Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения острых миелоидных лейкозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Червонцева, Алевтина Михайловна

• Червонцева, Алевтина Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Червонцева, Алевтина Михайловна

Список использованных сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Терапия острых лейкозов и токсическое повреждение сосудистого эндотелия.

2. Основные препараты, применяемые в лечении ОМЛ, и их повреждающее действие на эндотелий.

2.1. Цитозин-арабинозид и эндотелий.i.

2.2. Антрациклиновые антибиотики и их токсичность по отношению к сосудистому эндотелию.

3. Сосудистый эндотелий и его основные функции.

4. Активация эндотелия и основные молекулы клеточной адгезии.

4.1. Семейство селектинов.

4.2. Семейство интегринов.

4.3. Молекулы клеточной адгезии семейства иммуноглобулинов.

5. Дифференцированные циркулирующие эндотелиальные клетки: методы выявления, основные маркеры, диагностическое значение.

6. Циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники: основные маркеры, свойства, возможное клиническое применение.

7. Механизмы сосудистой репарации.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Культивирование эндотелиальных клеток человека.

1.1. Культуральные среды, реагенты и расходные материалы для культивирования клеток.

1.2. Получение культуры эндотелиальных клеток человека.

2. Моделирование химиотерапевтического воздействия in vitro.

2.1. Исследуемые препараты.

2.2. Оценка цитостатического и цитотоксического эффекта.

2.2.1. По числу прикрепленных клеток.

2.2.2. По включению меченого предшественника синтеза ДНК.

2.3. Выявление колониеобразующих единиц эндотелия (КОЕ-Энд).

2.4. Оценка адгезивных параметров эндотелиальных клеток.

2.4.1. Анализ экспрессии молекул клеточной адгезии.

2.4.2. Моделирование межклеточных взаимодействий.

3. Выявление циркулирующих эндотелиальных клеток.

3.1. Характеристика больных.

3.2. Подготовка и исследование образцов крови.

3.3. Культивирование эндотелиальных клеток крови.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Повреждение и репарация клеток эндотелия in vitro.

1.1. Характеристика культур эндотелиальных клеток.

1.2. Влияние цитозин-арабинозида на морфологию и пролиферацию эндотелиальных клеток.

1.3. Морфологические изменения эндотелиальных клеток под действием даунорубицина.

1.4. Изменения культуры эндотелиальных клеток при совместном применении цитозин-арабинозида и даунорубицина.

1.5. Репарация культуры эндотелия. Колониеобразующие единицы эндотелия.

1.6. Влияние цитарабина на адгезивные параметры эндотелия.

2. Циркулирующие эндотелиальные клетки. Колониеобразующие единицы эндотелия.

2.1. Динамика изменения количества эндотелиальных клеток в крови больных в процессе лечения.

2.2. Формирование колоний эндотелиальных клеток в культуре лейкоцитов крови. Фенотипическая характеристика культивируемых эндотелиальных клеток.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повреждение сосудистого эндотелия в процессе лечения острых миелоидных лейкозов»

Актуальность проблемы

До настоящего времени химиотерапия остается основным методом лечения острых лейкозов. Несмотря на большое разнообразие цитостатических средств, базисными препаратами в терапии острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) являются цитозин-арабинозид (цитозар, цитарабин) и даунорубицин. Семидневная инфузия цитарабина в комбинации с трехдневным введением антрациклинового антибиотика является основой всех ныне существующих программ и проводится большинству больных на всех этапах терапии ОМЛ: индукции, консолидации и поддержания ремиссии [Савченко, 1999]. Одним из прогрессивных методов лечения ОМЛ считается применение высоких доз цитарабина, благодаря чему удается существенным образом увеличить процент общей и безрецидивной выживаемости пациентов [Cassileth, 2005]. Использование высоких или средних доз цитарабина в сочетании с митоксантроном и идарубицином наиболее эффективно у больных с рецидивами и резистентными формами ОМЛ [Савченко, 2004; Tallman, 2005]. Поскольку основным в тактике современной химиотерапии острых лейкозов является принцип интенсификации лечения, риск возникновения различных осложнений со стороны многих органных систем (нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени и т.д.), включая сердечно-сосудистую, возрастает.

Сосудистый эндотелий является одной из основных тканевых систем организма человека. Покрывая всю поверхность сосудистого русла, эндотелий характеризуется высокой функциональной активностью и участвует в обменных процессах, регуляции пролиферации и дифференцировки различных типов клеток, формировании новых сосудов, работе свертывающей-противосвертывающей системы крови и т.д. [Cines, 1998]. Воздействие различных неблагоприятных факторов приводит к "дисфункции" эндотелия, следствием чего могут являться нарушения сосудистого тонуса, проявление признаков провоспалительных и протромботических изменений [Esper, 2006; Endemann, 2004].

В условиях in vivo эндотелий обладает сравнительно низкой пролиферативной активностью и относится к медленно обновляемым тканям [Hobson, 1984]. Однако, скорость его регенерации в отдельных участках сосудистого русла при некоторых состояниях (как патологических, так и физиологических) и воздействиях может значительно возрастать и достигать десятков процентов в сутки [Schwartz, 1977; Folkman, 1995]. По всей видимости, пролиферирующие эндотелиальные клетки и, в меньшей степени, покоящиеся клетки могут становиться потенциальной мишенью для цитостатических препаратов, применяемых в терапии лейкозов. Кроме того, являясь внутренней оболочкой сосудов, эндотелий первым контактирует с препаратами, вводимыми в кровеносное русло: пиковые концентрации цитостатических препаратов, по-видимому, могут оказывать прямое повреждающее действие на эндотелиальные клетки. В то же время, эндотелий может обладать чувствительностью и к более низким концентрациям препаратов, длительное время находящихся в кровотоке [de Vos, 2004].

Спектр сосудистых осложнений, возникающих на фоне применения химиотерапевтических препаратов, достаточно широк: от асимптоматических флебитов до потенциально смертельных васкулопатий (вено-окклюзионная болезнь, тромботическая микроангиопатия) [Shahab, 2006]. При этом индуцированное токсическое воздействие на эндотелий сосудов в той или иной мере усугубляется в случае его исходной неполноценности [Баркаган, 2001]. Несмотря на то, что клинические проявления сосудистой патологии для многих препаратов хорошо известны, детальные механизмы ее развития в большинстве случаев изучены недостаточно.

В настоящее время лабораторная диагностика поражений сосудистого эндотелия в основном заключается в определении в крови растворимых маркеров, специфичных для эндотелиальных клеток (фактор Виллебранда, тромбомодулин, эндотелин-1, растворимые формы молекул клеточной адгезии и др.). Однако их содержание может зависеть от ряда сопутствующих патологий, не связанных с поражением эндотелия, что указывает на недостаточную достоверность их анализа [Borawski, 2001; Woywodt, 2004; Endemann, 2004]. Одним из перспективных методов диагностики сосудистых заболеваний является определение уровня циркулирующих эндотелиальных клеток [Dignat-George, 2000]. Детекция клеток эндотелия в крови по совокупности специфичных маркеров позволяет оценить не только функциональные изменения и степень поражения эндотелия, но также и последующее его восстановление.

Все эти неизученные вопросы послужили поводом для проведения нашего исследования

Цель исследования:

Основной целью данного исследования явилось изучение некоторых механизмов развития сосудистой патологии, обусловленной возможным повреждением эндотелиальных клеток в процессе цитостатической терапии.

Для достижения этой цели были поставлены следующие экспериментальные задачи:

1. Разработать экспериментальную модель для оценки эффектов цитостатических препаратов с использованием культивируемых эндотелиальных клеток человека.

2. Изучить влияние цитостатических препаратов с различным механизмом действия на пролиферацию, жизнеспособность эндотелиальных клеток и организацию монослоя эндотелия.

3. Исследовать функциональные изменения культивируемых эндотелиальных клеток при воздействии цитозин-арабинозида и даунорубицина, включая экспрессию различных классов молекул клеточной адгезии и взаимодействие эндотелия с клетками периферической крови.

4. Исследовать основные механизмы репарации эндотелия после применения цитостатических препаратов in vitro.

5. Отработать методические приемы и исследовать в динамике содержание циркулирующих эндотелиальных клеток в крови здоровых доноров и больных OMJ1 в процессе лечения.

Научная новизна и практическая значимость работы:

Впервые охарактеризовано влияние основных цитостатических препаратов (цитарабина и даунорубицина) и их сочетаний, применяемых в терапии больных OMJ1, на структурные и функциональные особенности клеток эндотелия с использованием культивируемых эндотелиальных клеток человека. Оценено влияние препаратов на целостность монослоя и жизнеспособность клеток в зависимости от концентрации и продолжительности воздействия.

Впервые установлено, что инкубация культивируемых клеток с цитозин-арабинозидом вызывает ряд изменений, имеющих провоспалительную направленность: усиливается экспрессия различных классов молекул клеточной адгезии (Е- и Р-селектинов, ICAM-1, VCAM-1 и РЕСАМ-1) и возрастает адгезивность эндотелия для клеток периферической крови.

В ходе экспериментов in vitro удалось прояснить основные способы репарации поврежденного монослоя эндотелиальных клеток после воздействия цитостатических препаратов.

Отдельный раздел исследования был посвящен изучению повреждающего действия проводимой химиотерапии на эндотелий сосудов больных ОМЛ. Впервые методом проточной цитометрии проведено динамическое исследование содержания циркулирующих эндотелиальных клеток с фенотипом CD54+/CD45-, CD34+/CD45-, CD146+/CD45- в крови больных ОМЛ на фоне разных программ лечения. Установлено, что введение цитостатических препаратов сопровождается увеличением содержания циркулирующих эндотелиальных клеток в периферическом кровотоке, что подтвердило данные, полученные в экспериментальной модели in vitro.

Впервые установлено, что после цитостатического воздействия в период миелотоксического агранулоцитоза в крови больных ОМЛ выявляются клетки-предшественники эндотелия, появление которых может быть связано с процессами регенерации поврежденного эндотелия. Доказательством жизнеспособности и функциональной активности этих клеток явились результаты культивирования мононуклеарных клеток крови, показавшие наличие колониеобразующих единиц эндотелия (КОЕ-Энд).

Полученные экспериментальные данные позволили расширить существующие представления о механизмах развития сосудистой патологии у больных на фоне проводимой химиотерапии. Детекция циркулирующих эндотелиальных клеток может иметь практическое значение в диагностике поражения эндотелия при использовании различных цитостатических препаратов в онкологической практике. Кроме того, определение исходного числа эндотелиальных клеток и динамический контроль их содержания в крови могут быть использованы в практическом здравоохранении для оценки эффективности противоопухолевого лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Препараты, применяемые в терапии острых лейкозов (цитозин-арабинозид и даунорубицин), оказывают различное по характеру повреждающее действие на эндотелиальные клетки человека in vitro.

2. Воздействие цитозин-арабинозида приводит к изменениям функциональных параметров культивируемых эндотелиальных клеток.

3. Цитостатическая терапия острых лейкозов индуцирует повреждение эндотелия in vivo, проявлением чего является выявление в крови пациентов циркулирующих эндотелиальных клеток.

4. Регенерация эндотелия после повреждения химиотерапевтическими препаратами in vitro и in vivo происходит за счет различных механизмов: изменения формы и размеров дифференцированных эндотелиальных клеток, а также пролиферации и вступления в дифференцировку колониеобразующих единиц эндотелия.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Червонцева, Алевтина Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Разработана экспериментальная модель, позволяющая оценить повреждающее действие цитостатических препаратов (цитозин-арабинозада, даунорубицина) на эндотелиальные клетки человека.

2. Повреждающее действие цитозин-арабинозида проявляется в широком диапазоне концентраций (0,1 мкг/мл - 1 мг/мл) и связано с элиминацией из состава монослоя пролиферирующих клеток, не приводящей к нарушению целостности клеточного пласта. Действие даунорубицина в концентрациях от 0,1 мкг/мл до 0,1 мг/мл сопровождается нарушением целостности монослоя вследствие необратимых токсических повреждений эндотелиальных клеток.

3. При короткой экспозиции цитозин-арабинозида (1-3 суток), целостность монослоя эндотелиальных клеток сохраняется за счет распластывания сохранившихся клеток и последующего восстановления плотности культур в результате их пролиферации. При продолжительной (7-9 суток) инкубации культур с препаратом поддержание целостности монослоя происходит исключительно за счет распластывания эндотелиальных клеток.

4. После продолжительной инкубации с цитозин-арабинозидом, в культуре сохраняется популяция колониеобразующих клеток (КОЕ-Энд), способных к пролиферации с последующей регенерацией монослоя. В культурах эндотелиальных клеток, инкубированных с даунорубицином, КОЕ-Энд не выявлены и восстановления целостности монослоя не происходит.

5. Функциональные изменения эндотелиальных клеток при культивировании в присутствии цитозин-арабинозида аналогичны провоспалительным: возрастает экспрессия различных классов молекул клеточной адгезии (Р- и Е-селектинов, 1САМ-1, \/САМ-1 и РЕСАМ-1) и увеличивается адгезия клеток крови на эндотелий.

В крови здоровых доноров и больных ОМЛ выявлены популяции клеток с фенотипом С054+/С045-, С034+/С045- и С0146+/Сй45-, соответствующим циркулирующим эндотелиальным клеткам. На фоне введения цитостатических препаратов содержание циркулирующих клеток эндотелия увеличивается в среднем в 10 раз и снижается после окончания курса цитостатической терапии.

Через 1-2 недели после окончания курса химиотерапии в крови пациентов наблюдается "вторая волна" увеличения количества циркулирующих эндотелиальных клеток с фенотипом С054+/С045~, СР34+/С045-, но не С0146+/С045-, среди которых присутствуют кпетки-предшественники эндотелия (КОЕ-Энд).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование большинства цитостатических препаратов неотъемлемо связано с развитием широкого спектра сосудистых осложнений. Эта проблема особо актуальна в современной терапии гемобластозов, отдающей приоритеты интенсификации лечения с целью полной эрадикации опухолевого клона. В тоже время применение в схемах химиотерапии комбинаций препаратов значительно повышает риск поражения сосудистого эндотелия в результате сочетанного эндотелиотоксического действия Патогенез и механизм развития различных сосудистых нарушений, в зависимости от использующегося агента, отличен, так же как и спектр, и степень тяжести их проявлений. В этой связи использование термина "дисфункция" эндотелия представляется наиболее приемлемым.

Целью данного исследования явилось изучение некоторых механизмов генеза сосудистой патологии с участием сосудистого эндотелия в процессе применения цитостатической терапии больных ОМЛ. Основными препаратами, использующимися в их лечении, являются цитарабин и даунорубицин; влияние на эндотелий именно этих препаратов стало основным предметом исследования.

В серии экспериментов in vitro установлено, что и цитарабин, и даунорубицин способны оказывать повреждающее воздействие на культуру эндотелиальных клеток человека. Однако характер влияния этих двух препаратов на клетки оказался различен. Основной мишенью цитарабина являются пролиферирующие эндотелиальные клетки. И его цитостатическое действие можно охарактеризовать как фазовозависимое. При этом, несмотря на гибель значительной части клеток, целостность монослоя эндотелия не нарушается. Диаметрально противоположное действие на культуру эндотелиальных клеток продемонстрировал антрациклиновый антибиотик даунорубицин. В широком диапазоне концентраций препарат оказывал выраженный цитотоксический эффект вне зависимости от фазы клеточного цикла. Подобное повреждение эндотелиальных клеток приводило к нарушению целостности монослоя, т.е деэндотелизации поверхности. При совместном применении цитарабина и даунорубицина выявлено, что эндотелиотоксичность смеси определяется, главным образом, антрацикпиновым антибиотиком.

Моделирование цитостатического воздействия с использованием культур эндотелия позволило оценить функциональные изменения эндотелиальных клеток на фоне "терапии" цитарабином. Полученные данные доказывают, что в ответ на добавление препарата происходит активация эндотелиоцитов, которая проявляется, прежде всего, изменением экспрессии различных классов молекул клеточной адгезии. Повышение экспрессии молекул клеточной адгезии опосредует начальные стадии адгезии лейкоцитов, затем их плотную адгезию на эндотелиальные клетки и миграцию сквозь монослой эндотелия. Можно предположить, что аналогичные (генерализованные) провоспалительные изменения могут возникать и в сосудистой стенке в процессе лечения. Нельзя также исключить, что дисфункция эндотелия является ведущим патогенетическим фактором в развитии сосудистых осложнений у онкогематологических больных в ответ на цитостатическую терапию.

Исследования репаративной способности эндотелия in vitro показали, что восстановление эндотелиальной ткани может осуществляться несколькими путями. При незначительных повреждениях, вызванных кратковременным присутствием цитостатического препарата, целостность монослоя поддерживается за счет распластывания сохранившихся клеток. В последующие несколько дней количество эндотелиальных клеток и плотность культуры восстанавливаются в результате интенсивной клеточной пролиферации. При увеличении продолжительности цитостатического воздействия и истощении пула пролиферирующих клеток поддержание целостности монослоя осуществляется практически исключительно за счет распластывания клеток, оставшихся в культуре. Интересно, что даже после длительного присутствия в среде цитарабина и полной элиминации клеток, способных к делению, эндотелий все же сохраняет способность к регенерации. Это связано с сохранением в составе монослоя покоящихся клеток, не подверженных воздействию фазозависимого препарата. Данные клетки по праву можно назвать "тканевыми клетками-предшественниками эндотелия" или "колониеобразующими единицами эндотелия". После окончания "курса" эти клетки способны активироваться и продуцировать клоны клеток, приводящих к восстановлению структуры эндотелия. Приведенные факты свидетельствуют о "физиологичности" процессов репарации эндотелия в описанной культуральной системе, чего нельзя сказать об изменениях эндотелиальных клеток в ответ на добавление даунорубицина. В результате проведенных экспериментов по выявлению КОЕ-Энд было установлено, что их реакции на этот препарат, по всей видимости, необратимы.

Как бы то ни было, в зависимости от продолжительности воздействия до 50-80 % клеток, изначально составляющих монослой, теряют контакт с подложкой и оказываются в культуральной среде. Еще одним доказательством правоты концепции повреждения эндотелия при цитостатической терапии пациентов с ОМЛ, а возможно, и с другими патологическими состояниями, является выявление циркулирующих в периферическом кровотоке эндотелиальных клеток.

Исследование крови больных ОМЛ, которым проводилась цитостатическая терапия, полностью подтвердило высказанное предположение. Уже в первые дни лечения содержание циркулирующих эндотелиальных клеток возрастало (иногда, в десятки раз) по сравнению с исходным уровнем и снижалось после окончания курса. Результаты анализа фенотипа циркулирующих эндотелиальных клеток с использованием нескольких маркеров эндотелия (CD54, CD34, CD146) свидетельствуют, что в процесс повреждения вовлечены клетки, выстилающие как магистральные сосуды, так и капиллярное русло.

Как уже отмечалось, репарация эндотелия может осуществляться несколькими путями. Еще один возможный механизм регенерации эндотелия связан с участием недифференцированных эндотелиальных клеток. Если данный механизм задействован и в случае регенерации эндотелия после проведенной химиотерапии, то жизнеспособные эндотелиальные кпетки-предшественники, способные к клональному росту, должны присутствовать в крови пациентов в период восстановления. Действительно, проведенный анализ показал, что через 7-9 суток после окончания курса в крови пациентов определяется популяция С045-негативных клеток, экспрессирующих эндотелиальные маркеры - С054 и С034 (но не С0146). Высокий уровень таких клеток сохраняется на протяжении 1-2 недель и затем снижается. При посадке суммарной фракции лейкоцитов периферической крови, выделенной в период выброса предполагаемых предшественников, и последующем культивировании вначале выявлялись единичные клетки, в дальнейшем - колонии клеток с морфологическими и фенотипическими признаками эндотелия. Следует отметить, что количество клеточных колоний, появляющихся при культивировании лейкоцитов крови, было значительно ниже числа циркулирующих клеток, определяемых с помощью проточной цитометрии. Однозначно объяснить подобное несоответствие не представляется возможным, хотя можно предполагать, что не все выявляемые клетки «второй волны» обладают клоногенными свойствами, или для их успешного культивирования необходимы иные условия.

Таким образом, проведенное исследование доказывает высокий уровень повреждения сосудистого эндотелия у пациентов, получающих цитостатическую терапию, и расширяет сложившиеся представления о механизмах регенерации эндотелия и развития сосудистой патологии у больных гемобластозами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Червонцева, Алевтина Михайловна, 2008 год

1. Антонов A.C., Крушинский A.B., Николаева М.А. и др. Первичная культура эндотелиальных клеток из пупочной вены человека: идентификация и характеристика растущей и конфлуэнтной культуры. Цитология 1981; 23: 11541159.

2. Баркаган З.С. Нарушение гемостаза при онкогематологических заболеваниях. Глава 48. Клиническая онкогематология. Под ред. Волковой М.А. Москва "Медицина". 2007. с.988-1000.

3. Баркаган З.С. Нарушение гемостаза у онкогематологических больных. Глава 32. Клиническая онкогематология. Под ред. Волковой М.А. Москва "Медицина". 2001. с.469-470.

4. Баркаган ЗС, Момот АП. Основы диагностики нарушений гемостаза М: Ньюдиамед-АО. 1999. с. 7-8.

5. Баркаган ЗС. Введение в клиническую гемостазиологию. М., 1998. Вызова Т.В. Молекулы клеточной адгезии в культуре эндотелиальных клеток аорты человека. Кандидатская диссертация. Москва. 1995.

6. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Москва "Медицина". 1979. с.308-321.

7. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Том 1. Москва: Ньюдиамед. 2002. с. 197-201.

8. Воробьев А.И., Васильев С.А, Городецкий В.М. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение. Тер.архив. 2002;7:73-76.

9. Воробьев АИ, Бриллиант МД. Патогенез и терапия лейкозов. М.Медицина, 1976.

10. Воробьев АИ, Бриллиант МД. Программное лечение острых лейкозов. Терапевтический архив. 1990;7:3-11.

11. Гармаева Т.Ц. Клинические особенности фармакокинетики иммобилизованных форм даунорубицина у больных с острыми лейкозами. Канд. Дисс. Мед. наук. Москва. 2001.

12. Кассирский ИА, Алексеев ГА. Клиническая гематология. М:Медицина.1970

13. Кивман ГЯ, Рудзит ЭА, Яковлев ВП. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов. М.Медицина. 1982. Ковалева Л.Г. Острые лейкозы. М.Медицина.1990.

14. Козинец Г.П., Гольдберг Е.Д. Кинетические аспекты гемопоэза. Томск: Издательство Томского университета. 1982.

15. Куприянов В.В., Бобрик И.И., Караганов Я.Л. Сосудистый эндотелий. Киев: Здоровье. 1986.

16. Мерзликина Н.В. Морфофункциональные особенности культивируемых эндотелиальных клеток и мезенхимальных стволовых клеток человека в условиях измененной силы тяжести. Дисс. Канд. Мед. наук. Москва. 2005.

17. Романов Ю.А. Структурно-функциональные особенности эндотелия человека в норме и при атеросклерозе. Дисс. Докт. Биол. наук. Москва. 2003.

18. Романов Ю.А., Кабаева Н.В., Дороменева Е.В. Морфологические и функциональные особенности эндотелия аорты человека. III. Рост в культуре и формирование колоний при низкой плотности посадки. Цитология. 1998; 40 (2/3):127-132.

19. Романов Ю.А., Ходакова Т.Г., Кабаева Н.В. и колл. Кластерная организация эндотелия аорты человека: возможная роль в атерогенезе. Ангиол. и Сосуд. Хирургия. 1999;5:166-180.

20. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А. и соавт. Результаты проводимых в течение 7 лет клинических исследований по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Тер. Архив. 1999;7:13-20.

21. Савченко ВГ, Паровичникова ЕН, Исаев ВГ и колл. Лечение острых лимфобластных лейкозов взрослых. Терапевтический архив. 1997;7:5-11.

22. Савченко ВГ, Паровичникова ЕН, Исаев ВГ. Биологические особенности лечения острых промиелоцитарных лейкозов. Терапевтический архив. 1998;7:5-11.

23. Савченко ВГ, Паровичникова ЕН. Лечение острых лейкозов. М. МЕДпресс-информ, 2004.

24. Савченко ВГ. Современная стратегия терапии острых миелоидных лейкозов взрослых. Дисс.Докт. Мед. наук. Москва. 1993.

25. Фанштейн Ф.Э, Козинец Г.И., Бахрамов С.М., Хохлова М.П. Болезни системы крови. Т. Медицина, 1980. с.174.

26. Чертков И.Л., Гуревич О.А. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение. М.: Медицина. 1984.

27. Adams V, Lenk К, Linke A et al. Increase of circulating endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease after exercise-induced ischemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:684-690.

28. Aglietta M, Colly L. Relevance of recruitment-synchronization in the scheduling of 1-P-D-Arabinofuranosylcytosine in a slow-growing acute myeloid leukemia of the rat. 1979;39:2727-2732.

29. Aguayo A, Estey E, Kantarjian H et al. Cellular vascular endothelial growth factor is a predictor of outcome in patients with acute myeloid leukemia. Blood.1999;94:3717-3721.

30. Ahmed I, Chen KR, Nakayama H, Gibson LE. Cytosine arabinoside induced vasculitis. Mayo Clin Proc. 1998;73(3):239-42.

31. Albelda S. Adhesion molecules and inflammatory injury. FASEB J. 1994; 8: 504-512.

32. Alimoghaddam K, Shariffabrizi A, Tavangar M et al. Anti-leukemic and anti-angiogenesis efficacy of arsenic trioxide in new cases of acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2006;47(1):81-88.

33. Allport JR, Muller WA, and Luscinskas FW. Monocytesinduce reversible focal changes in vascular endothelial cadhenncomplex during transendothelial migration underflow. J Cell Biol. 2000;148:203-216.

34. Arnaout M.A. Structure and function of the leukocyte adhesion molecules CD11/CD18. Blood, 1990, 75: 1037-1050.

35. Asahara T, Masuda H, Takahashi T et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ Res. 1999;85:221-228.

36. Asahara T, Murohara T, SullivanA, Silver M, van der Zee R, Li T, Witzenbichler B, Schatteman G, Isner JM. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Scince. 1997;275:964-967.

37. Avramis IA, Kwock R, AvramisVI. Taxotere and vincristine inhibit the secretion of the angiogenesis inducing vascular endothelial growth factor (VEGF) by wild-type and drug-resistant human leukemia T-cell lines. Anticancer Res. 2001;21(4A):2281-6.

38. Bahlmann FH, De Grod K, Spandau M et al. Erythropoietin regulates endothelial progenitor cells. Blood. 2004;103:921-926.

39. Banks RE, Gearing AJ, Hemingway IK et al. Circulating intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in human malignancies. Br J Cancer. 1993;68(1):122-4.

40. Bardin N, Frances V, Lesaule G et al. Identification of the S-Endo 1 endothelial-association antigen. Biochem Biophys Res Commun. 1996;218:210-216.

41. Bard'in N, Anfosso F, Masse JM et al. Identification of CD146 as a component of the endothelial junction involved in the control of cell-cell cohesion. Blood. 2001;98:3677-3684.

42. Barnett D, Janossy G, Lubenko E, Matutes E, Newland A&Reilly T. Guideline for the flow cytometric enumeration of CD34+ haematopoietic stem cells. Clin. Lab. Haem.1999;301-308.

43. Bassenge E. Endothelial function in different organs. Progr. Cardiovasc. Dis. 1986;39:209-228.

44. Beerepoot LV, Mehra N, Vermaat JSP, Zonnenberg BA, Gebbink MFGB&Voest EE. Increased levels of viable circulating endothelial cells are an indicator of progressive disease in cancer patients. Annals of Oncology. 2004;15:139-145.

45. Bernat A, Herbert JM. Effect of various drugs on adriamycin-enhanced venous thrombosis in the rat: importance of PAF. Thromb. Res. 1994;75(1):91-97.

46. Bevilacqua M.P., Stengelin S., Gimbrone M.A.Jr., Seed B. Endothelial leukocyte adhesion molecule 1: an inducible receptor for neutrophils related to complement regulatory proteins and lectins. Science, 1989, 243: 1160-1165.

47. Bevilacqua MP, Nelson RM. Selectins. J. Clin. Invest. 1993;91:379-387.

48. Biedermann BC. Vascular Endothelium: Checkpoint for Inflammationand Immunity. News Physiol. Sei. 2001;8:1684-88.

49. Bishop JF. The treatment of adult acute myeloid leukemia. Semin Oncol. 1997;24(1):57-69.

50. Blann AD, Pretorius A. Circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells: Two sides of the same coin, or two different coins? Atherosclerosis. 2006;188(1):8-12.

51. Bocci G, Nicolaou KC, Kerbel RS. Protracted low-dose effects on human endothelial cell proliferation and survival in vitro reveal a selective antiangiogenic window for various chemotherapeutic drugs. Cancer Res. 2002;62:6938-43.

52. Bombeli T, Karsan A, Tait JF, Harlan JM. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant. Blood. 1997; 89(7): 2429-2442.

53. Bonfanti R., Furie B.C., Furie B., Wagner D.D. PADGEM (GMP-140) is a component of Weibel-Palade bodies of human endothelial cells. Blood. 1989;73(5): 1109-1112.

54. Borawski J, Naumnik B, Pawlak K, Mysliwiec M. Soluble thrombomodulin is associated with viral hepatitis, blood pressure, and medications in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(4):787-92.

55. Bot FJ, Schipper P, Breeders L et al. Interleukin-1a also induces granulocyte-macrophage colony-stmulating factor in immature normal bone marrow cells. Blood.1990; 76(2):307-311.

56. Bouvier CA, Gaynor E, Cintron JR et al. Circulating endothelium as an indication of vascular injury. Thromb Diath Haemorrh. 1970;40:163.

57. Broudy VC, Kaushansky K, Harlan JM, Adamson JW. Interleukin 1 stimulates human endothelial cells to produce granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and granulocyte colony-stimulating factor. J Immunol. 1987;139:464-8.

58. Broudy VC, Kaushansky K, Segal GM et al. Tumor necrosis factor type alpha stimulates human endothelial cells to produce granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. Proc Natl Acad Sei USA. 1986;83(19):7467-71.

59. Bull TM, Golpon H, Hebbel RP, Solovey A, Cool CD, Tuder RM, Geraci MW, Voelkel NF. Circulating endothelial cells in pulmonary hypertension. Thromb Haemost. 2003;90:698-703.

60. Carlos T., Kovach N., Schwartz B., et al. Human monocytes bind to two cytokine-induced adhesive ligands on cultured human endothelial cells: endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1. Blood. 1991; 77: 2266-2271.

61. Carlos TM, Harlan JM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. Blood 1994; 84(7):2068-2101.

62. Carlos TM, Shwartz BR, Kovach NL et al. Vascular cell adhesion molecule-1 mediates lymphocyte adherence to cytokine-activated cultured human endothelial cells. Blood. 1990;76(5):965-970.

63. Cavenagh JD, Gordon-Smith EC, Gibson FM, Gordon MY. Acute myeloid leukaemia blast cells bind to human endothelium in vitro utilizing E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1). Br J Haematol. 1993;85(2):285-91.

64. Chu AJ. Tissue factor mediates inflammation. Arch Biochem Biophys. 2005;440(2): 123-32.

65. Cines DB, Pollak ES, Buck CA et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood. 1998;91 (10):3527-3561.

66. Cooke JP, Tsao PS. Go with the flow. Circulation.2001 ;103:2773-2775.

67. Cortelezzi A, Fracchiolla NS, Mazzeo LM, Silvestris I et al. Endothelial precursors and mature endothelial cells are increased in the peripheral blood of myelodysplasia syndromes. Leuk Lymphoma. 2005;46(9):1345-51.

68. Cotran RS, Mayadas-Norton T. Endothelial adhesion molecule in health and disease. Pathol. Biol.1998;46(3):164-170.

69. Curran CF, Luce JK, Page JA. Doxorubicin-associated flare reactions. Oncol. Nurs. Forum. 1990;17(3):387-389.

70. Dejana E., Corada M., Lampugnani M.G. Endothelial cell-to-cell junctions // FASEB J., 1995, 9: 910-918.

71. Del Maschio A, Zanetti A, Corada M et al. Polymorphonuclear leukocyte adhesion triggers the disorganization of endothelial cell-to-cell adherens junctions. J Cell Biol. 1996;135:497-510

72. Delia Porta MG, Malkovati L, Rigolin GM et al. Immunophenotypic, cytogenetic and functional characterization of circulating endothelial cells in myelodysplastic syndromes. Leukemia. 2007; 1-8.

73. Dignat-George F, Sampol J, Lip G. Circulating endothelial cells: realities and promises in vascular disorders. J. Pathophysiol Haemost Thromb. 2004;33:495-499.

74. Dignat-George F, Sampol J. Circulating endothelial cells in vascular disoders: new insights into an old concept. Eur J Haemotol. 2000;65:215-220.

75. Dobrina A., Menegazzi R., Carlos T.M., et al. Mechanisms of eosinophil adherence to cultured vascular endothelial cells. J. Clin. Invest., 1991, 88: 20-26.

76. Doll DC, Yarbro JW. Vascular toxicity associated with antineoplastic agents. Semin Oncol. 1992;19(5):580-96.

77. Doll DC, Yarbro JW. Vascular toxicity associated with chemotherapy and hormonotherapy. Curr pin Oncol. 1994;6(4):345-50.

78. De Vos FYFL, Willemse PHB, De Vries EGE, JA Gietema. Endothelial cell effects of cytotoxics: balance between desired and unwanted effects. Cancer treatment reviews. 2004;30:495-513.

79. Ek T, Jarfelt M, Meilander L, Abrahamsson J. Proinflammatory cytokines mediate the systemic inflammatory response associated with high-dose cytarabine treatment in children. Med Pediatr Oncol. 2001;37(5):459-64.

80. Elangbam CS, Quails CW, Jr., Dahlgren. Cell adhesion molecules update. Vet Pathol. 1997;34:61-73.

81. Endemann DH, Schifrin EL. Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1983-1992.

82. Esper RJ, Nordaby RA, Vilarino JO et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal. Cardiovascular Diabetology. 2006: 5;4.

83. Etingin O.R., Silverstein R.L., Hajjar D.P. Identification of a monocyte receptor on herpes virus-infected endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1991, 88: 7200-7203.

84. Falanga A, Barbui T. Coagulopathy of acute promielocytic leukemia. Acta Haematol. 2001;106(1-2): 43-51.

85. Fiedler W, Graeven, Ergun S et al. Vascular endothelial growth factor, a possible paracrine growth factor in human acute myeloid leukemia. Blood. 1997; 89:1870-1875.

86. Fina L, Molgaard HL, Robertson D et al. Expression of the CD34 gene in vascular endothelial cells. Blood. 1990;75(12):2417-2426.

87. Folkman J. Angiogenesis and apoptosis. Cane. Biol. 2003;13:159-167.

88. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rhaumatoid and other diseases. Nat Med. 1995;1:27-31.

89. Fox E, Curt GA, Balis FM. Clinical trial design for target-based therapy. J The oncologist. 2002;7:401-409.

90. Gando S, Kameue T, Matsuda N et al. Serial changes in neutrophil-endothelial activation markers during the course of sepsis associated with disseminated intravascular coagulation. Thromb Res. 2005;116(2):91-100.

91. Gehling UM, Ergün S, Schumacher U et al. In vitro differentation cells from AC133-positive progenitor cells. Blood. 2000;95:3106-3112.

92. George F, Brouqui P, Boffa MC et al. Demonstration of Rickettsia conorii-induced endothelial cells, thrombomodulin, and von Willebrand factor in patients with Mediterranean spotted fever. Blood. 1993;82:2109-2116.

93. George J, Shimilovich H, Deutsch V et al. Comparative analisis of methods for assessment of circulating endothelial progenitor cells. Tissue Eng.2006;12(2):331-335.

94. Ghani U, Shuaib A, Salam A, Nasir A, Shuaib U, Jeerakathil T, Sher F, O'Rourke F, Nasser AM, Schwindt B, Todd K. Endothelial progenitor cells during cerebrovascular disease. Strok. 2005;36:151-156.

95. Gimbrone MA, Cotran RS, Folkman J. Human vascular ednothelial cells in culture. Growth and DNA synthesis. J Cell Biol. 1974;60:673.

96. Graham FL, Whitmore GF. The effect of 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine on growth, viability, and DNA synthesis of mouse L-cells. Cancer Res.1970;30:2627-2635.

97. Grefte A, Van Der Giessen M, Van Son W, The TH. Circulating cytomegalovirus-infected endothelial cells in patients with an active CMV infection. J Infect Dis. 1993; 167:270-277.

98. Gulati R, Jevrmovic D, Peterson TE, Chatterjee S, Shah V, Vile RG, Simari RD. Diverse origin and function of cells with endothelial phenotype obtained from adult human blood. Circ. Res. 2003;93:1023-1025.

99. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell. 1996;86:353-364.

100. Hill JM, Zalos G, Halcox JP, Schenke WH et al. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. J. 2003;348:593-600.

101. Hippe E, Jonsson V, Schroder HD, Jensen TS. Ara-C vasculitis. Eur J Haematol. 1988;41(1):96.

102. Hlatky L, Hahnfeldt P, Folkman J. Clinical application of antiangiogenic therapy: microvessel density, what it does and doesn't tell us. J Natl Cancer Inst. 2002; 94(12):883-93.

103. Hobson B, Denekamp J. Endothelial proliferation in tumors and normal tissues: continuous labelling studies. J Br Cancer. 1984;49:405-413.

104. Hogg N. Roll, roll, roll your leukocyte gently down the vein. J. Immunol. Today, 1992, 13: 113-115.

105. Horie S, Kizaki K, Ishii H, Kazama M. Retinoc acid stimulates expression of thrombomodulin, a cell surface anticoagulant glycoprotein on human endothelial cells. Biochem. J. 1992;281: 149-154.

106. Hristov M, Erl W, Linder S, Weber PC. Apoptotic bodies from endothelial cells enhance the number and initiate the differentiation of human endothelial progenitor cells in vitro. Blood. 2004;104:2761-2766.

107. Hristov M, Erl W, Weber PC. Endothelial progenitor cells: mobilization, differentiation, and homing. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003;23:1185-1189.

108. Hristov M, Weber C. Endothelial progenitor cells: characterization, pathophysiology, and possible clinical relevance. J. Cell. Mol. Med. 2004;4:498-508.

109. Hu Y, Zhang Z, Torney E et al. Abundant progenitor cells in the adventitia contribute to atherosclerosis of vein graft in ApoE-deficient mice. J Clin Invest. 2004;113:1258-1265.

110. Hunting CB, Noort WA, Zwaginga JJ. Circulating endothelial (progenitor) cells reflect the state of the endothelium vascular injury, repair and neovascularization. Vox Sanguinis. 2005;88:1-9.

111. Hur J, Yoon C-H, Kim H-S et al. Characterization of two types of endothelial progenitor cells and their different contributions to neovasculogenesis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004;24:288-293.

112. Johnson SA. Clinical pharmacokinetics of nucleoside analogues: focus on heamatological malignancies. Clin Pharmacokinet. 2000;39(1):5-26.

113. Kalivendi SV, Kotamraju S, Zhao H et al. Doxorubicin-induced apoptosis is associated with increased transcription of endothelial nitric-oxide synthase. J.Biological Chemistry. 2001;276(50):47266-276.

114. Kalka C, Masuda H, Takahashi T et al. Vascular endothelial growth factor i65 gene transfer augments circulating endothelial progenitor cells in human subjects. Circ Res. 2000;86:1198-1202.

115. Kansas GS. Selectins and Their Ligands: Current Concepts and Controversies. Blood. 1996; 88(9):3259-3287.

116. Kawada H, Fukuda R, YoshidaM, et al. Clinical significance of LFA-1 expression in adult acute myeloid leukemia. Leuk Res. 1996;20:327-332.

117. Khan SS, Solomon MA, McCoy JP. Detection of circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2005;64B:1-8.

118. Kini AR, Peterson LA, Tallman MS, Ungen MW. Angiogenesis in acute promyelocytic leukemia: induction by vascular endothelial growth factor and inhibition by all-trans retinoic acid. Blood. 2001 ;97(12):3919-3924.

119. Kishimoto T.K., Julita M.A., Berg E.L., Butcher E.C. Neutrophil MAC-1 and MEL-14 adhesion proteins inversely regulated by chemotactic factors. Science. 1989; 245: 1238-1241.

120. Kocher AA, Schuster MD, Szabolcs MJ et al. Neovascularization of ischemic myocardium by human bone-marrow-derived angioblasts prevents cardiomyocyte apoptosis, reduces remodeling and improves cardiac function. Nat. Med. 2001;7:430-436.

121. Kotamraju S, Konorev EA, Joseph J and Kolyanarama B. Doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and cardomyocites is ameliorated by nitrone spin traps and ebselen. J.Biologica! Chemistry.2000;275(43):33585-592.

122. Mailloux A, Grenet K, Bruneel A. Anticancer drugs induce necrosis of human endothelial cells involving both oncosis and apoptosis. Eur J Cell Biol. 2001; 80(6): 442-9.

123. Mancuso P, Burlini A, Pruneri G et al. Resting and activated endothelial cells are increased in the peripheral blood of cancer patients. Blood. 2001; 97:3658-3661.

124. Marchetti M, Falanga A, Giovanelli S et al. All-trans-retinoic acid increases adhesion to endothelium of the human promyelocytic leukaemia cell line NB4. Br J Haematol. 1996; 93(2): 360-366.

125. Massa M, Rostí V, Ferraro M et al. Increased circulating hematopoietic and endothelial progenitor cells in the early phase of acute myocardial infarction. Blood.2005;105:199-206.

126. Matsunaga T, Takemoto N, Sato T et al. Interaction between leukemic-cell VLA-4 and stromal fibronectin is a decisive factor for minimal residual disease of acute myelogenous leukemia. Nat Med. 2003;9(9): 1158-65.

127. Mayer RJ, Davis RB, Shiffer CA et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. New Engl. J. Med.1994;331(14):896-903

128. Mayer RJ. Current chemotherapeutic treatment approaches to the management of previously untreated adults with de novo acute myelogenous leukemia. Sem. Oncol. 1987;14(4):384-396.

129. Miyake K., Medina K., Ishihara K. et al. A VCAM-like adhesion molecule on murine bone marrow stromal cells mediated binding of lymphocyte precursors in culture. J. Cell Biol. 1991;114: 557-565

130. Mohamed AS, Thomson J, McDonald KJ et al. Circulating endothelial cells in renal transplant recipients. Transpl. Proceedings. 2005;37:2387-2390.

131. Momparler RL. A model for the chemotherapy of acute leukemia with 1-ß-d-arabinofuranosylcytosine. Cancer Res. 1974;34:1775-1787.

132. Moro S, Beretta GL, Dal Ben D, et al. Biochemistry. Interaction model for anthracycline activity against DNA topoisomerase II. 2004;43(23):7503-13.

133. Muller WA, Weigl SA, Deng X, Phillips DM. PECAM-1 is required for transendothelial migration of leukocytes. J. Exp. Med. 1993; 178.449-460.

134. Muller WA, Weigl SA. Monocyte-selective transendothelial migration: Dissection of the binding and transmigration phases by an in vitro assay.J Exp Med.1992,176:819-828.

135. Muller WA. Leukocyte-endothelial cell interactions in the inflammatory response. Labor. Invest. 2002; 82(5): 521-533.

136. Murata T, Yamawaki H, Yoshimoto R. Chronic effect of doxorubicin on vascular endothelium assessed by organ culture study. J Life Sei. 2001; 69(22): 2685-95.

137. Murohara T, Ikeda H, Duan J et al. Transplanted cord-derived endothelial progenitor cells augment postnatal neovascularization. J. Clin. Invest. 2000;109:337-46.

138. Mustjoki S, Alitalo R, Elonen E et al. Intercellular adhesion molecule-1 in extravasation of normal mononuclear and leukaemia cells. Br J Haematol. 2001;115(1):235.

139. Mutin M, Canavy I, Blann A et al. Direct evidence of endothelial injury in acute myocardial infarction and unstable angina by demonstration of circulating endothelial cells. Blood. 1999;93:2951-2958.

140. Mutunga M, Fulton B, Bullock R et al. Circulating endothelial cells in patients with septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:195-200.

141. Nakatani K, Takeshita S, Tsujimoto H et al. Circulating endothelial cells in Kawasaki disease. Clin Exp Immunol. 2003;131:536-540.

142. Norman KE, Katapodis AG, Gehard T et al. P-selectin glycoprotein ligand-1 supports rolling on E- and P-selectin in vivo. Blood. 2000:96(10):3585-3591.

143. Norman KE, Moore KL, McEver RP, Ley K. Leukocyterolling is mediated by P-selectin glycoproteinligand-1. Blood. 1996;86:4417-4421.

144. Nortamo P., Li R., Renkonen R. et al. The expression of human intercellular adhesion molecule-2 is refractory to inflammatory cytokines. Eur. J. Immunol. 1991; 21:2629-2632.

145. O'Hanion DM, Fitzsimons H, Lynch J at al. Soluble adhesion molecules (E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1) in breast carcinoma. Eur J Cancer. 2002;38(17):2252-7.

146. Okada M, Matsuto T, Miida T and Inano K. Differences in the of cytokines on the expression of adhesion molecules in endothelial cells. 1997;148(2):125-9.

147. Padrö T, Ruiz S, Bieker R et al. Increased angiogenesis in patients with acute myeloid leukemia Blood. 2000;95:2637-2644.

148. Pasi A, Qu B, Messiha FS. Classifying cytostatics on the basis of their angiocidal and angiostatic effects. J Med. 1993;24(4-5):289-300.

149. Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D et al. Expression of VEGFR-2 and CA133 by circulating human CD 34+ cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood. 2000;95:952-958.

150. Peters GJ, van der Wilt CL et al. Basis for effective combination cancer chemotherapy with antimetabolites. J Pharmaology&Therapeutics.2000;87:227-253.

151. Presta M, Belleri M, Vacca A and Ribatti D. Anti-angiogenic activity of the purine analog 6-thioguanine. Leukemia. 2002;16:1490-1499.

152. Qin ZH, Chen RW, Wang Y et al. Nuclear factor jB nuclear translocation upregulates c-Myc and p53 expression during NMDA receptor-mediated apoptosis in rat striatum. J. Neurosci. 1999;9: 4023-4033

153. Quirici N, Soligo D, Caneva L et al. Differentation and expansion of endothelial cells from human bone marrow CD133+ cells. Br J Haematol. 2001;115:186-194.

154. Rafii S, Sharpio F, Pettengell R et al. Human bone marrow microvascular endothelial cells support long-term proliferation and differentiation of myeloid and megakaryocyte progenitors. Blood.1995;86:3353-3363.

155. Rafii S. Circulating endothelial precursors: mystery, reality, and promise. The J Clin Invesig. 2000;105(1):17-19.

156. Reidy MA, Schwartz SM. Endothelial injury and regeneration. IV. Endotoxin: a nondenuding injury to aortic endothelium. Lab Invest. 1983 Jan;48(1):25-34.

157. Renkonen R, Paavonen T, Nortamo P, Gahmberg CG. Expression of endothelial adhesion molecules in vivo. Increased endothelial ICAM-2 expression in lymphoid malignancies. Am J Pathol. 1992;140(4):763-7.

158. Resnick N, Gembrone MA. Hemodynamic forces are complex regulators of endothelial gene expression. FASEB J. 1995;9:874-882.

159. Ribatti D, Scavelli C, Roccaro AM et al. Hematopoietic cancer, and angiogenesis. Stem cells and develpoment. 2004;13:484-495.

160. Risau W. Differenration of endothelium. FASEB J. 1995;9:926-933.

161. Romanov YA, Chervontseva AM, Savchenko VG. Vascular endothelium: target or victim cytostatic therapy? Can. J. Physiol. Pharmacol. 2007;85:396-403.

162. Rosengren S, Olofsson AM, von Andrian et al. Leukotriene B4-induced neutrophil-mediated endothelial leakage in vitro and in vivo. J. Appl. Physiol. 1991 ;71:1322-1330.

163. Rosenzweig A. Endothelial progenitor cells. New Engl. J Med. 2003; 348(7): 581-582.

164. Rustemeyer P, Wittkowski W. Optimized flow cytometric analysis of endothelial progenitor cells in peripheral blood. J of Immunoassay & immunochemistry. 2006;27:77-88.

165. Ryan D.H., Nuccie B.L., Abboud C.N., Winslow J.M. Vascular cell adhesion molecule-1 and the integrin VLA-4 mediate adhesion of human B cell precursors to cultured bone marrow adherent cells. J. Clin. Invest. 1991,88: 995-1004.

166. Sallivan A. In: Wintrobe's Clinical Hematology.- Vol.2-9th ed.- Philadelphia-London.Lea.Febiger.- 1993,-p. 1725-1791.

167. Schmeisser A, Garlichs CD, Zhang H et al. Monocytes coexpress endothelial and macrophagocytic lineage markers and form cord-like structures in Matrigel under angiogenic conditions. Cardiovasc. Res. 2001;49:671-680.

168. Schwartz BR, Wayner EA, Carlos TM et al Identification of surface protein mediating adherence of CD11/CD18-deficient lymphoblastoid cells to cultured human endothelium. J. Clin. Invest 1990;85: 2019-2022.

169. Shahab N, Haider S, Doll DC. Vascular toxicity of antineoplastic agents. Semin Oncol. 2006;33:121-138.

170. Shaw SK, Bamba PS, Perkins BN, Luscinskas FW. Real-time imaging of vascular endothelial-cadherin during transmigration across endothelium. J Immunology. 2001;167:2323-2330

171. Shi Q, Rafii S, Wu MH et al. Evidence for circulating bone marrow-derived endothelial cells. Blood. 1998;92:362-367.

172. Slevin ML, Piall EM, Aherne GW, Johnston A, Lister TA. Subcutaneous infusion of cytosine arabinoside. A practical alternative to intravenous infusion. Cancer Chemother Pharmacol. 1983;10(2):112-4.

173. Smirnov VN , Repin V.S., Tkachuk V.A., Chazov E.I. Vascular endothelium and atherosclerosis a multidisciplinary approach. In: U.S.Ryan (Ed ) Endothelial cells. CRC Press, Boston. 1988; vol. 3:139-215.

174. Smith CW. Leukocyte-endothelial cell interactions. J.Semin Hematol. 1993;30:45-53.

175. Solovey A, Lin Y, Browne P. Circulating activated endothelial cells in sickle cell anemia. N Engl J Med. 1997;337:1584-90.

176. Spertini O, Callegari P, Cordey A-S, et al. High levels of shed form of L-selectin (sL-selectin) are preset in patients with acute leukemia and inhibit blast cell adhesion to activated endothelium. Blood. 1994;84:1249-1256.

177. Stamm C, Westphal H, Kleine HD et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration. Lancet. 2003; 361:45-46.

178. Stasi R, Amadori S. The role of angiogenesis in hematologic malignancies J Hematother Stem Cell Res 2002;11(1):49-68.

179. Stockinger H., Gadd S.J., Eher R. et al. Molecular characterization and functional analysis of the leukocyte surface protein CD31. J. Immunol., 1990;145: 3889-3897.

180. Strehlow K, Werner N, Berweiler J et al. Estrogen increases bone marrow-derived endothelial progenitor cell production and diminishes neointima formation. Circulation. 2003;107(24):3059-65.

181. Stucki A, Anne-Sophie River, Milica Gikic et al. Endothelial cell activation by myeloblasts: molecular mechanisms of leukostasis and leukemic cell dissemination. Blood. 2001 ;97: 2121-2129.

182. Sudhoff T, Wehmeier A, Kliche KO et al. Levels of circulating endothelial adhesion molecules (sE-selectin and sVCAM-1) in adult patients with acute leukemia. Leukemia. 1996; 10(4):682-6.

183. Swerlick RA, Lee KH, Wick TM, Lawley TJ. Human dermal microvascular endothelial but not human umbiican vein endothelial cells express CD36 in vivo and in vitro. J. Immunol. 1992;148:78-83.

184. Tak P, Firesteing G. NF-kB. A key role in inflammation diseas. J.Clin Invest. 2001;107:7-11.

185. Takahashi T, Kalka C, Masuda H et al. Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization. Nat. Med. 1999;5:434-438.

186. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA et al. Clinical description of 44 patients with acute promyelocyte leukemia who developed the retinoic acid syndrome. Blood. 2000;95(1):90-5.

187. Tallman MS, Gilland DG and Rowe JM. Drug therapy for acute myeloid leukemia. Blood. 2005;106(4):1154-1163.

188. Tallman MS. New Strategies for treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agents. J Hematolgy. 2005. p. 143-150.

189. Tateishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomized controlled trial. Lancet. 2002;360:427-435.

190. Taub D.D. Chemokine-leukocyte interaction. The voodoo that they do so well. Cytokine & Growth Factor Rev. 1996;7:355-376.

191. Ueda E, Sako M, Hirota S. Experimental and clinical study of arterial damage induce by anti-cancer drug infusion. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi. 1992;52(7):960-70.

192. Urbich C, Aicher A, Heeschen C et al. Soluble factors release by endothelial progenitor cells promote migration of endothelial cells and cardiac resident progenitor cells. J Mol Cell Cardiol. 2006;40(1):9.

193. Uzan G. Therapeutic potential of circulating endothelial cells. J Soc Biol. 2005;199(2):107-11.

194. Vacca A, Ribatti D, Lurlaro M et al. Human lymphoblastoid cells produce extracellular matrix-degrading enzymes and induce endothelial cell proliferation, migration, morphogenesis, and angiogenesis. Int J Clin Lab Res. 1998;28:55-68.

195. Vadas MA, Gamble JR. Regulation of the adhesion of neutrophils to endothelium. J.Biochem. Pharmacology. 1990;40(8):1683-1687.

196. Valgimigli M, Rigolin GM, Fucili A et al. CD 34+ and endothelial progenitor cells in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation. 2004; 110:1209-1212.

197. Van Prooijen R, van der Kleijn E, Haanen C. Pharmacokinetics of Cytosine Arabinoside in Acute Myeloid Leukemia. Clin. Pharmacol. Ther. 1977;21:744-750.

198. Vasa M, Fichtischerer S, Aicher A et al. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factor for coronary artery disease. Circ Res. 2001 ;89: E1-E7.

199. Verma S, Anderson TJ: Fundamentals of endothelial function forthe clinical cardiologist. Circulation. 2002; 105: 546-549.Von Hoff DD et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979.79:710.

200. Von Adrian UH, Hasslen SR, Nelson RD et al. A central role for microvillous receptor presentation in leukocyte adhesion underflow. Cell. 1995;82:989-999.

201. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979;91(5):710-7.

202. Walwick ER, Decker CA, Roberts WK. Cyclization during phosphorilatin of uridine and citidine- a new route to the 02'-cyclonucleotides. Proc. Chem. Soc. 1959.v.53:2189-2198.

203. Wang S, Kotamraju S, Konorev E et al. Activation of nuclear factor-KB during doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and myocytes is pro-apoptotic: the role of hydrogen peroxide. J.Biochemistry. 2002;367:729-740.

204. Weiss RB. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? Semin. Oncol., 1992; 19(6):670-686.

205. Weller A., Isenmann S., Vestweber D. Cloning of the mouse endothelial selectins. Expression of both E- and P-selectin is inducible by tumor necrosis factor. J. Biol. Chem. 1992;267:15176-15183.

206. Werner N, Nickenig G. Influence of cardiovascular risk factor on endothelial progenitor cells. 2005. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006;26:1-10.

207. Wierzbowska A, Robak T, Krawezynska A et al. Circulating endothelial cells in patients with acute myeloid leukemia. Eur J of Haemotology. 2005;75:492-492.

208. Woywodt A, Balhmann FH, Groot K. et al. Circulating endothelial cells: life, death, detachment and repair of the endothelial cell layer. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1728-1730.

209. Woywodt A, Haubitz M, Buchholz S, Hertestein B. Counting the cost: markers of endothelium damage in hematopoietic stem cell transplantation. Bown Marrow Transpl. 2004;34:1015-1023.

210. Wu S, Ko YS, Teng MS et al. Adriamycin-induced cardiomyocyte and endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. J Mol Cell Cardiol. 2002; 34:1595-1607.

211. Yamaguchi Y, Kusano KF, Masuo O et al. Stromal cell-derived factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment for ischemic neovascularization. Circulatin. 2003;107:1322-1328.

212. Yin AH, Miraglia S, Zanjani ED et al. AC133, a novel marker for human hematopoietic stem and progenitor cells. Blood. 1997;90(12):5002-12.

213. Yoder MC, Mead LE, Prater D et al. Redefining endothelial progenitor cells via clonal analysis and hematopoietic stem/progenitor cell principals. Blood. 2007;109.1801-1809.

214. Zengin E, Chalajour F, Gehling UM et al. Vascular wall resident progenitor cells: a source for postnatal vasculogenesis. Development. 2006;133(8):1543-51.

215. Zimmerman GA, Mclntyre TM, Mehra M and Prescott SM. Endothelial cell-associated platelet-activating factor: a novel mechanism for signaling intercellular adhesion. J. Cell Biol. 1990;110:529-540.

216. Zucchi R, Danesi R. Cardiac toxicity of antineoplastic anthracyclines. Curr Med Chem Anticancer Agent. 2003;3(2):151-71.

217. Baumhueter S, Dybdal N, Kyle C, Lasky LA. Global Vascular expression of murin CD34, a sialomucin-like endothelial ligand for L-selectin. Blood. 1994;84(8):2554-65.