Оптимизация подходов к терапии β2-агонистами пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Майорова Мария Викторовна

• Майорова Мария Викторовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Майорова Мария Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Место ХОБЛ в клинике внутренних болезней в эпоху коморбидности

1.2. Патогенетические особенности сочетанной кардиальной и бронхолегочной патологии

1.3. Бронхолитические препараты, применяемые у больных ХОБЛ

1.4. Терапия ИБС у больных ХОБЛ

1.5. Вариабельность ритма сердца у больных сочетанной сердечно-легочной патологией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Характеристика препаратов, использованных в исследовании

2.4. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНОЙ БРОНХОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ, А ТАКЖЕ ЕЁ ВЛИЯНИЯ НА ПОКАЗАТЕЛИ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С ИБС В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

3.1. Оценка эффективности различной бронхолитической терапии у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС

3.2. Оценка влияния на показатели суточного мониторирования ЭКГ двухнедельной терапии в2-агонистами разной продолжительности действия и М-

холинолитиком короткого действия у больных ХОБЛ и ИБС

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ТЕРАПИИ 02-АГОНИСТОМ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ИНДАКАТЕРОЛОМ И М-ХОЛИНОЛИТИКОМ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ТИОТРОПИЯ БРОМИДОМ

У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ИБС

4.1.Оценка эффективности 02-агониста длительного действия индакатерола и М-холинолитика длительного действия тиотропия бромида у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести с сопутствующей ИБС

4.1.1. Оценка эффективности терапии в2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом в краткосрочном периоде на первой неделе лечения

4.1.2. Оценка эффективности терапии в2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом в динамике по данным опросников (CAT тест, шкала одышки mMRC)

4.1.3. Определение толерантности к физической нагрузки на фоне терапии 02-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом в динамике 6 месяцев наблюдения

4.1.4. Оценка показателей спирографии на фоне терапии в2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом в динамике в течение 6 месяцев наблюдения

4.2. Оценка кардиобезопасности терапии в2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС

4.3. Оценка влияния терапии в2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС на уровень оксидативного стресса в динамике через 1 месяц лечения

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация подходов к терапии β2-агонистами пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца»

Актуальность проблемы

По данным различных исследований, в клинике внутренних болезней частота сочетания ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких составляет 18,7-58,3% [74, 78, 129, 156]. Выявлено, что риск сердечно-сосудистой смертности у больных ХОБЛ повышен в 2-3 раза, и достигает 50% от общего количества смертельных исходов, при этом снижение ОФВ1 на каждые 10% увеличивает данный показатель на 28%, а риск неблагоприятных нефатальных коронарных событий на 20% [62, 69, 118, 126, 146]. Причем, кардиоваскулярная патология является ведущей причиной смерти у больных не только тяжелой, но и даже легкой и среднетяжелой ХОБЛ [140].

Согласно согласительному докладу «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD 2019), основными препаратами для базисной терапии больных ХОБЛ с легкой и среднетяжелой бронхиальной обструкцией являются ингаляционные бронхолитики (антихолинергические препараты и в2-агонисты) [106]. Антихолинергические препараты у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС не индуцируют тахикардию и повышение сердечного выброса [152]. Известно, что применение м-холинолитика тиотропия бромида у больных ИБС и ХОБЛ не сопровождается возникновением аритмий, нарушений гемодинамики и изменением вегетативного статуса пациента [133, 141, 142]. Однако, отсутствие быстрого положительного эффекта по сравнению с 02-агонистами, нередко заставляет врача отказаться от назначения этого класса бронхолитических препаратов у пациентов с нетяжелыми формами ХОБЛ [109, 133].

В тоже время, короткодействующие в2-агонисты посредством активации в-адренорецепторов сердца у больных с сопутствующей кардиальной патологией способны провоцировать ишемию, усугублять сердечную недостаточность, аритмии, а также повышать риск внезапной смерти. Однако в проведенных в

последние годы контролируемых клинических исследованиях у больных ХОБЛ не было получено убедительных данных, указывающих на увеличение частоты аритмий, сердечно-сосудистой или общей летальности при применении 02-агонистов длительного действия [11, 146]. Этот факт не исключает возможность их применения при наличии сопутствующей кардиальной патологии, однако, при условии тщательного контроля за показателями гемодинамики, а также электролитным балансом. Справедливости ради следует отметить, что в данные исследования включались относительно нетяжелые по кардиальной патологии больные без декомпенсации сердечной недостаточности и без жизнеугрожаемых аритмий.

Цель исследования

Определить сравнительные клинико-инструментальные возможности и противовоспалительные эффекты различной бронхолитической терапии у больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС.

Задачи исследования

1. Проанализировать эффективность бронхолитической терапии в2-агонистом длительного действия индакатеролом, в2-агонистом короткого действия фенотеролом, М-холинолитиком короткого действия ипратропия бромидом, а также её влияние на показатели суточного мониторирования ЭКГ у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС в условиях реальной клинической практики.

2. Оценить влияние бронхолитической терапии ^2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом на уровень оксидативного стресса у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС с помощью анализа индуцированной биохемилюминесценции в сыворотке крови, определения уровня продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, триеновых конъюгатов, оснований Шиффа) в сыворотке крови.

3. Провести сравнительную оценку влияния терапии в2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом на тяжесть бронхиальной обструкции, оцениваемую с помощью спирографии, и выраженность симптомов по данным опросника CAT, шкалы одышки mMR^ и теста Т6МХ у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС в динамике через 1, 3, 6 месяцев лечения.

4. Выполнить сравнительный анализ влияния бронхолитической терапии 02 -агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом на длительность интервала QT^ ЧСС, ишемию миокарда, частоту и характер аритмий, вариабельность ритма сердца по данным суточного мониторирования ЭКГ через 1 и 6 месяцев лечения у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС.

Научная новизна

Впервые на контингенте больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС продемонстрировано положительное влияние различных вариантов бронхолитической терапии на клиническую картину ХОБЛ, а также на уровень оксидативного стресса, при отсутствии негативного влияния на проявления ишемии миокарда.

Впервые выполнен сравнительный анализ влияния различных вариантов бронхолитической терапии у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС на показатели суточного мониторирования ЭКГ через 1 и 6 месяцев лечения: длительность интервала QT^ ЧСС, длительность и частоту эпизодов ишемии миокарда, частоту и характер аритмий, вариабельность ритма сердца.

Практическая значимость

Теоретическая значимость работы заключается в оптимизации подходов к терапии 02-агонистами у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести,

имеющих сопутствующую ИБС. Практическая значимость результатов работы состоит в том, что доказано положительное влияние на уровень окислительного стресса и отсутствие негативного влияния на показатели суточного ЭКГ -мониторирования, как у М-холинолитика длительного действия тиотропия бромида, так и в2-агониста длительного действия индакатерола, что позволяет использовать их у больных ХОБЛ при её сочетании с ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Назначение базисной бронхолитической терапии как М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом, так и в2-агонистом длительного действия индакатеролом у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС, наряду со снижением тяжести бронхиальной обструкции и уменьшением выраженности симптомов ХОБЛ, сопровождается снижением уровня оксидативного стресса по данным анализа индуцированной биохемилюминесценции и определения уровня продуктов ПОЛ (ДК, ТК, ОШ) в сыворотке крови.

2. Терапия как М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом, так и в2-агонистом длительного действия индакатеролом у пациентов ХОБЛ легкой и средней степени тяжести с сопутствующей ИБС в динамике через 1 и 6 месяцев не оказывает отрицательного влияния на такие показатели суточного мониторирования ЭКГ, как средняя ЧСС за сутки, эктопическая активность миокарда, частота и длительность эпизодов ишемии миокарда, динамика длительности интервала QTс и вариабельность ритма сердца.

3. Применение в2-агониста длительного действия индакатерола по сравнению с М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом в течение шести месяцев у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС приводит к более раннему наступлению эффектов в виде снижения тяжести бронхиальной обструкции по данным спирографии и уменьшения выраженности симптомов ХОБЛ по данным шкалы одышки шМЯС.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность кардиологического и терапевтического отделений ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №5» Нижегородского района г. Нижнего Новгорода, а также в учебный процесс кафедры факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, которые включены в Перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. Материалы диссертации были доложены на II Всероссийской с международным участием XIII научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2015г.), на III Съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2015г.), на Научной сессии НижГМА «Медицинские этюды» (Нижний Новгород, 2016г.), на IV Съезде терапевтов Приволжского федерального округа (Нижний Новгород, 2017г.), на межрегиональной научно -практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы аритмологии» (Нижний Новгород, 2017г.), на XXII Межрегиональном кардиологическом форуме с международным участием «Неделя здорового сердца» (Нижний Новгород, 2018г.), на V всероссийской конференции молодых ученых и студентов с международным участием «VolgaMedScience» (Нижний Новгород, 2019г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке в объеме 123 машинописных страниц и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, в котором содержится 162 источников, в том числе работы 58 отечественных и 104 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 13 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Место ХОБЛ в клинике внутренних болезней в эпоху коморбидности

ХОБЛ занимает лидирующее место среди причин заболеваемости, инвалидизации и смертности в мире, являясь колоссальной социально-экономической проблемой [103, 106, 137]. При этом распространенность ХОБЛ в разных странах мира существенно варьирует, например, в Чили данный показатель свыше 20%, в Мексике около 6% [106]. Результаты многоцентрового популяционного эпидемиологического исследования GARD, проведенного в Российской Федерации в 2010 -2012г. и включившего 7164 человек, также продемонстрировало высокую распространенность ХОБЛ как среди лиц с респираторными симптомами -21,8%, так и среди общей популяции - 15,3% [61, 104-106]. Вариабельность распространенности ХОБЛ в мире определяют различия в образе жизни людей, а также их контакт с разнообразными повреждающими агентами. По данным крупномасштабного исследования BOLD, ХОБЛ II стадии и выше среди лиц старше 40 лет имела место в 10,1±4,8% случаев; в том числе для мужчин составила 11,8±7,9%, а для женщин - 8,5±5,8% [61, 106]. По данным ВОЗ, в настоящее время ХОБЛ занимает 4-е место среди причин смерти в мире и составляет 6% всех причин смерти [22, 37, 105, 106].

На современном этапе врачи в реальной клинической практике все чаще сталкиваются с коморбидной сердечно-легочной патологией, что сопряжено с существенными трудностями в постановке клинического диагноза, а также определении правильной тактики ведения и лечения данной категории пациентов. Международные статистические данные свидетельствуют о высокой распространенности сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХОБЛ [127]. Основную часть среди них занимает ИБС (18,7%-58,3% случаев) [57, 62, 69, 73, 77, 129, 139, 146]. Однако ряд авторов полагает, что частота коморбидной патологии несколько выше, объясняя этот факт гиподиагностикой заболевания, обусловленной длительным бессимптомным периодом на ранних стадиях ХОБЛ,

когда системные проявления заболевания отсутствуют [22, 56, 112, 121, 153]. Ранее была выявлена четкая корреляция между степенью выраженности бронхиальной обструкции и уровнем сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [69, 146]. Многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов продемонстрировали, что у больных ХОБЛ риск сердечно -сосудистой смертности выше в 2-3 раза и достигает 50% от общего количества смертельных исходов [62, 69, 118, 146]. При этом ХОБЛ является фактором риска развития ИБС независимо от наличия других факторов кардиоваскулярного риска [69, 72, 73, 146]. Выявлена прямая закономерность между снижением основного показателя бронхиальной проходимости ОФВ1 и повышением риска развития ИБС, а также её неблагоприятного прогноза [2, 7, 12, 124-125]. В то же время, было отмечено, что снижение ОФВ1 является фактором риска сердечнососудистой смертности у пациентов с ХОБЛ. Ранее показано, что снижение ОФВ1 на 10% увеличивает смертность от всех причин на 14%, сердечно-сосудистую смертность на 28%, а риск неблагоприятных нефатальных коронарных событий -на 20% [127, 153]. Таким образом, пациенты с сочетанной сердечно-легочной патологией имеют большую летальность по сравнению с пациентами, у которых ХОБЛ не отмечалась. Кроме того, ТИошБеп с соавторами отметили, что именно кардиоваскулярная патология, а не дыхательная недостаточность, является ведущей причиной смерти у больных ХОБЛ с легкими и среднетяжелыми бронхообструктивными нарушениями [62, 118]. Также, в других исследованиях была замечена закономерность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в первые несколько суток эпизода обострения ХОБЛ [12, 20, 115, 117, 128, 130, 144].

Исследования показали высокую частоту различных нарушений ритма сердца у больных ХОБЛ [6, 88, 138]. Следует обратить внимание, что у лиц, страдающих ХОБЛ нетяжелого течения, преобладают наджелудочковые нарушения ритма сердца (до 90%), часто регистрируются синусовая тахикардия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия [11]. В свою очередь желудочковые нарушения ритма сердца превалируют у больных тяжелой ХОБЛ.

При этом частота желудочковых нарушений ритма высоких градаций по Lown -Wolf составляет от 68 до 93% [11]. Ранее проведенные исследования свидетельствуют о четкой корреляции между желудочковыми нарушения ритма сердца и показателями летальности пациентов с хроническими заболеваниями легких, осложненных острой дыхательной недостаточностью [26]. А, госпитальная летальность у пациентов с сочетанием тяжелого течения ХОБЛ и желудочковыми нарушениями ритма сердца превышает 30% [44]. Таким образом, на основании вышеперечисленного можно предположить, сочетание у больного ХОБЛ и ИБС обусловливает высокую вероятность развития нарушений ритма сердца, в том числе жизнеугрожающих форм. Следовательно, для данной категории больных необходимо уделять особое внимание терапии, направленной на профилактику внезапной аритмической смерти.

1.2. Патогенетические особенности сочетанной кардиальной и

бронхолегочной патологии

Работы отечественных и зарубежных авторов показали необходимость оценки коморбидной кардиопульмональной патологии как сочетания двух взаимоотягощающих процессов, имеющих общие звенья патогенеза, а не только как наличие у больного двух различных нозологических форм [41, 125]. В основе развития сочетанной патологии ХОБЛ и ИБС лежат общие факторы риска (курение, гиподинамия, ожирение, профессиональные факторы), а также общие патогенетические механизмы (персистирующее системное воспаление, активация ПОЛ, усиление оксидативного стресса, эндотелиальная дисфункция, повышение коагуляционного потенциала плазмы крови) [4, 23, 24, 30, 47, 108, 139]. Табакокурение представляет собой единый определяющий фактор в развитии и прогрессировании данных заболеваний [106, 127, 131, 153]. Многочисленные данные литературы подтверждают связь хронического воспаления в дыхательных путях с высоким риском прогрессирования атеросклеротического процесса в сосудистой стенке [30, 122, 127]. В основе этой взаимосвязи лежат механизмы

системных провоспалительных реакций, ключевую роль в которых занимают процессы ПОЛ и белков, активация цитокиновых механизмов (увеличение С-протеина, интерлейкинов (ИЛ 6-8), фактора некроза опухоли-альфа) [27, 43, 45, 63, 76, 81, 98, 102, 113, 118, 126, 127]. В норме в организме активность ПОЛ контролируется физиологической антиоксидантной системой, состоящей из двух звеньев: антирадикальной цепи глутатион-аскорбат-токоферол, участвующей в ингибировании образования свободных радикалов, и системы антиоксидантных ферментов: пероксидазы, каталазы, супероксиддисмутазы, - элиминирующих образовавшиеся перекиси (пероксидаза, каталаза, супероксиддисмутаза), элиминирующих образовавшиеся перекиси [101, 118, 126, 127]. Нарушение равновесия в системе «антиоксиданты-оксиданты» в пользу последних, приводит к развитию оксидативного стресса [101]. Оксидативный стресс представляет собой звено патогенеза, при котором ненасыщенные липиды становятся цитотоксическими продуктами окисления липидов, реактивными метаболитами кислорода, высвобождаемыми лейкоцитами, способными мигрировать в сосудистую стенку в ответ на аутоиммунное повреждение [ 101, 127]. Табачный дым является непосредственным источником свободных радикалов, при этом также свободные радикалы образуются при активации нейтрофилов и Т-лимфоцитов [101]. Было установлено, что ПОЛ оказывает опосредованное влияние на утяжеление бронхообструктивной патологии за счет индукции образования биологически активных веществ (гистамин, серотонин), которые способствуют сгущению мокроты и индуцируют бронхоспазм [118, 126, 127, 134]. На фоне дыхательной гипоксемии, ПОЛ, гиперкоагуляции при хронической легочной патологии в тканях индуцируются процессы атеросклероза [127]. Среди факторов, провоцирующих развитие аритмии, выделяют гипоксию, гипервозбудимость миокарда, наличие зон асинергии миокарда, гиперсимпатикотонию, гипокалиемию, нарушения гемореологии, изменение плотности бета-адренорецепторов и холинорецепторов бронхиально-сосудистой системы, активацию процессов перекисного окисления липидов, прием бронхолитических препаратов [27, 100, 102, 134]. Также, дестабилизация

сердечно-сосудистой патологии оказывает непосредственное влияние на развитие обострений ХОБЛ [14, 30].

Патогенез развития аритмий у больных коморбидной кардиопульмональной патологией носит мультифакториальный характер. Среди факторов, провоцирующих развитие аритмии, выделяют гипоксию, гипервозбудимость миокарда, наличие зон асинергии миокарда, гиперсимпатикотонию, гипокалиемию, нарушения гемореологии, изменение плотности бета-адренорецепторов и холинорецепторов бронхиально-сосудистой системы, активацию процессов перекисного окисления липидов, прием бронхолитических препаратов [17, 49, 55, 68, 91]. Среди прочих аритмогенных факторов внимание также уделяется гипокалиемии, гипомагнеземии, респираторному ацидозу [5, 75, 116].

Нельзя недооценивать высокую вероятность развития аритмий при использовании высоких доз бронходилатирующих препаратов. Проведенные исследования показали, что и в2-агонисты, препараты аминофиллина и периферические М-холинолитики способны вызвать тахикардию, на фоне чего усугубить миокардиальный дисбаланс доставки и потребления кислорода, что может привести к разнообразным нарушениям ритма [102].

1.3. Бронхолитические препараты, применяемые у больных ХОБЛ

Согласно согласительному докладу «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ» (GOLD 2019), основными группами препаратов для базисной терапии больных ХОБЛ являются ингаляционные бронхолитики (антихолинергические препараты и в2-агонисты) и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) [5, 13, 106]. Препаратами для базисной терапии больных ХОБЛ с легкими и среднетяжелыми бронхообструктивными нарушениями являются ингаляционные бронхолитики (антихолинергические препараты (М-холинолитики) и в2-агонисты) [1, 37, 62].

Физиологический тонус гладкой мускулатуры бронхов обеспечивается влиянием парасимпатической нервной системы [80]. Воспалительный процесс у пациентов с ХОБЛ непосредственно приводит к усилению парасимпатических влияний на дыхательные пути из-за влияния медиаторов воспаления (гистамин, серотонин) на рецепторы афферентных нервов, способствуя развитию бронхоконстрикции [6].

Действие антихолинергических препаратов осуществляется путем блокирования ацетилхолина на уровне М-холинорецепторов [6]. М1-рецепторы расположены в парасимпатических ганглиях, где они обеспечивают передачу парасимпатических импульсов в периферические нервные окончания. М2-рецепторы располагаются на пресинаптических мембранах парасимпатических постганглионарных волокон [6]. Также, М2-холинорецепторы обнаружены в сердце, где они участвуют в регуляции сердечного ритма, атриовентрикулярной проводимости и сокращений сердечной мышцы [151]. В результате уменьшения парасимпатических влияний на бронхиальное дерево, после ингаляции М-холинолитиков, у пациентов с ХОБЛ происходит существенное снижение степени бронхиальной обструкции [1, 6, 60, 107, 132]. При долгосрочном наблюдении у пациентов с ХОБЛ отмечается улучшение качества жизни на основании данных опросников, а также повышение толерантности к физической нагрузке [87]. Также создаются условия, для уменьшения остаточной емкости легких путем снижения сопротивления дыхательных путей [8], что препятствует прогрессированию ХОБЛ и предотвращает ремоделирование дыхательных путей. Тем самым, антихолинергические препараты способствуют уменьшению числа обострений ХОБЛ и снижению риска госпитализаций, обусловленных ими, на 38-44% [6, 8, 21, 91, 124, 133]. При этом Vogelmeier с соавторами отметили, что применение тиотропия бромида позволило существенно (на 27%) снизить риск тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с терапией сальметеролом [157]. Доказано, что вследствие ингаляционного способа доставки, а также особенностей фармакокинетики антихолинергических препаратов (в частности липофильности) риск неблагоприятных побочных эффектов, в том числе со стороны сердечно -

сосудистой системы, особенно у пациентов, имеющих сопутствующую ИБС, крайне низкий [133, 142, 152]. Ранее выявлено, что антихолинергические препараты у больных ХОБЛ не индуцируют тахикардию и повышение сердечного выброса [135]. Известно, что применение М-холинолитика тиотропия бромида у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС не сопровождается увеличением эктопической активности миокарда, нарушений гемодинамики и изменением вегетативного статуса пациента [29]. Крупнейшее рандомизированное исследование The Tiotropium Safety and Performance in Respimat Trial также доказало высокий сердечно-сосудистый профиль безопасности тиотропия бромида [135, 155]. Однако следует отметить развитие тахикардии при применении доз М-холинолитиков, превышающих рекомендованные [6].

Было установлено, что многие провоспалительные медиаторы обладают бронхоконстрикторным действием. в2-агонисты относятся к функциональным антагонистам, которые обусловливают обратное развитие бронхоспазма вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия [3, 15]. Кроме того, исследования выявили наличие дополнительных эффектов воздействия Р2-агонистов на в-адренорецепторы дыхательных путей. Среди них выделяют угнетение высвобождения провоспалительных цитокинов, уменьшение проницаемости капилляров и, как следствие, предотвращение развития отека слизистой бронхов, оптимизация мукоцилиарного клиренса за счет подавления избыточной продукции слизи подслизистыми железами бронхов [77]. G.Andersen с соавторами обнаружили, что, продолжительность и скорость наступления действия в2-агонистов напрямую зависят от их физико-химических свойств (в первую очередь определяются липофильностью/гидрофильностью молекулы), а также особенностями механизма действия [30]. Формотерол способен длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от в2-адренорецепторов и взаимодействовать сними, что определяет быстроту наступления медикаментозного эффекта лекарственного препарата и его продолжительность действия [3]. В зависимости от длительности бронходилатации среди в2-агонистов выделяют препараты короткого действия

(сальбутамол, фенотерол); препараты длительного действия (сальметерол, формотерол) и препараты сверхдлительного действия, к которым относятся индакатерол, олодатерол, вилантерол [7, 8, 53, 158]. Структура молекулы Р2-агониста определяет его основные фармакокинетические эффекты. Длительность связи с рецептором гидрофильных препаратов (сальбутамол, фенотерол) ограничена в связи с их активным распределением в интерстициальной жидкости, взаимодействием с внеклеточной частью в-адренорецептора, что проявляется клинически в более коротком времени действия [158]. С другой стороны, салметерол, обладающий высокой липофильностью, быстро всасывается с поверхности клеток, медленно поступает к активной стороне клетки, что определяет более медленное начало действия и увеличивает его продолжительность до 12 часов. Особое внимание следует уделить препаратам с промежуточной липофильностью, к которым относится формотерол. Формотерол хорошо распределяется в интерстициальной жидкости, однако значительная доля препарата накапливается между слоями клеточных мембран, образуя депо, которое расходуется по мере уменьшения внеклеточной концентрации, что обеспечивает продолжительное (до 12 часов) действие препарата, а также его быстрое начало [136].

Кроме того, на эффективность в2-агонистов оказывает влияние степень аффинности препарата к в2-адренорецепторам. Так, в2-агонисты длительного действия сальметерол и формотерол обладают более высоким сродством к Р2-адренорецепторам по сравнению с сальбутамолом [77].

Следует обратить внимание, что кардиоваскулярная безопасность лекарственной терапии в2-агонистами определяется селективностью препарата. В клинической практике преимущественно назначаются препараты с высокой селективностью [11]. Однако при увеличении дозы в2-агониста селективность значительно снижается [136, 160].

Таким образом, при назначении данного класса препаратов необходимо учитывать не только характеристики в2-агониста (липофильность и гидрофильность, аффинность, изоформа, селективность), так и состояние

рецепторного звена (количество, аффинность рецептора, активность вторичных мессенджеров, наличие полиморфизма гена адренорецептора) [37, 21, 109].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Майорова Мария Викторовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамочкин, Д.В. Секреция ацетилхолина в сердце и механизмы холинергической регуляции миокарда: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.03.01 / Абрамочкин Денис Валерьевич. - Москва, 2016. - 24 с.

2. Авдеев, С.Н. Максимальная бронходилатация со старта терапии хронической обструктивной болезни легких: влияние на течение заболевания / С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов // Пульмонология. - 2016. - Т. 26, № 5. - С. 604-609.

3. Агапова, О.Ю. Характеристика активности ß-адренорецепторов при применении специфических агонистов и антагонистов у пациентов с бронхиальной астмой с сочетанной сердечно-сосудистой патологией: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.25 / Агапова Ольга Юрьевна. - Москва, 2016. - 26 с.

4. Айсанов, З.Р. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистая коморбидность / З.Р. Айсанов, А.Г. Чучалин, Е.Н. Калманова // Кардиология. -2019. - Т. 59, № 8S. - С. 24-36.

5. Акрамова, Э.Г. Особенности временных показателей вариабельности ритма сердца при хронической обструктивной болезни легких / Э.Г. Акрамова // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 93, №2. - С. 172-177.

6. Акрамова, Э.Г. Характеристика нарушений ритма сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких / Э.Г. Акрамова // Клиническая медицина. - 2013.

- № 2. - С. 41-44.

7. Архипов В.В. Клиническая фармакология антихолинергических препаратов // Практическая пульмонология. - 2014. - №2. - С. 32-39.

8. Архипов, В.В. Спирива Респимат - новое направление в лечении ХОБЛ / В.В. Архипов, А.Г. Абросимов, Д.Е. Архипова // Русский медицинский журнал. - 2013.

- №7. - С. 379.

9. Ассоциация параметров вариабельности ритма сердца с тяжестью бронхиальной обструкции и наличием лёгочной гипертензии у больных хронической

обструктивной болезнью лёгких / Е.А. Волчкова, А.А. Затейщикова, И.В. Шаврин [и др.] // Кардиология. - 2012. - № 7. - С. 42-48.

10.Белковый оксидативный стресс при сочетанной респираторно-кардиальной коморбидности / А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2015. - №4. -С. 8-12.

11.Бова, А.А. Современные подходы к диагностике и лечению ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких / А.А. Бова, Д.В. Лапицкий // Медицинские новости. - 2007. - № 9. - С. 7-15.

12.Будневский, А.В. Хроническая обструктивная болезнь легких как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / А.В. Будневский, Е.Ю. Малыш// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - Т. 15, № 3. - С. 69-73.

13. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с сердечной недостаточностью в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / В.М. Газизянова, О.В. Булашова, Е.В. Хазова, М.И. Малкова // Практическая медицина. - 2018. - Т. 112, № 1. - С. 15-20.

14.Ватутин, Н.Т. Хроническая сердечная недостаточность ишемического генеза: место хронической обструктивной болезни легких / Н.Т. Ватутин, А.С. Смирнова, Е.С. Гасендич // Российский кардиологический журнал.- 2016. - Т. 136, № 8. - С. 96-104.

15.Визель, А.А. Длительно действующие ß2-адреномиметики - клинические особенности и профиль безопасности / А.А. Визель, И.Ю. Визель, Р.И. Шаймуратов // Вестник современной клинической медицины. - 2011. - Т. 4, № 4. - С. 39-43.

16.Визель, А.А. Индакатерол - новый бронхолитик с 24 часовым действием при ХОБЛ (обзор литературы) / А.А. Визель // Практическая пульмонология. - 2011. -№4. - С. 65-71.

17.Григорьева, Н.Ю. Использование бета2-агонистов длительного действия в терапии хронической обструктивной болезни легких у больных с сопутствующей

ишемической болезнью сердца / Н.Ю. Григорьева, М.В. Майорова, А.Н. Кузнецов // Современные технологии в медицине. - 2017. - №1(9). - С. 156-161.

18. Григорьева, Н.Ю. Коморбидный пациент с артериальной гипертонией и ХОБЛ / Н.Ю. Григорьева // Лечащий врач. - 2016. - №7. - С. 24-27.

19.Долгушева, Ю.А. Применение селективных бета-адреномиметиков с разной продолжительностью действия у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с бронхообструктивной патологией: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05; 14.03.09 / Долгушева Юлия Александровна - Москва, 2015. - 24 с.

20.Евдокимов, В.В. Эффективность и безопасность применения бронходилататоров в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / В.В. Евдокимов, А.Г. Евдокимова, Е.В. Коваленко, Г.В. Воронина // Consilium Medicum. - 2019. - Т. 21, № 3. - С. 45-51.

21. Зыков, К.А. Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий / К.А. Зыков, О.Ю. Агапова // Трудный пациент. - 2011. - № 11. - С.16-20.

22.Зыков, К.А. Новая классификация хронической обструктивной болезни легких: новые возможности или новые проблемы? / К.А. Зыков, Е.И. Соколов // Consilium Medicum. - 2013. - № 5. - С. 42-47.

23.Кардиореспираторный континуум: общие патогенетические аспекты / Н.Г. Потешкина, А.А. Трошина, С.К. Аджигайтканова [и др.] // Клиническая медицина. - 2017. - Т. 95, № 1. - С. 865-879.

24.Кароли, Н.А. Хроническая обструктивная болезнь легких и артериальная гипертония: сосудистая стенка как орган-мишень у коморбидных больных / Н.А. Кароли, А.П. Ребров // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т 13, № 4. - С. 513-518.

25. Клинические рекомендации ОССН - РКО - РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение / В.Ю. Мареев [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т.58, № S6. - С. 79-80.

26.Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Р. Г. Оганов, И. Н. Денисов, В.И. Симаненков [и др.] //Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2017. - Т. 16, № 6. - С. 5-56.

27.Коморбидность при ХОБЛ: роль хронического системного воспаления / А.Л. Верткин, А.С. Скотников, Е.Ю. Тихоновская [и др.] // Русский медицинский журнал «Медицинское обозрение». -2014. - №11. - С. 811.

28.Конторщикова, К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии/ К.Н. Конторщикова. - Н.Новгород: Издательство НижГМА, 2000. - 23с.

29.Краснова, Ю.Н. Безопасность тиотропиум бромида у больных ХОБЛ с сопутствующей ишемической болезнью сердца / Ю.Н. Краснова, Е.А. Петухова, А.А. Дзизинский // Пульмонология. - 2006. - № 1. - С. 94-96.

30.Куценко, М.А. Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС / М.А. Куценко, А.Г. Чучалин // РМЖ. - 2014. - № 5. - С. 389-392.

31.Лещенко, И.В. Новые горизонты в профилактике обострений хронической обструктивной болезни легких / И.В. Лещенко // Практическая пульмонология. -2016. - №3. - С. 26-36.

32.Майорова, М.В. Особенности ведения больных хронической обструктивной болезнью легких, имеющих различные нарушения ритма / М.В. Майорова, Н.Ю. Григорьева, А.Н. Кузнецов // Медицинский альманах. - 2018. - №1. - С. 101105.

33. Мельникова, Ю.С. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней / Ю.С Мельникова, Т.П. Макарова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 4. - С. 659-665.

34.Мозжухина, Е.В. Пролонгированные ингаляционные бронходилататоры при лечении хронической обструктивной болезни легких у лиц старше 60 лет: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Мозжухина Екатерина Владимировна-Москва, 2011. - 27 c.

35. Национальные клинические рекомендации: Диагностика и лечение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией / Мартынов [и др.] // Минздрав РФ; РНМОТ, 2017. - С. 5-76.

36.Национальные рекомендации по стабильной ишемической болезни сердца [Электронный ресурс] / Минздрав РФ; РКО, 2019. - С. 3-104. - Режим доступа: https://scardio.ru/content/activities/2019/guide/%D0%9A%D0%A0%D0%98%D0%91 %D0%A1-2019.pdf /. - Дата обращения: 09.08.2019.

37.Национальные рекомендации по ХОБЛ [Электронный ресурс] / Минздрав РФ; РНМОТ, 2018. - С. 3-76. - Режим доступа: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/. - Дата обращения: 09.08.2018.

38. Национальные Российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике / А.В. Ардашев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т.106, №2. - С. 6-71.

39. Новые возможности изучения адренорецепторного аппарата в условиях современной клиники / Е.В. Смолякова, Л.Г. Амбатьелло, А.А. Климова [и др.] // Кардиологический вестник. - 2017. - №4. - С. 88-93.

40.Остроумова, О.Д. Хроническая обструктивная болезнь легких и коморбидные сердечно-сосудистые заболевания: взгляд с позиций рекомендаций / О.Д. Остроумова, А.И. Кочетков // Consilium Medicum. - 2018. - Т. 20, №1. - С. 54-61.

41.Перекисное окисление липидов при сочетанной респираторно-кардиальной патологии / О.С. Полунина, А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина [и др.] // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - №2. - С. 74-79.

42.Петухова, Е.А. Влияние 02-агонистов и холинолитиков на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких с сопутствующей ишемической болезнью сердца: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Петухова Елена Александровна. - Иркутск, 2007. -26 c.

43.Попова, М.А. Эндотелиальная дисфункция при стабильной стенокардии и инфаркте миокарда в сочетании с хронической обструктивной болезнью / М.А. Попова, Н.Н. Терентьева, Д.А. Долгополова // Бюллетень сибирской медицины. -2015. - Т. 14, № 6. - С. 68-74.

44. Проблема полиморбидности при сочетании хронической обструктивной болезни легких и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний / Л.Л. Коррейа, Т.Ю.

Лебедев, О.А. Ефремова, К.И. Прощаев [и др.] // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2013. - Т. 4, № 147, вып. 21. - С.12-17.

45.Соодаева, С.К. Окислительный стресс и антиоксидантная терапия при заболеваниях органов дыхания / С.К. Соодаева // Пульмонология. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 122-126.

46. Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности ß -адреноблокатора бисопролола и антагониста кальция верапамила у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (результаты двухлетнего наблюдения) / Н.Ю. Григорьева, А.Н. Кузнецов, А.А. Некрасов, Т.В. Королева // Системные гипертензии. - 2011. - № 1. - С. 2225. 32

47.Уровень С-реактивного протеина у пациентов с респираторнокардиальной коморбидностью / А.Х. Ахминеева, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова, О.С. Полунина // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т.9, № 1. - С. 44-49.

48.Фармакодинамика и нежелательные эффекты ингаляционных ß2-агонистов / Н. Б. Лазарева, А. И. Карлов, А. Г. Абросимов, В. В. Архипов // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. - № 2. - С. 56-59.

49.Фибрилляция предсердий у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.И. Леонова, Г.Г. Шехян, В.С. Задионченко [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2014. - Т. 10, № 3. - С. 328-333.

50.Цветкова, О.А. Онбрез Бризхалер: новый препарат в лечении хронической обструктивной болезни легких / О.А. Цветкова // Русский медицинский журнал. -2013. - № 7. - С. 357.

51.Чикина, С.Ю.Новый бронходилататор гликопиррония бромид: обзор клинических исследований / С.Ю. Чикина, С.Н. Авдеев // Атмосфера. - 2013. - № 4. - С.40-46.

52.Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть I. ХОБЛ и поражения сердечно-сосудистой системы / А.Г. Чучалин // РМЖ. - 2008. - № 10. - С. 58-65.

53.Шапорова, Н.Л. Современные представления о лечебной тактике у больных хронической обструктивной болезнью легких: место бронхолитической терапии

в2-агонистами / Н.Л. Шапорова, В.И. Трофимов, В.Н. Марченко // Пульмонология и аллергология. - 2013. - № 3. - С. 6-10.

54.Шилов, А.М. Особенности лечения ИБС в сочетании с ХОБЛ / А.М. Шилов, О.Ф. Тарасенко, А.О. Осия // Лечащий Врач. - 2009. - № 7. - С. 44-48.

55.Шугушев, Х.Х. Влияние бронходилататоров на вариабельность ритма сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких / Х.Х. Шугушев, М.В. Гурижева, В.М. Василенко // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2007.

- №4. - С. 51-54.

56.Шульженко, Л.В. Эффективность и безопасность агонистов 02-адренорецепторов ультрадлительного действия / Л.В. Шульженко, Е.В. Болотова // Пульмонология.

- 2015. - Т. 25, № 1. - С. 113-118.

57.Эффективность и безопасность длительного применения пролонгированных бронходилататоров у больных с кардиопульмональной патологией и хронической сердечной недостаточностью / В.В. Евдокимов, Е.Н. Ющук, А.Г. Евдокимова, Р.И. Стрюк // Consilium Medicum. - 2019. - Т. 21, № 5. - С. 78-83.

58.Юдаева, Ю. А. Вариабельность сердечного ритма у больных с сочетанным течением ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких / Ю. А. Юдаева, К. М. Иванов, А. Р. Корнякова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - Т. 19, № 3. - С. 123-131.

59.Arrhythmias in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): occurrence frequency and the effect of treatment with the inhaled long-acting beta2-agonists arformoterol and salmeterol / J.P. Hanrahan, D.R. Grogan, R.A. Baumgartner [et al.] // J. Medicine. - 2008. - Vol. 87, № 6. - P. 319-328

60.A randomised, open-label study of umeclidinium versus glycopyrronium in patients with COPD / T. Rheault, S. Khindri, M. Vahdati-Bolouri [et al.] // ERJ Open Research.

- 2016. - Vol. 2. - Р. 2009-2015.

61.Airflow obstruction and cardio-metabolic comorbidities / F.J.J. Triest, M. Studnicka, F.M.E. Franssen [et al.] // COPD. - 2019. - Vol. 16, № 2. - P. 109-117.

62.An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Research Questions in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / B.R. Celli, M. Decramer [et al.] // Am J. Respir. Crit. Care Med. - 2015. - Vol. 191, № 7. - P. e4-e27.

63.Barnes, P.J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // J Allergy Clin Immuno. - 2016. - Vol.138. - P. 16-27.

64.Beeh, K.M. The short, the long and the "ultra-long": Why duration of bronchodilator action matters in chronic obstructive pulmonary disease / K.M. Beeh, J. Beier // J. Adv. Therapy. - 2010. - Vol. 27. - P. 150.

65.Beta-blockers in COPD: time for reappraisal / B. Lipworth, J. Wedzicha, G. Devereux [et al.] // Eur. Respir. J. - 2016. - Vol. 48. - P. 880-888.

66.Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD / R. Buhl, L.J. Dunn, C. Disdier [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38. - P. 797-803.

67.Bremner, P. A comparison of the cardiovascular and metabolic effects of formoterol, salbutamol and fenoterol / P. Bremner, K. Woodman, C. Burgess // Eur. Respir. J. -1993. - Vol. 6. - P. 204-210.

68.Cardiac autonomic function in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with and without ventricular tachycardia / X. Wang, Z. Jiang, B. Chen [et al.] // BMC Pulm Med. - 2016. - Vol. 16. - P. 124.

69.Cardiac effects of current treatments of chronic obstructive pulmonary disease / L. Lahousse, K.M. Verhamme, B.H. Stricker [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2016. - Vol. 4, № 2. - P. 149-164.

70.Cardiac effects of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxemia. Cazzola M. [et al.] // Chest. - 1998. -Vol. 114, № 2. - P. 411-415.

71.Cardiac events among patients with CV comorbidities: Pooled analysis of COPD trials comparing tiotropium with salmeterol / K. Beeh, K. Rabe, T. Glaab [et al.] // European Respiratory Journal. - 2013. - Vol. 42. - P. 754.

72.Cardiovascular disease in asthma and COPD: a population-based retrospective cross-sectional study / M. Cazzola, L. Calzetta, G. Bettoncelli [et al.] // Respir. Med. - 2012. - Vol. 106, № 2. - P. 249-256.

73.Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiac Diseases. An Urgent Need for Integrated Care / S. Roversi, L.M. Fabbri, D.D. Sin [et al.] / Am J. Respir. Crit. Care Med. - 2016. - Vol. 194, № 11. - P. 1319-1336.

74.Chronic obstructive pulmonary disease and ischemic heart disease comorbidity: overview of mechanisms and clinical management / G. Campo, R. Pavasini, M. Malagu [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2015. - Vol. 29, № 2. - P. 147-157.

75.Chronic Obstructive Pulmonary Disease as a Risk Factor for Ventricular Arrhythmias Independent of Left Ventricular Function / T. Konecny, K.R. Somers, J.Y. Park [et al.] // Heart Rhythm. - 2018. - Vol.15, № 6. - P. 832-838.

76.Circulating biomarkers of oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review / E. Zinellu, A. Zinellu, A.G. Fois [et al.] // Respir. Res. - 2016. -Vol.17. -P. 150-160.

77.Comorbidities and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Prevalence, Influence on Outcomes, and Management / N. Putcha, M.B. Drummond, R.A. Wise [et al.] // Semin Respir. Crit. Care Med. - 2015. - Vol. 36, № 4. - P. 575-591.

78.Comorbidities of COPD / A. Cavailles, G. Brinchault-Rabin, Adrien Dixmier [et al.] // Eur. Respir. Rev. - 2013. - Vol. 22, № 130. - P. 454-475.

79.Continuous indacaterol treatment improves autonomic cardiac regulation in COPD patients / J. Safina, N. Zagidullin, R. Zulkarneev [et al.] // European Respiratory Journal. - 2015. - Vol. 46. - PA3006.

80.Dahl, R. A systematic review of comparative studies of tiotropium Respimat® and tiotropium HandiHaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: does inhaler choice matter? / R. Dahl, A. Kaplan // BMC Pulm. Med. - 2016. - Vol. 16. -135.

81.Determinants of endothelial function in patients with COPD / C.F. Clarenbach, O. Senn, N.A. Sievi [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 42, № 5. - P. 1194-1204.

82.Disease progression and changes in physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease / B. Waschki, A.M. Kirsten, O. Holz [et al.] // Am J. Respir. Crit. Care Med. - 2015. - Vol. 192. - P. 295-306.

83.Effect of tiotropium on heart rate variability in stable chronic obstructive pulmonary disease patients / Y.K. Wu, C.Y. Huang, M.C. Yang [at al.] // J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. - 2015. - Vol. 28, № 2. - P. 100-105.

84.Effect of ß blockers on mortality after myocardial infarction in adults with COPD: population based cohort study of UK electronic healthcare records / J.K. Quinte, E. Herrett, K. Bhaskaran [et al.] // BMJ. - 2013. -Vol. 347. - f6650.

85.Effects of chronic treatment with the new ultra-long-acting ß2 -adrenoceptor agonist indacaterol alone or in combination with the ß1 -adrenoceptor blocker metoprolol on cardiac remodelling / B. Rinaldi, M. Donniacuo, L. Sodano [et al.] // Br. J. Pharmacol. -2015. - Vol. 172, № 14. - P.3627-3637.

86.Effects of nocturnal noninvasive mechanical ventilation on heart rate variability patients with advanced COPD / D.D. Sin, E. Wong, I. Mayers [et al.] // Chest. - 2007. - Vol. 131, № 1. - P. 156-163.

87.Effects of Tiotropium on hyperinflation and treadmill exercise tolerance in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease / R. Casaburi, F. Maltais, J. Porszasz [et al.] // Ann. Am. Thorac Soc. - 2014. - Vol. 11, № 9. - P. 1351-1361.

88.Efficacy and safety of indacaterol 150 ^g once-daily in COPD: a double-blind, randomised, 12-week study. INLIGHT 1 study group / G. Feldman, T. Siler, N. Prasad [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2010. - Vol. 10. - P.11.

89.Efficacy of indacaterol on quality of life and pulmonary function in patients with COPD and inhaler device preferences / T. Ohno, S. Wada, S. Hanada [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2014. - Vol. 9. - P. 107-114.

90.Efficacy of new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD / R. Dahl, K. F. Chung, R. Buhl [et al.] // Thorax. - 2010. -Vol. 65. - P. 473-479.

91.Efficacy of tiotropium in COPD patients with FEV1 > 60% participating in the UPLIFT trial / D.P. Tashkin, B.R. Celli, M. Decramer [et al.] // COPD. - 2012. - Vol. 3. - P. 289-296.

92.Emphysema on thoracic CT and exercise ventilatory inefficiency in mild-to-moderate COPD / J.H. Jones, J.T. Zelt, D.M. Hirai [et al.] // COPD. - 2017. - Vol. 14. - P. 210218.

93.Enhancing exercise tolerance and physical activity in COPD with combined pharmacological and non-pharmacological interventions: PHYSACTO randomised, placebo-controlled study design / T. Troosters, J. Bourbeau, F. Maltais [et al.] // BMJ Open. - 2016. - Vol. 6. - P.1010-1016.

94.ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology / G. Montalescot [et al.] // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 35, № 33. - P. 2260-2261.

95.ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH) / B. Williams [et al.] // European Heart Journal. - 2018. - Vol. 39, № 33. - P. 3021-3104.

96.Estudo da variabilidade da frequencia cardiac em pacientes com doenca pulmonary obstructive crónica / M.A. Paschoal, K.F.S. Petrelluzzi, N.V.O. Gonçalves [et al.] // Rev.Cienc. Med. - 2002. - Vol. 11, № 1. - P. 27-37.

97.Evaluation ofacute bronchodilator reversibility in patients with symptoms of GOLD stage I COPD / D.E. O'Donnell, P. Laveneziana, J. Ora [et al.] // Thorax. - 2009. -Vol. 64. - P. 216-223.

98.Evaluation of oxidative damage and antioxidant mechanisms in COPD, lung cancer, and obstructive sleep apnea syndrome/ A. Sunnetcioglu, H.H. Alp, B. Sertogullarndan [et al.] // Respir. Care. -2016. - Vol. 61, №2. - P. 205-211.

99.Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiac Events. A Post Hoc Cohort Analysis From the SUMMIT Randomized Clinical Trial / K.M. Kunisaki, M.T. Dransfield, J.A. Anderson [et al.] // Am J. Respir. Crit. Care Med. - 2018. - Vol. 198, № 1. - P. 51-57.

100. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / B. R. Celli, P. J. Barnes [et al.] // European Respiratory Journal. - 2007. - Vol. 29. - P. 1224-1238.

101. Fischer, B.M. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation / B.M. Fischer, J.A. Voynow, E. Pavlisko // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2011.- Vol. 6. - P. 413-421.

102. Fischer, B.M. COPD: balancing oxidants and antioxidants / B.M. Fischer, J.A. Voynow, A.J. Ghio // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2015.- Vol. 10. - P. 76.

103. Global and regional estimates of COPD prevalence: systematic review and metaanalysis / D. Adeloye, S. Chua, C. Lee [et al.] // J. Glob. Health. - 2015. - Vol. 5. -020415

104. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised 2017 [Electronic resource]. - Mode of access: www.goldcopd.com. - Date of access: 15.02.2018.

105. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2018 [Electronic resource]. - Mode of access: www.goldcopd.com. - Date of access: 6.01.2019.

106. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO workshop report. Updated 2019 [Electronic resource]. - Mode of access: http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en. - Date of access: 25.09.2019.

107. Glycopyrronium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease / G.G. Riario-Sforza, E. Ridolo, E. Riario-Sforza, C. Incorvaia // Expert Review of Respiratory Medicine. - 2015. - Vol. 9, № 1. - P. 23-33.

108. Gori, T. Endothelial function assessment: flow-mediated dilation and constriction provide different and complementary information on the presence of coronary artery disease / T. Gori, S. Muxel, A. Damaske // Eur. Heart J. - 2012. -Vol. 33. - P. 71.

109. Hanania, N.A. Safety of inhaled long-acting anti-muscarinic agents in COPD / N.A. Hanania, S. C. Lareau, B. P. Yawn // Postgraduate Medicine. - 2017. - Vol. 129, № 5. - P. 500-512

110. Heart rate variability and heart rate turbulence in patients with chronic obstructive pulmonary disease / H. Gunduz, F. Talay, H. Arinc [et al.] // Cardiol. J. - 2009. - Vol. 16, № 5. - P. 553-559.

111. Heart rate variability in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease in a home care program / C. Zamarron, M.J. Lado [et al.] // Technol. Health Care. - 2014. - Vol. 22, № 1. - P. 91-98.

112. High prevalence of undiagnosed airflow limitation in patients with cardiovascular disease / J.B. Soriano, F. Rigo, D. Guerrero [et al.] // Chest. - 2010. - Vol. 137. - P. 333-340.

113. Impact of oxidative stress on the heart and vasculature: part 2 of a 3-part series / T. Münzel [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2017. - Vol. 70, №. 2. - P. 212-229

114. Impact of ß-blocker selectivity on long-term outcomes in congestive heart failure patients with chronic obstructive pulmonary disease / Y. Kubota, K. Asai, E. Furuse [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2015. - Vol. 10. - P. 515-523.

115. Increased Risk of Major Adverse Cardiac Events Following the Onset of Acute Exacerbations of COPD / M. Reilev, A. Pottegard, J. Lykkegaard [et al.] // Respirology. - 2019. - Vol. 24, № 12. - P. 1183-1190.

116. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD / G.C. Donaldson, J.R. Hurst, C.J. Smith [et al.] // Chest. - 2010. - Vol. 137, № 5. - P. 1091-1097.

117. Indacaterol-glycopyrronium versus salmeterol-fluticasone for COPD / J.A. Wedzicha, D. Banerji, K.R. Chapman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 374. -P. 2222-2234.

118. Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease /M. Thomsen, M. Dahl, P. Lange [et al.] // Am J. Respir. Crit. Care Med. -2012. - Vol. 186, № 10. - P. 982-988.

119. Inhaled ß-agonist does not modify sympathetic activity in patients with COPD / H. Haarmann, C. Mohrlang, U. Tschiesner [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2015. - Vol. 15, №1. - P. 46.

120. Johansson, G. Bronchodilator efficacy of tiotropium in patients with mild to moderate COPD / G. Johansson, A. Lindberg, K. Romberg [et al.] // Prim. Care Respir. J. - 2008. - Vol. 17. - P. 169-175.

121. Kaplan, A. Screening for COPD: the gap between logic and evidence / A. Kaplan, M.Thomas // European Respiratory Review. - 2017. - Vol. 26. - Режим доступа: https://err.ersjournals.com/content/26/143/160113.

122. King, P.T. Inflammation in chronic obstructive pulmonary disease and its role in cardiovascular disease and lung cancer / P.T. King // Clin. Transl. Med. - 2015. - Vol. 4, № 1. - Р. 68.

123. Kleiger, R.E. Heart Rate Variability: Measurement and Clinical Utility / R.E. Kleiger, P.K. Stein, JT. Bigger // Ann. Noninvasive Electrocardiol. - 2005. - Vol. 10, № 1. - P. 88-101.

124. Koarai, A. Possible involvement of acetylcholine-mediated inflammation in airway diseases / A. Koarai, M. Ichinose // Allergol. Int. - 2018. -Vol. 67, №4. - P. 460-466.

125. Link between chronic obstructive pulmonary disease and coronary artery disease: Implication for clinical practice / P. Boschetto, B. Beghe, M. Fabbri [et al.] // Respirology. - 2012. - Vol. 17, № 3. - Р. 422-431.

126. MacNee, W. Systemic inflammatory biomarkers and co-morbidities of chronic obstructive pulmonary disease / W. MacNee // Ann. Med. - 2013. - Vol. 45, № 3. - P. 291-300.

127. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Patients with Cardiovascular Diseases / М. Cazzola, L. Calzetta, B. Rinaldi [et al.] // Drugs. - 2017. -Vol. 77. - P. 721-732.

128. Management of COPD exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline / J.A. Wedzicha, M. Miravitlles, J.R. Hurst [et al.] // Eur. Respir. J. - 2017. - Vol. 49, № 3. - Режим доступа: https://erj.ersjournals.com/content/50/3Z1602265.

129. Managing comorbidities in COPD / G. Hillas, F. Perlikos, I. Tsiligianni, N. Tzanakis // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2015. - Vol. 10. - P. 95-109.

130. Mkorombindo, T. COPD exacerbations and MACE: More than a chance encounter? / T. Mkorombindo, M.T. Dransfield // Respirology. - 2019. - Vol. 24, № 12. - P. 1129-1130.

131. Morgan, A.D. Defining the relationship between COPD and CVD: what are the implications for clinical practice? / A.D. Morgan, R. Zakeri, J.K. Quint // Ther. Adv. Respir. Dis. - 2018. - Vol. 12. - P. 1753-1775.

132. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease / B. Celli, M. Decramer, S. Kesten [et al.] //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 180, № 10. - P. 948-955.

133. Once-Daily Bronchodilators for Chronic Obstructive Pulmonary Disease Indacaterol Versus Tiotropium / J. F. Donohue, C. Fogarty, J. Lötvall [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2010. - Vol. 182, № 2. - P. 155-162.

134. Oxidative stress and free radicals in COPD - implications and relevance for treatment / W. Domej, K. Oettl, W. Renner // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -2014. - Vol. 9. - P. 1207-1224.

135. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tiotropium solution and tiotropium powder in chronic obstructive pulmonary disease / J.M. Hohlfeld, A. Sharma, J.A. van Noord [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 54. - P. 405-414.

136. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators / M. Cazzola, C.P. Page, L. Calzetta [et al.] // Pharmacol. Rev. - 2012. - Vol. 64. - P. 450-504.

137. Prevalence and burden of chronic bronchitis symptoms: results from the BOLD study / F. Mejza, L. Gnatiuc, A.S. Buist [et al.] // Eur. Resp. J. - 2017. - Vol. 50, №5. -170062.

138. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD / D.M. Mannino, D. Thorn, A. Swensen [et al.] // Eur. Respir.J. -2008. - Vol. 32, № 4. - P 962-969.

139. Prevalence and impact of diabetes, hypertension, and cardiovascular diseases in chronic obstructive pulmonary diseases: A hospital-based cross-section study / Mahishale V., Angadi N., Metgudmath V. [et al.] // J Transl Int Med - 2015. - Vol. 4, № 3 - P. 155-160.

140. Prevalence of comorbidities according to predominant phenotype and severity of chronic obstructive pulmonary disease / G. Camiciottoli, F. Bigazzi, C. Magni [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2016. - Vol. 11. - P. 2229-2236.

141. Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of inhaled anticholinergic medications / S. Singh, Y.K. Loke, P. Enright [et al.] // Thorax. - 2013. - Vol. 68. - P. 114-116.

142. Prognostic factors of mortality and cardiovascular outcomes in the tiotropium safety and performance in respimat (TIOSPIR) trial / R. Dahl, D. Dusser, R. Wise [et al.] // European Respiratory Journal. - 2014. - Vol. 44. - P2421.

143. Puente-Maestu, L. Beta-blockers in patients with chronic obstructive disease and coexistent cardiac illnesses / L. Puente-Maestu, L.A. Alvarez-Sala, J. Miguel-Diez // COPD Research and Practice. - 2015. - Vol. 1, № 1. - P. 1-10

144. Rabe, K.F. Cardiovascular disease and COPD: dangerous liaisons? / K.F. Rabe, J.R. Hurst, S. Suissa // Eur. Respir. Rev. - 2018. - Vol. 27. - P. 180057.

145. Reduced heart rate variability in patients with chronic obstructive pulmonary disease independent of anticholinergic or ß-agonist medications / M.E. Bédard, K. Marquis, P. Poirier [et al.] // COPD. - 2010. - Vol. 7, № 6. - P. 391-397.

146. Randomized controlled trials and real-world observational studies in evaluating cardiovascular safety of inhaled bronchodilator therapy in COPD / P. Kardos, S. Worsley, D. Singh [et al.] // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2016. - Vol. 11. - P. 2885-2895.

147. Risk of cardiovascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis / W. Chen, J. Thomas, M. Sadatsafavi [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2015. - Vol. 3 - P. 631-639.

148. Safety and tolerability of high-dose formoterol (via Aerolizers) and salbutamol in patients with chronic obstructive pulmonary disease / B. Rosenkranz, R. Rouzier, M. Kruse [et al.] // Respiratory Medicine. - 2006. - Vol. 100. - P. 666-672.

149. Safety of indacaterol in the treatment of patients with COPD / J.F. Donohue, D. Singh, O. Kornmann [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2011. - Vol. 6. -P. 477-492.

150. Strategies for management of the early chronic obstructive lung disease / J.Y. Lee, C.K. Rhee, K.S. Jung [et al.] // Tuberc. and Respir. Dis. - 2016. - Vol. 79. -P.121-126.

151. Sykes D.A., Dowling M.R., Leighton Devies J. et al. The influence of receptor kinetics on the onset and duration of action and the therapeutic index of NVA237 and tiotropi um. J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2012. - Vol. 343. - P. 520-528.

152. Tashkin, D.P. The safety of anticholinergic bronchodilators for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease / D.P. Tashkin // Expert Opin Drug Saf. - 2015. - Vol. 14, № 11. - P.1759-1772.

153. The relationship between lung inflammation and cardiovascular disease / S. Eeden, J. Leipsic, S.P. Man, D.D. Sin // Am J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 186, № 1. - P. 11-16.

154. The safety of long-acting ß2-agonists in the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease / M.L. Decramer, N.A. Hanania [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2013. - Vol. 8. - P. 53-64.

155. The Tiotropium Safety and Performance in Respimat (TIOSPIR) Trial: Spirometry Outcomes / A. Anzueto [et al.] // Respiratory Research. - 2015. - Vol. 16, № 1. - P. 1.

156. Therapeutic effects of the combination of inhaled beta2-agonists and beta-blockers in COPD patients with cardiovascular disease / V. Petta, F. Perlikos, S. Loukides [et al.] // Heart Fail. Rev. - 2017. - Vol. 22. - P. 753-763.

157. Tiotropium versus Salmeterol for the Prevention of Exacerbations of COPD / C. Vogelmeier [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 1093-1103.

158. Volterrani, M. Decreased heart rate variability in patients with chronic obstructive pulmonary disease / M. Volterrani, S. Scalvini, G. Mazzuero // Chest. - 1994. - Vol. 106, № 5. - P. 1432-1437.

159. Weighing the evidence for pharmacological treatment interventions in mild COPD; a narrative perspective / D. Singh, A. D. D'Urzo, J. F. Donohue [et al.] // Respir. Res. - 2019. - Vol. 20. - P. 141-143.

160. Yorgancioglu, A. Indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease. An update for clinicians / A. Yorgancioglu // Ther. Adv. Chronic. Dis. - 2012. - Vol. 3. -P. 25-36.

161. ß-Blockers are associated with a reduction in COPD exacerbations / S.P. Bhatt, J.M. Wells, G.L. Kinney [et al.] // Thorax. - 2016. - Vol. 71. - P. 8-14.

162. ß-blockers, calcium antagonists, and mortality in stable coronary artery disease: an international cohort study / E. Sorbets, P.G. Steg, R. Young // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 40, № 18. - P. 1399-1407.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

СРБ - С-реактивный белок

ДАД - диастолическое артериальное давление

д. в. - должная величина

ДК - диеновые конъюгаты

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭС - желудочковая экстрасистола

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КДР - конечно-диастолический размер

КСР - конечно-систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

НЖТ - наджелудочковая тахикардия

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистола

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

Отн. ед. - относительные единицы

ОШ - основания Шиффа

ПЖ - правый желудочек

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПП - правое предсердие

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТК - триеновые конъюгаты

Т6МХ - тест 6-минутной ходьбы

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФП-ТП - фибрилляция-трепетание предсердий

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧСС сред. сут. - средняя суточная ЧСС

ЧСС сред. днев. - средняя дневная ЧСС

ЧСС сред. ноч. - средняя ночная ЧСС

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

ß-АБ - бета-адреноблокаторы

ß-АМ - бета-адреномиметики

САТ - COPD assessment test

GOLD - Global Initiative for chronic obstructive lung disease Imax - максимальная интенсивность свечения MRC - Medical Research Council Scale S - светосумма хемилюминесценции за 30 секунд VO2 - пиковое потребление кислорода

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Характеристика пациентов исследуемой группы ретроспективного

этапа (при поступлении в стационар)......................................................28

Таблица 2 - Критерии включения и исключения пациентов..........................29

Таблица 3 - Характеристика пациентов исследуемых групп проспективного

анализа (при поступлении в стационар)...................................................31

Таблица 4 - Динамика выраженности одышки по шкале на фоне шМЯС на фоне терапии индакатеролом, фенотеролом и ипратропия бромидом (2-х недельное

лечение)..........................................................................................42

Таблица 5 - Динамика выраженности одышки по шкале на фоне шМЯС на фоне терапии индакатеролом, фенотеролом и ипратропия бромидом (2-х недельное

лечение)..........................................................................................42

Таблица 6 - Динамика толерантности к физической нагрузке по данным Т6МХ на фоне терапии индакатеролом, фенотеролом и ипратропия бромидом (2-х

недельное лечение)............................................................................45

Таблица 7 - Динамика показателей спирографии на фоне терапии фенотеролом

(двухнедельное наблюдение)................................................................45

Таблица 8 - Динамика показателей спирографии на фоне терапии ипратропия

бромидом (двухнедельное наблюдение)...................................................46

Таблица 9 - Динамика показателей спирографии на фоне терапии индакатеролом

(двухнедельное наблюдение)................................................................46

Таблица 10 - Данные СМ ЭКГ в динамике на фоне лечения фенотеролом.......48

Таблица 11 - Данные СМ-ЭКГ в динамике на фоне лечения ипратропия

бромидом.........................................................................................49

Таблица 12 - Данные СМ-ЭКГ в динамике на фоне лечения индакатеролом.....50

Таблица 13 - Динамика результатов шкалы одышки шМЯС на фоне терапии индакатеролом и тиотропия бромидом (6-ти месячное наблюдение)...............55

Таблица 14 - Динамика результатов опросника САТ на фоне терапии

индакатеролом и тиотропия бромидом (6-ти месячное наблюдение).................56

Таблица 15 - Динамика результатов Т6МХ на фоне терапии индакатеролом и

тиотропия бромидом (6-ти месячное наблюдение).......................................59

Таблица 16 - Динамика показателей спирографии на фоне терапии индакатеролом

(6-ти месячное наблюдение).........................................................................60

Таблица 17 - Динамика показателей спирографии на фоне терапии тиотропия

бромидом (6-ти месячное наблюдение).....................................................61

Таблица 18 - Данные СМ ЭКГ в динамике на фоне лечения индакатеролом.......66

Таблица 19 - Данные СМ ЭКГ в динамике на фоне лечения тиотропия

бромидом..........................................................................................68

Таблица 20 - Показатели временного анализа вариабельности ритма сердца в

динамике на фоне лечения индакатеролом (данные СМ ЭКГ)........................72

Таблица 21 - Показатели временного анализа вариабельности ритма сердца в

динамике на фоне лечения тиотропия бромидом (данные СМ ЭКГ)................73

Таблица 22 - Показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС на фоне различной

бронхолитической терапии.....................................................................75

Рисунок 1 - Дизайн исследования............................................................27

Рисунок 2 - Показатели опросника САТ в группе индакатерола в динамике

(двухнедельное лечение).......................................................................43

Рисунок 3 - Динамика пиковой скорости выдоха в сравниваемых группах на

первой неделе лечения..........................................................................54

Рисунок 4 - Динамика частоты встречаемости баллов по данным опросника САТ

в группе индакатерола...........................................................................57

Рисунок 5 - Динамика частоты встречаемости баллов по данным опросника САТ

в группе тиотропия бромида..................................................................58

Рисунок 6 - Динамика ОФВ1 у больных исследуемых групп (% от д. в.)...........63

Рисунок 7 - Общее количество наджелудочковых экстрасистол (данные СМ ЭКГ) исходно, через 1 и 6 месяцев лечения в наблюдаемых группах.................71

Рисунок 8 - Общее количество желудочковых экстрасистол (данные СМ ЭКГ)

исходно, через 1 и 6 месяцев лечения в наблюдаемых группах........................72

Рисунок 9 - Динамика первичных продуктов ПОЛ (диеновые конъюгаты) у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС через 1 месяц терапии ß2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-

холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом...........................81

Рисунок 10 - Динамика конечных продуктов ПОЛ (основания Шиффа) у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС через 1 месяц терапии ß2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком

длительного действия тиотропия бромидом................................................82

Рисунок 11 - Динамика коэффициента ОШ/(ДК+ТК) у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС через 1 месяц терапии ß2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия

тиотропия бромидом.............................................................................83

Рисунок 12 - Динамика показателя свободнорадикального окисления S у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС через 1 месяц терапии ß2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-

холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом.........................84

Рисунок 13 - Динамика показателя свободнорадикального окисления I max у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в сочетании с ИБС через 1 месяц терапии ß2-агонистом длительного действия индакатеролом и М-холинолитиком длительного действия тиотропия бромидом.........................85