Внеклеточная ДНК и ее участие в иммунном ответе у новорожденных детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Туаева, Наталья Олеговна

• Туаева, Наталья Олеговна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Туаева, Наталья Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ФЕНОМЕН ВНЕКЛЕТОЧНОЙ ДНК: ПРОИСХОЖДЕНИЕ, СТРУКТУРА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ

1.1.1. Причины появления вкДНК в кровотоке

1.1.2. Структурная организация и размеры молекул вкДНК плазмы крови в норме и при различных заболеваниях

1.1.3. Биологическая роль вкДНК в норме и при некоторых заболеваниях

1.1.4. Концентрация вкДНК в плазме крови в норме и при различных патологических состояниях

1.2. ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОЙ ДНК

1.2.1. ВкДНК как диагностический и прогностический критерий

1.2.2. Необходимость изучения вкДНК плазмы крови у новорожденных детей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Внеклеточная ДНК и ее участие в иммунном ответе у новорожденных детей»

Актуальность проблемы

В современной биологической науке важное место отводится изучению молекул, участвующих в межклеточных коммуникациях. Одними из таких молекул может являться внеклеточная ДНК (вкДНК). По некоторым данным, вкДНК может осуществлять передачу генетических функций «по горизонтали» (Adams, 1985; Владимиров, 1998), выполнять метаболическую функцию как предшественник коферментов и кофакторов (Беседнова, 1999), стимулировать иммунный ответ (Pisetsky, 2001; Krieg, 2002) и обеспечивать оптимальные условия гемодинамики (Ганнушкина,

1998). Существуют убедительные доказательства участия вкДНК в патогенезе аутоиммунных заболеваний у взрослых лиц (Wiktorowich, 1987; Lorenz, 2000). Однако данные, представленные в источниках литературы немногочисленны, нуждаются в дополнениях и систематизации.

Ведутся исследования по использованию вкДНК плазмы крови в качестве прогностического и диагностического критерия при онкологических (Anker, 2001; Gonzalez, 2000; Esteller, 2001; Bremnes, 2005), неврологических (Ганнушкина, 1998; Вознюк, 2000; Rainer, 2003; Holdenrieder, 2005), аутоиммунных (Tan, 1996; Herrmann, 1998; Nezlin,

1999) заболеваниях, при выявлении генетически детерминированных патологий плода (Papasavva, 2005) и мониторинге беременности у женщин группы риска по преэклампсии (Zhou, 2005; Farina, 2005). Возможность использования вкДНК в медицине обусловлена изменениями ее концентрации, изменениями в структуре и размерах молекул вкДНК плазмы крови, появлением различных мутаций.

Необходимо отметить, что количественная и качественная характеристики вкДНК остаются практически не изученными у детей. В доступных нам источниках литературы обнаружена одна работа (Wu,

2002), в которой затрагивается вопрос возрастной динамики концентрации вкДНК плазмы крови, и две работы, в которых рассматривается половой диморфизм данного параметра (Wu, 2002; Jung, 2004). Исследований, касающихся вкДНК в плазме крови новорожденных, обнаружить не удалось.

Пренатальный и неонатальный периоды характеризуются высокой скоростью преобразования различных органов и систем. Даже при благоприятных обстоятельствах рождения и периода адаптации организм ребенка испытывает метаболический стресс (Володин, 1999). Несмотря на высокие репаративные возможности организма в раннем постнатальном онтогенезе, многие патологические процессы новорожденных оставляют глубокий след и проявляются в последующие возрастные этапы. Осложнения, возникающие в перинатальном периоде, могут приводить к широкому спектру последствий - от легкой задержки психомоторного развития, до детского церебрального паралича или летального исхода. При этом отмечается, что иногда незначительные на первый взгляд отклонения, как, например, легкая асфиксия или недоношенность, могут сказаться в будущем более серьезными нарушениями, чем более грубые, например, родовая травма (Ратнер, 1995). Это определяет необходимость поиска новых, «скрытых» маркеров повреждения нервной и иммунной систем в раннем неонатальном периоде. Не исключено, что количественные и структурные особенности вкДНК отражают изменения, происходящие в организме новорожденного при патологии раннего неонатального периода.

Таким образом, разносторонняя характеристика вкДНК (ее количество, размер, происхождение) у новорожденных детей в норме и при патологии может иметь как фундаментальное, так и практическое значение для медико-биологической науки, обеспечивая теоретическую и методологическую основу для нового подхода к ранней диагностике нарушений иммунитета.

Цель исследования

Целью настоящей работы явилась характеристика внеклеточной ДНК плазмы крови как участника иммунного ответа у новорожденных детей в раннем неонатальном периоде. Задачи

В соответствии с основной целью исследования были поставлены следующие задачи: о Провести сравнительный количественный анализ вкДНК плазмы крови у новорожденных детей в норме и при перинатальной патологии, о Исследовать содержание апоптотических и активированных клеток в популяции лимфоцитов периферической крови во взаимосвязи с концентрацией вкДНК, для подтверждения возможности лимфоцитарного происхождения вкДНК. о Охарактеризовать вкДНК плазмы крови новорожденных детей по размеру молекул и по содержанию некоторых мобильных генетических элементов (МГЭ), относящихся к семействам LINE1 и Alu, в норме и при перинатальной патологии, о Определить уровень содержания антител (AT) к нативной и денатурированной ДНК (нДНК и дДНК) у новорожденных детей в норме и при перинатальной патологии и провести корреляционный анализ между концентрацией вкДНК и содержанием AT к н- и дДНК для выявления возможного участия вкДНК в иммунном ответе. Научная новизна

Впервые изучены концентрация вкДНК плазмы крови и содержание AT, реагирующих с нативной и денатурированной ДНК у новорожденных детей.

Выяснено, что перинатальная патология сопровождается нарушением апоптоза лимфоцитов в сторону его усиления. На основании анализа корреляционной связи между содержанием апоптотических / активированных лимфоцитов и концентрацией вкДНК установлено, что вкДНК плазмы крови новорожденных детей может происходить как из апоптотических, так и из активированных клеток, циркулирующих непосредственно в периферической крови.

Показано, что в случаях патологии вкДНК представлена, в основном, фрагментами низкой молекулярной массы, содержит LINE-элементы и инвертированные Alu-повторы.

Обнаружена взаимосвязь концентрации вкДНК и содержания AT к обоим типам ДНК при некоторых заболеваниях в неонатальном периоде. Выявленная взаимосвязь носит разнонаправленный характер в зависимости от типа патологии и гестационного возраста ребенка, что может иметь существенное значение для ранней, доклинической диагностики и прогноза нарушений иммунитета в раннем неонатальном периоде и последующих возрастных этапах. В случае положительной связи предполагается наличие аутоиммунного ответа на вкДНК уже в раннем неонатальном периоде.

Научно-практическая значимость работы

Разработана теоретическая и методологическая база для нового подхода в доклинической диагностике патологии иммунной системы на основе анализа нарушения апоптоза иммунокомпетентных клеток у новорожденных детей. Результаты работы в дальнейшем могут быть использованы в медицине (иммунологии и педиатрии) для оценки состояния новорожденных и прогнозирования развития иммунологических осложнений.

Связь работы с научными программами и собственный вклад автора в исследование

Работа в течение 2001 - 2005 гг. выполнялась в соответствии с планом НИР Казанского государственного университета (№ гос. регистрации 01.200300073), с 2006 по 2010 гг. проводится в соответствии с планом НИР № 01.200609657. Исследования поддержаны грантом НИОКР АН РТ (03-3.3-76/2006Г). Научные положения диссертации и выводы базируются на собственных результатах исследований автора. Изучение состояния популяции лимфоцитов выполнялось на базе каф. детских болезней КГМУ, совместно с иммунологической лабораторией РЦПБ СПИД.

Положения, выносимые на защиту

1. Концентрация вкДНК у недоношенных новорожденных детей и у новорожденных с перинатальной патологией повышена по сравнению с данным показателем в контрольной группе.

2. ВкДНК плазмы крови происходит в результате процессов активации и апоптоза лимфоцитов.

3. ВкДНК плазмы крови новорожденных детей в норме представлена высокомолекулярными фрагментами ДНК, а при патологии - фрагментами деградированной ДНК. В составе последовательностей вкДНК содержатся МГЭ, относящиеся к семействам LINE и Alu, соотношение которых различно в норме и при патологии.

4. Между концентрацией вкДНК и уровнем содержания AT к ДНК существует взаимозависимость, свидетельствующая о возможности влияния вкДНК на уровень содержания AT.

Апробация работы

Основные результаты исследований докладывались на ежегодных научно-практических конференциях Казанского государственного университета (2004 - 2006 гг.), на ежегодной региональной конференции «Педиатрия и детская хирургия в приволжском федеральном округе» (Казань, 22 - 23 ноября 2005 и 2006 г.г.); на Научно-практической конференции молодых ученых (КГМА, Казань, 2006); на международном конгрессе "Иммунитет и болезни: от теории к терапии" (Москва, 3-8 октября 2005); на международных конференциях: «Дни науки 2005»

Днепропетровск, 2005), «Circulating Nucleic Acids in Plasma or Serum - IV» (London, UK, 2005) и «Bioscience 2006 - bioscience for the 21st century», (23 - 27 July, Glasgow, UK, 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 работы в центральных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 154 страницах машинописного текста, включает J9 рисунков и \6 таблиц; состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, включающего 235 ссылок, из которых 91 - на отечественные, J44 - на зарубежные работы.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Туаева, Наталья Олеговна

выводы

1. В плазме крови новорожденных детей в норме и при патологии присутствует внеклеточная ДНК, концентрация которой значительно увеличена у недоношенных новорожденных и у новорожденных с перинатальной патологией и максимальна у новорожденных с гестационным сроком 32 - 34 недели.

2. В популяции лимфоцитов относительно здоровых новорожденных детей обнаружены лимфоциты с признаками апоптоза и активации (2,9% и 2,5%, соответственно). У новорожденных различных гестационных возрастов без осложнений и при перинатальной патологии наблюдается нарушение апоптоза лимфоцитов в сторону его усиления, достигающее максимальных значений у новорожденных с перинатальной патологией 32 - 34 недель гестации.

3. Прямая корреляция между интенсивностью апоптотической гибели лимфоцитов/ их активацией и концентрацией внеклеточной ДНК плазмы крови указывает на лимфоцитарное происхождение вкДНК.

4. В плазме крови новорожденных с перинатальной патологией присутствуют низкомолекулярные фрагменты ДНК, среди которых содержатся LINE-элементы и инвертированные Alu-повторы, обогащенные CpG-динуклеотидами.

5. Уровни содержания антител к нативной и денатурированной ДНК у новорожденных в норме составляют, соответственно, 1,23 и 1,02 отн. ед. и определяются содержанием AT к ДНК у матери и массой тела ребенка при рождении. У недоношенных новорожденных с перинатальной патологией выявлены взаимосвязи содержания AT к ДНК и концентрации внеклеточной ДНК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая полученные результаты и данные литературы, мы предположили, что вкДНК апоптотического происхождения может являться важным участником иммунного ответа, приводящим к срыву иммунологической адаптации у недоношенных новорожденных и у новорожденных с перинатальной патологией. Негативное влияние вкДНК может быть реализовано следующим образом. При появлении на свет новорожденного ребенка, большая часть лимфоцитов которого не имеют на своей поверхности IgD (Володин, 1999), поток чужеродных АГ приводит к их активации, которая заканчивается активационно-индуцированным апоптозом (Талаев, 1997; Хаитов, 2000). У недоношенного ребенка, особенно при комбинированном, экзо- и эндогенном, воздействии на ДНК иммунокомпетентных клеток ДНК-тропными агентами (ДНК-вирусы или гипоксия), происходят наиболее тяжелые формы нарушения репликации ДНК (Караулов, 1991), что ведет к активации апоптоза и выходу в кровоток большого количества апоптотических продуктов (Holdenrieder, 2004). Вышедшие в кровоток апоптотические тельца элиминируются фагоцитами. В случае дефекта в фагоцитарной системе или при «перегрузке» фагоцитарного звена умирающими клетками, апоптотические тельца могут образовывать иммунные комплексы с AT к ДНК, полученными ребенком от матери, активируя, таким образом, систему комплемента и В-лимфоциты. Активированные лимфоциты, в свою очередь, могут экскретировать вкДНК или вырабатывать AT, реагирующие с нативной и денатурированной ДНК, которые, возможно обладают каталитическими свойствами. Не исключено, что именно дальнейшая активация лимфоцитов и активационно-индуцированный апоптоз способствуют прогрессированию заболевания, обуславливая нейтропению (Володин, 1999), апоптоз макрофагов (Pisetsky, 2004), выработку провоспалительных цитокинов (Таболин, 1997) и повышение активности лейкоцитарной эластазы (Щербакова, 2003), повреждающих гематоэнцефалический барьер и приводящих к патологии ЦНС. В этом плане следует особенно выделить группу недоношенных новорожденных детей 32 - 34 недель гестации, у которых наблюдались максимальные показатели концентрации вкДНК, содержания апоптотических и активированных лимфоцитов. По данным литературы и жизненному опыту неонатологов, именно в этом гестационном возрасте отмечается наибольшая частота перивентрикулярных кровоизлияний (Зубарева, 2006), обуславливающая патологию ЦНС и смертность новорожденных этого гестационного периода.

Дальнейшее комплексное исследование концентрации внеклеточной ДНК, содержания и свойств AT к ДНК, количества иммунных комплексов, состояния лимфоцитов и фагоциарного звена у новорожденных детей во взаимосвязи с клиническими параметрами расширит представление о причинах иммунологических заболеваний и увеличит эффективность их лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Туаева, Наталья Олеговна, 2007 год

1. Акберова Н.И. Сравнение данных: 11 Непараметрические критерии / Н.И. Акберова. Каз.: КГУ, 2004. - 50 с.

2. Акоев Ю.С. Состояние специфических факторов защиты у маловесных детей / Ю.С. Акоев, Т.Б. Сенцова // Медицинский научный и научно-методический журнал. 2001. - № 4. - С. 72-75.

3. Ашмарин И.П. Гипотеза об антителах как новейших регуляторах физиологических функций, созданных эволюцией / И.П. Ашмарин, И.С. Фрейдлин // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 1989. - Вып. 15. - С. 176-181.

4. Бабич B.C. Взаимодействие некоторых транскрипционных факторов РНК-полимеразы II с Alu-повторами и его биологическая роль: автореф. дис. канд. биол. наук: 03.00.07 / Бабич B.C. М., 2000.-21 с.

5. Барановский А.Г. ДНК- и РНК-гидролизующие антитела из крови больных различными формами вирусного гепатита / А.Г. Барановский,

6. B.Г. Матюшин, А.В. Власов, В.Г. Забара, В.А. Наумов, Р.Жьеже, В.Н. Бунева, Г.А. Невинский // Биохимия. 1997. - Т. 62, вып. 12. - С. 1590 -1599.

7. C.С. Шерлина // Радиац. биол. Радиоэкол. 1987. - Вып. 4. - С. 505 -509.

8. Белохвостов А.С. Некоторые аспекты нуклеинового фактора из асцитной жидкости при опухолях/ А.С. Белохвостов, Н.К. Зеленкова // Мол. биол. 1978-Т. 12, вып. 6-С. 1256- 1263.

9. Белохвостов А.С. Устойчивость к панкреатической дезоксирибонуклеазе ДНК иммунодепрессивного фактора асцитной жидкости/ А.С. Белохвостов, Н.К. Зеленкова // Биохимия. 1979. - Т. 44, Вып. 4-С. 711-717.

10. Белохвостов А.С. Роль молекулярно-генетических исследований в диагностике солидных опухолей/ А.С. Белохвостов, А.А. Новик // Вопр. онкол. 1999. - Т. 45. - № 6. - С. 599 - 605.

11. Белохвостов А.С. Экстрахромосомные ДНК в клетках млекопитающих // Успехи соврем, биол. 1997. - Т. 177, Вып. 4. - С.433 - 441.

12. Беседнова Н.Н. Иммунотропные свойства дезоксирибонуклеиновой кислоты из молок лососевых рыб / Н.Н. Беседнова, Ю.И. Касьяненко, J1.M. Эпштейн, А.К. Гажа // Антибиот. и химиотер. 1999. - № 10. - С. 13-15.

13. Блинов И.Н. О факторах нуклеиновой природы в плазме крови человека / И.Н. Блинов, И.С. Луганова, А.Д. Владимирова // Вопр. мед. хим. -1981.-Т. 27.-С. 600-603.

14. Боголепова И.Н. Онтогенез мозга человека / И.Н. Боголепова // Педиатрия. 1997. - № 5. - С. 27 - 30.

15. Васильева И.Н. Внеклеточная низкомолекулярная ДНК крови животных как прогностический признак облучения: автореф. дис. .канд. мед. наук / Васильева И.Н. Спб., 1994. - 20 с.

16. Васюхин В.И. ДНК, выходящая из лимфоцитов человека, содержит последовательности, гомологичные иммуноглобулиновому гену к II В.И. Васюхин, Л.А. Липская, А.Г. Цветков, О.И. Подгорная // Мол. биол. 1991. - Т. 25, вып. 2. - С. 405 - 412.

17. Вельтищев Ю.Е. Становление иммунной системы / Ю.Е. Вельтищев // Врач.-1991.-№ 12.-С. 9-12.

18. Винтер В.Г. Нейтральная ДНКаза хроматина печени крыс при развитии опухоли у животных и участие РНК в регуляции ее активности / В.Г. Винтер, Ф.К. Алимова, H.J1. Зоткина, Д.Г. Аглиуллина // Экспер. онкол.- 1983. Т. 5. - № 3. - С. 29-32.

19. Винтер В.Г. Применение атомно-силовой микроскопии для исследования ДНК-гидролизующей активности антител к ДНК / В.Г. Винтер, Т.А. Невзорова, О.А. Коновалова, М.Х. Салахов // Доклады АН.- 2005. Т. 405. - № 3. - С. 409 - 411.

20. Владимиров В.Г. Внеклеточная ДНК крови после облучения / В.Г. Владимиров, Л.И. Тищенко, Е.А. Суркова, И.Н. Васильева // Радиац. биол. Радиоэкол. 1993. - Т. 33., вып. 3(6). - С. 854 - 860.

21. Владимиров В.Г. Содержание внеклеточной ДНК в крови облученных крыс / В.Г. Владимиров, А.С. Белохвостов, С.С. Шерлина, И.Н. Васильева, A.M. Воскресенский // Бюл. экспер. биол. 1992. - Т. 113.-№2.-С. 188-1 91.

22. Владимиров В.Г. Внеклеточная ДНК и ее значение для современной медицины / В.Г. Владимиров, И.Н Васильева, Л.А. Шарова // Клин. мед. и патофизиол. 1998. -№ 1-2. - С. 112 - 119.

23. Владимиров В.Г., Козяков В.П. Шерлина С.С. // Индукция изменения содержания генетических LlNE-элементов в плазме крови при воздействии на организм алкилирующих агентов. // Актуальные проблемы и перспективы военной медицины. 2002. - С. 43 - 47.

24. Володин Н.Н. Особенности иммунологической адаптации у новорожденных детей в норме, при респираторном дистресс-синдроме и при пневмонии бактериальной этиологии / Н.Н. Володин, М.В.

25. Дегтярева, Д.Н. Дегтярев // Int. J. on Immunorehabilitation. 1999. - № 1. -С. 82-91.

26. Ганнушкина И.В. Гемодинамический эффект плазмы крови / И.В. Ганнушкина, M.J1. Фараго, И.Н. Антелава, М.В. Баранчикова, Н.Н. Вейко//ВестникРАМН, 1998,-№ 15.-С. 16-22.

27. Голубкова А.А. Иммунологическая компетентность детей с пре- и перинатальным повреждением нервной системы и вакцинопрофилактика: автореф. дис.д. мед. наук / Голубкова А.А. -Екатеринбург, 1999. 56 с.

28. Грикурова Н.К. Высокомолекулярная форма ДНК в сыворотке крови крыс с гепатомой Зайделла/ Н.К. Грикурова, А.С. Белохвостое, И.Ф. Сеиц // Вопр. онкол. 1983. - Т. 29, №4. - С. 70 - 73.

29. Дегтярева М.В. Роль интерлейкина 1 и фактора некроза опухолей у новорожденных детей в норме и при паологии / М.В. Дегтярева, Д.Н. Дегтярев, Н.Н. Володин, J1.B. Ковальчук // Педиатрия 1996. - № 1. - С. 93 - 97.

30. Зубарева Е.А. Комплексная ультразвуковая оценка перинатальных цереброваскулярных нарушений у детей первого года жизни / Е.А. Зубарева: автореф. дисс.д. мед. наук: 14.00.09, 14.00.19 / Зубарева Елена Анатольевна. М., 2006.

31. Ивановская Т.Е. Патология тимуса у детей / Т.Е. Ивановская, О.В. Зайратьянц, Л.В. Леонова, И.Н. Волощук. СПб.: СОТИС. - 1996. - 271 с.

32. Казаков В.И. Внеклеточная ДНК в крови беременных женщин / В.И. Казаков, В.М. Божков, В.А. Линде, М.А. Репина, В.М. Михайлов // Цитология. 1995. - Т. 37, № 3. - С. 232 - 235.

33. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / B.C. Камышников. М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 920 с.

34. Караулов А.В., Москалева Е.Ю., Радзевич А.Е. и др. Структура ДНК лимфоцитов периферической крови человека и их способность к репарации ДНК при иммунизации и некоторых заболеваниях // Иммунология. 1991. - №2. - С. 15-17.

35. Клюшник Т.П. Динамика уровня аутоантител к фактору роста нервов у детей с дисгинезиями мозга / Т.П. Клюшник, С.Ю. Ишханова, С.А. Краснолобова, P.P. Лидерман // Журн. неврол. и психиатр. 2002. - Т. 102, №5.-С. 49-52.

36. Клюшник Т.П. Корреляция между уровнем аутоантител к фактору роста нервов и клиническими особенностями шизофрении у детей / Т.П. Клюшник, И.Л. Туркова, Е.В. Даниловская // Журн. неврол. и психиатр. 1999.-Т. 99, № 1.-С. 49-51.

37. Козак В.В. Сравнительная характеристика ДНК и связанных с ней белков плазмы крови в норме и лейкозе /В.В. Козак, Г.З. Негрей, В.А Шляхвенко // Гематол. и трансфузиол. 1987. - Т 32, № 4. - С. 31 - 34.

38. Коликова Ю.О. Аутоантитела к ДНК: половой диморфизм и возрастная динамика их содержания в сыворотке крови здоровых лиц. / Ю.О. Коликова, П.В. Фурманова, Д.Г. Ишмухаметова, В.Г. Винтер // Иммунология. -2003. -№ 4.-С. 250-251.

39. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высш. школа, - 1990. - 352 с.

40. Леках И.В. Скрытые натуральные антитела вызывают апоптоз лимфоцитов / И.В. Леках, И.А. Замулаева, А.С. Саенко, A.M. Поверенный // Иммунология. 2000. - № 4. - С. 39 - 41.

41. Мазурин А.В. Пропедевтика детских болезней / А.В. Мазурин, И.М. Воронцов. Спб: «Издательство Фолиант». - 2001. - 928 с.

42. Мамонтова Т.В. Новые аспекты апоптоза мононуклеарных клеток в патогенезе атопической бронхиальной астмы / Т.В. Мамонтова, И.П. Кайдашев // Аллергология. 2005. - № 4. - С. 15 - 23.

43. Маниатис Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. М.: Мир, -1984. -480 с.

44. Мюльберг А.А. Возможная роль а-субфракции гистона HI в организации структурного элемента хроматина выявляемого Ca-Mg -эндонуклеазой / А.А. Мюльберг, Л.И. Тищенко, Н.В. Лемина, В.Л. Алексеев./ Биохимия 1983. - Т. 48, № 4. - С. 592 - 600.

45. Невзорова, Т.А. Особенности ДНК-гидролизующей активности антител при системной красной волчанке / Т.А. Невзорова, Д.А. Темников, В.Г. Винтер//Биохимия.-2003.-Т. 68, №12. С. 1616 - 1623.

46. Нестерова И.В. Диагностика и коррекция дефектов нейтрофильных гранулоцитов у новорожденных с перинатальной патологией ЦНС /

47. И.В. Нестерова, J1.A. Никулин, J1.H. Кокова // Педиатрия. 1996. - № 4. -С. 17-20.

48. Никонова М.Ф. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию / М.Ф. Никонова, М.М. Литвина, М.И. Варфоломеева, А.А. Ярилина, А.А. Ярилин // Иммунология. -1999.-№ 2.-С. 20-23.

49. Плеханов Л.А. Перинатальная патология ЦНС при цервикальных вертебромиелогенных расстройствах у детей: автореферат дис.д. мед. наук / Плеханов Леонид Александрович. Екатеринбург, 2006. - 51 с.

50. Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных. Казань: КГУ,1995. - С. 10 -21.

51. Рыкова Е.Ю. Активирующее влияние ДНК на иммунную систему / Е.Ю. Рыкова, П.П. Лактионов, В.В. Власов // Успехи соврем, биол. -2001.-Т. 121, № 2. С. 160-171.

52. Сальников К. В. Экстрахромосомная ДНК в клетках млекопитающих // Цитология. Т. 32, № 11.-С. 1061 - 1071.

53. Саттарова Л.И. Оптимизация иммуноферментной тест-системы для определения антител к ДНК / Л.И. Саттарова, Л.А. Гафиатуллина, Д.Г. Аглиуллина, В.Г. Винтер // Биотехнология. 1994. - № 11 - 12. -С. 38 -41.

54. Сидорова Е.В. Антигензависимые неспецифические иммуноглобулины. Природа и возможные механизмы образования // Успехи соврем, биол.- 1993.-Т. 113.-С. 675-701.

55. Софронов В.В. Параметры функциональных систем при формировании здоровья новорожденных и детей первого года жизни: автореф. дис.д. мед. наук: 14.00.09 / Софронов Валерий Викторович. М., 1999.

56. Старцева Н.М. Резервы снижения перинатальной заболеваемости и смертности детей с задержкой развития плода при недоношенной беременности: автореф. дис.д. мед. наук: 14.00.01. / Старцева Надежда Михайловна. М., 2006. - 62 с.

57. Сухова Т.И. Свойства свободных ДНК, обнаруживаемых в клеточных ядрах / Т.И. Сухова, О.И. Сердюк, Р.П. Алехина, В.П. Шелехов, B.J1. Моисеев, C.J1. Арсенин, Г.Б. Раевская, А.В. Лихтенштейн // Мол. биол.- 1996. Т. 30, вып. 3. - С. 552 - 563.

58. Таболин В.А. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии / В.А. Таболин, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева, Д.Н. Дегтярев, К.К. Бахтикян // Int. J. on Immunorehabilitation. 1997. - № 6 - С. 112 - 122.

59. Талаев В.Ю. Повышенная чувствительность Т-лимфоцитов части новорожденных к активационному апоптозу / Талаев В.Ю. // II съезд иммунологов России: Тез. докл., 6-10 сентября, 1999. Russian Journal of Immunology. - 1999. - Vol. 4, Supl. 1 - P. 32.

60. Талаев В.Ю. Пролиферация мононуклеарных клеток крови недоношенных детей первых двух месяцев жизни при активации Т-лимфоцитов антителами к CD3 / В.Ю. Талаев, И.Е. Лебедева, Е.Б. Талаева, А.В. Чуднер // Иммунология. 1999. - № 5. - С. 52 - 53.

61. Тамкович С.Н. Уровень внеклеточных нуклеиновых кислот, связанных с поверхностью форменных элементов крови, в диагностике рака молочной железы / С.Н. Тамкович, П.П. Лактионов, О.Е. Брызгунова // Мол. мед. 2005. - № 2. - С. 46.

62. Таточенко В.К. Рецидивирующий бронхит и частая респираторная заболеваемость у детей / В.К. Таточенко // Врач. 1995. - № 6. - С. 12 -14.

63. Федоров Н. А. Структура ДНК и трансформация клеток / Н.А. Федоров. -М.: Медицина, 1983.- 160 с.

64. Федоров Н.А. Определение ДНК в плазме крови человека / Н.А. Федоров, Л.С. Янева, С О.И. Скотникова, В.И. Панков // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1986. - Т. 52, № 9 - С. 281 - 283.

65. Хаитов P.M. Диснуклеотидоз и иммунологические расстройства / P.M. Хаитов, A.M. Земсков, В.М. Земсков // Иммунология. 1996. - № 3. - С. 7-10.

66. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

67. Шевчук Н.А. Времяразрешенный иммунофлуоресцентный анализ на ДНК и исследование содержания ДНК в сыворотке человека // Вопр. мед. хим. 2001. - Т. 47, вып. 4. - С. 2 - 5.

68. Шерлина С.С. Механизмы действия сверхмалых доз / С.С. Шерлина, А.С. Белохвостов // Второй междунар. симп.: тез. докл. М., 1995. - С. 80.

69. Щербакова И.В. Иммунный статус детей с нарушениями психомоторного развития / И.В. Щербакова, Л.Г. Хачатрян, С.А. Краснолобова, P.P. Лидерман, Т.П. Клюшник // Журн. неврол. и психиатр. 2003. - Т. 103, № 6. - С. 43 - 46.

70. Янева И.С. Выделение, идентификация и электрофоретические свойства ДНК, секретируемой лимфоцитами человека / И.С. Янева, Н.А.

71. Федоров, Т.В. Боровкова, М.Г. Севастьянова // Биохимия. 1990. - Т. 55, вып. 4.-С. 745-753.

72. Ярилин А.А. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки в клинико-иммунологическом обследовании больных / А.А. Ярилин, М.Ф. Никонова, А.А. Ярилина // Мед. иммунол. 2000. - Т. 2, № 1. - С. 7-16.

73. Яцык Г.В. Характеристика гуморального иммунитета у здоровых новорожденных детей / Г.В. Яцык, Э.Р. Хан, Т.Б. Сенцова // Педиатрия.- 1996. № 1.-С.6-7.

74. Adams D. Studies on the cytosolic DNA of chick embryo fibroblasts and its uptake by recipient cultured cells / D. Adams, A. Mcintosh // Int. J. Biochem.- 1985.-Vol. 17, №10.-P. 1041 1052.

75. Adams D. The problem of cytoplasmic DNA: its extrusion/uptake by cultured cells and its possible role in cell cell information transfer / D. Adams // Int. J. Biochem. - 1985. - Vol. 17, № 11. - P. 1133 - 1142.

76. Anker P. Circulating nucleic acids in plasma or serum / P. Anker, J. Lyautey, C. Lederrey, M. Stroun // Clinica Chimica Acta. 2001. - Vol. 313. - P. 143- 146.

77. Anker P. Detection of circulating tumour DNA in the blood (plasma/serum) of cancer patients / P. Anker, H. Mulcahy, X.Q. Chen, M. Stroun // Cancer and Metastasis Reviews. 1999. - Vol. 18. - P. 65 - 73.

78. Anker P. Spontaneous release of DNA by human blood lymphocytes in the course of as shown in an in vitro system / P. Anker, M. Stroun, P. A. Mourice // Cancer Res. 1975. - Vol. 35, № 9. - P.2375 - 2382.

79. Batzer M. A. Alu repeats and human genomic diversity / M.A. Batzer, P.L. Deininger // Nature Reviews Genetics. 2002. - Vol. 3. - P. 370 - 379.

80. Bennett R.N. DNA receptor dysfunction in systemic lupus erythematosus and kindred disorders / R.N. Bennet, B.L. Kotsin, M.J. Merritt // Journal of experimental medicine. 1987. - Vol. 166.-P. 850-863.

81. Berczi J. Prolactin, pregnancy and autoimmune disease / J. Berczi // J. Rheumatol. 1993. - Vol. 20. - P. 1095-1100.

82. Bhakoo O.N. Perinatal risk factors in neonatal bacterial sepsis / O.N. Bhakoo, M. Singh // Ind. J. Pediatr. 1988. - Vol. 55. - № 6. - P. 941 - 946.

83. Bianchi D.W. Circulating fetal DNA: its origin and diagnostic potential -a review / D.W Bianchi // Placenta. Supplement A, Trophoblast Research. -2004.-Vol. 18.-P. 93- 101.

84. Bot A. Immune response of neonates elicited by somatic transgene vaccination with naced DNA / A. Bot, S. Antoni, C. Bona // Frontiers of Bioscience. 1997. - Vol. 2. - P. 173 - 178.

85. Bremnes R.Y. Circulating tumor-derived DNA and RNA markers in blood: a tool for early detection, diagnostics, and follow-up? / R.M. Bremnes, R. Sirera, C. Camps // Lung Cancer. 2005. - P. 41 - 51.

86. Burlingame R.W. Anti-chromatin (anti-nucleosome) autoantibodies / R.W. Burlingame, R. Carvera // Autoimmunity reviews. 2002. - № 1. - P. 321 -328.

87. Burwinkel B. Unequal Homologous Recombination Between LINE-1 Elements as a Mutational Mechanism in Human Genetic Disease / B. Burwinkel, Manfred W. Kilimann // J. Mol. Biol. 1998. - № 277. - P. 513 -517.

88. Buskila D. Autoantibody Profile in the Sera of Women with Hyperprolactinemia / D. Buskila, H. Gur, H-C.Lin, I. Alosachie, J.V.W.

89. Terryberry, В. Shen, N. Barka, J. B. Peter, Y. Shoenfeld // Journal of Autoimmunity. 1995.-Vol. 8. - P.415 -424.

90. Chan L.Y. Serial analysis of fetal DNA concentrations in maternal plasma in late pregnancy / L.Y. Chan, T.N. Leung, K.C. Chang, H.-L. Tai, Т.К. Lau,

91. E.M. Wong // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49. - P. 678 - 680.

92. Chang C.P.-Y. Elevated cell-free serum DNA detected in patients with myocardial infarction / C.P.-Y. Chang, R.-H. Chia, T.-L. Wu, K.-C. Tsao, C.

93. F. Sun, J.T. Wu // Clin. Chem. Acta. 2003. - Vol. 327. - P. 95 - 101.

94. Chen C.P. Fetal DNA analyzed in plasma from a mother's three consecutive pregnancies to detect paternally inherited aneuploidy / C.P. Chen, S.R. Chen, W. Wang // Clin. Chem. 2001. - Vol. 47. - P. 937 - 939.

95. Chen K. Molecular characterization of cell-free Epstein Barr viral DNA in nasopharyngeal carcinoma and lymphoma patients / K. Chen // Clin. Chem. -2003.-Vol. 49, № 11.-P. 26.

96. Chen X. Q. Microsatellite Alteration in Plasma DNA of Small Cell Lung Cancer Patients / X. Q. Chen, M. Stroun, J. L., Magnenat, N. P. Laurent, A. M.Kurt, J. Lyautey, C. Lederrey, P. Anker // Nature Medicine. -1996. -Vol. 2, №9.-P. 1033- 1035.

97. Cohen J. Glucocorticoid activation of a calcium-dependent endonuclease in thymocyte nuclei leads to cell death / J. Cohen, R.C. Duke // J. Immunol. -1984.-Vol. 132. P.38 - 42.

98. Cox R.A. Comparison of serum DNA, native DNA-binding and deoxyribonuclease levels in ten animal species and man / R. A. Cox, M. Gokcen // Life Sci. 1976. -Vol. 19, № 10. - P. 1609 - 1614.

99. Dennin R. H. DNA of free and complex origin in human plasma: concentration and length distribution // Klin. Wochenschr. 1979. - Vol. 57, №9.-P. 451 -456.

100. Dewannieux M. LINE-mediated retrotransposition of marked Alu sequences / M. Dewannieux, C. Esnault, T. Heidmann // Nature Genet. -2003.-№35.-p. 41 48.

101. Distelhorst C. W. Selective release of excreted DNA sequences from phytogemagglutinin stimulated human peripheral blood lymphocytes / R. H. Dennin, K. Cramer, J. C. Rogers, // J. Clin. Invest. - 1978. - Vol. 62, № 5. -P. 1204-1217.

102. Esteller M. A gene hypermethylation profile of human cancer / M. Esteller, P. G. Corn, S.B. Baylin, J.G. Herman // Cancer Res. 2001. - Vol. 15.-P. 3225 -3229.

103. Fadok V. A. The phagocytosis of apoptotic cells / V. A. Fadok, G. Chimini // Immunology. 2001. - Vol. 13. - P. 365 - 372.

104. Farina A. Evaluation of cell-free DNA as a second-trimester maternal serum marker of Down syndrome pregnancy / A. Farina, E. S. LeShan, G. M. Lambert-Messerlian, J. A. Canick, T. Lee, L. M. Neveux // Clin.chem. -2003.-Vol. 49.-P. 239-242.

105. Feng Q. Human LI retrotransposon encodes a conserved endonuclease required for retrotransposition / Feng, Q., J.V. Moran, H.H. Kazazian, J.D. Boeke // Cell 1996. - № 87. - P.905-916.

106. Fournie G. J. Plasma DNA as a marker of cancerous cell death. Investigation in patients suffering from lung cancer and in nude mice bearinghuman tumour. / G.J Fournie, J.P. Courtin, F. Laval // Cancer Let 1995. -Vol. 2.-P. 221 -227.

107. Gabor J. Changes in nucleic acid concentrations in blood plasma of rats in relation to radiation and chemical injury / J. Gabor, H. Konekna, A, Molcanova // Bratislab. Lek. Listy. 1983. - Vol. 80, № 6. - P. 669 - 676.

108. Gebhard W. Simple DNA sequences and dispersed repetitive elements in the vicinity of mouse immunoglobulin к light chain genes / W. Gebhard // J. Mol. Biol. 1993. - Vol. 170, № 4. - P. 567 - 573.

109. Geiger S. Prognostic impact of nucleosomal DNA fragments In patients with acute cerebral stroke / S. Geiger, S. Holdenrieder, P. Stieber, G.F. Hamann, R. Bruening, J. Ma, D. Nagell, and D. Seide // Clin. chem. 2005. - Vol. 51. -№ 10.-P.33.

110. Geske F.J. The role of the macrophage in apoptosis: hunter, gatherer and regulator / F.J. Geske, J. Monks, L. Lehman, V.A. Fadok // Int. J. of Hematol. 2002. - Vol. 76. - P. 16 - 26.

111. Goessl G. DNA alteration in body fluids as molecular tumor markers for urological malignances / G. Goessl // European Urology. 2002. - Vol. 41. -P. 668 - 676.

112. Grishok A. Extracellular NA as a possible messengers in regulatory information transfer from immune system to non-lymphoid tissues / A. Grishok // Med. Hypotheses. 1995. - Vol. 44, № 6. - P. 435 - 438.

113. Hahn S. Fetal cells and cell-free DNA in maternal blood: new insight into pre-eclampsia / S Hahn, W. Holzgreve // Hum. Reprod. Update. 2002. -Vol. 8.-P. 501 -508.

114. Hayashi J.I. Effects of normal human fibroblast mitochondrial DNA on segregation of HeLa TG mitochondrial DNA on tumorogenecity HeLa TG cells / J.I. Hayashi, H. Werbin, J.W. Shay // Cancer Rec. 1986. - Vol. 46. -P. 4001 -4006.

115. Hirt B. Selective extraction of polyoma DNA form infected mouse cell-cultures / B. Hirt // J. Mol. Biol. 1967. - Vol. 26. - P. 365 - 369.

116. Holdenrieder S. Apoptotic markers in cancer / S. Holdenrieder, P. Stieber // Clin. Biochem. 2004. - Vol. 37. - P. 605 - 617.

117. Holmes S. E. A new retrotransposable human LI element from the LRE2 locus on chromosome lq produces a chimaeric insertion // S.E. Holmes, B. A. Dombroski, C.M. Krebs, C.D. Boehm, H.H. Kazazian // Nature Genet. -1994.-№ 7.-P. 143 148.

118. Holzgreve W. Disturbed feto-maternal cell traffic in preeclampsia / W. Holzgreve, F. Ghezzi, E. DiNaro, D. Ganshirt, E. Maymon, S. Hahn // Obstet. Ginecol. 1998. - Vol. 91. - P. 668 - 672.

119. Honda H. Fetal gender determination in early pregnancy through qualitative and quantitative analysis of fetal DNA in maternal serum / H. Honda, N. Miharu, Y. Ohashy, O. Samura, M. Kinutani, Т. Hara // Hum. Genet. 2002. - Vol. 110. - P. 75 - 79.

120. Hung P. P. Hybridization of Dane particle DNA with the free plasma DNA of hepatitis carriers / P.P. Hung, J.C. Mao, C.M. Ling, L.R. Overby // Nature. 1975. - Vol. 253, № 5492. - P. 571 - 572.

121. Hupperts B. Apoptosis in the Trophoblast Role of Apopotsis in Placenta Morphogenesis / B. Hupperts, J.C.P. Kingdom // J. Soc. Ginecol. Investig. -2004.-Vol. 11 - P. 353-362.

122. Israel B. Cytoplasmic suppression of malignancy / B. Israel, W.I. Shaeffer // In vitro cell develop, boil. 1987. - Vol. 23. - P. 627 - 632.

123. Jurka J. Evolutionary impact of human Alu repetitive elements / J. Jurka // Current Opinion in Genetics and Development. 2004. - Vol. 14, № 6. - P. 603-608.

124. Kajikawa M. LINEs mobilize SINEs in the eel through a shared 30 sequence / M. Kajikawa, N. Okada // Cell. 2002. - № 111. - P. 433 - 444.

125. Kamm R. C. Nucleic acid concentrations in normal human plasma / R.C. Kamm, A.G. Smith // Clin. Chem. 1972. - Vol. 1973. - P. 3 - 12.

126. Kasianov A. Antibodies against ssDNA in persons of various age / V.A. Kasianov, L. Cebecauer, V. Balas // Mechanisms of Ageing and Development. 1984. - Vol. 28. - P. 289 - 295.

127. Katzir N. "Retroposon" insertion into the cellular oncogene c-myc in canine transmissible venereal tumor / N. Katzir, G. Rechavi, J.B. Cohen, T. Unger, F. Simoni, S. Segal, D. Cohen, D. Givol // Proc. Natl Acad. Sci. USA 1985.-№82.-P. 1054- 1058.

128. Kim Dennis D. Y. Widespread RNA Editing of Embedded Alu Elements in the Human Transcriptome / D.Y. Kim Dennis, T.Y. Thomas, T.W. Kim, Y. Kobayashi , Тага С. Matise, S. Buyske, A. Gabriel // Genome Research -2004.-Vol. 14, №9.-P. 1719- 1725.

129. Kingsmore S. F. Glycine receptor b-subunit gene mutation in spastic mouse associated with LINE-1 element insertion / S.F. Kingsmore, B. Giros, D. Suh, M. Bieniarz, M.G. Caron, M.F. Seldin // Nature Genet. 1994. - №7. -P. 136- 142.

130. Kiyama R. Pulse-labeled small closed circular DNA in cultured mouse and human cells / R. Kiyama, M. Oishi // Plasmid. 1987. - Vol. 17. - P. 215-222.

131. Krieg A.M. CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B-cell activation / .M. Krieg, A.K. Yi, S. Matson, T.J. Waldschmidt, G.A. Bishop, R. Teasdale, G.A. Koretzky, D.M. Klinman // Nature. 2002. - Vol. 347. - P. 546 - 594.

132. Lam N. Y. L. Circulating plasma |3-globin gene concentrations in patients with acute hemorrhagic stroke / N.Y.L. Lam, Т.Н. Rainer, K.S. Wong, W. Lam, E. Yuen, C. Metreweli, Y.M.D. Lo // Clin. Chem. 2003. - V. 49, № 11.-P. 15.

133. Lam N.Y.L. EDTA Is a Better Anticoagulant than Heparin or Citrate for Delayed Blood Processing for Plasma DNA Analysis / N.Y.L. Lam, Т.Н. Rainer, R.W.K. Chiu, Y.M. D.Lo // Clin. Chem. 2004. - Vol. 50, №. 1. - P. 256-257.

134. Lam N. Y. L. The changes of the plasma DNA levels after trauma/ N.Y.L. Lam, Т.Н. Rainer, L.Y.S. Chan, G. Joynt, M.D.Y. Lo//Clin. Chem. 2003. -Vol. 49, № 11.-P. 15.

135. Lawn J. E. 4 million neonatal deaths: When? Where? Why? / J.E. Lawn, S. Cousens, J. Zupan // Lancet. 2005. - Vol. 356, № 2. - P. 891 - 900.

136. Lee T-H. Quantitatinon of genomic DNA in plasma and serum samples: higher concentrations of genomic DNA found in serum than in plasma / T.

137. H. Lee, L. Montalvo, V. Chrebtov // Transfusion. 2001. - Vol. 41. - P. 276 -282.

138. Leon S.A. A comparison of DNA and DNA binding protein levels in malignant disease/ S.A. Leon, B. Shapiro, P. Servi, R.G. Parsons // Eur. J. Cancer. - 1981. - Vol. 17, № 5. - P. 533 - 538.

139. Leon S.A. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy / S.A. Leon, B. Shapiro, D.M. Sklaroy, M.J. Yaros // Cancer Res. -1977. Vol. 37, № 3. - P. 646 - 650.

140. Lerner R.A. Membrane-Associated DNA in the Cytoplasm of Diploid Human Lymphocytes / R.A. Lerner, W. Meinke D.A. Goldstein // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1971. - Vol. 68, №. 6. - P. 1212 - 1216.

141. Leung T.N. Maternal plasma fetal DNA as a marker for preterm labour / T.N. Leung, J. Zhang, Т.К. Lau, N.M. Njelm, Y.M.D. Lo // Lancet. 1999. -Vol. 352.-P. 1904-1905.

142. Li J.Z. Plasma DNA in systemic lupus erythematosus/ J.Z. Li, C.R. Steinman // Arthritis and rheumatism 1989. - Vol. 32, № 6. - P. 726 - 733.

143. Lo Y.M.D. Plasma DNA as a prognostic marker in trauma patients / Y.M.D. Lo, Т.Н. Rainer, L.Y.S. Chan, N.M. Hjelm, R.A. Cocks // Clin. Chem. 2000. - Vol. 43, № 3. - P. 319 - 323.

144. Lo Y.M.D. Quantitative abnormalities of fetal DNA in maternal serum in preeclampsia / Y.M.D. Lo, M.S. Tein, I.L Sargent, J. Zhang, Т.К. Lau // Clin. Chem. 1999. - Vol. 45. - P. 184 - 188.

145. Lo Y.M.D. Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma and serum: implications for noninvasive prenatal diagnosis / Y.M.D. Lo, M.S. Tein, Т.К. Lau, C.J. Haines, T.N. Leung, P.M. Poon // Am. J. Hum. Genet. -1998.-Vol. 62.-P. 768-775.

146. Loke S.L. Characterization of oligonucleotide transport into living cells / S.L. Loke, C.A. Stein, X.H. Zhang et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1989. Vol. 86, № 10. - P. 3474 - 3478.

147. Lorenz H-M. Role of apoptosis in autoimmunity / H.-M. Lorenz, M. Herrmann T. Winkler. // Apoptosis. 2000. - Vol. 5, № 5. - P. 443-449.

148. Lui Y.Y.N. Does centrifugation cause the ex vivo release of DNA from blood cells? / Y.Y.N. Lui, K.-W. Chik, Y.M.D. Lo. // Clin. Chem. 2002. -Vol. 48, № 11. - P. 2074 - 2076.

149. Maebo A. Plasma DNA level as a tumor marker in primary lung cancer / A. Maebo//Jap. J. Thoracic Dis. 1990. - Vol. 28. - P. 1085- 1091.

150. Mandel P. Les acids nucleiques du plasma sanguine chez Homme/ P. Mandel, P. Metais // CR Acad Sci Paris. 1948. - № 142. - P. 241 - 243.

151. Mark A. Batser. Alu repeats and human genomic diversity / M.A. Batzer, L. Prescott Deininger // Nature Reviews Genetics. 2002. - № 3. - 370 -379.

152. Mathias S.L. Reverse transcriptase encoded by a human transposable element. / S.L. Mathias, A.F. Scott, H.H.Jr. Kazazian, J.D. Boeke, A. Gabriel // Science. 1991. -№ 254. - P. 1808-1812.

153. Mills C.F. Some aspects of trace element nutrition in man / C.F. Mills // Nutrition.-1972. № 26. - P. 357 - 360.

154. Nelson K.B. Neonatal cytokines and coagulation factors in children with cerebral palsy / K.B. Nelson // Annals of neurology 1998. - № 44. - P. 665.

155. Nezlin R. DNA levels in immune complexes circulating in mice with induced systemic lupus erythematosus / R. Nezlin, M. Dayan, H. Zinger, E. Mozes // Immunological Let. 1999. - Vol. 67. - P. 85 - 90.

156. Okada S. Enhancement of ribonucleic acid synthesis by chromium (III) in mouse liver / S. Okada, M. Suzuki, H. Ohba // J. Inogr. Biochem. 1983. -Vol. 106.-P. 432-434.

157. Olson G.B. Differentiation of murine thoracic duct lymphocytes into T and В subpopulations by computer cell-scanning techniques / G.B. Olson, R.E. Anderson, P.H. Bartels // Cell. Immunol. 1974. - Vol. 13. - P. 347 -355.

158. Papasavva T. Non-invasive prenatal diagnostic assay for the detection of 3-thalassaemia / T. Papasavva, G. Kalakoutis, I. Kalikas, E. Neokli, S. Papacharalambous, A. Kyrri M. Kleanthous // Clin. chem. 2005. - Vol. 51, № 10.-P. 20.

159. Pertmer T.M. Studies on antibody response following neonatal immunization with influenza hemagglutinin DNA or protein / T.M. Pertmer, H.L. Robinson // Virology. 1999. - Vol. 257. - P. 406 - 414.

160. Pisetsky D.S. The role of CpG sequences in the induction of anti-DNA antibodies / D.S. Pisetsky, K.S. Wenk, C.F. Reich // Clin. Immunology. -2001.-Vol. 100, №2.-P. 157- 163.

161. Pisetsky D.S. The immune response to cell death in SLE / D.S. Pisetsky // Autoimmunity Reviews. 2004. - Vol. 3. - P. 500 - 504.

162. Rainer Т.Н. Prognostic use of circulating plasma nucleic acid concentration in patients with acute stroke / Т.Н. Rainer, L.K. Wong, W. Lam // Clin. Chem. 2003. - Vol. 49. - P. 562 - 569.

163. Raptis L. Quantitation and characterization of plasma DNA in normals and patients with system lupus erythematosus / L. Raptis, H.A. Menard. // J. Clin. Insect.- 1980. -Vol. 66.-P. 1391- 1399.

164. Reichlin M. Characterization of anti-dsDNA antibodies: cross-react with SnRnp polypeptides and cell-binding abilities / M. Reichlin, B. Hahn, E. Koren //The Immunologist. 1995. - Vol. 3, № 3. - P. 84 - 88.

165. Rogers J.C. Characterization of DNA excreted from phytogemagglutinin-stimulated lymphocytes / J.C. Rogers // J. Exp. Med. 1976. - Vol. 143. -P. 1249- 1264.

166. Rogers J.C. Excretion of deoxyribonucleic acid by lymphocytes stimulated with phytohemagglutinin or antigen/ J.C. Rogers, D. Boldt, S. Kornfeld // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1972. - Vol. 69, № 7. - P. 1685 - 1689.

167. Rogers J.C. Identification of an intracellular precursor to DNA excreted by human lymphocytes / J.C. Rogers // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1976. - Vol. 73, № 9. - P. 3211 -3215.

168. Ruiz I.C. Autonomously replicating episomes contain mdr-1 genes in a multigrug-resistant human cell line / I.C. Ruiz, K. Choi, D.D. Von Hoff, J.B. Roninson, G.M. Wahl // Mol. Cell. Biol. 1989. - Vol. 9. - P. 109 -116.

169. Rumore P. Haemodialysis as a model for studying endogenous plasma DNA: oligonucleosome structure and clearance / P. Rumore, B.

170. Muralidhar, M. Lin. // Clin. Exp. Immunol. 1992. - Vol. 90, № 1. - P. 56-62.

171. Schneider T. Isolation and specific enrichment procedures for serum or plasma derived DNA with MagNA Pure / T. Schneider, B. Kurreck, C. Markert-Hahn, D. Block, J. Kleiber, H. Stockinger // Clin. Chem. 2003. -Vol. 49, № 11.-P. 1.

172. Sekizawa A. Cell-free fetal DNA in the blood plasma of pregnant women with severe fetal growth restriction / A. Sekisawa, M. Jimbo, H. Saito, m. Ivasaki, R. Matsuoka, T. Okai, A. Farina // Am. J. Obstet. Ginecol. -2003.-V. 188.-P. 480-484.

173. Sellins K.S. Gene induction by y-irradiation leads to DNA fragmentation in lymphocytes / K.S. Sellins, J.J. Cohen // J. Immunol. 1987. - Vol. 139.-P. 3199-3206.

174. Shapiro B. Determination of circulating DNA levels in patients with benign or malignant gastrointestinal disease / B. Shapiro, M. Chakrabarty, E. M. Cohn // Cancer. 1983 - Vol. 51. - P. 2116 - 2120.

175. Shay J.W. Cytoplasmic suppression of tumor progression in reconstituted cells / J.W. Shay, L. Yinoug, H. Werbin // Somat. Cell. Mol. Genet. -1988.-Vol. 14.-P. 345 -350.

176. Shubaeva N.O. Cell free DNA concentration and the number of Active ribosomal genes in the genomes of Rheumatoid arthritis patients / N.O. Shubaeva, N.N. Veiko, N.A. Lyapunova // Clin. chem. 2005. - Vol. 51. -№ 10.-P. 34.

177. Sick H. Gedanken uber dia Entwicklung der Immunitat des Kindes und ihre Beeinflussung durch umwett und Medizin / H. Sick // Padiatrie-Padol. 1988. - Bd. 23. - № 8. - P. 87 - 91.

178. Slavikova M., Zveni v jaderku lymfocytu hypotrofykuch novorozencu / M. Slavikova, I. Miler // Ces. Pediatr. 1989. - Vol. 44, №1. - P. 54 -55.

179. Steinman Ch.R. Free DNA in serum and plasma from normal adults/ Ch.R. Steinman //J. Clin. Invest. 1975. - Vol. 56, № 2 - P. 512 - 515.

180. Stroun M. About the possible origin and mechanism of circulating DNA. Apoptosis and active DNA release/ M. Stroun, J. Lyautey, C. Lederrey, A. Olson-Sand, P. Anker // Clinica Chimica Acta. 2001. - № 313. - P. 139-142.

181. Stroun M. Isolation and characterization of DNA from the plasma of cancer patients / M. Stroun, P. Anker, J. Lyautey // Tur. J. Cancer Clin. Oncol. 1987.-Vol. 23, №6-P. 707-712.

182. Stroun M. Neoplastic Characteristics of the DNA found in the plasma of cancer patients / M. Stroun, P. Anker, P. Maurice, J. Lyautey, C. Ledderey, M. Beljanski // Oncology. 1989. - Vol. 46. - P. 318 - 322.

183. Taback В., Quantitation of DNA in the serum and plasma of patients / B. Taback, D.S.B. Hoon //. Clin. Chem. 2003. - Vol. 49, № 11. - P. 3.

184. Tan E.M. Deoxyribonucleic acid (DNA) and antibodies to DNA in the serum of patients with systemic lupus erythematosus/ E.M. Tan, P.H. Schur, R.H. Carr, H.G. Kunkel // J. Clin. Invest. 1996. - № 45. - P. 1732-1740.

185. Thijssen M.A. Difference between free circulating plasma and serum DNA in patients with colorectal liver metastases / M.A. Thijssen, D.W. Swinkels, T.J. Ruers, J.B. de Kok // Anticancer Res. 2002. - Vol. 22. -P. 421 -425.

186. Tran T.T. Specificity and immunochemical properties of anti-DNA antibodies induced in normal mice by immunization with mammalian

187. DNA with a CpG oligonucleotide as adjuvant / T.T. Tran, C.F. Reich III, M. Alam, D.S. Pisetsky // Clin. Immunol. 2003. - Vol. 109. - P. 278 -287.

188. Tsangaris G.Th. Proteomic analysis of amniotic fluid samples in pregnancies with down's syndrome / G.Th. Tsangaris, P. Karamessinis, A. Kolialexi, A. Antsaklis, M. Fountoulakis, A. Mavrou // Clin. chem. -2005.-V. 51.-№ 10.-P. 24.

189. Van der Schoot C.E. Non-invasive antenatal RHD typing / C.E. Van der Schoot, A.A. Soussan, J. Koelewijn, G. Bonsel, L.G.C. Paget-Christiaens, M. de Haas // Transfusion Clinique et Biologique. 2006. - Vol. 13. - P. 53 -57.

190. Van Helden P.D. Potential Z-DNA-forming elements in serum DNA from human systemic lupus erythematosus / P.D. Van Helden // J. Immunol. -1985.-Vol. 134, № 1.-P. 177- 179.

191. Vasilyeva I.N. Low-molecular-weight DNA in blood plasma as an index of the influence of ionizing radiation / I.N. Vasilyeva // Annals of the New-York Academy of Sciences. 2001. - Vol. 945. - P. 221 - 228.

192. Von Hoff D.D. Amplified human myc oncogenes localized to replicating submicroscopic circular DNA molecules / D.D. Von Hoff, D.R. Needham-Van Devanter, J. Yncel., B.E. Windle, G.M. Wahl // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1988. - Vol. 85. - P. 2483 - 2490.

193. Walker S.E. Prolactine: an immune-stimulating peptide that regulates other immune modulating hormones / S.E. Walker // Lupus. 1993. -Vol. 2.-P. 67-69.

194. Wang Y. Anti-DNA antibodies exhibit different binding motif preferences for single stranded or double stranded DNA / Y. Wang, J. Mi, X. Cao // Immunology Letters. 2000. - Vol. 73. - P.29 - 34.

195. Wijeratne S. Cell-free plasma DNA as a prognostic marker in intensive treatment unit patients /S. Wijerantne, A. Butt, S. Burns, K. Sherwood, O. Boyd, R. Swaminathan // Clin. Chem. 2003 - Vol. 49, №. 11. - P. 15.

196. Wiktorowich K. Extracellular DNA and its immunomodulatory function in RA and SLE / K. Wiktorowich, K. Szyfter, M. Furmaniuk, M. Gorny, J. Morkowski, W. Samborski, P. Tabaczewski, S. Mackiewicz // Immunologia Polska. -1987. -Vol. 2, № 1. P.33 - 43.

197. Wu T-L. Cell-free DNA: measurement in various carcinomas and establishment of normal reference range / T-L. Wu, D. Zhang, J-H. Chia, K-0 Tsao, C-F. Sun, J.T. Wu // Clinica Chimica Acta. 2002. - Vol. 321. -P. 77-87.

198. Yadin O. Natural autoantibodies in the serum of healthy women a five-year follow-up / O. Yadin, B. Sarov, L. Naggan, H. Slor, Y. Shoenfeld // Clin. exp. Immunol. - 1989. - Vol. 75. - P. 402 - 406.

199. Yakubov L.A. Mechanism of oligonucleotide uptake by cells: Involvement of specific receptors? / L.A. Yakubov, E.A. Deeva, V.F.

200. Zaritova, E.M. Ivanova, A.S. Ryte, L.V. Yurchenko, V.V. Vlassov // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1989. - Vol. 86. - P. 6454 - 6548.

201. Yanase K. Receptor-mediated cellular entry of nuclear localizing anti-DNA via myosin 1 / K. Yanase // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 100, № 1. -P. 52-60.

202. Ziegler A. Circulating DNA: a new diagnostic gold mine? / A. Ziegler, U. Zangemeister-Wittke, R.A. Stahel // Cancer Treatment reviews. -2002.-Vol. 28.-P. 255 -271.