Ways of cfDNA Reception and Following ROS Production in Endothelial Cells. Adv Exp Med Biol. 2016;924:127-131. doi: 10.1007/978-3-319-42044-8_25. PMID: 27753033.

51. Alekseeva A.Yu., Bulycheva N.V., Kostyuk S.V. et al. Cell free DNA (cfDNA) influences nitric oxide and ros levels in human endothelial cells // Circulating Nucleic Acids in Plasma and Serum / Ed. Gahan P.B. Springer Science + Business Media B.V. 2011. P. 219-223.

52. Aswani A, Manson J, Itagaki K, Chiazza F, Collino M, Wupeng WL, Chan TK, Wong WSF, Hauser CJ, Thiemermann C, Brohi K. Scavenging Circulating Mitochondrial DNA as a Potential Therapeutic Option for Multiple Organ Dysfunction in Trauma Hemorrhage. Front Immunol. 2018 May 8;9:891. doi: 10.3389/fimmu.2018.00891. PMID: 29867926; PMCID: PMC5951958.

53. Al-Kafaji G, Bakheit HF, Alharbi MA, Farahat AA, Jailani M, Ebrahin BH, Bakhiet M. Mitochondrial DNA Copy Number in Peripheral Blood as a Potential Non-

invasive Biomarker for Multiple Sclerosis. Neuromolecular Med. 2020 Jun;22(2):304-313. doi: 10.1007/s12017-019-08588-w.

54. Anderson G, Berk M, Dodd S, Bechter K, Altamura AC, Dell'osso B, Kanba S, Monji A, Fatemi SH, Buckley P, Debnath M, Das UN, Meyer U, Müller N, Kanchanatawan B, Maes M. Immuno-inflammatory, oxidative and nitrosative stress, and neuroprogressive pathways in the etiology, course and treatment of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013 Apr 5;42:1-4. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.10.008.

55. Andreatta MV, Curty VM, Coutinho JVS, Santos MÄA, Vassallo PF, de Sousa NF, Barauna VG. Cell-Free DNA as an Earlier Predictor of Exercise-Induced Performance Decrement Related to Muscle Damage. Int J Sports Physiol Perform. 2018 Aug 1;13(7):953-956. doi: 10.1123/ijspp.2017-0421. Epub 2018 Jul 28. PMID: 29182414.

56. Aucamp J, Bronkhorst AJ, Badenhorst CPS, Pretorius PJ. The diverse origins of circulating cell-free DNA in the human body: a critical re-evaluation of the literature. Biol Rev Camb Philos Soc. 2018 Aug;93(3):1649-1683. doi: 10.1111/brv.12413.

57. Bauer S, Kirschning CJ, Häcker H, Redecke V, Hausmann S, Akira S, Wagner H, Lipford GB. Human TLR9 confers responsiveness to bacterial DNA via species-specific CpG motif recognition. Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 31;98(16):9237-42. doi: 10.1073/pnas.161293498. Epub 2001 Jul 24. PMID: 11470918; PMCID: PMC55404.

58. Behrendt RP. Corrigendum to "Hallucinatory experience as aberrant event memory formation: Implications for the pathophysiology of schizophrenia" [Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 71 (2016) 203-209]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017 Apr 3;75:219. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.01.002.

59. Beiter T, Fragasso A, Hudemann J, Niess AM, Simon P. Short-term treadmill running as a model for studying cell-free DNA kinetics in vivo. Clin Chem. 2011 Apr;57(4):633-6. doi: 10.1373/clinchem.2010.158030. PMID: 21296972.

60. Bezdan D, Grigorev K, Meydan C, Pelissier Vatter FA, Cioffi M, Rao V, MacKay M, Nakahira K, Burnham P, Afshinnekoo E, Westover C, Butler D, Mozsary C, Donahoe T, Foox J, Mishra T, Lucotti S, Rana BK, Melnick AM, Zhang H, Matei I, Kelsen D, Yu K, Lyden DC, Taylor L, Bailey SM, Snyder MP, Garrett-Bakelman FE, Ossowski S, De Vlaminck I, Mason CE. Cell-free DNA (cfDNA) and Exosome Profiling from a Year-Long Human Spaceflight Reveals Circulating Biomarkers. iScience. 2020 Nov 25;23(12): 101844. doi: 10.1016/j.isci.2020.101844. PMID: 33376973; PMCID: PMC7756145.

61. Bilbo SD, Smith SH, Schwarz JM. A lifespan approach to neuroinflammatory and cognitive disorders: a critical role for glia. J Neuroimmune Pharmacol. 2012 Mar;7(1):24-41. doi: 10.1007/s11481-011-9299-y.

62. Boskovic M, Vovk T, Kores Plesnicar B, Grabnar I. Oxidative stress in schizophrenia. Curr Neuropharmacol. 2011 Jun;9(2):301-12. doi: 10.2174/157015911795596595. PMID: 22131939; PMCID: PMC3131721.

63. Boyapati RK, Tamborska A, Dorward DA, Ho GT. Advances in the understanding of mitochondrial DNA as a pathogenic factor in inflammatory diseases. F1000Res. 2017. Feb 20;6:169. doi: 10.12688/f1000research.10397.1.

64. Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, Weinrauch Y, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004 Mar 5;303(5663):1532-5. doi: 10.1126/science.1092385. PMID: 15001782.

65. Bronkhorst AJ, Aucamp J, Pretorius PJ. Cell-free DNA: Preanalytical variables. Clin Chim Acta. 2015 Oct 23;450:243-53. doi: 10.1016/j.cca.2015.08.028.

66. Bronkhorst AJ, Aucamp J, Pretorius PJ. Methodological Variables in the Analysis of Cell-Free DNA. Adv Exp Med Biol. 2016;924:157-163. doi: 10.1007/978-3-319-42044-8_29.

67. Bronkhorst AJ, Wentzel JF, Aucamp J, van Dyk E, du Plessis L, Pretorius PJ. Characterization of the cell-free DNA released by cultured cancer cells. Biochim Biophys Acta. 2016 Jan;1863(1):157-65. doi: 10.1016/j.bbamcr.2015.10.022. PMID: 26529550.

68. Brown AS. The environment and susceptibility to schizophrenia. Prog Neurobiol. 2011 Jan;93(1):23-58. doi: 10.1016/j.pneurobio.2010.09.003. PMID: 20955757; PMCID: PMC3521525.

69. Bruno D., Donatti A, Martin M, Almeida VS, Geraldis JC, Oliveira FS, Dogini DB, Lopes-Cendes I. Circulating nucleic acids in the plasma and serum as potential biomarkers in neurological disorders. Braz J Med Biol Res. 2020;53(10):e9881. doi: 10.1590/1414-431x20209881.

70. Bryzgunova OE, Konoshenko MY, Laktionov PP. Concentration of cellfree DNA in different tumor types. Expert Rev Mol Diagn. 2021 Jan;21(1):63-75. doi: 10.1080/14737159.2020.1860021.

71. Bulicheva N, Fidelina O, Mkrtumova N, Neverova M, Bogush A, Bogush M, Roginko O, Veiko N. Effect of cell-free DNA of patients with cardiomyopathy and rDNA on the frequency of contraction of electrically paced neonatal rat ventricular myocytes in culture. Ann N Y Acad Sci. 2008 Aug;1137:273-7. doi: 10.1196/annals. 1448.023. PMID: 18837959.

72. Cai J, Han Y, Ren H, Chen C, He D, Zhou L, Eisner GM, Asico LD, Jose PA, Zeng C. Extracellular vesicle-mediated transfer of donor genomic DNA to recipient cells is a novel mechanism for genetic influence between cells. J Mol Cell Biol. 2013 Aug;5(4):227-38. doi: 10.1093/jmcb/mjt011. PMID: 23580760; PMCID: PMC3733418.

73. Cai N, Li Y, Chang S, Liang J, Lin C, Zhang X, Liang L, Hu J, Chan W, Kendler KS, Malinauskas T, Huang GJ, Li Q, Mott R, Flint J. Genetic Control over mtDNA and Its Relationship to Major Depressive Disorder. Curr Biol. 2015 Dec 21;25(24):3170-7. doi: 10.1016/j.cub.2015.10.065.

74. Carvalho AF, Solmi M, Sanches M, Machado MO, Stubbs B, Ajnakina O, Sherman C, Sun YR, Liu CS, Brunoni AR, Pigato G, Fernandes BS, Bortolato B, Husain MI, Dragioti E, Firth J, Cosco TD, Maes M, Berk M, Lanctot KL, Vieta E, Pizzagalli DA, Smith L, Fusar-Poli P, Kurdyak PA, Fornaro M, Rehm J, Herrmann N. Evidence-based umbrella review of 162 peripheral biomarkers for major mental disorders. Transl Psychiatry. 2020 May 18;10(1):152. doi: 10.1038/s41398-020-0835-5. PMID: 32424116; PMCID: PMC7235270.

75. Ceni E, Mello T, Galli A. Pathogenesis of alcoholic liver disease: role of oxidative metabolism. World J Gastroenterol. 2014 Dec 21;20(47):17756-72. doi: 10.3748/wjg.v20.i47.17756.

76. Chen L, Shen Q, Xu S, Yu H, Pei S, Zhang Y, He X, Wang Q, Li D. 5-Hydroxymethylcytosine Signatures in Circulating Cell-Free DNA as Diagnostic Biomarkers for Late-Onset Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2021 Nov 29. doi: 10.3233/JAD-215217.

77. Chen LY, Qi J, Xu HL, Lin XY, Sun YJ, Ju SQ. The Value of Serum CellFree DNA Levels in Patients With Schizophrenia. Front Psychiatry. 2021 Mar 30;12:637789. doi: 10.3389/fpsyt.2021.637789.

78. Chen X, Sun C, Chen Q, O'Neill FA, Walsh D, Fanous AH, Chowdari KV, Nimgaonkar VL, Scott A, Schwab SG, Wildenauer DB, Che R, Tang W, Shi Y, He L, Luo XJ, Su B, Edwards TL, Zhao Z, Kendler KS. Apoptotic engulfment pathway and schizophrenia. PLoS One. 2009 Sep 1;4(9):e6875. doi: 10.1371/journal.pone.0006875.

79. Chestkov IV, Jestkova EM, Ershova ES, Golimbet VE, Lezheiko TV, Kolesina NY, Porokhovnik LN, Lyapunova NA, Izhevskaya VL, Kutsev SI, Veiko NN, Kostyuk SV. Abundance of ribosomal RNA gene copies in the genomes of schizophrenia patients. Schizophr Res. 2018 Jul;197:305-314. doi: 10.1016/j.schres.2018.01.001

80. Chin, A.C. Neuroinflammation and the cGAS-STING pathway. J. Neurophysiol. 2019, 121, 1087-1091.

81. Chitrabamrung S, Bannett JS, Rubin RL, Tan EM. A radial diffusion assay for plasma and serum deoxyribonuclease I. Rheumatol Int. 1981;1(2):49-53. doi: 10.1007/BF00541152.

82. Cohen S, Murphy MLM, Prather AA. Ten Surprising Facts About Stressful Life Events and Disease Risk. Annu Rev Psychol. 2019 Jan 4;70:577-597. doi: 10.1146/annurev-psych-010418-102857.

83. Cooke HJ, Hindley J. Cloning of human satellite III DNA: different components are on different chromosomes. Nucleic Acids Res. 1979 Jul 25;6(10):3177-97. doi: 10.1093/nar/6.10.3177. PMID: 573470; PMCID: PMC327928.

84. Czamanski-Cohen J, Sarid O, Cwikel J, Levitas E, Lunenfeld E, Douvdevani A, Har-Vardi I. Decrease in cell free DNA levels following participation in stress reduction techniques among women undergoing infertility treatment. Arch Womens Ment Health. 2014 Jun;17(3):251-3. doi: 10.1007/s00737-013-0407-2. Epub

2014 Jan 14. PMID: 24420416.

85. Czamanski-Cohen J, Sarid O, Cwikel J, Lunenfeld E, Douvdevani A, Levitas E, Har-Vardi I. Increased plasma cell-free DNA is associated with low pregnancy rates among women undergoing IVF-embryo transfer. Reprod Biomed Online. 2013 Jan;26(1):36-41. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.09.018. Epub 2012 Oct 4. PMID: 23182744.

86. Czamanski-Cohen J, Sarid O, Cwikel J, Douvdevani A, Levitas E, Lunenfeld E, Har-Vardi I. Cell-free DNA and telomere length among women undergoing in vitro fertilization treatment. J Assist Reprod Genet. 2015 Nov;32(11):1697-703. doi: 10.1007/s10815-015-0581-4.

87. de Miranda FS, Barauna VG, Dos Santos L, Costa G, Vassallo PF, Campos LCG. Properties and Application of Cell-Free DNA as a Clinical Biomarker. Int J Mol Sci. 2021 Aug 24;22(17):9110. doi: 10.3390/ijms22179110.

88. Delgado-Rizo V, Martinez-Guzman MA, Iniguez-Gutierrez L, Garcia-Orozco A, Alvarado-Navarro A, Fafutis-Morris M. Neutrophil Extracellular Traps and Its Implications in Inflammation: An Overview. Front Immunol. 2017 Feb 6;8:81. doi: 10.3389/fimmu.2017.00081. PMID: 28220120; PMCID: PMC5292617.

89. Dietrich D. DNA Methylation Analysis from Body Fluids. Methods Mol Biol. 2018;1655:239-249. doi: 10.1007/978-1-4939-7234-0_18. PMID: 28889390.

90. Dunaeva M, Buddingh' BC, Toes RE, Luime JJ, Lubberts E, Pruijn GJ. Decreased serum cell-free DNA levels in rheumatoid arthritis. Auto Immun Highlights.

2015 Aug;6(1-2):23-30. doi: 10.1007/s13317-015-0066-6.

91. Dunaeva M, Derksen M, Pruijn GJM. LINE-1 Hypermethylation in Serum Cell-Free DNA of Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Patients. Mol Neurobiol. 2018 Jun;55(6):4681-4688. doi: 10.1007/s12035-017-0679-z.

92. Efremova LV, Alekseeva AY, Konkova MS, Kostyuk SV, Ershova ES, Smirnova TD, Konorova IL, Veiko NN. Extracellular DNA affects NO content in human

endothelial cells. Bull Exp Biol Med. 2010 Aug;149(2):196-200. English, Russian. doi: 10.1007/s10517-010-0906-3. PMID: 21113490.

93. Ellman LM, Deicken RF, Vinogradov S, Kremen WS, Poole JH, Kern DM, Tsai WY, Schaefer CA, Brown AS. Structural brain alterations in schizophrenia following fetal exposure to the inflammatory cytokine interleukin-8. Schizophr Res. 2010 Aug;121(1-3):46-54. doi: 10.1016/j.schres.2010.05.014.

94. Ermakov AV, Konkova MS, Kostyuk SV, Egolina NA, Efremova LV, Veiko NN. Oxidative stress as a significant factor for development of an adaptive response in irradiated and nonirradiated human lymphocytes after inducing the bystander effect by low-dose X-radiation. Mutat Res. 2009 Oct 2;669(1-2):155-61. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2009.06.005. Epub 2009 Jun 18. PMID: 19540246.

95. Ermakov AV, Konkova MS, Kostyuk SV, Izevskaya VL, Baranova A, Veiko NN. Oxidized extracellular DNA as a stress signal in human cells. Oxid Med Cell Longev. 2013;2013:649747. doi: 10.1155/2013/649747. PMID: 23533696; PMCID: PMC3606786.

96. Ermakov EA, Dmitrieva EM, Parshukova DA, Kazantseva DV, Vasilieva AR, Smirnova LP. Oxidative Stress-Related Mechanisms in Schizophrenia Pathogenesis and New Treatment Perspectives. Oxid Med Cell Longev. 2021 Jan 23;2021:8881770. doi: 10.1155/2021/8881770. PMID: 33552387; PMCID: PMC7847339.

97. Ershova E, Sergeeva V, Klimenko M, Avetisova K, Klimenko P, Kostyuk E, Veiko N, Veiko R, Izevskaya V, Kutsev S, Kostyuk S. Circulating cell-free DNA concentration and DNase I activity of peripheral blood plasma change in case of pregnancy with intrauterine growth restriction compared to normal pregnancy. Biomed Rep. 2017 Oct;7(4):319-324. doi: 10.3892/br.2017.968.

98. Ershova ES, Malinovskaya EM, Konkova MS, Veiko RV, Umriukhin PE, Martynov AV, Kutsev SI, Veiko NN, Kostyuk SV. Copy Number Variation of Human Satellite III (1q12) With Aging. Front Genet. 2019 Aug 7;10:704. doi: 10.3389/fgene.2019.00704.

99. Fatouros IG, Jamurtas AZ. Insights into the molecular etiology of exercise-induced inflammation: opportunities for optimizing performance. J Inflamm Res. 2016 Oct 21;9:175-186. doi: 10.2147/JIR.S114635. PMID: 27799809; PMCID: PMC5085309.

100. Fernández-Domínguez IJ, Manzo-Merino J, Taja-Chayeb L, Dueñas-González A, Pérez-Cárdenas E, Trejo-Becerril C. The role of extracellular DNA (exDNA) in cellular processes. Cancer Biol Ther. 2021 Apr 3;22(4):267-278. doi: 10.1080/15384047.2021.1890319.

101. Filev A., Pisarev V., Veiko N., Tabakov V., Ershova E., Orlova M., Borzikova M., Bakulin A., Chirkov A., Umriukhin P., Kostyuk S. Oxidized cell-free DNA molecule as a potential inducer of neuronal cell survival in acute and chronic stress. FEBS Open Bio. 2019. T. 9. № S1. C. 179.

102. Filev A.D., Shmarina G.V., Ershova E.S., Veiko N.N., Martynov A.V., Borzikova M.A., Poletkina A.A., Dolgikh O.A., Veiko V.P., Tabakov V.J., Izhevskaya V.L., Kutsev S.I., Kostyuk S.V., Bekker A.A., Chirkov A.V., Volynshchikov Z.N., Deviataikina A.S., Shashin D.M., Puretskiy V.K., Umriukhin P.E. et al. Oxidized CellFree DNA Role in the Antioxidant Defense Mechanisms under Stress. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019. T. 2019. C. 1245749.

103. Filev AD, Shmarina GV, Ershova ES, Veiko NN, Martynov AV, Borzikova MA, Poletkina AA, Dolgikh OA, Veiko VP, Bekker AA, Chirkov AV, Volynshchikov ZN, Deviataikina AS, Shashin DM, Puretskiy VK, Tabakov VJ, Izhevskaya VL, Kutsev SI, Kostyuk SV, Umriukhin PE. Oxidized Cell-Free DNA Role in the Antioxidant Defense Mechanisms under Stress. Oxid Med Cell Longev. 2019 Jul 8;2019:1245749. doi: 10.1155/2019/1245749.

104. Fissolo N, Cervera-Carles L, Villar Guimerans LM, Lleó A, Clarimón J, Drulovic J, Dujmovic I, Voortman M, Khalil M, Gil E, Navarro L, Álvarez-Cermeño JC, Montalban X, Comabella M. Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA levels in patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2019 Oct;25(11):1535-1538. doi: 10.1177/1352458518786055.

105. Flatow J, Buckley P, Miller BJ. Meta-analysis of oxidative stress in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2013 Sep 15;74(6):400-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.03.018.

106. Fraguas D, Díaz-Caneja CM, Rodríguez-Quiroga A, Arango C. Oxidative Stress and Inflammation in Early Onset First Episode Psychosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Neuropsychopharmacol. 2017 Jun 1;20(6):435-444. doi: 10.1093/ijnp/pyx015. PMID: 28575316; PMCID: PMC5452799.

107. Fraguas D, Díaz-Caneja CM, Ayora M, Hernández-Álvarez F, Rodríguez-Quiroga A, Recio S, Leza JC, Arango C. Oxidative Stress and Inflammation in FirstEpisode Psychosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Schizophr Bull. 2019 Jun 18;45(4):742-751. doi: 10.1093/schbul/sby125. PMID: 30169868; PMCID: PMC6581144.

108. Gahan PB ed. Circulating Nucleic Acids in Early Diagnosis, Prognosis and Treatment Monitoring. 1st ed. Springer Netherlands: 2015.

109. Gallego JA, Blanco EA, Husain-Krautter S, Madeline Fagen E, Moreno-Merino P, Del Ojo-Jiménez JA, Ahmed A, Rothstein TL, Lencz T, Malhotra AK. Cytokines in cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia spectrum disorders: New data and an updated meta-analysis. Schizophr Res. 2018 Dec;202:64-71. doi: 10.1016/j.schres.2018.07.019.

110. García-Bueno B, Bioque M, Mac-Dowell KS, Barcones MF, Martínez-Cengotitabengoa M, Pina-Camacho L, Rodríguez-Jiménez R, Sáiz PA, Castro C, Lafuente A, Santabárbara J, González-Pinto A, Parellada M, Rubio G, García-Portilla MP, Micó JA, Bernardo M, Leza JC. Pro-/anti-inflammatory dysregulation in patients with first episode of psychosis: toward an integrative inflammatory hypothesis of schizophrenia. Schizophr Bull. 2014 Mar;40(2):376-87. doi: 10.1093/schbul/sbt001.

111. García-Olmo DC, García-Olmo D. Biological role of cell-free nucleic acids in cancer: the theory of genometastasis. Crit Rev Oncog. 2013;18(1-2):153-61. doi: 10.1615/critrevoncog.v18.i1-2.90. PMID: 23237557.

112. Gardner A, Boles RG. Beyond the serotonin hypothesis: mitochondria, inflammation and neurodegeneration in major depression and affective spectrum

disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011 Apr 29;35(3):730-43. doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.07.030.

113. Glantz LA, Gilmore JH, Lieberman JA, Jarskog LF. Apoptotic mechanisms and the synaptic pathology of schizophrenia. Schizophr Res. 2006 Jan 1;81(1):47-63. doi: 10.1016/j.schres.2005.08.014

114. Glebova K., Konorova I., Poleshuk V., Veiko N. Oxidized cell-free DNA as an emergency signal for the nervous system cells: P16-5. FEBS Journal. 2012. T. 279. C. 363.

115. Glebova KV, Veiko NN, Nikonov AA, Porokhovnik LN, Kostuyk SV. Cell-free DNA as a biomarker in stroke: Current status, problems and perspectives. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018 Jan;55(1):55-70. doi: 10.1080/10408363.2017.1420032.

116. Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry. 2016 Dec;21(12):1696-1709. doi: 10.1038/mp.2016.3.

117. Gravina S, Sedivy JM, Vijg J. The dark side of circulating nucleic acids. Aging Cell. 2016 Jun;15(3):398-9. doi: 10.1111/acel.12454.

118. Grazioli S., Pugin J. Mitochondrial Damage-Associated Molecular Patterns: From Inflammatory Signaling to Human Diseases. Front. Immunol. 2018;9:832. doi: 10.3389/fimmu.2018.00832.

119. Greytak SR, Engel KB, Parpart-Li S, Murtaza M, Bronkhorst AJ, Pertile MD, Moore HM. Harmonizing Cell-Free DNA Collection and Processing Practices through Evidence-Based Guidance. Clin Cancer Res. 2020 Jul 1;26(13):3104-3109. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3015.

120. Grignon S., Chianetta J. M. Assessment of malondialdehyde levels in schizophrenia: a meta-analysis and some methodological considerations. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2007;31(2):365-369. doi: 10.1016/j.pnpbp.2006.09.012.

121. Henriksen MG, Nordgaard J, Jansson LB. Genetics of Schizophrenia: Overview of Methods, Findings and Limitations. Front Hum Neurosci. 2017 Jun 22;11:322. doi: 10.3389/fnhum.2017.00322.

122. Hoen W. P., Lijmer J. G., Duran M., Wanders R. J. A., van Beveren N. J. M., de Haan L. Red blood cell polyunsaturated fatty acids measured in red blood cells and schizophrenia: a meta-analysis. Psychiatry Research. 2013;207(1-2):1-12. doi: 10.1016/j.psychres.2012.09.041.

123. Hohlfeld R, Kerschensteiner M, Meinl E. Dual role of inflammation in CNS disease. Neurology. 2007 May 29;68(22 Suppl 3):S58-63; discussion S91-6. doi: 10.1212/01.wnl.0000275234.43506.9b.

124. Huminska-Lisowska K, Mieszkowski J, Kochanowicz A, Stankiewicz B, Niespodzinski B, Brzezinska P, Ficek K, Kemeryte-Ivanauskiene E, Ci^szczyk P. cfDNA Changes in Maximal Exercises as a Sport Adaptation Predictor. Genes (Basel). 2021 Aug 12;12(8): 1238. doi: 10.3390/genes12081238.

125. Hummel EM, Hessas E, Müller S, Beiter T, Fisch M, Eibl A, Wolf OT, Giebel B, Platen P, Kumsta R, Moser DA. Cell-free DNA release under psychosocial and physical stress conditions. Transl Psychiatry. 2018 Oct 29;8(1):236. doi: 10.1038/s41398-018-0264-x. PMID: 30374018; PMCID: PMC6206142.

126. Hummel EM, Hessas E, Müller S, Beiter T, Fisch M, Eibl A, Wolf OT, Giebel B, Platen P, Kumsta R, Moser DA. Cell-free DNA release under psychosocial and physical stress conditions. Transl Psychiatry. 2018 Oct 29;8(1):236. doi: 10.1038/s41398-018-0264-x.

127. Imamura A, Morimoto Y, Ono S, Kurotaki N, Kanegae S, Yamamoto N, Kinoshita H, Tsujita T, Okazaki Y, Ozawa H. Genetic and environmental factors of schizophrenia and autism spectrum disorder: insights from twin studies. J Neural Transm (Vienna). 2020 Nov;127(11):1501-1515. doi: 10.1007/s00702-020-02188-w.

128. Iwata Y, Suzuki K, Wakuda T, Seki N, Thanseem I, Matsuzaki H, Mamiya T, Ueki T, Mikawa S, Sasaki T, Suda S, Yamamoto S, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Nakamura K, Sato K, Takei N, Hashimoto K, Mori N. Irradiation in adulthood as a new

model of schizophrenia. PLoS One. 2008 May 28;3(5):e2283. doi: 10.1371/journal.pone.0002283. PMID: 18509473; PMCID: PMC2386242.

129. Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., N. A. Khailov N. A., Zakharova N.V., E. I. Chekulaeva E. I., Orlov V.A., Kartashov S. I., Andreyuk D. S., Didkovsky N.A., Kostyuk G. P.. The relationship of morphometric changes of the brain with IL-6 levels, systemic inflammation and immune disturbances in the patients with schizophrenia. Procedia Computer Science.Volume 190. 2021,Pages 553-559,ISSN 1877-0509.

130. Jahr S, Hentze H, Englisch S, Hardt D, Fackelmayer FO, Hesch RD, Knippers R. DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells. Cancer Res. 2001 Feb 15;61(4):1659-65. PMID: 11245480.

131. Jarskog LF, Glantz LA, Gilmore JH, Lieberman JA. Apoptotic mechanisms in the pathophysiology of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005 Jun;29(5):846-58. doi: 10.1016/j.pnpbp.2005.03.010.

132. Jarskog LF, Xiao H, Wilkie MB, Lauder JM, Gilmore JH. Cytokine regulation of embryonic rat dopamine and serotonin neuronal survival in vitro. Int J Dev Neurosci. 1997 Oct; 15(6):711-6.

133. Jiang J, Chen X, Sun L, Qing Y, Yang X, Hu X, Yang C, Xu T, Wang J, Wang P, He L, Dong C, Wan C. Analysis of the concentrations and size distributions of cell-free DNA in schizophrenia using fluorescence correlation spectroscopy. Transl Psychiatry. 2018 May 22;8(1):104. doi: 10.1038/s41398-018-0153-3.

134. Jorch SK, Kubes P. An emerging role for neutrophil extracellular traps in noninfectious disease. Nat. Med. 2017;23:279-287. doi: 10.1038/nm.4294.

135. Jylhävä J, Kotipelto T, Raitala A, Jylhä M, Hervonen A, Hurme M. Aging is associated with quantitative and qualitative changes in circulating cell-free DNA: the Vitality 90+ study. Mech Ageing Dev. 2011 Jan-Feb;132(1-2):20-6. doi: 10.1016/j.mad.2010.11.001.

136. Jung M, Kristiansen G, Dietrich D. DNA Methylation Analysis of Free-Circulating DNA in Body Fluids. Methods Mol Biol. 2018;1708:621-641. doi: 10.1007/978-1-4939-7481-8_32. PMID: 29224167.

137. Kageyama Y, Kasahara T, Kato M, Sakai S, Deguchi Y, Tani M, Kuroda K, Hattori K, Yoshida S, Goto Y, Kinoshita T, Inoue K, Kato T. The relationship between circulating mitochondrial DNA and inflammatory cytokines in patients with major depression. J Affect Disord. 2018 Jun;233:15-20. doi: 10.1016/j.jad.2017.06.001.

138. Kahlert C, Melo SA, Protopopov A, Tang J, Seth S, Koch M, Zhang J, Weitz J, Chin L, Futreal A, Kalluri R. Identification of double-stranded genomic DNA spanning all chromosomes with mutated KRAS and p53 DNA in the serum exosomes of patients with pancreatic cancer. J Biol Chem. 2014 Feb 14;289(7):3869-75. doi: 10.1074/jbc.C113.532267. PMID: 24398677; PMCID: PMC3924256.

139. Kalluri R, LeBleu VS. Discovery of Double-Stranded Genomic DNA in Circulating Exosomes. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2016;81:275-280. doi: 10.1101/sqb.2016.81.030932. PMID: 28424339.

140. Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020 Feb 7;367(6478): eaau6977. doi: 10.1126/science.aau6977.

141. Karami Fath M, Akbari Oryani M, Ramezani A, Barjoie Mojarad F, Khalesi B, Delazar S, Anjomrooz M, Taghizadeh A, Taghizadeh S, Payandeh Z, Pourzardosht N. Extra chromosomal DNA in different cancers: Individual genome with important biological functions. Crit Rev Oncol Hematol. 2021 Sep 14;166:103477. doi: 10.1016/j.critrevonc.2021.103477.

142. Kiecolt-Glaser JK, Habash DL, Fagundes CP, Andridge R, Peng J, Malarkey WB, Belury MA. Daily stressors, past depression, and metabolic responses to high-fat meals: a novel path to obesity. Biol Psychiatry. 2015 Apr 1;77(7):653-60. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.05.018.

143. Klinedinst NJ, Regenold WT. A mitochondrial bioenergetic basis of depression. J Bioenerg Biomembr. 2015 Apr;47(1-2):155-71. doi: 10.1007/s10863-014-9584-6.

144. Koga M., Serritella A. V., Sawa A., Sedlak T. W. Implications for reactive oxygen species in schizophrenia pathogenesis. Schizophrenia Research. 2016;176(1):52-71. doi: 10.1016/j.schres.2015.06.022.

145. Koniusz S, Andrzejewska A, Muraca M, Srivastava AK, Janowski M, Lukomska B. Extracellular Vesicles in Physiology, Pathology, and Therapy of the Immune and Central Nervous System, with Focus on Extracellular Vesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells as Therapeutic Tools. Front Cell Neurosci. 2016 May 2;10:109. doi: 10.3389/fncel.2016.00109.

146. Konkova M, Abramova M, Kalianov A, Ershova E, Dolgikh O, Umriukhin P, Izhevskaya V, Kutsev S, Veiko N, Kostyuk S. Mesenchymal Stem Cells Early Response to Low-Dose Ionizing Radiation. Front Cell Dev Biol. 2020 Dec 14;8:584497. doi: 10.3389/fcell.2020.584497. PMID: 33381502; PMCID: PMC7767887.

147. Konkova M.S., Ermakov A.V., Efremova L.V. Influence of X-ray and/or CpG-DNA induced oxidative stress on adaptive response in human lymphocytes // Intern. J. Low Radiat. 2010. V. 7. P. 446-452. https://doi.org/10.1504/IJLR.2010.037667

148. Konkova MS, Ershova ES, Savinova EA, Malinovskaya EM, Shmarina GV, Martynov AV, Veiko RV, Zakharova NV, Umriukhin P, Kostyuk GP, Izhevskaya VL, Kutsev SI, Veiko NN, Kostyuk SV. 1Q12 Loci Movement in the Interphase Nucleus Under the Action of ROS Is an Important Component of the Mechanism That Determines Copy Number Variation of Satellite III (1q12) in Health and Schizophrenia. Front Cell Dev Biol. 2020 Jun 5;8:386. doi: 10.3389/fcell.2020.00386.

149. Konorova IL, Veiko NN. Emotional stress in rats changes concentration and composition of extracellular DNA circulating in blood plasma under normal conditions and in cerebral ischemia. Bull Exp Biol Med. 2012 Jul;153(3):305-8. doi: 10.1007/s10517-012-1701-0.

150. Körschenhausen DA, Hampel HJ, Ackenheil M, Penning R, Müller N. Fibrin degradation products in post mortem brain tissue of schizophrenics: a possible marker for underlying inflammatory processes. Schizophr Res. 1996 May;19(2-3): 103-9. doi: 10.1016/0920-9964(95)00073-9.

151. Korzeneva IB, Kostuyk SV, Ershova ES, Skorodumova EN, Zhuravleva VF, Pankratova GV, Volkova IV, Stepanova EV, Porokhovnik LN, Veiko NN. Human circulating ribosomal DNA content significantly increases while circulating satellite III (1q12) content decreases under chronic occupational exposure to low-dose gamma-neutron and tritium beta-radiation. Mutat Res. 2016 Sep-Oct;791-792:49-60. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2016.09.001. PMID: 27648955.

152. Korzeneva IB, Kostuyk SV, Ershova LS, Osipov AN, Zhuravleva VF, Pankratova GV, Porokhovnik LN, Veiko NN. Human circulating plasma DNA significantly decreases while lymphocyte DNA damage increases under chronic occupational exposure to low-dose gamma-neutron and tritium ß-radiation. Mutat Res. 2015 Sep;779:1-15. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2015.05.004.

153. Kostjuk S, Loseva P, Chvartatskaya O, Ershova E, Smirnova T, Malinovskaya E, Roginko O, Kuzmin V, Izhevskaia V, Baranova A, Ginter E, Veiko N. Extracellular GC-rich DNA activates TLR9- and NF-kB-dependent signaling pathways in human adipose-derived mesenchymal stem cells (haMSCs). Expert Opin Biol Ther. 2012 Jun;12 Suppl 1:S99-111. doi: 10.1517/14712598.2012.690028.

154. Kostyuk S, Smirnova T, Kameneva L, Porokhovnik L, Speranskij A, Ershova E, Stukalov S, Izevskaya V, Veiko N. GC-Rich Extracellular DNA Induces Oxidative Stress, Double-Strand DNA Breaks, and DNA Damage Response in Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:782123. doi: 10.1155/2015/782123. PMID: 26273425; PMCID: PMC4529983.

155. Kostyuk SV, Porokhovnik LN, Ershova ES, Malinovskaya EM, Konkova MS, Kameneva LV, Dolgikh OA, Veiko VP, Pisarev VM, Martynov AV, Sergeeva VA, Kaliyanov AA, Filev AD, Chudakova JM, Abramova MS, Kutsev SI, Izhevskaya VL, Veiko NN. Changes of KEAP1/NRF2 and IKB/NF-kB Expression Levels Induced by Cell-Free DNA in Different Cell Types. Oxid Med Cell Longev. 2018 Mar 20;2018:1052413. doi: 10.1155/2018/1052413. PMID: 29743966; PMCID: PMC5883976.

156. Kostyuk SV, Smirnova TD, Efremova LV, Konkova MS, Alekseeva AY, Kameneva LV, Veiko NN. Enhanced expression of iNOS in human endothelial cells

during long-term culturing with extracellular DNA fragments. Bull Exp Biol Med. 2010 Aug;149(2):191-5. English, Russian. doi: 10.1007/s10517-010-0905-4. PMID: 21113489.

157. Kostyuk SV, Konkova MS, Ershova ES, Alekseeva AJ, Smirnova TD, Stukalov SV, Kozhina EA, Shilova NV, Zolotukhina TV, Markova ZG, Izhevskaya VL, Baranova A, Veiko NN. An exposure to the oxidized DNA enhances both instability of genome and survival in cancer cells. PLoS One. 2013 Oct 17;8(10):e77469. doi: 10.1371/journal.pone.0077469. (a)

158. Kostyuk SV, Tabakov VJ, Chestkov VV, Konkova MS, Glebova KV, Baydakova GV, Ershova ES, Izhevskaya VL, Baranova A, Veiko NN. Oxidized DNA induces an adaptive response in human fibroblasts. Mutat Res. 2013 Jul-Aug;747-748:6-18. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2013.04.007.(b)

159. Lee TH, Chennakrishnaiah S, Audemard E, Montermini L, Meehan B, Rak J. Oncogenic ras-driven cancer cell vesiculation leads to emission of double-stranded DNA capable of interacting with target cells. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Aug 22;451(2):295-301. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.07.109. PMID: 25086355.

160. Lehmann-Werman R, Neiman D, Zemmour H, Moss J, Magenheim J, Vaknin-Dembinsky A, Rubertsson S, Nellgärd B, Blennow K, Zetterberg H, Spalding K, Haller MJ, Wasserfall CH, Schatz DA, Greenbaum CJ, Dorrell C, Grompe M, Zick A, Hubert A, Maoz M, Fendrich V, Bartsch DK, Golan T, Ben Sasson SA, Zamir G, Razin A, Cedar H, Shapiro AM, Glaser B, Shemer R, Dor Y. Identification of tissue-specific cell death using methylation patterns of circulating DNA. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Mar 29;113(13):E1826-34. doi: 10.1073/pnas.1519286113.

161. Leurs CE, Podlesniy P, Trullas R, Balk L, Steenwijk MD, Malekzadeh A, Piehl F, Uitdehaag BM, Killestein J, van Horssen J, Teunissen CE. Cerebrospinal fluid mtDNA concentration is elevated in multiple sclerosis disease and responds to treatment. Mult Scler. 2018 Apr;24(4):472-480. doi: 10.1177/1352458517699874.

162. Lindqvist D, Fernström J, Grudet C, Ljunggren L, Träskman-Bendz L, Ohlsson L, Westrin Ä. Increased plasma levels of circulating cell-free mitochondrial DNA in suicide attempters: associations with HPA-axis hyperactivity. Transl Psychiatry.

2016 Dec 6;6(12):e971. doi: 10.1038/tp.2016.236. PMID: 27922635; PMCID: PMC5315562.

163. Lindqvist D, Wolkowitz OM, Picard M, Ohlsson L, Bersani FS, Fernstrom J, Westrin A, Hough CM, Lin J, Reus VI, Epel ES, Mellon SH. Circulating cell-free mitochondrial DNA, but not leukocyte mitochondrial DNA copy number, is elevated in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2018 Jun;43(7):1557-1564. doi: 10.1038/s41386-017-0001-9.

164. Loganovsky KN, Loganovskaja TK. Schizophrenia spectrum disorders in persons exposed to ionizing radiation as a result of the Chernobyl accident. Schizophr Bull. 2000;26(4):751-73. doi: 10.1093/oxfordjournals.schbul.a033492. PMID: 11087010.

165. Loganovsky KN, Volovik SV, Manton KG, Bazyka DA, Flor-Henry P. Whether ionizing radiation is a risk factor for schizophrenia spectrum disorders? World J Biol Psychiatry. 2005;6(4):212-30. doi: 10.1080/15622970510029876. PMID: 16272077.

166. Lowes H, Pyle A, Duddy M, Hudson G. Cell-free mitochondrial DNA in progressive multiple sclerosis. Mitochondrion. 2019 May;46:307-312. doi: 10.1016/j.mito.2018.07.008.

167. Lowes H, Pyle A, Santibanez-Koref M, Hudson G. Circulating cell-free mitochondrial DNA levels in Parkinson's disease are influenced by treatment. Mol Neurodegener. 2020 Feb 18;15(1):10. doi: 10.1186/s13024-020-00362-y.

168. Ludmila V. Efremova, Svetlana V. Kostyuk, Leonid G. Khaspekov, and Natalya N. Veiko. Accumulating Fragments of Extracellular DNA (ecDNA) Influence Rat Primary Cerebellum Granule Cell Culture P. Gahan (ed.), Circulating Nucleic Acids in Plasma and Serum. Springer Science+Business Media B.V. 2010. DOI 10.1007/978-90-481-9382-0_29.

169. Lui YY, Chik KW, Chiu RW, Ho CY, Lam CW, Lo YM. Predominant hematopoietic origin of cell-free DNA in plasma and serum after sex-mismatched bone marrow transplantation. Clin Chem. 2002 Mar;48(3):421-7. PMID: 11861434.

170. Malinovskaya EM, Ershova ES, Okorokova NA, Veiko VP, Konkova MS, Kozhina EA, Savinova EA, Porokhovnik LN, Kutsev SI, Veiko NN, Kostyuk SV. Ribosomal DNA as DAMPs Signal for MCF7 Cancer Cells. Front Oncol. 2019 May 30;9:445. doi: 10.3389/fonc.2019.00445.

171. Marsland AL, Walsh C, Lockwood K, John-Henderson NA. The effects of acute psychological stress on circulating and stimulated inflammatory markers: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun. 2017 Aug;64:208-219. doi: 10.1016/j.bbi.2017.01.011.

172. Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Thery C. Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication. Nat Cell Biol. 2019 Jan;21(1):9-17. doi: 10.1038/s41556-018-0250-9. PMID: 30602770.

173. McEwen BS. Stress, adaptation, and disease. Allostasis and allostatic load. Ann N Y Acad Sci. 1998 May 1;840:33-44. doi: 10.1111/j.1749-6632.1998.tb09546.x.

174. Meisenzahl EM, Rujescu D, Kirner A, Giegling I, Kathmann N, Leinsinger G, Maag K, Hegerl U, Hahn K, Möller HJ. Association of an interleukin -1beta genetic polymorphism with altered brain structure in patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2001 Aug;158(8):1316-9. doi: 10.1176/appi.ajp.158.8.1316.

175. Mendioroz M, Martinez-Merino L, Blanco-Luquin I, Urdanoz A, Roldan M, Jerico I. Liquid biopsy: a new source of candidate biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2018 Apr 16;5(6):763-768. doi: 10.1002/acn3.565.

176. Meng J, Wang F, Ji L, Liang Y, Nian W, Song L, Zhu A. Comprehensive methylation profile of CSF cfDNA revealed pathogenesis and diagnostic markers for early-onset Parkinson's disease. Epigenomics. 2021 Oct;13(20):1637-1651. doi: 10.2217/epi-2021-0176.

177. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011 Oct 1;70(7):663-71. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.04.013.

178. Motwani M, Pesiridis S, Fitzgerald KA. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nat Rev Genet. 2019 Nov;20(11):657-674. doi: 10.1038/s41576-019-0151-1. PMID: 31358977.

179. Moya GE, Rivera PD, Dittenhafer-Reed KE. Evidence for the Role of Mitochondrial DNA Release in the Inflammatory Response in Neurological Disorders. Int J Mol Sci. 2021 Jun 29;22(13):7030. doi: 10.3390/ijms22137030. PMID: 34209978;

180. Müller N, Schwarz MJ. Immune System and Schizophrenia. Curr Immunol Rev. 2010 Aug;6(3):213-220. doi: 10.2174/157339510791823673.

181. Müller N. Inflammation in Schizophrenia: Pathogenetic Aspects and Therapeutic Considerations. Schizophr Bull. 2018 Aug 20;44(5):973-982. doi: 10.1093/schbul/sby024. PMID: 29648618; PMCID: PMC6101562.

182. Murphy K, Weaver C.. Janeway's Immunobiology. 9th ed. New York, London: Garland Science/Taylor & Francis Group; 2016.

183. Nandi K, Verma R, Dawar R, Goswami B. Cell free DNA: revolution in molecular diagnostics - the journey so far. Horm Mol Biol Clin Investig. 2020 Feb 14;41(1):/j/hmbci.2020.41.issue-1/hmbci-2019-0012/hmbci-2019-0012.xml. doi: 10.1515/hmbci-2019-0012. PMID: 32083442.

184. Nasi M, Bianchini E, De Biasi S, Gibellini L, Neroni A, Mattioli M, Pinti M, Iannone A, Mattioli AV, Simone AM, Ferraro D, Vitetta F, Sola P, Cossarizza A. Increased plasma levels of mitochondrial DNA and pro-inflammatory cytokines in patients with progressive multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2020 Jan 15;338:577107. doi: 10.1016/j.jneuroim.2019.577107.

185. Nazaretyan A., Kozhina E., Filev A., Konkova M., Kameneva L., Ershova E., Shmarina G., Malinovskaya E., Pisarev V., Kutsev S., Veiko N., Kostyuk S. Cell-free oxidized DNA: an activator of DNA repair in human glioma cells. FEBS Open Bio. 2019. T. 9. № S1. C. 362.

186. Oellerich M, Schütz E, Beck J, Walson PD. Circulating Cell-Free DNA-Diagnostic and Prognostic Applications in Personalized Cancer Therapy. Ther Drug Monit. 2019 Apr;41(2):115-120. doi: 10.1097/FTD.0000000000000566.

187. Ohlsson L, Hall A, Lindahl H, Danielsson R, Gustafsson A, Lavant E, Ljunggren L. Increased level of circulating cell-free mitochondrial DNA due to a single bout of strenuous physical exercise. Eur J Appl Physiol. 2020 Apr;120(4):897-905. doi: 10.1007/s00421 -020-04330-8.

188. Olsen JA, Kenna LA, Tipon RC, Spelios MG, Stecker MM, Akirav EM. A Minimally-invasive Blood-derived Biomarker of Oligodendrocyte Cell-loss in Multiple Sclerosis. EBioMedicine. 2016 Aug;10:227-35. doi: 10.1016/j.ebiom.2016.06.031.

189. Orlovska-Waast S, Köhler-Forsberg O, Brix SW, Nordentoft M, Kondziella D, Krogh J, Benros ME. Cerebrospinal fluid markers of inflammation and infections in schizophrenia and affective disorders: a systematic review and metaanalysis. Mol Psychiatry. 2019 Jun;24(6):869-887. doi: 10.1038/s41380-018-0220-4.

190. Podlesniy P, Figueiro-Silva J, Llado A, Antonell A, Sanchez-Valle R, Alcolea D, Lleo A, Molinuevo JL, Serra N, Trullas R. Low cerebrospinal fluid concentration of mitochondrial DNA in preclinical Alzheimer disease. Ann Neurol. 2013 Nov;74(5):655-68. doi: 10.1002/ana.23955.

191. Potter ED, Ling ZD, Carvey PM. Cytokine-induced conversion of mesencephalic-derived progenitor cells into dopamine neurons. Cell Tissue Res. 1999 May;296(2):235-46. doi: 10.1007/s004410051285.

192. Potvin S, Stip E, Sepehry AA, Gendron A, Bah R, Kouassi E. Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia: a systematic quantitative review. Biol Psychiatry. 2008 Apr 15;63(8):801-8. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.09.024.

193. Prestwood TR, Asgariroozbehani R, Wu S, Agarwal SM, Logan RW, Ballon JS, Hahn MK, Freyberg Z. Roles of inflammation in intrinsic pathophysiology and antipsychotic drug-induced metabolic disturbances of schizophrenia. Behav Brain Res. 2021 Mar 26;402:113101. doi: 10.1016/j.bbr.2020.113101.

194. Pyle A., Brennan R., Kurzawa-Akanbi M., Yarnall A., Thouin A., Mollenhauer B., Burn D., Chinnery P.F., Hudson G. Reduced cerebrospinal fluid mitochondrial DNA is a biomarker for early-stage Parkinson's disease. Ann. Neurol. 2015;78:1000-1004. doi: 10.1002/ana.24515.

195. Qi J, Chen LY, Shen XJ, Ju SQ. Analytical Value of Cell-Free DNA Based on Alu in Psychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2020 Jan 21;10:992. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00992.

196. Ranucci R. Cell-Free DNA: Applications in Different Diseases. Methods Mol Biol. 2019;1909:3-12. doi: 10.1007/978-1-4939-8973-7_1. PMID: 30580419.

197. Robichaud PP, Arseneault M, O'Connell C, Ouellette RJ, Morin PJ. Circulating cell-free DNA as potential diagnostic tools for amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett. 2021 Apr 17;750:135813. doi: 10.1016/j.neulet.2021.135813.

198. Rohleder N. Stimulation of systemic low-grade inflammation by psychosocial stress. Psychosom Med. 2014 Apr;76(3):181-9. doi: 10.1097/PSY.0000000000000049.

199. Rund BR, Barder HE, Evensen J, Haahr U, ten Velden Hegelstad W, Joa I, Johannessen JO, Langeveld J, Larsen TK, Melle I, Opjordsmoen S, Rossberg JI, Simonsen E, Sundet K, Vaglum P, McGlashan T, Friis S. Neurocognition and Duration of Psychosis: A 10-year Follow-up of First-Episode Patients. Schizophr Bull. 2016 Jan;42(1):87-95. doi: 10.1093/schbul/sbv083.

200. Schroeder JT, Chichester KL, Bieneman AP. Toll-like receptor 9 suppression in plasmacytoid dendritic cells after IgE-dependent activation is mediated by autocrine TNF-alpha. J Allergy Clin Immunol. 2008 Feb;121(2):486-91. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.049.

201. Schwaiger M, Grinberg M, Moser D, Zang JC, Heinrichs M, Hengstler JG, Rahnenführer J, Cole S, Kumsta R. Altered Stress-Induced Regulation of Genes in Monocytes in Adults with a History of Childhood Adversity. Neuropsychopharmacology. 2016 Sep;41(10):2530-40. doi: 10.1038/npp.2016.57.

202. Sergeeva VA, Kostyuk SV, Ershova ES, Malinovskaya EM, Smirnova TD, Kameneva LV, Veiko NN. GC-Rich DNA Fragments and Oxidized Cell-Free DNA Have Different Effects on NF-kB and NRF2 Signaling in MSC. Adv Exp Med Biol. 2016;924:109-112. doi: 10.1007/978-3-319-42044-8_21. PMID: 27753029.

203. Shimada, K.; Crother, T.R.; Karlin, J.; Dagvadorj, J.; Chiba, N.; Chen, S.; Rentsendorj, A. Oxidized mitochondrial DNA activates the NLRP3 inflammasome during apoptosis. Immunity 2012, 36, 401-414.

204. Shmarina GV, Ershova ES, Simashkova NV, Nikitina SG, Chudakova JM, Veiko NN, Porokhovnik LN, Basova AY, Shaposhnikova AF, Pukhalskaya DA, Pisarev VM, Korovina NJ, Gorbachevskaya NL, Dolgikh OA, Bogush M, Kutsev SI, Kostyuk SV. Oxidized cell-free DNA as a stress-signaling factor activating the chronic

inflammatory process in patients with autism spectrum disorders. J Neuroinflammation. 2020 Jul 16;17(1):212. doi: 10.1186/s12974-020-01881-7.

205. Shockett PE, Khanal J, Sitaula A, Oglesby C, Meachum WA, Castracane VD, Kraemer RR. Plasma cell-free mitochondrial DNA declines in response to prolonged moderate aerobic exercise. Physiol Rep. 2016 Jan;4(1):e12672. doi: 10.14814/phy2.12672.

206. Simon NM, McNamara K, Chow CW, Maser RS, Papakostas GI, Pollack MH, Nierenberg AA, Fava M, Wong KK. A detailed examination of cytokine abnormalities in Major Depressive Disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2008 Mar;18(3):230-3. doi: 10.1016/j.euroneuro.2007.06.004.

207. Sommer IE, van Westrhenen R, Begemann MJ, de Witte LD, Leucht S, Kahn RS. Efficacy of anti-inflammatory agents to improve symptoms in patients with schizophrenia: an update. Schizophr Bull. 2014 Jan;40(1):181-91. doi: 10.1093/schbul/sbt139.

208. Soulet D, Rivest S. Microglia. Curr Biol. 2008 Jun 24;18(12):R506-8. doi: 10.1016/j.cub.2008.04.047.

209. Stilo SA, Murray RM. Non-Genetic Factors in Schizophrenia. Curr Psychiatry Rep. 2019 Sep 14;21(10):100. doi: 10.1007/s11920-019-1091-3. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 2014 Jul 24;511(7510):421-7. doi: 10.1038/nature13595.

210. Suárez-Méndez S, García-de la Cruz DD, Tovilla-Zárate CA, Genis-Mendoza AD, Ramón-Torres RA, González-Castro TB, Juárez-Rojop IE. Diverse roles of mtDNA in schizophrenia: Implications in its pathophysiology and as biomarker for cognitive impairment. Prog Biophys Mol Biol. 2020 Sep;155:36-41. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2020.04.004.

211. Sugasawa T, Fujita SI, Kuji T, Ishibashi N, Tamai K, Kawakami Y, Takekoshi K. Dynamics of Specific cfDNA Fragments in the Plasma of Full Marathon Participants. Genes (Basel). 2021 Apr 30;12(5):676. doi: 10.3390/genes12050676. PMID: 33946330; PMCID: PMC8145542.

212. Sun K, Jiang P, Chan KC, Wong J, Cheng YK, Liang RH, Chan WK, Ma ES, Chan SL, Cheng SH, Chan RW, Tong YK, Ng SS, Wong RS, Hui DS, Leung TN, Leung TY, Lai PB, Chiu RW, Lo YM. Plasma DNA tissue mapping by genome-wide methylation sequencing for noninvasive prenatal, cancer, and transplantation assessments. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Oct 6;112(40):E5503-12. doi: 10.1073/pnas.1508736112. PMID: 26392541; PMCID: PMC4603482.

213. Szilagyi M, Pös O, Marton E, Buglyo G, Soltesz B, Keserü J, Penyige A, Szemes T, Nagy B. Circulating Cell-Free Nucleic Acids: Main Characteristics and Clinical Application. Int J Mol Sci. 2020 Sep 17;21(18):6827. doi: 10.3390/ijms21186827. PMID: 32957662; PMCID: PMC7555669.

214. Thakur BK, Zhang H, Becker A, Matei I, Huang Y, Costa-Silva B, Zheng Y, Hoshino A, Brazier H, Xiang J, Williams C, Rodriguez-Barrueco R, Silva JM, Zhang W, Hearn S, Elemento O, Paknejad N, Manova-Todorova K, Welte K, Bromberg J, Peinado H, Lyden D. Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection. Cell Res. 2014 Jun;24(6):766-9. doi: 10.1038/cr.2014.44. PMID: 24710597; PMCID: PMC4042169.

215. Tomioka Y, Numata S, Kinoshita M, Umehara H, Watanabe SY, Nakataki M, Iwayama Y, Toyota T, Ikeda M, Yamamori H, Shimodera S, Tajima A, Hashimoto R, Iwata N, Yoshikawa T, Ohmori T. Decreased serum pyridoxal levels in schizophrenia: meta-analysis and Mendelian randomization analysis. J Psychiatry Neurosci. 2018 May;43(3): 194-200. doi: 10.1503/jpn.170053. PMID: 29688875; PMCID: PMC5915240.

216. Trumpff C, Marsland AL, Basualto-Alarcon C, Martin JL, Carroll JE, Sturm G, Vincent AE, Mosharov EV, Gu Z, Kaufman BA, Picard M. Acute psychological stress increases serum circulating cell-free mitochondrial DNA. Psychoneuroendocrinology.2019Aug;106:268-276.doi: 0.1016/j.psyneuen.2019.03.026.

217. Trumpff C, Michelson J, Lagranha CJ, Taleon V, Karan KR, Sturm G, Lindqvist D, Fernström J, Moser D, Kaufman BA, Picard M. Stress and circulating cellfree mitochondrial DNA: A systematic review of human studies, physiological

considerations, and technical recommendations. Mitochondrion. 2021 Jul;59:225-245. doi: 10.1016/j.mito.2021.04.002.

218. van Os J, Rutten BP, Poulton R. Gene-environment interactions in schizophrenia: review of epidemiological findings and future directions. Schizophr Bull. 2008 Nov;34(6): 1066-82. doi: 10.1093/schbul/sbn117.

219. Varhaug KN, Vedeler CA, Myhr KM, Aarseth JH, Tzoulis C, Bindoff LA. Increased levels of cell-free mitochondrial DNA in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. Mitochondrion. 2017 May;34:32-35. doi: 10.1016/j.mito.2016.12.003.

220. Vermot A, Petit-Härtlein I, Smith SME, Fieschi F. NADPH Oxidases (NOX): An Overview from Discovery, Molecular Mechanisms to Physiology and Pathology. Antioxidants (Basel). 2021 Jun 1;10(6):890. doi: 10.3390/antiox10060890. PMID: 34205998; PMCID: PMC8228183.

221. Vittori LN, Tarozzi A, Latessa PM. Circulating Cell-Free DNA in Physical Activities. Methods Mol Biol. 2019;1909:183-197. doi: 10.1007/978-1-4939-8973-7_14.

222. Vlassov VV, Laktionov PP, Rykova EY. Extracellular nucleic acids. Bioessays. 2007 Jul;29(7):654-67. doi: 10.1002/bies.20604.

223. Wadhwa R, Gupta R, Maurya PK. Oxidative Stress and Accelerated Aging in Neurodegenerative and Neuropsychiatric Disorder. Curr Pharm Des. 2018;24(40):4711-4725. doi: 10.2174/1381612825666190115121018.

224. Wang AK, Miller BJ. Meta-analysis of Cerebrospinal Fluid Cytokine and Tryptophan Catabolite Alterations in Psychiatric Patients: Comparisons Between Schizophrenia, Bipolar Disorder, and Depression. Schizophr Bull. 2018 Jan 13;44(1):75-83. doi: 10.1093/schbul/sbx035.

225. Wang D., Zhai J. X., Liu D. W. Serum folate levels in schizophrenia: a meta-analysis. Psychiatry Research. 2016;235:83-89. doi: 10.1016/j.psychres.2015.11.045.

226. Weiner H, 1992. Perturbing the organism: The biology of stressful experience. University of Chicago press, Chicago.

227. Wildenauer DB, Korschenhausen D, Hoechtlen W, Ackenheil M, Kehl M, Lottspeich F. Analysis of cerebrospinal fluid from patients with psychiatric and neurological disorders by two-dimensional electrophoresis: identification of disease-associated polypeptides as fibrin fragments. Electrophoresis. 1991 Jul-Aug;12(7-8):487-92. doi: 10.1002/elps. 1150120706.

228. Yasumoto K, Okamoto S, Mukaida N, Murakami S, Mai M, Matsushima K. Tumor necrosis factor alpha and interferon gamma synergistically induce interleukin 8 production in a human gastric cancer cell line through acting concurrently on AP-1 and NF-kB-like binding sites of the interleukin 8 gene. J Biol Chem. 1992 Nov 5;267(31):22506-11.

229. Zhang M., Zhao Z. M., He L., Wan C. L. A meta-analysis of oxidative stress markers in schizophrenia. Science China Life Sciences. 2010;53(1): 112—124. doi: 10.1007/s11427-010-0013-8.

230. Zhivotosky B. & Orrenius S. Assessment of apoptosis and necrosis by DNA fragmentation and morphological criteria. Curr. Protoc. Cell Biol. Chapter 18, Unit 18.3 (2001).

231. Zhou D, Kusnecov AW, Shurin MR, DePaoli M, Rabin BS. Exposure to physical and psychological stressors elevates plasma interleukin 6: relationship to the activation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Endocrinology. 1993 Dec;133(6):2523-30. doi: 10.1210/endo.133.6.8243274

232. Zhuo C, Tian H, Fang T, Li R, Li Y, Kong L, Cai Z, Zheng L, Lin X, Chen C. Neural mechanisms underlying visual and auditory processing impairments in schizophrenia: insight into the etiology and implications for tailoring preventive and therapeutic interventions. Am J Transl Res. 2020 Dec 15;12(12):7657-7669.

233. Zubin J, Spring B. Vulnerability—a new view of schizophrenia. J Abnorm Psychol. 1977 Apr;86 (2):103-26. doi: 10.1037//0021-843x.86.2.103. PMID: 858828.