Влияние внеклеточной ДНК на функциональную активность клеток эндотелия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Алексеева, Анна Юрьевна

• Алексеева, Анна Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Алексеева, Анна Юрьевна

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность проблемы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Клеточные сигнальные пути в эндотелии.

2.1. Роль эндотелия в физиологических функциях организма.

2.1.1. Барьерная роль эндотелия сосудов.

2.1.2 Роль молекул ОТ-кВ и Т1Л1 в осуществлении эндотелием барьерной функции.

2.1.3 Роль актинового цитоскелета в осуществлении эндотелием барьерной функции.

2.1.4. Влияние окислительного стресса на барьерную функцию эндотелия

2.2. Адгезивные свойства эндотелия.

2.2.1. Роль молекулы адгезии РЕСАМ-1 в физиологии клеток эндотелия.

2.2.2. Роль молекулы адгезии 1САМ-1 в физиологии клеток эндотелия.

2.2.3. Роль молекулы адгезии УСАМ-1 в физиологии клеток эндотелия.

2.2.4. Роль селектинов (в частности, Е-селектина) в физиологии клеток эндотелия.

2.3. Регуляторная функция эндотелия.

2.3.1. Синтез и метаболизм N0.

2.3.2. Роль эндотелиальной >Ю-синтазы в физиологии эндотелия.

2.3.3. Роль индуцибельной ЫО-синтазы в физиологии эндотелия.

2.3.4. Особенности выработки N0 и экспрессии ¡N08 и еЫОБ в клетках культуры эндотелия НЦУЕС.

2.3.5. Образование в эндотелии активных форм кислорода и окислительный стресс

2.3.6. Апоптотические процессы в клетках эндотелия.

Ключевые белки и регуляторы.

2.3.7. Основные клеточные сигнальные пути, активирующиеся при действии окислительного стресса.

2.4. Причины и роль дисфункции эндотелия в сердечно-сосудистых, аутоиммунных и других заболеваниях.

2.5. Действие на клетки фрагментов вкДНК разного состава.

2.5.1. Содержание циркулирующей ДНК в крови людей в норме и при патологии

2.5.2 Структурные особенности вкДНК.

2.5.3. Микроокружение циркулирующей ДНК.

2.5.4. ДНК-узнающие рецепторы и их лиганды. Участие ТЪЯ-путей в работе клеток эндотелия в норме и при патологии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние внеклеточной ДНК на функциональную активность клеток эндотелия»

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) до сих пор являются одними из самых распространенных в мире. Патология сосудистой системы активно изучается, тем не менее, остается много вопросов относительно того, какие факторы могут приводить к развитию этих заболеваний. Еще более актуальной задачей является поиск способов ранней диагностики заболевания на той стадии, когда нарушения минимальны, и их проще исправить. В рамках поиска новых мишеней для терапии рассматриваются различные биомолекулы, которые могут влиять на развитие сосудистой патологии.

Известно, что эндотелий сосудов в первую очередь реагирует на физиологические изменения в организме, которые могут наблюдаться как в пределах нормы, так и носить патологический характер. Большинство ССЗ сопряжено с дисфункцией эндотелия, изменением организации структуры клеточного слоя, биохимии эндотелиоцитов, формированием бляшек при атеросклерозе и тромбовых сгустков при нарушении процессов свертывания-антисвертывания. В ответ на изменение условий микроокружения и состава кровотока эндотелий может осуществлять активацию механизмов окислительного стресса, реорганизацию цитоскелета, изменение его адгезивных свойств.

Внеклеточная или циркулирующая ДНК присутствует в организме в составе крови и в последние годы широко используется в качестве маркера ряда заболеваний и состояний организма человека. На данный момент в литературе много публикаций, направленных на изучение свойств внеклеточной ДНК (вкДНК) человека в норме и при патологии. Однако до сих пор мало изучены биологические эффекты этой ДНК. Практически нет работ, которые бы рассматривали вкДНК в качестве фактора, влияющего на функционирование сосудистого эндотелия.

Вместе с тем, при патологии и в результате негативного влияния на организм внешней среды количество, вС-состав и уровень окисления циркулирующей ДНК значительно изменяется (Егшакоу е1 а1., 2013). Следует предположить, что в таком случае должен меняться и характер ответа клеток эндотелия.

Кроме того, остается до конца невыясненным механизм узнавания вкДНК клетками эндотелия, а также характер влияния вкДНК на развитие окислительного стресса, геномные и генные процессы в клетках культуры эндотелия. Именно на разрешение этих вопросов нацелено настоящее исследование.

Цель проведенного исследования - охарактеризовать общий ответ эндотелиальной клетки на изменение таких свойств внеклеточной ДНК, как концентрация, вС- состав и уровень окислительной модификации.

Задачи исследования

1) Сформировать из различных источников рабочую выборку образцов ДНК. Охарактеризовать их свойства (вС- состав и уровень окисления оснований);

2) Определить локализацию в клетках эндотелия культуры НЦУЕС образцов экзогенной ДНК с различными свойствами в клетках эндотелия;

3) Исследовать влияние образцов ДНК с различными свойствами на следующие показатели состояния эндотелиальной клетки (НЦУЕС):

- уровень активных форм кислорода и азота;

- наличие разрывов в ДНК хроматина;

- пролиферативная активность клеток;

- показатели гибели клеток;

- изменения цитоскелета;

- активация транскрипционного фактора №-кВ.

Научная новизна

Впервые был исследован механизм действия фрагментов вкДНК с различными свойствами на эндотелиальные клетки. Показано, что клетки эндотелия очень быстро реагируют на изменение свойств вкДНК. Ранний ответ клеток — это синтез большого количества активных форм кислорода и возникновение одно- и двунитевых разрывов ДНК хроматина ядер, что приводит к остановке клеточного деления. Окисленная и СО-богатая ДНК, так же как и ДНК людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, действует на клетки эндотелия как через ТЫ19-рецепторы, так и, возможно, через другие ДНК-узнающие сенсоры. Далее сигнал передается через ряд внутриклеточных посредников и приводит к активации стрессового внутриклеточного каскада с вовлечением транскрипционного фактора МР-кВ. Впервые показано, что при изменении свойств вкДНК наблюдается формирование стресс-фибрилл актина в клетках эндотелия и увеличивается экспрессия молекул адгезии. Впервые высказано предположение, что свойства циркулирующей ДНК могут являться мишенью для терапии при профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Научно-практическая значимость работы

Полученные данные позволяют по-новому осознать роль циркулирующей ДНК в развитии некоторых заболеваний и адаптивного ответа организма, развивающегося при его попадании в неблагоприятные условия. В результате, представляется возможным разработать направления ранней диагностики заболеваний, основываясь на описанных в данной работе эффектах, проявляющихся в клетках эндотелия в ответ на действие различных фрагментов вкДНК. Окисленные фрагменты ДНК, циркулирующие в большой концентрации в кровотоке людей с сердечно-сосудистыми, аутоиммунными, раковыми заболеваниями, могут послужить в качестве мишени для терапии. В результате, удастся нивелировать вторичные системные эффекты, вызванные развитием окислительного стресса в клетках, взаимодействующих с циркулирующей вкДНК.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Изменение концентрации, вС-состава и уровня окисления внеклеточной ДНК индуцирует в клетках эндотелия НЦУЕС увеличение экспрессии гена N0X4 и синтез активных форм кислорода (АФК). Это сопровождается блокированием деления клеток в 01-, Б- и в2/М - фазах клеточного цикла.

2. Окислительный стресс, вызванный действием внеклеточной ДНК, стимулирует в клетках эндотелия образование одно- и двунитевых разрывов ДНК НЦУЕС, что приводит к нестабильности генома, признаками которой являются образование микроядер, фрагментация хроматина и выпячивание ядерной мембраны. На фоне деструктивных процессов включаются репаративные механизмы, направленные на снижение апоптотической активности.

3. В ответ на изменение концентрации, вС-состава и уровень окисления внеклеточной ДНК в клетках эндотелия происходит стимуляция транскрипционного фактора ММсВ. Способность образцов вкДНК активировать №-кВ уменьшается в ряду: ОС-ДНК > геномная ДНК > окисленная геномная ДНК.

4. Внеклеточная ДНК влияет на экспрессию гена еИОЗ на уровне мРНК еИОБ, белка еМЗБ и продукта N0 в клетках эндотелия. Кроме того, ОС-ДНК и окисленная ДНК стимулируют в НЦУЕС структурные изменения клеточного матрикса: наблюдается синтез стресс-волокон полимерного актина и меняется экспрессия мРНК генов молекул адгезии (1САМ1, РЕСАМ1, БЕЬЕ и УСАМТ).

Заключение диссертации по теме «Генетика», Алексеева, Анна Юрьевна

6. Выводы

1. Изменение таких свойств внеклеточной ДНК, как концентрация, GC-состав и уровень окисления при контакте с клетками культуры эндотелия индуцирует в них синтез активных форм кислорода. Это сопровождается значительным увеличением экспрессии гена NOX4. Способность модельных образцов ДНК стимулировать синтез АФК в клетках эндотелия изменяется в ряду: неокисленная геномная ДНК < ОС-ДНК< окисленная геномная ДНК. Циркулирующая ДНК больных сердечно-сосудистыми заболеваниями стимулирует синтез АФК в гораздо большей степени, чем циркулирующая ДНК здоровых людей.

2. Следствием повышения уровня АФК в эндотелиальных клетках при действии измененных фрагментов внеклеточной ДНК является образование одно- и двунитевых разрывов ДНК хроматина через 1-2 часа инкубации с фрагментами. В случае действия на клетки GC- богатых и окисленных форм ДНК наблюдается увеличенное количество разрывов геномной ДНК, и их репарация замедляется. Эти разрывы ДНК приводят к нестабильности генома, признаками которой являются образование микроядер, фрагментация хроматина и выпячивание ядерной мембраны.

3. Под действием вкДНК с измененными свойствами в эндотелии наблюдается блокирование пролиферативной активности клеток в G1-, S- и G2/M - фазах клеточного цикла. При этом значительно возрастает экспрессия мРНК генов CCND1, CDKN2A, CDKN1A, RBI ТР53, MDM2, контролирующих переход Gl—»S. Одновременно с этим значительно увеличивается экспрессия мРНК генов, ответственных за репарацию одно- и двунитевых разрывов ДНК (PCNA, BRCA1) и антиапоптотических генов (BCL2, BCL2A1, BCL2L1, BIRC2, BIRC3), что приводит к повышению выживаемости клеток и торможению апоптотических процессов.

В ответ на взаимодействие с различными фрагментами внеклеточной ДНК в эндотелиальной клетке происходит активация стрессовых сигнальных путей с вовлечением транскрипционного фактора NF-kB. GC-богатый рибосомный повтор, активирует NF-kB в наибольшей степени. Окисленная геномная ДНК в наименьшей степени стимулирует NF-kB, и этот транскрипционный фактор остается активным в течение меньшего времени (по сравнению с неокисленной ДНК).

Свойства внеклеточной ДНК существенно влияют на количество молекул окиси азота в эндотелиальной клетке, которые синтезируются с участием фермента eNOS. В низких концентрациях GC-богатые фрагменты значительно увеличивают уровень NO, в то время как действие окисленных фрагментов ДНК сопровождается в эндотелии блокированием синтеза NO, обусловленного значительным снижением экспрессии гена eNOS на уровне мРНК и белка.

GC-богатые и окисленные образцы ДНК стимулируют в эндотелиальных клетках изменения клеточного матрикса - синтез стресс-волокон полимерного актина и увеличение экспрессии генов молекул адгезии (1СAMI, РЕСАМ1, SELE и VCAM1).

Список сокращений и условных обозначений

GC-ДНК - ДНК, обогащенная GC парами азотистых оснований;

MyD88 - миелоидный фактор дифференцировки; ncRNAs - некодирующие РНК;

NOX - НАДФН-оксидаза.

SOD - супероксиддисмутаза;

TLR9 - "toll-like" receptor 9;

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа;

АФК - активные формы кислорода; вкДНК - внеклеточная ДНК; вкДНК*(10сГр) - фрагменты вкДНК, выделенные из среды облучённых клеток; вкДНКк- фрагменты вкДНК, выделенные из среды интактных клеток; вкДНКох- окисленная in vitro ДНК; гДНК - геномная ДНК;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ДР - двуцепочечные разрывы;

ЗД - здоровые испытуемые;

ИЛ - интерлейкин;

ИФН - интерферон; мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота;

ОИМ - острый инфаркт миокарда;

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания;

ФНО - фактор некроза опухоли;

ЭС - эффект свидетеля;

ЯОР - ядрышковый организатор;

Благодарности: от всей души благодарю Вейко Наталью Николаевну, Костюк Светлану Викторовну и весь коллектив лаборатории молекулярной биологии ФГБУ МГНЦ РАМН, включая группу работы с культурами клеток Смирнову Т.Д. и Каменеву JT.B., за умелое руководство, неоценимую помощь и поддержку в выполнении этой работы. Хочу поблагодарить сотрудников лаборатории генетической эпидемиологии, лаборатории молекулярной генетики сложно наследуемых заболеваний и лаборатории популяционной генетики ФГБУ МГНЦ РАМН - за предоставленное оборудование и ценные советы. Благодарю сотрудников лаборатории пренатальной диагностики ФГБУ МГНЦ РАМН за синтез флуоресцентных ДНК зондов, использованных в работе. Я также благодарна Алексеевой И.В. и Ермаченко Н.С. за помощь в редактуре и верстке текста диссертации и автореферата, а также за сильнейшую моральную поддержку. Благодарю проф. Тарасову О.С., а также других сотрудников кафедры Физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ им. Ломоносова за мудрые советы и бесценный опыт в научных исследованиях на всех этапах формирования моей научной деятельности. Отдельная благодарность Писареву В.М. за оппонирование и ценные советы.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант №12-04-32211 мол а) и на средства Госконтракта МОН РФ № 14.512.11.0090 (27 июня, 2013г.), зарегистрированного под № 2013-1.2-14-512-0042.

5. Заключение

В начале исследования была сформулирована основная цель: охарактеризовать общий ответ эндотелиальной клетки на изменение свойств внеклеточной ДНК. Изменение свойств циркулирующей ДНК крови, в частности, при сердечно-сосудистых заболеваниях описано в литературе (АгпаПсЬ е1 а1., 2010). Например, в первые часы после развития ОИМ, в несколько раз увеличивается концентрация вкДНК (Уе1ко еХ а1., 2008). Показано, что чем выше концентрация вкДНК у больного, тем хуже прогноз выживаемости (Ниап§а е1 а1.,

2012). У больных ОИМ и ИБС значительно повышено содержание маркерных ОС-богатых повторов, например, рибосомного повтора в составе вкДНКи (Булычева и соавтр., 2008). Поскольку при ССЗ в организме имеет место окислительный стресс, который увеличивает уровень окисления клеточной ДНК, то и уровень окисления внеклеточной ДНК значительно возрастает (КоБШук & а1.,

2013).

Таким образом, для анализа ответа клеток эндотелия на изменение свойств вкДНК мы использовали модель: в среду культивируемых эндотелиальных клеток НЦУЕС добавляли различные количества образцов ДНК, которые имели различный ОС-состав и отличались по содержанию маркера окисления — 8-охосЮ. Эта схема моделирует процессы в организме, при которых очень резко изменяются свойства циркулирующей внеклеточной ДНК. Такими процессами, например, являются травма, ОИМ, интенсивные физические упражнения, эмоциональный стресс, внешнее воздействие (ионизирующая радиация).

Проведенное исследование показало, что в ответ на увеличение общей концентрации вкДНК в среде культивирования в эндотелии возрастает уровень экспрессии гена N0X4, который кодирует фермент, ответственный в эндотелии за синтез супероксиданиона. В результате в клетке в областях цитоплазмы, сближенных с ядерной мембраной, значительно возрастает концентрация активных форм кислорода. Сильнее всего уровень АФК возрастает в присутствии окисленных и ОС-богатых фрагментов вкДНК. Таким образом, циркулирующая вкДНК больных ОИМ, которая содержит много GC-ДНК и 8-oxodG, может стимулировать дополнительный окислительный стресс в эндотелии. Циркулирующая вкДНК может являться одной из причин окислительного стресса, который длительно поддерживается в организме больных ОИМ. Полученные данные позволяют рассмотреть окисленную циркулирующую ДНК в качестве возможного объекта для терапии острых состояний, которые сопровождаются высоким уровнем окислительного стресса.

Высокий уровень АФК, индуцируемый изменением свойств вкДНК, вызывает блокирование пролиферации и транзиторное появление в ядре эндотелиальной клетки заметного количества одно - и двунитевых разрывов ДНК, в основном, в областях, близких к ядерной мембране. Разрывам хроматина сопутствуют признаки нестабильности генома - образование микроядер и фрагментация хроматина в некоторых клетках. В течение суток в среде культивирования значительно увеличивается концентрация собственной вкДНК. Известно, что увеличение концентрации циркулирующей ДНК в организме больных ССЗ крайне негативно сказывается на реологических свойствах крови (Ганнушкина, 2001).

В ответ на увеличение концентрации вкДНК в клетках возрастает активность транскрипционного фактора NF-kB, который, как известно, играет негативную роль в эндотелии, активируя синтез провоспалительных цитокинов, например TNFa и IL6 (Zhang, 2008). Наличие в составе вкДНК окисленных оснований снижает уровень активации NF-kB, который стимулируется изменением общей концентрации вкДНК.

При изменении свойств вкДНК значительно изменяется состояние клеточного матрикса. GC- богатые и окисленные образцы ДНК стимулируют в эндотелиальных клетках синтез стресс-волокон полимерного актина и увеличение экспрессии мРНК генов молекул адгезии (ICAM1, РЕСАМ1, SELE и VCAMT). Изменение адгезивных свойств эндотелиальных клеток, характеризующееся увеличением экспрессии молекул адгезии говорит о включении иммунного ответа эндотелия на внешнее воздействие. В данном случае, можно предположить следующий порядок событий: фрагменты вкДНК активируют NF-kB зависимый путь, приводящий к выбросу провоспалительных цитокинов. Они, в свою очередь, активируют экспрессию молекул адгезии, направленную на развитие воспалительной реакции. Подобный механизм характерен для воспалительных процессов при атеросклерозе и других ССЗ, а также при действии на сосуды малых и средних доз радиации (Galkina, Ley 2007; Halle et al., 2010).

Свойства внеклеточной ДНК, контактирующей с эндотелием, существенно влияют на количество молекул окиси азота в эндотелиальной клетке, основной синтез которого осуществляется ферментом eNOS. В низких концентрациях GC-богатые последовательности генома увеличивают уровень NO, в то время как окисление внеклеточной ДНК сопровождается блокированием синтеза NO, что обусловлено значительным снижением экспрессии гена eNOS на уровне мРНК и белка. Молекула окиси азота - это один из основных факторов эндотелия, который регулирует тонус сосудов. Снижение уровня NO при хроническом присутствии окисленной ДНК потенциально может приводить к развитию артериальной гипертензии (Efremova et al., 2010).

Изменение свойств вкДНК стимулирует в эндотелиальных клетках развитие адаптивного ответа, который защищает их от негативных последствий резкого увеличения уровня АФК и возникновения большого числа разрывов ДНК. Значительно увеличивается экспрессия генов, ответственных за репарацию одно-и двунитевых разрывов ДНК (PCNA, BRCA1) и антиапоптотических генов (BCL2, BCL2A1, BCL2L1, BIRC2, BIRC3), что приводит к повышению выживаемости и снижению уровня апоптоза клеток. На фоне увеличения экспрессии мРНК этих генов резко снижается количество разрывов в ядерной ДНК уже через 2-3 часа после воздействия на клетки фрагментами вкДНК.

Если учитывать блокирование пролиферативных процессов в клетках эндотелия, с одной стороны, и репаративные процессы с другой стороны, то при совмещении этих факторов можно построить модель хронического воспалительного процесса, сопровождающегося выделением цитокинов и экспрессией молекул адгезии, привлекающих и активирующих в сосудах клетки иммунной системы. Ключевую роль в этом процессе играет взаимодействие эндотелия с фрагментами циркулирующей ДНК, которая вызывает в клетках вторичные системные процессы, усугубляющие первопричину патологии. Для иллюстрации этого механизма можно предложить следующую схему (Рисунок 5

Рис.5-1. Схема, иллюстрирующая механизм возникновения адаптивного ответа эндотелиальных клеток в ответ на воздействие окисленных фрагментов циркулирующей вкДНК.

Таким образом, внеклеточная ДНК, свойства которой изменяются при патологии, может значительно изменять физиологическую активность клеток эндотелия, и должна рассматриваться в качестве потенциальной мишени для терапии заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Алексеева, Анна Юрьевна, 2013 год

1. Л.Н.Любченко, H.H. Вейко // Биомедицинская химия. 2012. - №. 6. -С.673-683.

2. Морговский Л.Я., Приборы и Техника Эксперимента / Л.Я. Морговский, Л.С. Ершов // ПТЭ.- 1983. № з. с. 193-195 .

3. Adli, M. IKKalpha and IKKbeta each function to regulate NF-kappaB activation in the TNF-induced/canonical pathway / M. Adli, E. Merkhofer, P. Cogswell, A.S. Baldwin // PLoS One. 2010. - V. 5. - №.2. - P.e9428.

4. Anker, P. Spontaneous release of DNA by human blood lymphocytes as shown in an in vitro system / P. Anker, M. Stroun, P.A. Maurice // Cancer Res. 1975. - V. 35. - №. 9. - P.2375-2382.

5. Ashman, R.F. Sequence requirements for oligodeoxyribonucleotide inhibitory activity / R.F.Ashman, J.A.Goeken, J.Drahos, P.Lenert // Int. Immunol. -2005. V.17.- №.4.- P. 411-420.

6. Balciunas M. Markers of endothelial dysfunction after cardiac surgery: soluble forms of vascular-1 and intercellular-1 adhesion molecules / M. Balciunas, L. Bagdonaite, R. Samalavicius, A. Baublys // Medicina (Kaunas). 2009. - V.45. - №.6. - P.434-439.

7. Balligand, J. eNOS activation by physical forces: from short-term regulation of contraction to chronic remodeling of cardiovascular tissues / J.L. Balligand, O. Feron, C. Dessy // Physiol. Rev. 2009. - V. 89. - №.2. - P.481-534.

8. Barber, G.N. Innate immune DNA sensing pathways: STING, AIMII and the regulation of interferon production and inflammatory responses / G.N. Barber // Curr. Opin. Immunol. 2011. - V. 23. - № 1. - P. 10-20.

9. Bayraktutan, U. Molecular characterization and localization of the NAD(P)H oxidase components gp91-phox and p22-phox in endothelial cells / U. Bayraktutan, L. Blayney, A.M. Shah // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2000.-V.20.-P. 1903-1911.

10. Beck J. Profile of the circulating DNA in apparently healthy individuals. J. Beck, H.B Urnovitz, J. Riggert, M.Clerici, E.Schutz // Clin. Chem. 2009. -V. 55. - P. 730-738.

11. Bettinger, B.T. The MEK kinases MEKK4/Ssk2p facilitate complexity in the stress signaling responses of diverse systems / B.T. Bettinger, D.C. Amberg // J. Cell Biochem. 2007.- V. 101. - №.1. - P.34-43.

12. Bian, K. NOS-2 signaling and cancer therapy / K. Bian, F. Ghassemi, A. Sotolongo, A. Siu, L. Shauger, A. Kots, F. Murad // IUBMB Life. 2012. - V. 64. - №.8. - P.676-683.

13. Bogatcheva, N.V. The role of cytoskeleton in the regulation of vascular endothelial barrier function / N.V. Bogatcheva, A.D. Verin // Microvasc. Res. 2008. - V.76. - №.3. - P. 202-207.

14. Borgatti, M. Release of sICAM-1 in oocytes and in vitro fertilized human embryos / M. Borgatti, R. Rizzo, M.B. Canto, D .Fumagalli, M.M. Renzini, R. Fadini, M. Stignani, O.R. Baricordi, R. Gambari // PLoS One. 2008. - V.3. -№.12.-P.e3970.

15. Boueiz, A. Regulation of endothelial barrier function by reactive oxygen and nitrogen species / A. Boueiz, P.M.Hassoun // Microvasc. Res. 2009 . - V.77. - №.1. - P.26-34.

16. Bouquet, F. The Loss of yH2AX Signal is a Marker of DNA Double Strand Breaks Repair Only at Low Levels of DNA Damage / F. Bouquet, C. Muller, B. Salles //Cell Cycle.-2006,- V. 5.-№. 10. -P.1116- 1122.

17. Brasch, J. Thinking outside the cell: how cadherins drive adhesion / J. Brasch, O.J. Harrison, B. Honig, L. Shapiro // Trends Cell Biol. 2012. V.22. - №.6. -P.299-310.

18. Brown, D.I. Nox proteins in signal transduction / D.I.Brown, K.K. Griendling //Free Radie. Biol.Med. -2009. V.47. - №.9. - P.1239-1253.

19. Buchko, G.W. Methylene blue-mediated photooxidation of 7,8-dihydro-8-oxo-2-deoxyguanosine / G.W. Buchko, J.R. Wagner, J. Cadet, S. Raoul, M. Weinfeld // Biochim. Biophys. Acta. 1995. - V.1263. - №.1. - P.17-24.

20. Burim, R.V. ICAM-1 (Lys469Glu) and PECAM-1 (Leul25Val) polymorphisms in diffuse astrocytomas / R.V. Burim, S.A. Teixeira, B.O. Colli, F.M. Peria, L.F.Tirapelli, S.K. Marie, S.M. Malheiros, S.M. Oba-Shinjo,

21. A.A. Gabbai, P.A.Lotufo, C.G. Carlotti-Junior // Clin. Exp. Med. 2009. -V.9. - №. 2. - P.157-163.

22. Butt, A.N. Overview of circulating nucleic acids in plasma/serum / A.N. Butt, R. Swaminathan // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. - V.l 137. - P. 236-242.

23. Calfee, C.S. Soluble intercellular adhesion molecule-1 and clinical outcomes in patients with acute lung injury / C.S. Calfee, M.D. Eisner, P.E. Parsons,

24. B.T. Thompson, E.R. Conner Jr., M.A.Matthay, L.B. Ware. // Intensive Care Med. 2009. - V.35. - №.2. - P.248-257.

25. Cardoso, M.C. Protein targeting to subnuclear higher order structures: a new level of regulation and coordination of nuclear processes / M.C. Cardoso, H.Leonhardt // J. Cell Biochem. 1998 . - V. 70. - №.2 .- P.222-230.

26. Carpen, O. Association of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) with actin-containing cytoskeleton and alpha-actinin / O. Carpen, P. Pallai, D. E.

27. Staunton, T. A. Springer // J. Cell Biol. 1992. - V. 118. - №. 5. - P.1223-1234.

28. Carpentier, P.A. Glial toll-like receptor signaling in central nervous system infection and autoimmunity / P.A. Carpentier, D.S. Duncan, S. D. Miller // Brain, Behavior, and Immunity. 2008. - V.22. - №.2 - P. 140-147.

29. Cemeli, E. Mechanistic Investigation of ROS-Induced DNA Damage by Oestrogenic Compounds in Lymphocytes and Sperm Using the Comet Assay / E. Cemeli, D. Anderson // Int. J. Mol. Sci. 2011. - V. 12. - №.5. - P. 27832796.

30. Cepinskas, G. PMN transendothelial migration decreases nuclear NFkB in IL-lp-activated endothelial cells: role of PECAM-1 / G. Cepinskas, J. Savickiene, C.V. Ionescu, P.R. Kvietys. // The Journal of Cell Biology. 2003. - V.161. -№.3.-P. 641-651.

31. Chang, C.P. Elevated cell-free serum DNA detected in patients with myocardial infarction / C.P. Chang, R.H. Chia, T.L. Wu, K.C. Tsao, C.F. Sun, J.T. Wu // Clin. Chim. Acta. 2003. - V.- 327. - P.95-101.

32. Chase, S.D. E-Selectin Ligands as Mechanosensitive Receptors on Neutrophils in Health and Disease. / S. D. Chase, J. L. Magnani, S. I. Simon // Annals of Biomedical Engineering. 2012. - V.40. - № 4. - P. 849-859.

33. Chen, S.K. Recognition of oxidatively modified bases within the biotin-binding site of avidin / S.K. Chen, M.H. Tsai, J.J. Hwang, W.P. Chang // J. Mol. Biol. 2006. - V.357. - P. 263-274.

34. Chen, Q. Macrophage binding to receptor VCAM-1 transmits survival signals in breast cancer cells that invade the lungs / Q. Chen, X. H. Zhang, J.Massague // Cancer Cell. 2011. - V.20. - №. 4. - P.53 8-549.

35. Chen, Z. PECAM-1 is necessary for flow-induced vascular remodeling / Z. Chen, E. Tzima //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009.- V. 29. №.7. - P.1067-1073.

36. Chiu, Y.H. RNA polymerase III detects cytosolic DNA and induces type I interferons through the RIG-I pathway / Y.H. Chiu, J.B. Macmillan, Z.J. Chen //Cell.-2009.-V.138.-P. 576-591. .

37. Chu, W. Alternatively processed human E-selectin transcripts linked to chronic expression of E-selectin in vivo / W. Chu, D.H. Presky, R.A. Swerlick, D.K. Burn // J. Immunol. 1994. - V. 153. - №. 9. p. 4179^189.

38. Chung, H.Y. Molecular inflammation: underpinnings of aging and age-related diseases / H.Y. Chung, M. Cesari, S. Anton, E.Marzetti, S.Giovannini, A.Y. Seo, C. Carter, B.P. Yu, C. Leeuwenburgh // Ageing Res. Rev. 2009. - V.8. -№.1.-P. 18-30.

39. Collins, T. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecules: NF-kappa-B and cytokine-inducible enhancers / T. Collins, M.A. Read, A.S. Neish, M.Z. Whitley, D. Thanos, T. Maniatis // FASEB J. 1995.- V. 9.- №. 10. - P.899-909.

40. Cook-Mills, J.M. Vascular cell adhesion molecule-1 expression and signaling during disease: regulation by reactive oxygenxspecies and antioxidants / J.M.

41. Cook-Mills, M.E. Marchese, H. Abdala-Valencia //Antioxid. Redox Signal.-2011.- V.15. №.6. - P.1607-1638.

42. Crampton, S.P. Isolation of Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) / S. P. Crampton, J. Davis, C.C.W. Hughes // J. Vis. Exp. 2007. -V.3.-P. 183.

43. Crimi, E. Microcirculation and oxidative stress / E. Crimi, L.J. Ignarro, C. Napoli //Free Radic. Res. 2007. - V.41. - №.12. - P.1364-1375.

44. Csiszar, A. Inflammation and endothelial dysfunction during aging: role of NF-kappaB / A. Csiszar, M. Wang, E.G. Lakatta, Z. Ungvari // J. Appl. Physiol. 2008. - V. 105. - №.4. - P.1333-1341.

45. Danese, S. Immune regulation by microvascular endothelial cells: directing innate and adaptive immunity, coagulation, and inflammation / S. Danese, E. Dejana, C. Fiocchi // J. Immunol. 2007. - V. 178. - №. 10. - P. 6017-6022.

46. De Simone, C. Endothelial dysfunction in psoriasis patients: cross-sectional case-control study / C. De Simone, A. Di Giorgio, T. Sisto, A. Carbone, . Ghitti, P. Tondi, A. Santoliquido // Eur. J. Dermatol. 2011.- V.21. - №.4. -P.510-514.

47. Deem, T. L. VCAM-1 activation of endothelial cell protein tyrosine phosphatase IB / T. L. Deem, H. Abdala-Valencia, J. M. Cook-Mills // Journal of Immunology.- 2007. V. 178. - №. 6. - P. 3865-3873.

48. Dejana, E. The role of adherens junctions and VE-cadherin in the control of vascular permeability / E. Dejana, F. Orsenigo, M.G.Lampugnani // J. Cell Sei. 2008. - V.l. - №121. - Pt. 13. - P.2115-2122.

49. Dellee, U. Expression of NO synthases and redox enzymes in umbilical arteries from newborns born small, appropriate, and large for gestational age / U. Dellee, S. Tobias, H. Li, E. Mildenberger // Pediatr. Res. 2013 - V.73. -№.2.-P. 142- 146.

50. Diamond, M.S. Binding of the integrin Mac-1 (CDllb/CD18) to the third immunoglobulin-like domain of ICAM-1 (CD54) and its regulation by glycosylation /M.S. Diamond, D.E. Staunton, S.D. Marlin, T.A. Springer // Cell. 1991. - V.65. - №.6. - P.961-971.

51. Durän, W.N. The NO cascade, eNOS location, and microvascular permeability / W.N. Durän, J.W. Breslin, F.A.Sanchez // Cardiovasc. Res. -2010. V.87. - №.2. - P.254-261.

52. Eckert, K.A. DNA polymerases and their role in genomic stability / K.A. Eckert, J.B. Sweasy // Environ. Mol. Mutagen. 2012. - V.53. - №.9. - P. 643644.

53. Endres, M. Targeting eNOS for stroke protection / M. Endres, U. Laufs, J.K. Liao, M.A. Moskowitz // Trends Neurosci. 2004. - V.27. - №.5. - P.283-289.

54. Eringa, E.C. Endothelial dysfunction in (pre)diabetes: Characteristics, causative mechanisms and pathogenic role in type 2 diabetes / E.C. Eringa, E.H. Serne, R.I. Meijer, C.G. Schalkwijk, A.J. Houben, C.D. Stehouwer, Y.M.

55. Smulders, V.W. van Hinsbergh // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2013. - V. 14. - №.1. - P.39-48.

56. Ermakov, A.V. DNA-signaling pathway mediating development of a radiation-induced bystander effect in human cells / A.V. Ermakov, M.S. Kon'kova, S.V. Kostiuk, N.N. Veiko // Radiats. Biol. Radioecol. 2011. -V.51. - №.6. - P.651-659.

57. Erridge, C. Endogenous ligands of TLR2 and TLR4: agonists or assistants? / C. Erridge // J. Leukoc. Biol. 2010. - V. 87. - №.6. - P.989-999.

58. Fernandes-Alnemri, T. AIM2 activates the inflammasome and cell death in response to cytoplasmic DNA / T. Fernandes-Alnemri, J.W. Yu, P. Datta, J. Wu, E.S. Alnemri //Nature. 2009, V. 458.- №.7237. - P.509-513.

59. Fulton, D. Insulin resistance does not diminish eNOS expression, phosphorylation, or binding to HSP-90. Fulton D, Harris MB, Kemp BE, Venema RC, Marrero MB, Stepp DW. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 Dec;287(6):H23 84-93.

60. Gahan, P.B. Circulating nucleic acids in plasma and serum. Recent developments / P.B. Gahan, R. Swaminathan // Ann. NY. Acad. Sci. 2008. -V. 1137.-P. 1-6.

61. Gahan, P.B. Metabolic DNA as the origin of spontaneously released DNA / P.B. Gahan, P. Anker, M. Stroun // Ann. NY Acad. Sci. 2008. - V.l 137. - P. 7-17.

62. Gahan, P.B. The virtosome-a novel cytosolic informative entity and intercellular messenger / P.B. Gahan, M. Stroun // Cell Biochem. Funct. -2010. V.28. - №.7. - P.529-538.

63. Galkina, E. Vascular Adhesion Molecules in Atherosclerosis / E. Galkina, K.Ley // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007. - V.27. -P. 2292-2301.

64. Ganster R.W. Complex regulation of human inducible nitric oxide synthase gene transcription by Stat 1 and NF-kappa B / R.W. Ganster, B.S. Taylor, L. Shao, D.A. Geller // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001.- V. 98. -№.15.-P. 8638-8643.

65. Garrido-Urbani, S. Vascular and epithelial junctions: a barrier for leucocyte migration / S. Garrido-Urbani, P.F. Bradfield, B.P. Lee, B.A.Imhof // S. Biochem. Soc. Trans. 2008. - V. 36. - Pt 2. - P.203-211.

66. Garcia-Cardena, G. Endothelial Nitric Oxide Synthase is Regulated by Tyrosine Phosphorylation and Interacts with Caveolin-1 / Garcia-Cardena G. Fan R, Stern DF, Liu J, Sessa WC. // J. Biol. Chem. 1996 - V. 271. - P. 27237-27240

67. Geiszt, M. NADPH oxidases: New kids on the block / M. Geiszt // Cardiovasc. Res. 2006. - V.71. - №2. - P.289-299.

68. Goodman, R.S. PECAM-1 polymorphism affects monocyte adhesion to endothelial cells / R.S. Goodman, C.M. Kirton, G.J. Oostingh, M.P. Schon, M.R. Clark, J.A. Bradley, C.J. Taylor // Transplantation. 2008. - V.85. -№.3.-P.471-477.

69. Govers, R. Endothelial nitric oxide synthase activity is linked to its presence at cell-cell contacts / Govers R, Bevers L, de Bree P, Rabelink TJ // Biochem J. 2002. - V. 361. - P. 193-201,

70. Goyal, P. Identification of novel Nox4 splice variants with impact on ROS levels in A549 cells / P. Goyal, N. Weissmann, F. Rose, F. Grimminger, H.J. Schafers, W. Seeger, J. Hanze // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. -V. - 329. - №.1. - P. 32-39.

71. Green, L.C. Analysis of nitrate, nitrite and 15N in biological fluids / L. C. Green, D. A. Wagner, J. Glogowski, P.L.Skipper, J.S. Wishnok, S. R. Tannenbaum // Anal. Biochem. 1982. - V.126.- №.1. - P. 131-136.

72. Greenacre, S.A. Tyrosine nitration: localisation, quantification, consequences for protein function and signal transduction / S.A. Greenacre, H. Ischiropoulos // Free Radical Res. 2001. - V. 34. - №.6. - P. 541-581.

73. Griscavage, J.M. Inducible nitric oxide synthase from a rat alveolar macrophage cell line is inhibited by nitric oxide / J.M. Griscavage, N.E.Rogers, M.P.Sherman, L.J.Ignarro // J. Immunol.- 1993. V. 151. - №.11.- P.6329-6337.

74. Gross, C. C. Tethering of intercellular adhesion molecule on target cells is required for LFA-1-dependent NK cell adhesion and granule polarization / C.C. Gross, J. A. Brzostowski, D. Liu, E. O. Long // J. Immunol. 2010. - V. 185. -№. 5.-P. 2918-2926.

75. Guo, Z. Identification of a classic cytokine-induced enhancer upstream in the human iNOS promoter / Z. Guo, L. Shao, Q. Du, K.S. Park, D.A. Geller // FASEB J. 2007.- V. 21. - №.2. - P. 535-542.

76. Herbert, S.P. Molecular control of endothelial cell behaviour during blood vessel morphogenesis / S.P. Herbert, D.Y. Stainier // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.- 2011. V.12. - №.9. - P.551-564.

77. Hikita, S.T. Integrin alpha4betal (VLA-4) expression and activity in retinal and peripheral neurons / S.T. Hikita, G.M. Cann, K.L. Wingerd, L.H. Mullick, W.C. Wayne, S.W. Webb, D.O. Clegg // Mol. Cell. Neurosci. 2003. - V.23. -№.3. - P.427-439.

78. Hoelzle, M. K. The cytoskeletal mechanisms of cell-cell junction formation in endothelial cells / M.K. Hoelzle, T. Svitkina // Mol. Biol. Cell. -2012. V. 23. - №.2. - P. 310-323.

79. Huang, J. Phylogenetic relationships in Ephedra (Ephedraceae) inferred from chloroplast and nuclear DNA sequences / J.Huang, D.E. Giannasi, R.A. Price // Molecular Phylogenetics and Evolution. 2005. - V. 35. - №1. - P. 4859.

80. Huang, R.B. Shear stress modulation of IL-l|3-induced E-selectin expression in human endothelial cells / R.B.Huang, O. Eniola-Adefeso // PLoS ONE. 2012. - V. 7. - №. 2. - P. e31874.

81. Huang, X. Targeting the TLR9-MyD88 pathway in the regulation of adaptive immune responses / X. Huang, Y. Yang // Expert Opin. Ther. Targets. 2010. - V.14. - №.8.- P. 787-796.

82. Huo, Q.P. Effects of Wenxiao II decoction on the expression of MCP-1 and VCAM-1 in atherosclerotic rabbits / Q.P. Huo, H.Y. Liu, Y.X .Wang // Tradit. Chin . Med. 2012. - V.32. - №.2. - P.267-272.

83. Jongstra-Bilen, J. The Role of Adhesion Molecules and Intimal Dendritic Cells in the Initiation of Atherosclerosis / J. Jongstra-Bilen, M. I. Cybulsky // J. Inflammation and Atherosclerosis. 2012. - V.9. - P. 115-131.

84. Joubert, J. Novel nitric oxide synthase inhibitors: a patent review / J. Joubert, S.F. Malan // Expert Opin. Ther. Pat. 2011. - V. 21. - №4. - P. 537560.

85. Jubeli, E. E-selectin as a target for drug delivery and molecular imaging / E. Jubeli, L. Moine, J. Vergnaud-Gauduchon, G. Barratt. // J. Control Release. -2012.- V.158. №.2. - P.194-206.

86. Karmann, K. Activation and homologous desensitization of human endothelial cells by CD40 ligand, tumor necrosis factor, and interleukin 1 / K. Karmann, W. Min, W.C. Fanslow, J.S.Pober // J. Exp. Med. 1996. - V. 184. -№.1. - P. 173-182.

87. Kawai, T. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors / T. Kawai, S. Akira // Nat. Immunol. 2010. -V.l 1.- №.5. - P.373-384.

88. Kelly, P.N. The role of Bcl-2 and its pro-survival relatives in tumourigenesis and cancer therapy / P.N. Kelly, A. Strasser // Cell Death Differ. 2011. - V.18.- №.9. - P.1414-1424.

89. Khan, H. Expression and localization of NO synthase isoenzymes (iNOS and eNOS) in development of the rabbit placenta / H. Khan, K.T. Kusakabe, S. Wakitani, M. Hiyama, A. Takeshita, Y. Kiso // J. Reprod. Dev. 2012. -V.58. - №.2. - P.231-236.

90. Khoo, A.K. Plasma soluble e-selectin in necrotising enterocolitis / A.K. Khoo, N.J. Hall, N. Alexander, N. J. Evennett, A. Pierro, S.Eaton // Eur. J. Pediatr. Surg. 2008. - V.18. - №.6. - P.419-422.

91. Kilsdonk van, J.W. Soluble adhesion molecules in human cancers: sources and fates / J.W. van Kilsdonk, L.C. van Kempen, G.N. van Muijen, D.J.Ruiter, G.W. Swart//Eur. J. Cell .Biol. 2010. - V.89. - №.6. - P.415-427.

92. Kim, I. Angiopoietin-1 reduces VEGF-stimulated leukocyte adhesion to endothelial cells by reducing ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin expression / I. Kim, S.O. Moon, S. K. Park, S.W. Chae, G.Y. Koh // Circ. Res. 2001. -V. 89. - №.6. - P. 477-479.

93. Kitagawa, K. Involvement of ICAM-1 in the progression of atherosclerosis in APOE-knockout mice / K. Kitagawa, M. Matsumoto, T. Sasaki, H.

94. Hashimoto, K. Kuwabara, T. Ohtsuki, M.Hori // Atherosclerosis. 2002. - V. 160.-№.2.-P. 305-310.

95. Kleinbongard, P. Griess method for nitrite measurement of aqueous and protein-containing samples / P. Kleinbongard, T. Rassaf, A. Dejam, S. Kerber, M.Kelm // Methods Enzymol.- 2002. -V.359. P.158-168.

96. Kondrikov, D. Growth and density-dependent regulation of NO synthase by the actin cytoskeleton in pulmonary artery endothelial cells. / Kondrikov D, Han HR, Block ER, Su Y // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 -V.290(l). - P. L41-50

97. Kovaleva, V. Involvement of nitric oxide in photodynamic injury of neurons and glial cells / V. Kovaleva, E. Berezhnaya, M. Komandirov, M. Rudkovskii, A. Uzdensky // Nitric Oxide. 2013. - V.29. - P. 46-52.

98. Larsson L.I. Tissue preparation methods for light microscopic immunohistochemistry / L.I. Larsson // Appl. Immunohistochem. 1993.- V. l.P.2-16.

99. Lassegue, B. Vascular NAD(P)H oxidases: specific features, expression, and regulation / B. Lassegue, R.E. Clempus / Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. - V. 285. - P. R277- R297.

100. Laubli, H. Selectins promote tumor metastasis / H. Laubli, L. Borsig // Semin. Cancer Biol. 2010. - V.20. - №.3. - P. 169-177.

101. Lawson, C. ICAM-1 signaling in endothelial cells / C. Lawson, S.Wolf // Pharmacol. Rep. 2009. - V.61. - №.1. - P.22-32.

102. LeBel, C.P. Evaluation of the probe 2,7-dichlorofluorescin as an indicator of reactive oxygen species formation and oxidative stress / C.P. LeBel, H. Ischiropoulos, S.C. Bondy // Chem. Res. Toxicol. 1992. - V.5. - №. 2. - P. 227-231.

103. Lee, S.H., Toll-like receptor 9-mediated cytosolic phospholipase A2 activation regulates expression of inducible nitric oxide synthase / J.G. Lee, J.R. Kim, S.H. Baek // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2007. V. 364. -№. 4.-P. 996-1001.

104. Lehner, C. Oxidative stress and blood-brain barrier dysfunction under particular consideration of matrix metalloproteinases / C. Lehner, R. Gehwolf,

105. H. Tempfer, I. Krizbai, B. Hennig, H.C. Bauer, H.Bauer // Antioxid Redox Signal. 2011. - V.15. - №.5. - P.1305-1323.

106. Lenert, P. Nucleic acid sensing receptors in systemic lupus erythematosus: development of novel DNA- and/or RNA-like analogues for treating lupus / P. Lenert // Clin. Exp. Immunol. 2010. - V. 161- №.2. - P. 208-222.

107. Lenert, P. Extended sequence preferences for oligodeoxyribonucleotide activity / P. Lenert, A. J. Goeken, R. F. Ashman // Immunology. — 2006. -V.117. №.4. - P. 474—481.

108. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U. Forstermann // J. Pathol. 2000. - V. 190. - №.3. - P. 244-254.

109. Li, J. CpG DNA-mediated immune response in pulmonary endothelial cells / J. Li, Z. Ma, Z. L. Tang, T. Stevens, B. Pitt, S. Li // Am. J. Physiol. 2004. -V. 287. - №.3. - P. L552-L558.

110. Li, J.M. Intracellular localization and preassembly of the NAD(P)H oxidase complex in cultured endothelial cells / J.M. Li, A.M. Shah // J. Biol. Chem. 2002.- V. 277. - №. 22. - P.19952-19960.

111. Lim, M.H. Direct nitric oxide detection in aqueous solution by copper(II) fluorescein complexes / M.H. Lim, B.A. Wong, W.H. Pitcock Jr., D. Mokshagundam, M.H. Baik, S.J. Lippard // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128. - №. 44. - P. 14364-14373.

112. Lim, M. Visualization of nitric oxide in living cells by a copper-based fluorescent probe / M. Lim, D. Xu, S. J. Lippard // Nature Chemical Biology.-2006. V. 2. - №.7. - P. 375 - 380.

113. Lim, M.H. Preparation of a copper-based fluorescent probe for nitric oxide and its use in mammalian cultured cells / M.H. Lim // Nature Protocols 2007. - V. 2. - №.2. - P. 408 - 415.

114. Lu, H.H. Levels of soluble adhesion molecules in patients with various clinical presentations of coronary atherosclerosis / H.H. Lu, Z.Q. Sheng, Y. Wang, L. Zhang // Chin. Med.J. (Engl). 2010. - V.123. - №.21. - P.3123-3126.

115. Luck, H. Catalase / H. Luck // In: Methods of enzymatic analysis. Bergmeyer H.U, editor. New York: Academic Press. 1971. - P. 885-893.

116. Ma, X.J. E-selectin Deficiency Attenuates Brain Ischemia in Mice / X.J. Ma, J.W. Cheng, J. Zhang, A.J. Liu, W. Liu, W. Guo, F.M. Shen, G.C .Lu // CNS Neurosci. Ther. 2012. - V.18. - №.11. - P.903-908.

117. Mahoney, D.J. Both cIAPl and cIAP2 regulate TNFalpha-mediated NF-kappaB activation / D. J. Mahoney, H.H. Cheung, R.L. Mrad, S. Plenchette, C. Simard, E. Enwere, V. Arora, T.W. Mak, E.C. Lacasse, J. Waring,

118. R.G. Korneluk // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2008. - V. 105. - №. 33. - P. 11778-11783.

119. Mal'shakova, V.S. Isolation and sequencing of short cell-surface-bound DNA / V.S. Mal'shakova, D.V. Pyshnyi, A.A. Bondarm, V.V. Vlassov, P.P. Laktionov // Ann. NY. Acad. Sei. 2008. - V. 1137. - P. 47-50.

120. Martinou, J.C. Mitochondria in apoptosis: Bcl-2 family members and mitochondrial dynamics / J.C. Martinou, R.J. Youle // Dev. Cell. 2011. - V. 21.-№.1.-P. 92-101.

121. Matheny, H.E. Lymphocyte migration through monolayers of endothelial cell lines involves VCAM-1 signaling via endothelial cell NADPH oxidase / H.E. Matheny, T.L. Deem, J.M. Cook-Mills // J. Immunol. 2000. - V. 164. -№.12. - P.6550-6559.

122. McEver, R.P. Role of selectins in leukocyte adhesion to platelets and endotheliumn / R.P. McEver // Ann. NY Acad. Sei. 1994. - V.714. - P. 185189.

123. McKenzie, H.A. Predicting functional significance of cancer-associated pl6INK4a mutations in CDKN2A / H.A. McKenzie, C. Fung, T.M. Becker, M. Irvine, G. J. Mann, R.F. Kefford, H. Rizos // Human Mutation. 2010. -V. 31. - №. 6.-P. 692-701.

124. Mehta, D. Review Signaling mechanisms regulating endothelial permeability / D. Mehta, A.B. Malik // Physiol. Rev. 2006. - V. 86. - №.1.-P. 279-367.

125. Middleton, J. Endothelial cell phenotypes in the rheumatoid synovium: activated, angiogenic, apoptotic and leaky / J. Middleton, L. Americh, R. Gayon, D. Julien, L. Aguilar, F. Amalric, J.P. Girard // Arthritis Res. Ther. -2004. V.6. - №.2. - P.60-72.

126. Miller, A.A. Novel isoforms of NADPH-oxidase in cerebral vascular control / A.A. Miller, G.R. Drummond, C.G. Sobey // Pharmacol. Ther. -2006. V. 111. - №.3. - P. 928-948.

127. K. Hwang, M.H. Won, J. Rho, Y.G. Kwon // J. Immunol. 2005. - V. 175. -№.1-P. 531-540.

128. Mineo, C. Regulation of eNOS in caveolae / C. Mineo, P.W. Shaul // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. - V.729. - P. 51-62.

129. Mittra, I. Nucleic acids in circulation: are they harmful to the host? / I. Mittra, N.K. Nair, P.K. Mishra // J. Biosci. 2012. - V.37. - №.2. - P.301-312.

130. Modrzejewski, W. Ceramides and adhesive molecules in stable ischaemic heart disease / W. Modrzejewski, M. Knapp, A. Dobrzyn, W.J. Musial, Gôrski J. // Przegl. Lek. 2008. - V.65. - №.3. - P. 131-134.

131. Moncada, S. The discovery of nitric oxide and its role in vascular biology / S. Moncada, E. A.Higgs // Br. J. Pharmacol. 2006. - V.147. - Suppl. 1. - P. S193- S201.

132. Mourad, J.J. Mechanisms of antiangiogenic-induced arterial hypertension / J.J. Mourad, B.I. Levy // Curr. Hypertens. Rep. 2011. - V.13 .- №.4. - P.289-293.

133. Mousa, S.A. Cell adhesion molecules: potential therapeutic & diagnostic implications / S.A. Mousa // Mol. Biotechnol. 2008. - V.38. - №.1. - P.33-40.

134. Newman, P.J. Switched at birth: a new family for PECAM-1 / P.J. Newman//J. Clin. Invest. 1999. - V.103. - №.1. - P.5-9.

135. Newton, J.P. Residues on both faces of the first immunoglobulin fold contribute to homophilic binding sites of PECAM-1/CD31 / J.P. Newton, C.D .Buckley, E.Y. Jones, D.L.Simmons // J. Biol. Chem.- 1997. V.272. - №.33. -P. 20555-20563.

136. Okabe Y. Toll-like receptor-independent gene induction program activated by mammalian DNA escaped from apoptotic DNA degradation / Y. Okabe, K. Kawane, S.Akira, T.Taniguchi, S. Nagata. // J. Exp. Med. 2005. V. 202. -№. 10.-P. 1333-1339.

137. Pacher, P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P. Pacher, J.S. Beckman, L. Liaudet// Physiol. Rev. 2007. V.87. - №.1. - P.315-424.

138. Papakonstanti, E.A. Cell responses regulated by early reorganization of actin cytoskeleton / E.A. Papakonstanti, C. Stournaras // FEBS Lett. 2008. -V.582. - №.14. - P.2120-2127.

139. Pasparakis, M. Role of NF-kB in epithelial biology. / Pasparakis M. // Immunol. Rev. 2012. V.246. - №.1. - P.346-358.

140. Patel, S.S. Inhibition of a4 integrin and ICAM-1 markedly attenuate macrophage homing to atherosclerotic plaques in apoE-deficient mice // S.S Patel, R. Thiagarajan, J.T. Willerson, E.T.H. Yeh // Circulation. 1998. -V.97. - №.1. - P.75-81.

141. Pautz, A. Regulation of the expression of inducible nitric oxide synthase / A. Pautz, J. Art, S. Hahn, S. Nowag, C. Voss, H. Kleinert // Nitric Oxide. -2010. V.23. - №.2. - P.75-93.

142. Pellegrin, S. Actin stress fibres / S. Pellegrin, H.Mellor // Journal of Cell Science .- 2007. V. 120. - Pt 20. - P. 3491-3499.

143. Peter, M. Characterization of suppressive oligodeoxynucleotides that inhibit Toll-like receptor-9-mediated activation of innate immunity / M.Peter, K.Bode, G.B.Lipford, F.Eberle, K.Heeg, A.H.Dalpke // Immunology. 2008. - V.123.-№.l.-P. 118-128.

144. Peters, D.L. Continuous adaptation through genetic communication a putative role for cell-free DNA / D.L. Peters, P.J. Pretorius // Expert Opin. Biol. Ther. - 2012. - V.12.- Suppl. 1. - P. S127-132.

145. Peters, D.L. Origin, translocation and destination of extracellular occurring DNA a new paradigm in genetic behavior / D.L. Peters, P. Pretorius // J.Clin. Chim. Acta. - 2011. - V.412. - №. 11-12. - P.806-811.

146. Privratsky, J.R. Relative contribution of PEC AM-1 adhesion and signaling to the maintenance of vascular integrity / J.R. Privratsky, C.M. Paddock, O. Florey, D.K. Newman, W.A. Muller, P.J. Newman // J. Cell Sci. 2011. V. 124. - Pt.9. - P.1477-1485.

147. Privratsky, J.R. PECAM-1 dampens cytokine levels during LPS-induced endotoxemia by regulating leukocyte trafficking / J.R. Privratsky, S.B. Tilkens, D.K. Newman, P.J.Newman // Life Sci. 2012. - V. 90. - №.5-6. -P. 177-184.

148. Privratsky, J.R. The anti-inflammatory actions of platelet endothelial cell adhesion molecule-1 do not involve regulation of endothelial cell NF-kappa B

149. J.R. Privratsky, B.E. Tourdot, D.K. Newman, P,J. Newman // J. Immunol. -2010.-V. 184.-№.6.-P. 3157-3163.

150. Provost, C. Nitric oxide and reactive oxygen species in the nucleus revisited / C. Provost, F. Choufani, L. Avedanian, G. Bkaily, F. Gobeil, D. Jacques // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2010. - V.88. -№.3. - P.296-304.

151. Rahman, A. Blocking NF-kB: an inflammatory issue / A. Rahman, F. Fazal // Proc. Am. Thorac. Soc. 2011. - V. 8. - №.6. - P.497-503.

152. Rath,G. Caveolae, caveolin and control of vascular tone: nitric oxide (NO) and endothelium derived hyperpolarizing factor (EDHF) regulation. / G. Rath, C. Dessy, O. Feron // J. Physiol. Pharmacol. 2009. - V. 60. - №.10. - Suppl. 4.-P. 105-109.

153. A. Tedgui, C.M. Boulanger // Circ. Res. 2010. - V. 108. - №. 3. - P. 335343.

154. Roberts, T.L. HIN-200 proteins regulate caspase activation in response to foreign cytoplasmic DNA / T.L. Roberts, A. Idris, J.A. Dunn, G.M. Kelly,

155. C.M. Burnton, S. Hodgson, L.L. Hardy, V. Garceau, M.J. Sweet, I.L. Ross,

156. D.A. Hume, K.J. Stacey // Science. 2009. - V. 323. - №.5917. - P. 10571060.

157. Robinson, M.A. Oxygen-dependent regulation of nitric oxide production by inducible nitric oxide synthase / M.A. Robinson, J.E. Baumgardner, C.M. Otto //Free Radic. Biol. Med. 2011. - V.51. -№. 11. - P.1952-1965.

158. Roldan, V. Soluble E-selectin in cardiovascular disease and its risk factors. A review of the literature / V. Roldan, F. Marin, G.Y. Lip, A.D. Blann // Thromb. Haemost. 2003. - V.90. - №.6. - P. 1007-1020.

159. Rousseau, M. RhoA GTPase regulates radiation-induced alterations in endothelial cell adhesion and migration / M. Rousseau, M.H. Gaugler, A. Rodallec, S. Bonnaud, F. Paris, I. Corre // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2011 . V.414. - №.4. - P.750-755.

160. Royall, J.A. Evaluation of 2,7-dichlorofluorescin and dihydrorhodamine 123 as fluorescent probes for intracellular H202 in cultured endothelial cells / J.A. Royall, H. Ischiropoulos // Arch. Biochem. Biophys. 1993. - V. - 302. -№.2. - P. 348-355.

161. Sachs, U.J. The neutrophil specific antigen CD 177 is a counter-receptor for endothelial PECAM-1 (CD31) / U.J. Sachs, C.L. Andrei-Selmer, A. Maniar, T. Weiss, C. Paddock, V.V. Orlova, C.E. Young, P.J. Newman, K.T.

162. Preissner, T. Chavakis, S. Santoso // Journal of Biological Chemistry. 2007. - V. 282. - № 32. - P. 23603-23612.

163. Saharinen, P. VEGF and angiopoietin signaling in tumor angiogenesis and metastasis / P. Saharinen, L. Eklund, K. Pulkki, P. Bono, K. Alitalo // Trends Mol. Med. 2011. - V. 17. - №.7. - P.347-462.

164. Satoh, K. Vascular-derived reactive oxygen species for homeostasis and diseases / K. Satoh, B.C. Berk, H. Shimokawa // Nitric Oxide. 2011. - V.25. -№.2. -P.211-215.

165. Sawa, Y. J. Effects of TNF-alpha on leukocyte adhesion molecule expressions in cultured human lymphatic endothelium / Y. Sawa, Y. Sugimoto, T. Ueki, H. Ishikawa, A. Sato, T. Nagato, S. Yoshida // Histochem. Cytochem. 2007. - V.55. - №.7. - P.721-733.

166. Schoenenberger, C.A. Actin: from structural plasticity to functional diversity / C.A. Schoenenberger, H.G. Mannherz, B.M.Jockusch // Eur. J. Cell. Biol. 2011. - V.90. - №.10. - P.797-804.

167. Sekine, K. Small molecules destabilize cIAPl by activating auto-ubiquitylation / K.Sekine, K.Takubo R.Kikuchi, M.Nishimoto, M. Kitagawa,

168. F.Abe, K.Nishikawa, T.Tsuruo, M.Naito // J. Biol. Chem.- 2008. V. 283. -№.14.-P. 8961-8968.

169. Song, Y. Microfilaments facilitate TLR4-mediated ICAM-1 expression in human aortic valve interstitial cells / Y. Song, D.A. Fullerton, D. Mauchley, X. Su, L. Ao, X. Yang, J.C. Cleveland, X. Meng // J. Surg. Res. 2011. -V.166. - №.1. - P.52-58.

170. Springer T.A. Adhesion receptors of the immune system / T.A. Springer // Nature. 1990. - V. 346. - №. 6283. - P. 346-425.

171. Stevens, H.Y. PEC AM-1 is a critical mediator of atherosclerosis / H.Y. Stevens, B. Melchior, K.S. Bell, S.Yun, J.C. Yeh, J.A.Frangos // Dis. Model Mech. 2008 . - V.l. - №. 2-3. - P.175-181.

172. Struthers L. Direct detection of 8- oxodeoxyguanosine and 8-oxoguanine by avidin and its analogues / L. Struthers, R. Patel, J. Clark, S. Thomas // Anal. Biochem. 1998. V. 255. - №. 1. - P. 20-31.

173. Surapisitchat, J. Regulation of endothelial barrier function by cyclic nucleotides: the role of phosphodiesterases / J. Surapisitchat, J. Beavo // Handb. Exp. Pharmacol. 2011. - V. 204. - P. 193-210.

174. Suzuki, N. Characterization of circulating DNA in healthy human plasma / N. Suzuki, A. Kamataki, J. Yamaki, Y. Homma // Clin. Chim. Acta. 2008. -V. 387. - №.1-2. - P.55-58.

175. Swarup, V. Circulating (cell-free) nucleic acids—a promising, non-invasive tool for early detection of several human diseases / V. Swarup, M.R. Rajeswari // FEBS Lett. 2007. - V. 581. - №.5. - P.795-799.

176. Szekanecz, Z. Vascular endothelium and immune responses: implications for inflammation and angiogenesis // Z. Szekanecz, A.E.Koch // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2004. - V.30. - №.1. - P.97-114.

177. Szekanecz, Z. Therapeutic inhibition of leukocyte recruitment in inflammatory diseases / Z. Szekanecz, A.E. Koch // Curr. Opin. Pharmacol. -2004. V.4. - №.4. - P.423-430.

178. Tavakkoly-Bazzaz, J . VEGF gene polymorphism association with diabetic neuropathy / J. Tavakkoly-Bazzaz, M.M. Amoli, V. Pravica, R. Chandrasecaran, A.J. Boulton, B. Larijani, I.V. Hutchinson // Mol. Biol. Rep. -2010. V.37. - №.7. - P.3625-3630.

179. Textor, S. NF-KB-dependent upregulation of ICAM-1 by HPV16-E6/E7 facilitates NK cell/target cell interaction / S. Textor, R. Accardi, T. Havlova, I. Hussain, B.S. Sylla, L. Gissmann, A. Cerwenka // Int. J. Cancer. 2011. -V.128. - №. 5.-P. 1104-1113.

180. Thomas, S.R. Redox control of endothelial function and dysfunction: molecular mechanisms and therapeutic opportunities / S.R. Thomas, P.K. Witting, G.R. Drummond / Antioxid. Redox Signal. 2008. - V.10. - №.10. -P.1713-1765.

181. Tran, J. A role for survivin in chemoresistance of endothelial cells mediated by VEGF / J. Tran, Z. Master, J.L.Yu, J. Rak, D.J. Dumont, R.S. Kerbel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 2002. - V. 99. - №.7. - P. 4349-^354.

182. Trieu, A. DNA motifs suppressing TLR9 responses / A.Trieu, T.L.Roberts, J.A.Dunn, M.J. Sweet, K.J. Stacey // Crit. Rev. Immunol. 2006. - V.26. -№.6.-P. 527-544.

183. Tsakadze, N. L. Signals mediating cleavage of intercellular adhesion molecule-1 / N. L. Tsakadze, U. Sen, Z. Zhao, S.D. Sithu, W.R. English, S.E. D'Souza // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2004. - V. 287. - №.1. - P. C55-C63.

184. Vartanian, K.B. Cytoskeletal structure regulates endothelial cell immunogenicity independent of fluid shear stress / K.B. Vartanian, M.A. Berny, O.J. McCarty, S.R.Hanson, M.T. Hinds // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2010. - V.298. - №.2. - P.C333-341.

185. Vestweber, D. Relevance of endothelial junctions in leukocyte extravasation and vascular permeability / D. Vestweber // Ann. NY Acad. Sci. 2012. - V.1257. - P.184-192.

186. Visser, L.H. Critical illness polyneuropathy and myopathy: clinical features, risk factors and prognosis / L.H. Visser // Eur. J. Neurol. 2006. - V. 13. - №.11. - P. 1203-1212.

187. Vogler, V.M. BCL2A1: the underdog in the BCL2 family / V.M Vogler // Cell Death Differ. 2012. - V. 19. - №.1. - P.67-74.

188. Wang, D. Activation of nuclear factor-kappaB-dependent transcription by tumor necrosis factor-alpha is mediated through phosphorylation of RelA/p65 on serine 529 / D. Wang, A.S. Baldwin Jr. // J. Biol. Chem. 1998. - V.273. -№.45.-P. 29411-29416.

189. Wang, Q. Activation of SRC tyrosine kinases in response to ICAM-1 ligation in pulmonary microvascular endothelial cells / Q.Wang, G. R. Pfeiffer, W.A. Gaarde // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278. - №. 48. - P. 4773147743.

190. Wei, W. Vasorelaxation induced by vascular endothelial growth factor in the human internal mammary artery and radial artery / W.Wei, Z.W. Chen, Q.Yang, H.Jin, A.Furnary, X.Q.Yao, A.P.Yim, G.W.He // Vascul. Pharmacol. 2007. - V.46. - №.4. - P.253-259.

191. Weinberg, J.B. Nitric oxide synthase and cyclooxygenase interactions in cartilage and meniscus: relationships to joint physiology, arthritis, and tissue repair / J.B. Weinberg, B. Fermor, F. Guilak / Subcell. Biochem. 2007. -V.42. - P. 31-62.

192. Wever, R.M. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase / R.M. Wever, T.F. Liischer, F. Cosentino, T.J. Rabelink // Circulation. 1998. - V. 97. - №.1. - P. 108-112.

193. Witkowska, A. M. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1): an overview / A. M. Witkowska. M. H. Borawska // Eur. Cytokine Netw. 2004. -V. 15. - №. 2.-P. 91-98.

194. Whitney, J. Cell growth modulates nitric oxide synthase expression in fetal pulmonary artery endothelial cells. / J.A. Whitney, Z. German, T.S. Sherman, I.S. Yuhanna, P.W. Shaul. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000 -V. 278(1).-P. L131-8.

195. Yang, L. Endothelial cell cortactin coordinates intercellular adhesion molecule-1 clustering and actin cytoskeleton remodeling during polymorphonuclear leukocyte adhesion and transmigration / L. Yang, J.R.гс%> Ш

196. Kowalski, P. Yacono, M. Bajmoczi, S.K. Shaw, R.M. Froio, D.E. Golan, S.M. Thomas, F.W. Luscinskas // J. Immunol. 2006. - V.177. - №.9. - P.6440-6449.

197. Yang, Q. NO and EDHF pathways in pulmonary arteries and veins are impaired in COPD patients / Q. Yang, N. Shigemura, M.J. Underwood, M. Hsin, H.M. Xue, Y. Huang, G.W. He, C.M. Yu // Vascul. Pharmacol. 2012. -V.57.-№. 2-4.-P.l 13-118.

198. Zalba, G. NADPH oxidase-mediated oxidative stress: genetic studies of the p22(phox) gene in hypertension / G. Zalba, G. San Jose, M.U. Moreno, A. Fortuno, J. Diez // Antioxid. Redox Signal. 2005. - V. 7. - №.9-10. -P.1327-1336.

199. Zhang, C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction / C. Zhang // Basic Research in Cardiology. 2008. - V. 103. - №. 5. - P. 398406.

200. Zhang, J. Regulation of endothelial cell adhesion molecule expression by mast cells, macrophages, and neutrophils / J. Zhang, P. Alcaide, L. Liu, J. Sun, A. He, F.W. Luscinskas, G.P. Shi // PLoS One. 2011. - V.6. - №.1. -Р.ЄІ4525.

201. Zhu, H. Oxidation pathways for the intracellular probe 2,7-dichlorofluorescein / H. Zhu, G.L. Bannenberg, P. Moldeus, H.G. Shertzer // Arch. Toxicol. 1994. - V.68. - №.9. - P. 582-587.