Влияние [В]#32#1-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Петухова, Елена Алексеевна

• Петухова, Елена Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петухова, Елена Алексеевна

Сокращения, используемые в работе.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Сочетание бронхообструктивных заболеваний и ишемической болезни сердца.

1.2. Вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ с сопутствующей ИБС.

1.3. Влияние бронхолитиков на ВСР.

1.3.1. Влияние р2-агонистов на ВСР.

1.3.2. Влияние холинолитиков препаратов на ВСР.

1.3.3. Влияние комбинированных бронхолитиков на ВСР.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Оценка ВСР у больных Б А и ХОБЛ с сопутствующей ИБС.

2.2. Оценка влияния р2-агонистов и холинолитиков на ВСР у больных Б А и ХОБЛ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ.

3.1. ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У БОЛЬНЫХ БА И ХОБЛ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ИБС И ЕЕ ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ р2—АГОНИСТОВ И

ХОЛИНОЛИТИКОВ КОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ. 3.1.1 ВСР у больных БА и ХОБЛ, в т.ч. с сопутствующей ИБС.

3.1.2. Влияние фенотерола на ВСР.

3.1.3. Влияние сальбутамола на ВСР.

3.1.4. Влияние ипратропиум бромида на ВСР.

3.1.5. Влияние беродуала на ВСР.

3.2. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ БРОНХОЛИТИКОВ ДЛИТЕЛЬНОГО

ДЕЙСТВИЯ НА ВСР У БОЛЬНЫХ БА И ХОБЛ С

СОПУТСТВУЮЩЕЙ ИБС.

3.2.1. Влияние сальметерола на ВСР.

3.2.2. Влияние тиотропиум бромида на ВСР.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние [В]#32#1-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца»

Актуальность темы.

Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются широко распространенными заболеваниями человека. Бронхиальной астмой в мире страдает 5 - 10 %, а ХОБЛ 3 - 9% взрослого населения [101, 81] Одним из частых сопутствующих заболеваний у этих пациентов является ишемическая болезнь сердца. По данным отечественных авторов сочетание БА и ХОБЛ с ИБС в старших возрастных группах встречается у 58 - 63 % больных, а среди лиц 75 лет и старше достигает 84% [40].

Существуют убедительные доказательства того, что сочетание бронхообструктивных заболеваний с ИБС значимо усугубляет прогноз жизни таких пациентов. У больных ХОБЛ и БА в 2-3 раза повышается риск ССЗ [99], в том числе смертность от ИБС [121]. При снижении ОФВ1 на 10% кардиоваскулярная смертность повышается на 28%, а при легкой и среднетяжелой ХОБЛ риск не фатальных коронарных событий возрастает на 20 % [122].

Сочетание бронхообструктивных заболеваний с ИБС характеризуется не только взаимоотягощением, но и трудностями своевременного выявления сердечной и легочной патологии, а также имеет сложности выбора адекватной терапевтической тактики, особенно при назначении препаратов с потенциальным кардиальным риском, в частности (32-агонистов.

На сегодняшний день для оценки прогноза жизни пациента используются различные маркеры, одним из которых является вариабельность сердечного ритма (ВСР). ВСР отражает активность вегетативной нервной системы и позволяет оценить состояние как симпатического, так и парасимпатического звена вегетативной нервной системы. Доказано, что снижение показателей ВСР является прогностически неблагоприятным признаком, ассоциированным с повышенной общей и сердечно-сосудистой смертностью, особенно у больных ИБС [67, 79, 86, 87, 106].

Пациенты, страдающие БА и ХОБЛ, вынуждены регулярно использовать Рг-агонисты и холинолитики короткого и длительного действия. Влияние этих препаратов на основные параметры сердечнососудистой системы изучены. В частности, показан положительный хронотропный эффект, дозозависимое проишемическое и аритмогенное действие р2-адреномиметиков. Доказана относительная безопасность холинолитиков с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему [26]. Но существуют единичные и довольно противоречивые исследования о влиянии бронхолитиков на ВСР.

Учитывая неабсолютную селективность р2-агонистов, наличие р2-адренорецепторов в миокарде [80], использование небулайзерной терапии, при которой дозы Рг-агонистов и холинолитиков в десятки раз превышают таковые в дозированном ингаляторе, высокую коморбидность БА и ХОБЛ и ИБС у пожилых пациентов [99], а также адренергическую гиперреактивность сердца и сосудов у больных ИБС [16] можно предполагать более выраженное влияние бронхолитиков на вегетативный статус у больных бронхообструктивными заболеваниями с сопутствующей ИБС. Возможно, что даже при отсутствии возникновения аритмий и ишемии миокарда после использования бронхолитиков, увеличение риска сердечно-сосудистой смертности, ассоциированного с использованием бета-агонистов, может быть связано, в том числе, с ВСР.

Таким образом, очевидна необходимость изучения влияния р2-агонистов и холинолитиков, особенно ингалируемых в высоких дозах через небулайзер на вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ, особенно с сопутствующей ИБС.

Цель работы:

Изучить вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ишемической болезнью сердца, и ее динамику под влиянием р2-адреномиметиков и холинолитиков.

Задачи исследования:

1. Исследовать вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ИБС.

2. Изучить дозозависимое влияние короткодействующих бронхолитиков: сальбутамола, фенотерола гидробромида, ипратропиум бромида и беродуала, ингалируемых через небулайзер и в дозированном ингаляторе, на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ИБС.

3. Изучить динамику вариабельности сердечного ритма на фоне 3-х недельной терапии пролонгированным р2-агонистом - сальметеролом у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ИБС.

4. Установить динамику вариабельности сердечного ритма на фоне 8-недельной терапии пролонгированным холинолитиком - тиотропиум бромидом у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС.

Научная новизна:

Впервые изучена вариабельность сердечного ритма ■ методом спектрального и временного анализа ВСР у больных БА и ХОБЛ с сопутствующей ИБС. Изучено дозозависимое влияние короткодействующих р2-агонистов и холинолитиков, ингалируемых с помощью дозированного аэрозоля и небулайзера, на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ИБС. Впервые проведена оценка воздействия пролонгированных р2-агониста - сальметерола и холинолитика -тиотропиум бромида на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Научно-практическая значимость!

Результаты исследования показали, что [32-агонисты короткого действия и комбинированный препарат беродуал, ингалируемые в дозированном ингаляторе не приводят к изменениям вариабельности сердечного ритма.

Продемонстрировано дозозависимое влияние Рг-агонистов, ингалируемых через небулайзер, на вариабельность сердечного ритма, характеризующееся активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Результаты проведенного исследования показали, что 3-недельная терапия сальметеролом больных с неконтролируемым течением бронхиальной астмой приводит к негативному изменению показателей вариабельности сердечного ритма.

Показано отсутствие влияния ипратропиум бромида, используемого для купирования бронхообструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой, и плановой терапии тиотропиум бромида у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС на вариабельность сердечного ритма.

Внедрение результатов работы: полученные данные по дозо-зависимому влиянию бронхолитиков на вегетативный статус используются в лечебной работе пульмонологического отделения Дорожной клинической больницы, Госпиталя ветеранов войн, МСЧ Аэропорта, Городской больницы № 5 г.Братска. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре терапии и кардиологии ГОУ ДПО Иркутского института усовершенствования врачей.

Положения, выносимые на защиту:

1. У большинства больных ХОБЛ и БА с сопутствующей ИБС выявляются достоверные сдвиги показателей спектрального анализа вариабельности сердечного ритма, характеризующие повышение активности парасимпатического отделав ВНС.

2. Небулайзерная терапия фенотеролом и сальбутамолом в дозе 1,0 и 5,0 мг соответственно приводит к выраженным негативным изменениям показателей вариабельности сердечного ритма у больных БА с сопутствующей ИБС.

3. Холинолитики (ипратропиум бромид и тиотропиум) не вызывают изменений параметров вариабельности сердечного ритма у больных ХОБЛ и БА с сопутствующей ИБС.

Апробация работы: материалы диссертации представлены на 16 ежегодном Конгрессе Европейского респираторного общества (2 доклада) (Мюнхен, 2006), научной конференции Российского кардиологического научно-промышленного комплекса МЗ РФ «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005), областных конференциях (Иркутск, 2005, 2006), городской конференции (г.Братск, 2005).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из которых в центральной печати - 13, в международной печати - 2, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115страницах, текстовая часть - 100 страниц и состоит из введения, глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 25 таблицами. Указатель литературы содержит 141 источник, из них 95 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Петухова, Елена Алексеевна

1. Вариабельность сердечного ритма у больных БА и ХОБЛ в сочетании с ИБС характеризуется снижением симпато-вагального соотношения, что отражает повышение активности парасимпатического отдела ВНС.

2. Фенотерол и сальбутамол, ингалируемые в дозе 0,2 мг в дозированном аэрозоле и 0,5 и 2,5 мг соответственно через небулайзер, не вызывают значимых изменений показателей вариабельности сердечного ритма у больных БА с сопутствующей ИБС. Увеличение дозы фенотерола и сальбутамола до 1,0 и 5,0 мг соответственно, используемых через небулайзер, приводят к изменениям параметров вариабельности сердечного ритма, характеризующим повышение активности симпатического звена

3. Применение пролонгированного р2-агониста - сальметерола в дозе 100 мкг в сутки у больных с неконтролируемым течением Б А с сопутствующей ИБС вызывает снижение процента последовательных синусовых интервалов с разницей более 50 мсек. и мощности высокочастотного компонента спектра, а также повышение симпато вагального соотношения.4. Ипратропиум бромид, ингалируемый в высоких дозах через небулайзер, не приводит к изменению показателей вариабельности сердечного ритма у больных Б А с сопутствующей ИБС.

5. Плановая терапия тиотропиум бромидом у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС не приводит к изменению как временных, так и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Учитывая преобладание парасимпатического отдела ВНС у больных ХОБЛ и БА с сопутствующей ИБС, препаратами выбора для купирования бронхообструктивного синдрома являются холинолитики.2. Для лечения больных БА в период обострения с сопутствующей стабильной ИБС не рекомендуется использовать фенотерол и сальбутамол, в дозах превышающих 0,5 и 2,5 мг соответственно, учитывая их негативное воздействие на вариабельность сердечного ритма.3. Наиболее безопасным среди короткодействующих бронхолитиков с учетом влияния на вариабельность сердечного ритма является ипратропиум бромид, который возможно использовать у больных бронхообструктивными заболеваниями с сопутствующей ИБС.

4. Тиотропиум бромид в дозе 18 мкг в сутки является безопасной плановой терапией больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС и не требует контроля показателей вариабельности сердечного ритма.5. У больных Б А с сопутствующей ИБС следует с осторожностью использовать сальметерол в дозе 100 мкг в сутки, учитывая его негативное влияние на прогностически значимые показатели вариабельности сердечного ритма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петухова, Елена Алексеевна, 2007 год

1. Авдеев, С.Н. Антихолинергические препараты при обструктивных заболеваниях легких/ С.Н. Авдеев// Атмосфера.- 2002.- № 1.- С.20-22.

2. Авдеев, С.Н. Небулайзерная терапия при бронхиальной астме/ С.Н. Авдеев// Атмосфера. 2001.- №2 (2). - С.22-25.

3. Анализ вариабельности ритма сердца в оценке вегетотропных эффектов бронходилататоров при бронхиальной астме у подростков./ М.Г. Ключева, А.И. Рыбкин, И.Н.Троицкая и др.// Клиническая фармакология и терапия. -2004.- Т.13, 5. С. 85-87.

4. Беленков, Ю.Н. Неинвазивные методы диагностики ишемической болезни сердца./ Ю.Н. Беленков //Кардиология.- 1996.- № 1.- С.4-11.

5. Белялов, Ф.И. Исследование вариативности сердечного ритма во время приступов бронхиальной астмы/ Ф.И. Белялов, Н.С. Лесина// Пульмонология.-2004.- № 2.- С. 46-49.

6. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования// Вестник аритмологии. 1999.-№ 11.- С. 53 -78.

7. Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение/ Под ред. А.М. Вейна М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 752 с.

8. Влияние функциональных проб на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой/ В.Н. Марченко, В.И. Трофимов, В.А. Александрии и др.// Пульмонология. 2003. - № 6. - С.83-87.

9. Гланц, С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц. М.: Практика, 1998. -459 с.

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Москва. Атмосфера, 2002.

11. Гурьянова, Е.М. Особенности вариабельности сердечного ритма у детей с бронхиальной астмой/ Е.М. Гурьянова, Л.Н. Игишева, А.Р. Галлеев// Вестник аритмологии,- 2001. № 23. - С.48-50.

12. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации/ Москва, 2004. 28 с.

13. Динамика вегетативного гомеостаза на функциональные пробы/ В.Н. Марченко, Монахов К.Н., Трофимов В.И. и др.// Пульмонология. Приложение. Сборник тезисов 11-ого Национального конгресса по болезням органов дыхания.- 2005.- С. 44.

14. Евтушевская, Е.В. Вегетативная регуляция у больных хроническим бронхитом и бронхиальной астмой: Автореф. дисс.к.м.н.: 14.00.05/ Е.В. Евтушевская; Владивосток, 1996 193 с.

15. Зулкарнеев, Р.Х. Диагностическое значение оценки вариабельности кардиореспираторного паттерна у больных бронхиальной астмой: Дисс.канд.мед. наук: 14.00.06, 14.00.43/ Р.Х. Зулкарнеев; Башкирский гос. мед. ун-т. Уфа, 1997- 135 с.

16. Ильина, Н.И. Формотерол при бронхиальной астме и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии/ Н.И. Ильина, О.В. Романова, Т.В. Латышева// Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004.- №2.- С. 40 - 42.

17. Использование метайодбензилгуанидина для оценки состояния окончаний симпатических волокон в миокарде больных бронхиальной астмой/ С.А. Бойцов, А.Н. Кучмин, И.В. Белозерцева и др.// Терапевтический архив.- 2003.-№ 3.- С.15-18.

18. Козлова, Л.И. Хронические обструктивные заболевания легких и ишемическая болезнь сердца: некоторые аспекты функциональной диагностики/ Л.И. Козлова// Пульмонология.- 2001.- № 2.- С. 9-12.

19. Коликова, С.А. Сравнительная оценка влияния ингаляционных бронхолитиков на функциональную регуляцию кардиореспираторного паттерна у больных бронхиальной астмой: Дисс.канд. мед. наук: 14.00.05/ С.А. Коликова; Башкирский гос. мед. ун-т. Уфа, 2001 ИЗ с.

20. Краснова, Ю.Н. Клинико-эпидемиологическая характеристика хронической обструктивной болезни легких в Иркутской области: Автореф. дисс.д.м.н.: 14.00.05/ Ю.Н. Краснова; Иркутский гос.ин-т усоверш. врачей.- Иркутск, 2006.-41 с.

21. Краснова, Ю.Н. Эффективность и безопасность р2-агонистов и атровента у больных бронхиальной астмой с сопутствующей ишемической болезнью сердца: Дисс.канд. мед. наук: 14.00.05/ Ю.Н. Краснова; Иркутский гос. ин-т усоверш. врачей.- Иркутск, 2002.- 135 с.

22. Лещенко, И.В. Опыт применения ингаляций беродуала в неотложной терапии бронхиальной астмы/ И.В. Лещенко, A.B. Бушуев, A.B. Науменко// Клиническая медицина. 1997. - №12. - С.55-56.

23. Лунина, М.Д. Состояние автономной нервной системы по данным оценки вариабельности сердечного ритма у больных бронхиальной астмой: Дисс.канд. мед. наук: 14.00.16./М.Д. Лунина; Санкт-Петербургская МАПО.1 СПб., 2001 142 с.

24. Марченко, В.Н. Изменение содержания катехоламинов, гемодинамика и вегетативная нервная регуляция на этапах формирования бронхиальной астмы: Автореф. дисс.канд. мед. наук: 14.00.43/В.Н. Марченко; СПб.,1992 18 с.

25. Назарова, O.A. Влияние ингаляционных холинолитических и симпатомиметических препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы больных бронхиальной астмой: Автореф. дисс.канд. мед. наук/ O.A. Назарова; Санкт-Петербург, 2000 134 с.

26. Нарушения ритма у больных хроническим обструктивными болезнями легких/ В.С.Задионченко, З.О.Гринева, И.В.Погонченкова, А.А.Свиридов// Пульмонология. 2003. - № 6.- С.88-92.

27. Небиеридзе, Д.В. Гиперактивность симпатической нервной системы: клиническое значение и перспективы коррекции/ Д.В. Небиеридзе, Р.Г. Оганов// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - 3 (3),Ч.1. - С. 94-99.

28. Нейрореспираторный синдром у больных бронхиальной астмой/ П.Н. Варламов, М.В. Суровцева, A.A. Шутов и др.// Пульмонология. 2003. № 6.- С. 64-68.

29. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2004 году: гос. докл.—М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2005.- 269 с.

30. Практическое руководство для врачей "Хроническая обструктивная болезнь легких": Федеральная программа/ Под ред. А.Г.Чучалина.-2-e изд.- М., 2004.-62с.

31. Ранняя диагностика ИБС у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких/ Н.Р. Палеев, Н.К. Черейская Н.К., Афанасьева И.А., Федорова С.И.// Тер.архив.- 1999.-№ 9.- С.52 56.

32. Распространенность хронической обструктивной болезни легких в Иркутской области/ Ю.Н. Краснова, Е.В. Гримайлова, А,А. Дзизинский, Б.А. Черняк// Пульмонология.- 2006.- № 1.- С. 98-102.

33. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных/ Медиа Сфера, Москва.- 2002.- 312 с.

34. Рябыкина, Г.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца/ Г.В. Рябыкина, А.В. Соболев.- М.:Медпрактика, 2005. 186 с.

35. Синопальников, А.И. Особенности клинического течения ишемической болезни сердца у больных с сопутствующей бронхиальной астмой в старших возрастных группах./ А.И. Синопальников, В.Г. Алексеев// Терапевтический архив.- 1989-№3.-С.114-118.

36. Черейская, Н.К. Особенности течения ишемической болезни у пожилых, страдающих хроническими бронхолегочными заболеваниями/ Н.К. Черейская, И.А. Афанасьева, Е.В. Болотин// Клиническая геронтология.- 2000.- № 9-10.-С.9-14.

37. Эффективность и безопасность терапии атровентом и беродуалом у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца/ О.А. Цветкова, А.А. Белов, Щ.Е. Буянова и др.// Пульмонология. 2002. - № 3. - С. 100-106.

38. Якушина, М.Р. Клинико-инструментальная характеристика кардио-респираторной системы и вегетативного гомеостаза у больных хроническим обструктивным бронхитом: Автореф.канд. мед. наук: 14.00.05./ Рязань,1995. -24 с.

39. Absence of electrocardiographic finding and improved function with once-daily tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease/ H. Covelli, S. Bhattacharya, C. Cassino et al.// Pharmacotherapy. 2005, Dec.- Vol. 25(12).-P.1708-1718.

40. Acute effects of higher than customary doses of salmeterol and salbutamol in patients with acute exacerbations of COPD/ M. Gazzola, C. Califano, F. Di Perno et al.// Resp.Med.- 2002.- Vol. 96 (10).- P. 790-795.

41. Altered cardiovascular autonomic regulation after 2-week treatment in asthmatic children/ T.T. Jartti, TJ. Kaila, K.U.O. Tahvainen et al.// Eur. J. of Pediatrics.1997.- Vol. 156 (11).- P. 883-887.

42. Altered cardiovascular autonomic regulation after salmeterol treatment in asthmatic children/ T.T. Jartti, T.J. Kaila, K.U. Tahnavanainen et al.// Clin. Physil.1998.- Vol. 18 (4).- P. 345-353.

43. A novel pathophysiologic phenomenon in cachexic patients with chronic obstructive pulmonary disease/ N.Takabatake, H.Nakamura, O.Minamihaba et al.// Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001.- Vol. 163. № 6. - P.1314-1319.

44. Are patients with severe asthma at increased risk of coronary artery disease?/ Int J. Epidemiol.- 2004.- Vol. 33.- P.743 748.

45. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systemic review and meta-analysis/ W.Q. Gan, S.F.P. Man, A. Senthilsevan, D.D. Sin// Thorax.- 2004.- Vol. 59.- P. 574 580.

46. Association between inhaled ß-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction/ D.H. Au, J.R. Curtis, N.R. Every et al.// Chest.- 2002. -Vol.121.-P. 846-851.

47. Asthma and incident cardiovascular disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study/ G.J. Schanen, C. Iribarren, T. Shahar et al.// Thorax.- 2005.-Vol. 60.- P. 633-638.

48. Asthma self-efficacy, high frequency heart rate variability, and airflow obstruction during negative affect in daily life/ TS. Campbell, KL. Lavoie, SL. Bacon et al.// Int. J. of Psychophysiology. 2006. - Vol. 62 (1).- P. 109 - 114.

49. Autonomic regulation after exercise evidenced by spectral analysis of heart rate variability in asthmatic children/ H. Furii, O. Fukutomi, R. Inoue et al.// Ann. Allergy Asthma Immunol. 2000.- Vol. 85 (3).- P. 233 - 237.

50. Cardiac effects of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexistining cardiac arrhythmias and hypoxemia/ M. Cazzola, F. Imperatore, A. Salzillo et al.// Chest. 1998.- Vol.114. - P. 411-415.

51. Cardiovascular autonomic regulation in asthmatic children evidenced by spectral analysis of heart rate and blood pressure variability/ T.T. Jartti, K.U. Tahvanainen, T.J. Kaila et al.// Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 1996.- Vol. 56 (6).- P. 545 554.

52. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchevan Canada cardiovascular disease on COPD patients/ S.M. Curkendall, C. Deluise, J.K. Jones et al.// Ann. Epidemiol.- 2006.- Vol. 16.- P. 63 70.

53. Cardiovascular safety of salmeterol in COPD/ G. Ferguson, C. Funk-Brentano, T. Fisher et al.// Chest.- 2003.- Vol. 123.- P. 1817-1824.

54. Chen, W.L. Hypoxemia and autonomic nervous dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease/ W.L. Chen, G.Y.Chen, C.D. Kuo// Respir. Med.- 2006,- Vol.100 (9).- P. 1547-1553.

55. Circulating catecholamines in acute asthma/ P.W. Ind, R.C. Causon, M.J. Brown et al.// Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.).- 1985.- Vol. 290 (6464).- P. 267 269.

56. Comparison of the acute effects of salbutamol and terbutaline on heart rate variability in adult asthmatic patients/ B. Eryonucu, K. Uzun, N. Giiler, M.Bilge// Eur. Respir. J.- 2001.- Vol. 17.- P. 863 867.

57. Comparison of the effects of ipratropium bromide and salbutamol on autonomic heart rate control/ D. Kaya, I. Barutcu, A.M. Esen et al.// Europace.-2004.- Vol. 6(6).- P. 602 607.

58. Comparison of the short effects of salmeterol and formoterol on heart rate variability in adult asthmatic patients/ B. Eryonucu, K. Uzun, N. Giiler et al.// Chest.- 2005.- Vol.128 (3).- P.l 136-1139.

59. Dagnone, AJ. Effects of inhaled albuterol and ipratropium bromide on autonomic control of the cardiovascular system/ A.J. Dagnone, J.G. Parlow // Chest.- 1997.-Vol.lll.- P.1514-1518.

60. Decreased heart variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction/ R.E. Kleiger, J.P. Miller, J.T. Bigger et al.// Am. J. Cardiol.-1987.- Vol. 59.- P. 256-262.

61. Decreased heart rate variability in patients with chronic obstructive pulmonary disease / M.Volterrani, S. Scalvini, G. Mazzueroet al.// Chest.- 1994. Vol. 106.- P. 1432-1437.

62. Does the cardiac autonomic response to postural change predict incident coronary heart disease and mortality? The Atherosclerosis Risk in Communities Study/ M.R. Carnethon, D. Liao, C.W. Evans et al.// Am. J. Epidemiol.- 2002.- Vol. 155(1).- P. 48-56.

63. Du, J. A study of heart rate variability in asthma/ J. Du, J. He, Y. Wang// Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi.- 2001, Dec.- Vol. 24 (12).- P. 744-745.

64. Effects of aging and chronic obstructive pulmonary disease on RR interval variability/ Pagani M., Lucini D., Pizzinelli P. et al.// J. Aut. Nerv. Sys. 1996.- Vol. 59(3).- P. 125-132.

65. Effects of aerosol ipratropium bromide on cardiac vagal tone/ P.M. Lehrer, S.M. Hochran, L. Rausch, R. Carr// Chest.- 1994.- Vol. 105 (6).- P. 1701-1704.

66. Effect of chronic obstructive pulmonary disease on survival of patients with coronary heart disease having percutaneous coronary intervention/ J.S. Berger, T.A. Sanborn, W. Sherman, D.L. Brown// Am. J. Cardiol.- 2004.- Vol. 94.- P. 649 651.

67. Effects of two nebulization regimens on heart rate variability during acute asthma exacerbations in children./ M.B. Anthracopoulos, A.A. Karatza, P.A. Davlouros et al.// J Asthma.- 2005, May.- Vol. 42 (4).- P.273-279.

68. Electrocardiographic monitoring in COPD patients receiving tiotropium/ J. Morganroth, W. Golisch, S. Kesten// COPD: J. of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.- 2004.- Vol.1.- P. 181-190.

69. Formoterol as dry powder oral inhalation compared with salbutamol metered-dose inhaler in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease/ M. Gazzola, M. D'Amato, C. Califano et al.// Clin Ther.-2002.- Vol.24(4). P.595-604.

70. Freeborne, N. Insights about dying from SUPPORT project. The Study to Understand Prognosis and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments/ N. Freeborne, J. Lynn, N.A. Desbiens// J. Am. Geriatr. Soc.- 2000.- Vol. 48. Suppl. 5.-S. 199-205.

71. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction/ J.T. Bigger, J.L. Fleiss, R.C. Steiman et al.// Circulation.-1992.- Vol. 85.-P. 164-171.

72. Function, charactezation and autoradiographic localization and quantitation of beto-adrenoreceptors in cardiac tissues/ P. Molenaar, F.D. Russel, T. Shimada, R.J. Summers// Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.-1989. № 16. - P. 529 -533.

73. Goldberg, R. Factors associated with survival to 75 years of age in middle-aged men and women: the Framingam study/ R. Goldberg, M. Larson, D. Levy// Arch. Int. Med. 1996. Vol.156.- P. 505-509.

74. Hansell, A.L. What do chronic obstructive pulmonary disease patienta die from? A multiple cause coding analysis// A.L. Hansell, J.A. Walk, J.B. Soriano// Eur.Resp. J.-2003 .-Vol.22.-P.809-814.

75. Hasford, J. Excess mortality in patients with asthma on long-acting p2-agonists/ J. Hasford, JC. Virchow// Eur. Resp. J.- 2006.- Vol. 28.- P. 900 -902.

76. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingam study/ W.B. Kannel, C. Kannek, R.S. Paffenbarger et al.// Am. Heart J.- 1987,- Vol. 113.- P. 1489-1494.

77. Heart rate and rhythm analysis from holter monitor in COPD patients receiving tiotropium/ S.J. Langley, L.Towse, S. Kesten, P.V. Calverley// Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002.- Vol. 165 (8).- P.592.

78. Heart rate variability from short electrocardiographic recording predicts mortality from all causes in middle-aged and elderly men. The Zutphen study/ J.M. Dekker, E.G. Schouten, P. Klootwijk et al.// Am. J. Epidemiol.- 1997.- Vol.145.- P. 899-908.

79. Heart rate variability during 24 hours in asthmatic children/ N. Kazuma, K. Otsuka, I. Matsuoka, M. Murata// Chronobiol. Int. 1997.- Vol. 14 (6).- P. 597-606.

80. Heart rate variability in long-term risk assessment in middle-aged women with coronary artery disease: The Stockholm Female Coronary Risk Study/ I. Janszky, M. Ericson, M.A. Mittleman et al.// J. Intern. Med.- 2004.- Vol. 255(1).- P. 13-21.

81. Heart rate variability reflects severity of COPD in PiZ alpha 1-antitrypsin deficiency/ P.K. Stein, P. Nelson, J.N. Rottmanet al.// Chest. 1998.-Vol. 113.-P. 327-333.

82. High-Frequency modulation of heart rate variability during exercise in patients with COPD/ M.N. Bartels, S. Jelic, P. Ngai et al.// Chest.- 2003.- Vol.124.- P. 863869.

83. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study/ D J. Hole, G.C. Watt, G. Davey-Smith et al.//BMJ.- 1996.- Vol.313.-P. 711-715.

84. Impact of reduced heart variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart Study/ H. Tsuji, M.G. Larson, F.J. Venditti et al.// Circulation.- 1996.- Vol. 94.- P. 2850-2855.

85. Inverse association between pulmonary function and C-reactive protein in apparently healthy subjects/ D. Aronson, I. Roterman, M. Yigla et al.// Am.J. of Resp. and Crit. Care Medicine.- 2006.- Vol. 174.- P. 626-632.

86. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study/ N.R. Anthonisen, J.E. Connet, P.L. Enright et al.// Am. J. Resp. Crit. Care Med.- 2002.- Vol. 166.- P. 333-339.

87. Lung function and risk of fatal and non-fatal stroke. The Copenhagen City Heart Study/ T.Truelsen, E.Prescott, P.Lange et al.//Int. J. Epidemiol.- 2001.- Vol.30.-P.145 -151.

88. Mortality in COPD: role of comorbidities/ D.D. Sin, N.R. Anthonisen, J.B. Soriano, A.G. Agusti// Eur. Resp. J.- 2006.- Vol. 28.- P. 1245 1257.

89. Murray, C.J. Evidence-based health policy-lessons from the Global Burden of Disease Study/ C.J.Murray, A.D.Lopez//Science.-1996.- Vol. 274.-P.740-743.

90. National Heart, Lung, and Blood Institute; National Institutes of Health. Global strategy for asthma management and prevention: Global Initiative for Asthma (GINA). 2006 update. Available from: http://www.ginasthma.org/ (accessed 21 Dec 2006).

91. Parasympathetic airway response and heart rate variability before and at the end of methacholine challenge/ A. Pichon, C. de Bischop, V. Diaz et al.// Chest. 2005.-Vol. 127.- P. 23-29.

92. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care/ J.B. Soriano, G.T. Visick, H. Muellerova et al.// Chest.- 2005.- Vol. 128.- P. 2099 -2107.

93. Personality traits and heart rate variability predict long-term cardiac mortality after myocardial infarction/ K. Carpeggiani, M. Emdin, F. Bonaguidi et al.// Eur. Heart J.- 2005.- Vol. 26(16).- P. 1612-1617.

94. Prognostic value of heart rate variability after acute myocardial infarction/ S.Balanescu, A.D. Corlan, M. Dorobantu, L. Ghesarim// Med. Sci. Monit.- 2004.-Vol. 10(7).- CR. 307-315.

95. Pulmonary function is a long-term predictor of mortality in the general population: 29-year follow-up of the Buffalo Health Study/ H.J. Schunemann, J. Dorn, F.J. Grant et al.// Chest.- 2000.- Vol. 188.- P.656 664.

96. Reduced pulmonary function is associated with central arterial stiffness in men/ T.H. Beaty, A.Benetos, C.Neurich et al.// Am. J. Resp. Crit. Care Med.- 2001.- Vol. 164.- P.711-715.

97. Reflex heart rate in asthma. Evidence of parasympathetic overactivity/ J.M. Kallenbach, T. Webster, R. Dowdeswell et al.// Chest.- 1985.- Vol. 87.- P. 644-648.

98. Rennard, S.I. Clinical approach to patients with chronic obstructive pulmonary disease/ S.I. Rennard// The Proceedings of American Thoracic Society. 2005. -Vol. 2.- P. 94 - 100.

99. Rennard, S.I. Inflammation in COPD: a link to systemic comorbidities/ S.I. Rennard// Eur. Resp. Review. 2007. Vol. 16. - P. 91 - 97.

100. Reproducibility of heart rate and blood pressure variability in patients with chronic obstructive pulmonary disease/ M.N. Bartels, S. Jelic, J.M. Gonzalez et al.// Clin. Auton. Res. 2004. - Vol. 14(3). - P194 - 196.

101. Reproducibility of time and frequency domain analysis of heart rate variability in patients with chronic stable angina/ M. Kamalesh, A.J. Burgeen, S. Kumar, R. Nesto //Pacing Clin. Electrophysiol.- 1995.- Vol.l8(ll). P. 1991- 1994.

102. Risk factors for sudden cardiac death in middle-aged British men/ G. Wannamethee, A.G. Shaper, P.W. Macfarlane et al.// Circulation.- 1995- Vol. 91.- P. 1749 -1756.

103. Salpeter, S. Cardiovascular effects of ß-agonists in patients with asthma and COPD/ S. Salpeter, T. Ormiston, E. Salpeter// Chest.- 2004.- Vol.125.- P. 23092321.

104. Salpeter, S.R. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths/ S.R. Salpeter, N.S. Buckley, T.M. Ormiston, E.E. Salpeter// Ann. Int. Med.- 2006.- Vol. 144(12). P. 904 - 912.

105. Seasonal variation in heart rate variability in asthmatic children/ N. Kazuma, K. Otsuka, M. Miakawa et al.// Chronobiol. Int.- 2000.- Vol. 17(4). P.503 - 511.

106. Sin, D.D. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality/ D.D. Sin, S.F.P. Man// Proceeding of the American Thoracic Society.- 2005.- Vol. 2.- P. 8-11.

107. Sin, D.D The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality/ D.D. Sin, L.L. Wu, S.F.P. Man// Chest. 2005.- Vol. 127.- P. 1952-1959.

108. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction/ M.W. Wolf, G.A. Varigos, D. Hunt, J.G. Sloman// Med. J. Aust.- 1978.- Vol. 2.- P.52-53.

109. SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol// H.S. Nelson, S.T. Weiss, E.R. Bleecker et al.// Chest.- 2006.- Vol. 139.-P.15-26.

110. Sorlie, P.D. Mortality associated with respiratory function and symptoms an advanced age. The Framingham Study/ P.D. Sorley, W.B. Connel, G. O'Connor//Am. Rev.Respir.Dis.- 1989.- Vol.140.- P.379-384.

111. Spectral analysis of heart variability in bronchial asthma/ C.S. Garrard, A. Seidler, A. McKibben et al.// Clin. Auton. Res.- 1992.- Vol. 2 (2).- P. 105-111.

112. Stewart, A.G. Cardiovascular autonomic nerve function in patients with hypoxaemic chronic obstructive pulmonary disease/ A.G. Stewart, J.C. Waterhouse, P. Howard// Eur. Resp. J.- 1991.- Vol. 4.- P. 1207-1214.

113. Sympathetic hyperactivity in patients of bronchial asthma/ M. Kumar, N. S. Verma, S. Tiwari et al.// Indian J. Physiol. Pharmacol.- 2005. Vol. 49 (1).- P. 8994.

114. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease/ A.G. Agusti, A. Noguera, J. Solueda et al.// Eur. Resp. J. 2003.- Vol. 21.- P. 347 - 360.

115. Recovery of autonomic nervous activity after myocardial infarction demonstrated by short-term measurements of SDNN/ M. Vaage-Nilsen, V. Rasmussen, G. Jensen et al.// Scand. Cardiovasc. J.- 2001.- Vol. 35(3).- P. 186-191.

116. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort. The Framingham Heart Study/ H. Tsuji, F.J. Venditti, E.S. Manders, et al.// Circulation.-1994.- Vol. 90.- P.878 883.

117. The acute effects of inhaled salbutamol on the beat-to-beat variability of heart rate and blood pressure assessed by spectral analysis/ T. Jartti, T. Kaila, K. Tahvanainen et al.// Br. J. Clin. Pharmacol.- 1997.- Vol. 43 (4). P. 421- 428.

118. The heart rate variability analysis in youth and children with bronchial asthma/ L.Ostrowska-Nawaricz, W. Wronski, J. Blazczyk et al.// Pol. Merkur. Lekarski.-2006.- Vol. 20(118).- P.399-403.

119. Time domain heart rate variability as a predictor of long-term prognosis after acute myocardial infarction/ P.Y. Liu, X.C. Tsai, LJ. Lin at al.//J. Formos. Med. Assoc.- 2003.- Vol. 102(7).- P 474-479.

120. Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinici bronchodilatator: a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD)/ F.P.V.Maesen, J.J. Smeets, T.J.H. Sledsen et al.// Eur. Resp. J.- 1995.- № 8.-P. 1506-1513.

121. Tiotropium (Spiriva): mechanistical considerations and clinical profile in obstructive lung disease/ B. Disse, G.A.A. Speck, K.L. Romingeret al.// Life Sci.-1999.- Vol. 64.- P. 457- 464.

122. Traditional and nonlinear heart rate variability are each independently associated with mortality after myocardial infarction/ P.K. Stein, P.P. Domitrovich, H.V. Hiukuri et al.// J. Cardiovasc. Electrophysiol.- 2005.- Vol. 16(1). P. 21- 23.

123. Ventricular arrhythmias in patients with COPD are associated with QT dispersion/ P. Yildiz, T.Tukek, V.Akkaya et al.// Chest.- 2002.- Vol.122.- P.2055-2061.