Оптимизация комбинированной ингаляционной терапии будесонидом средствами при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Самерханова, Айгуль Энверовна

• Самерханова, Айгуль Энверовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самерханова, Айгуль Энверовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современная эпидемиология бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

1.2. Ингаляционные ГКС в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

1.3. Особенности действия бронхорасширяющих средств в терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Этапы и методы исследования.

2.3. Клиническая характеристика групп больных ХОБЛ и БА.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ГКС И БРОНХОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

И ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У БОЛЬНЫХ ХОБЛиБА.

3.1. Результаты проведения фармакологических проб с бронхолитиком и плацебо и оценка эффективности комбинированного лечения у больных ХОБЛ и БА.

3.2. Сравнительная оценка эффективности лечения больных ХОБЛ и БА с использованием короткого ьсурса преднизолона и без него.

3.3. Сравнительная оценка эффективности выбранных протоколов лечения у больных ХОБЛ и БА.

3.4. Характеристика больных ХОБЛ с различной эффективностью проведённого лечения.

3.5. Характеристика больных Б А с различной эффективностью проведённого лечения.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация комбинированной ингаляционной терапии будесонидом средствами при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность темы. ХОБЛ и БА являются серьезной глобальной проблемой вследствие их высокой распространенности в мире. По официальным данным Министерства здравоохранения, в России насчитывается около 1 млн. больных ХОБЛ и столько же больных БА. По данным эпидемиологических исследований, это число может превышать 11 млн. человек для ХОБЛ и 7 млн. для БА (Чучалин А.Г., 1998; Шмелев Е.И., 2003).

Данные многих стран мира показывают, что заболеваемость БА увеличивается (Биличенко Т.Н., 1997), В Европе, Канаде и Австралии отмечается тенденция к росту смертности от БА. В большинстве стран смерть от Б А обычно происходит вне больниц (Meza С. et Gershwin М.Е., 1997). По мнению некоторых исследователей, основной причиной смерти являются ошибки в лечении БА (Buist A.S., 1989). Заболевание является серьезной проблемой не только из-за потери работоспособности, но также из-за стоимости лечения. Недостаточно контролируемая БА является источником дополнительных затрат на лечение. Существует значительный исследовательский интерес в области оценки существующих стратегий лечения, в частности к комбинированной терапии как одному из путей дальнейшего улучшения лечения БА (GINA, 2002).

ХОБЛ относится к часто встречающимся заболеваниям человека. В настоящее время во всем мире отмечается устойчивая тенденция к увеличению заболеваемости ХОБЛ: только за период с 1990 по 1999 г. этот показатель увеличился на 25% у мужчин и на 69% у женщин. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост числа больных ХОБЛ в России. В период с 1960 по 1996 гг. летальность от ХОБЛ выросла на 71%, а от ИБС и инсульта снизилась на 45% и 58% (Авдеев С.Н., 2003). Смертность больных ХОБЛ во всем мире за этот же период возросла в 3,3 раза у мужчин, в 15 раз у женщин и продолжает увеличиваться. В 1990 г. ХОБЛ занимала 12-е место среди причин смерти. В 2002 г. ХОБЛ стала причиной смерти 2 миллионов 740 тысяч больных (данные ВОЗ). В России уже сегодня, по официальным данным, ХОБЛ занимает 4-5-е место среди всех причин смертности. Адекватное лечение может увеличить продолжительность жизни больных и улучшить их качество жизни (Практическое руководство для врачей по ХОБЛ, 2004). Поскольку возможности лечения ХОБЛ возрастают, необходимо проведение исследований для выбора наиболее действенных способов лечения болезни (GOLD, 2003).

Цель исследования: сопоставить эффективность комбинированного лечения бронхолитическими средствами в сочетании с ингаляционным глюкокортикостероидом будесонидом больных хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.

Задачи исследования:

1. Сопоставить эффективность ингаляций сальбутамола и будесонида при ХОБЛ и БА.

2. Сопоставить эффективность ингаляций фиксированной комбинации ипратропиума бромида с фенотеролом гидробромидом и будесонида при ХОБЛиБА.

3. Сопоставить эффективность перорального применения сальбутамола гемисукцината в сочетании с ингаляциями будесонида при ХОБЛиБА.

4. Сопоставить эффективность комбинации ингаляций сальметерола и будесонида с другими комбинациями при БА.

5. Сопоставить эффективность применения схемы лечения, включающей прием преднизолона с последующим переходом на ингаляции будесонида и бронхолитика с эффективностью ингаляций будесонида и бронхолитика без приема преднизолона при ХОБЛ и БА.

6. Выявить факторы, влияющие на эффективность использованных комбинаций лекарств при ХОБЛ и БА.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности комбинированной терапии ингаляционным глюкокортикостероидом будесонидом с различными бронхолитиками у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой.

Установлено, что при обострении бронхиальной астмы применение ингаляций будесонида в комбинации с бронхолитиками длительного действия (как ингаляционными, так и пероральными) более эффективно, чем комбинации бронхолитиков короткого действия с будесонидом.

Установлено, что у больных с обострением бронхиальной астмы эффективность пероральной формы сальбутамола гемисукцината сопоставима по бронходилатационному ответу с эффективностью ингаляционной формы сальметерола.

Показано, что у больных с обострением ХОБЛ эффективность 2-хнедельного курса лечения преднизолоном 0,5 мг/кг является предиктором эффективности ингаляционной терапии глюкокортикостероидами и бронхолитиками.

Практическая значимость.

Показана эффективность ингаляционной терапии будесонидом и бронхолитиками пролонгированного действия при обострении бронхиальной астмы.

Доказана целесообразность применения 2-хнедельного курса преднизолона перед проведением длительной комбинированной терапии будесонидом и бронхолитическими средствами при обострении ХОБЛ и бронхиальной астмы.

Частые обострения ХОБЛ в анамнезе, большая продолжительность курения, отсутствие значимого прироста ОФВ1 (>20%) после 2-хнедельного курса перорального приема преднизолона являются предикторами низкой эффективности комбинированной ингаляционной терапии будесонидом и бронхолитическими средствами.

Положения, выносимые на защиту.

1. Ингаляционная терапия бронхолитическими средствами короткого и длительного действия в сочетании с системными и ингаляционными глюкокортикостероидами приводит к клиническому и функциональному улучшению, более выраженному при БА, чем при ХОБЛ.

2. Комбинация ингаляций будесонида и бронходилататоров пролонгированного действия при обострении БА более эффективна, чем сочетание ингаляций будесонида и бронходилататоров короткого действия.

3. Целесообразно проведение короткого курса лечения пероральной формой преднизолона всем больным ХОБЛ II и III стадий в фазе обострения. Дальнейший переход на применение ингаляционного глюкокортикостероида перспективен при улучшении ФВД.

Апробация работы.

Материалы работы доложены на конференции молодых учёных КГМУ МЗ РФ (2001, 2004), на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (2001; 2002; 2003; 2004).

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы внедрены в практику работы пульмонологического центра Управления Здравоохранения г.Казани, пульмонологического центра Самарской областной клинической больницы им. М.И.Калинина.

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фтизиопульмонологии КГМУ.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Самерханова, Айгуль Энверовна

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная терапия ингаляциями (32-адреноагониста короткого действия сальбутамола и глюкокортикостероида будесонида бьша эффективной при ХОБЛ и БА. Через 2 месяца частота ее положительного влияния на выраженность клинических симптомов при ХОБЛ и БА не различалась, однако увеличение показателей бронхиальной проходимости в большей степени произошло при БА, чем при ХОБЛ (прирост ОФВх составил 36,3% и 17,8% от исходных, соответственно).

2. Ингаляционная терапия фиксированной комбинацией бронхолитиков короткого действия ипратропиума бромида с фенотеролом гидробромидом и глюкокортикостероидом будесонидом была эффективной при ХОБЛ и БА. Через 2 месяца ее положительное влияние на одышку при физической нагрузке чаще проявлялось при БА (93,2% больных) в сравнении с ХОБЛ (61,1% больных). В результате лечения при БА происходило большее увеличение показателей бронхиальной проходимости, чем при ХОБЛ (прирост ОФВ1 составил 45% и 11,4% от исходных, соответственно).

3. Терапия комбинацией перорального |32-адреноагониста пролонгированного действия сальбутамола гемисукцината и ингаляций глюкокортикостероида будесонида бьша более эффективной при БА, чем при ХОБЛ. Через 2 месяца она чаще оказывала положительное влияние на кашель (85,7% больных) и одышку при физической нагрузке (81,2% больных) при БА, чем при ХОБЛ (43,7% и 41,2% больных, соответственно). Показатели проходимости дыхательных путей при БА увеличивались значительно (прирост ОФВх на 74,4% от исходного) и не изменялись при ХОБЛ.

4. Наиболее эффективной при БА была комбинированная терапия ингаляциями р2-адреноагониста длительного действия сальметерола и глюкокортикостероида будесонида. По сравнению с другими лечебными режимами она в большей степени влияла на уменьшение числа дней и ночей с симптомами в неделю (на 62,5% и 81,2%, соответственно), на увеличение показателей проходимости бронхов (прирост ОФВ! на 63,7% от исходного).

5. Как при ХОБЛ, так и при БА, эффективность схемы, включавшей прием преднизолона с последующим присоединением ингаляций будесонида в сочетании с бронхолитиком, была выше, чем лечение, изначально проводимое только будесонидом и бронхолитиком. Доля больных ХОБЛ с выраженным бронходилатационным ответом на лечение преднизолоном составила 46,7%, БА - 84%.

6. Низкая эффективность комбинированной терапии будесонидом и бронхолитическими средствами при ХОБЛ ассоциировалась с такими факторами, как длительный анамнез курения (44 пачка/лет против 29,5 пачка/лет), частые обострения ХОБЛ (58,4% против 9,1% больных с положительным эффектом от лечения), отсутствие заметного прироста ОФВ1 после короткого курса лечения преднизолоном.

7. Высокая эффективность комбинированной терапии будесонидом и бронхолитическими средствами при БА ассоциировалась с такими факторами, как более молодой возраст больных (46,3 года против 56,7 лет у больных с плохим контролем в результате лечения), редкие обострения БА (в 59,1% против 18,2% случаев), более высокие исходные значения ОФВ1 и пос.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинация современных бронхолитических препаратов в сочетании с ингаляционным глкжокортикостероидом будесонидом, обеспечивает достаточный уровень бронходилатации и может быть рекомендована для лечения больных с обострением БА.

2. При лечении больных ХОБЛ П-Ш стадий в фазе обострения перед длительной комбинированной терапией будесонидом и бронхолитическими средствами целесообразно проводить двухнедельный курс терапии пероральной формой преднизолона в дозе 0,5 мг/кг.

3. |32-адреномиметики длительного действия являются препаратами выбора для комбинированной с будесонидом терапии больных БА в фазе обострения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самерханова, Айгуль Энверовна, 2005 год

1. Авдеев С.Н. Роль комбинированного использования в2-агонистов и антихолинергических препаратов при бронхиальной астме // Пульмонология. 2003. - №2. - С. 117-123.

2. Авдеев С.Н. Терапия обострения хронической обструктивной болезни легких // Рус. мед. журн. 2003. - Том 11; №4. - С. 182-188.

3. Алексеев В.Г., Яковлев В.Н. Очерки клинической пульмонологии. -»1. М., 1998. 176 с.

4. Антонов Н.С., Стулова О.Ю., Зайцева О.Ю. Эпидемиология, факторы риска, профилактика // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. Чучалина А.Г. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», СПб.: «Невский диалект», 1998. - С. 66-81.

5. Балаболкин И.И., Ширяева И.С., Реутова B.C. и др. Эффективность беродуала у детей с бронхиальной астмой // Пульмонология. 1994. - №2. -С. 39-43.

6. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания: Руководство для врачей. М.: «Универсум Паблишинг», 1996. - 176 с.

7. Бендер С.Б., Визель A.A. Современные подходы к лечению приступа удушья у больных бронхиальной астмой // Тер. архив. — 2000. — № 8. С. 10-12.

8. Биличенко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма/В 2 т. под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т.1. - С. 400-423.

9. Визель A.A. Хронический обструктивный бронхит: Методические рекомендации. Казань, 2001. - 17 с.

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA 2002) / Под ред. А.Г. Чучалина М.: Издательство «Атмосфера», 2002. - 160 с.

11. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD 2003) / Под ред. Чучалина А.Г.- М.: Издательство «Атмосфера», 2003.- 96 с.

12. Грачева J1. Бронхиальная астма: современные концепции // Рус. мед. журн. 1997. - Том 5; №23. - С. 245-248.

13. Добош К.В. Определение эффективности терапии будесонидом и ипратропиумом бромидом у курящих больных с ХОБЛ // Пульмонология, 2002. Приложение. - 12 национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - Реф. №21. - С. 344.

14. Емельянов A.B., Шевелев С.Э., Амосов В.И. и др. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой//Пульмонология. 1999. - №1. - С. 39-42.

15. Ерохин В.В. Основные итоги научных исследований в учреждениях РАМН за 2001-2003 гг. // Пробл.туб. 2003. - № 12. - С.4-8.

16. Кириллов М.М., Шаповалова Т.Г., Рябова А.Ю. и др. Влияние теопека и сальтоса на показатели кардиореспираторной системы при бронхиальной астме // Клиническая медицина. 1999. - Том 77; №11. - С. 3739.

17. Кисляк Л.В., Соколов A.C., Чучалин А.Г. Бенакорт в амбулаторном лечении больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 2002. - №1. - С. 90-94.

18. Клемент Р.Ф., Лаврушин A.A., Тер-Погосян П.А. и др. Инструкция по применению формул и таблиц должных величин основных спирографических показателей. Л., 1986. - 89 с.

19. Колпакова А.Ф. Оценка клинической эффективности новых отечественных бронхолитических препаратов у больных хроническим обструктивным бронхитом в условиях севера // Пульмонология. 2000. - №2. - С. 37-40.

20. Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия больных при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. -2003. -№2.-С. 111-116.

21. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: «Высшая школа», 1990. - 352 с.

22. Лаптева И.М., Лавор З.В., Суркова Л.К. и др. Диагностические критерии тяжести обструктивного синдрома и способы его коррекции у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом // Пульмонология. -1996.-№2.-С.41-44.

23. Ленская Л.Г., Огородова Л.М. Малоховская М.В. и др. Фармакоэкономические и фармакоэпидемиологические аспекты анализа лечения и медицинского наблюдения при бронхиальной астме (часть 1) // Рос. мед. журн. 2004. - №5. - С. 37-39.

24. Макаревич А.Э. Заболевания органов дыхания: Учебное пособие для студентов мед. вузов. Минск: Выш. шк., 2000. - 368 с.

25. Молостова Т.Н. Эффективность применения пульмикорт-турбухалер в лечении больных бронхиальной астмой // Пульмонология. -1994. -№2.-С. 32.

26. ЗЗ.Огородова Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей // Consilium-medicum. Приложение. -2001. С. 25-33.

27. Рябова А.Ю. Состояние кардио-респираторной системы у больных бронхиальной астмой на фоне курсовой терапии (глюкокортикоиды, эуфиллин, сальтос): Автореф. дис.к-та мед. наук. Саратов, 1998. - 20 с.

28. Сидоренко E.H. Инфекционная бронхиальная астма. «Здоров'я», Киев, 1975. - 159 с.

29. Скорляков A.B. Сравнительная эффективность отечественных бронхолитических средств в курсовых медикаментозных программах лечения бронхиальной астмы и тактика их применения: Автореф. дис.к-та мед. наук. Саратов, 2000. - 24 с.

30. Смирнова М.С., Кузнецов А.Н., Смирнова Д.А. Поздняя бронхиальная астма // Пульмонология, 2002. Приложение. - 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. -Реф. №17.-С. 40.

31. Соколов A.B., Якушина М.С., Якушин С.С. Взаимосвязь вегетативного гомеостаза и бронхообструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом и влияние на них бронхолитической терапии сальтосом // Тер. архив. 1996. - Т.68. - №11. - С. 70-72.

32. Соколов A.C., Скачилова С.Я., Покудин Н.И. и др. Селективные бета-2-агонисты адренергических рецепторов // Бронхиальная астма / В 2 т. под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т.2. - С. 269-302.

33. Соколов A.B., Якушин С.С., Якушина М.С. и др. Опыт применения сальтоса в лечении хронического обструктивного бронхита // Пульмонология. 1998. -№1. - С. 18-21.

34. Соколов Е.И., Маев И.В., Бусарова Г.А. Эмфизема легких. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. - 431с.

35. Степанян И.Э., Щербакова Г.В., Кубракова Е.П. К вопросу о лечении бронхиальной обструкции у больных туберкулезом органов дыхания // Пробл.туб. 2004. - № 11. - С. 12-17.

36. Суточникова O.A., Самсонова М.В., Черняк A.B. и др. Ингаляционная глюкокортикостероидная терапия больных бронхиальной астмой легкого течения. Влияние на воспаление и гиперреактивность // Пульмонология. 1996. - №4. - С. 21-28.

37. Суточникова O.A., Соколов A.C., Авдеев С.Н. и др. Отечественные препараты для лечения бронхиальной астмы: Методические рекомендации для врачей общей практики / Под ред. Чучалина А. Г. М.: НИИ пульмонологии МЗ РФ, 2003. - 27с.

38. Сухов В.М., Кузьмин А.З., Чернышева Н.С., Визель A.A. Обоснование и эффективность лечения ингакортом больных хроническим бронхитом // Казанский мед.ж. 1998. — №2. — С.92-93.

39. Хмелькова М.А., Гринева З.О., Задионченко B.C. и др. Влияние бронходилататоров на легочную гипертензию у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. 2004. - №2. - С. 97-102.

40. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей (Федеральная программа). М.: 2004. - 63 с.

41. Цветкова O.A. Острый и хронический бронхиты, пневмония // Практическому врачу. Приложение к журналу «Врач» М.: Русский врач, 2002. - 94 с.

42. Цой А.Н., Шор O.A. Динамика ОФВг в период длительного лечения антиастматическими препаратами и после их отмены // Пульмонология. -1995. №4. - С. 42-46.

43. Цой А.Н., Гафуров М.С. Эффективность и безопасность применения препарата Пульмикорт Турбухалер 1000 мкг/сутки у больных с обострением бронхиальной астмы, ранее не получавших ингаляционных глюкокортикостероидов//Пульмонология. -1999. -№1. С. 71-76.

44. Черняк A.B., Пашкова Т.Л., Биличенко Т.Н. и др. Влияние однократного приема сальтоса на индуцированную гистамином бронхообструкцию у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. -1995. -№3. С. 27-31.

45. Черняк A.B. Влияние отечественных р2-агонистов на гиперреактивность дыхательных путей // Пульмонология. 1996. - №4. - С. 46-51.

46. Черняк A.B. Гиперреактивность дыхательных путей при астме: механизмы развития и влияние терапии // Рус. мед. журн. 1997. - Том 5. -№23.-С. 261-263.

47. Чучалин А.Г., Соколов A.C., Пашкова Т.Л. и др. Опыт применения пролонгированного р2-симпатомиметика сальметерола у больных бронхиальной астмой //Пульмонология. 1996. - №2. - С. 79-83.

48. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. Чучалина А.Г. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», СПб.: «Невский диалект», 1998. - С. 11-25.

49. Чучалин А.Г. Диагностика и дифференциальная диагностика бронхиальной астмы // Клинические рекомендации. Бронхиальная астма увзрослых. Атопический дерматит / Под. ред. А.Г. Чучалина М.: Издательство «Атмосфера», 2002. - С. 43-78.

50. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по лечению больных хронической обструктивной болезнью легких. М.: НИИ пульмонологии МЗ РФ, 2002. - 66 с.

51. Шмелев Е.И. Хронический обструктивный бронхит // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. Чучалина А.Г. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», СПб.: «Невский диалект», 1998. - С. 39-56.

52. Шмелев Е.И. Различия в диагностике и лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких // Consilium-medicum.2002. Т.4. - №9. - С. 492-497.

53. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. М.,2003. -112 с.

54. Adcock I.M., Stevens D.A., Barnes P.J. Interactions of glucocorticosteroids and (32-agonists // Eur. Respir. J. 1996. - Vol.9. - P. 160168.

55. Ahreas R.S., Maiy E.T, Seung-Ho H. et al. Asthma stability after oral prednisone // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 1138-1145.

56. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol.152, №5. - P.78-121.

57. Anthonisen N.R., Connett J.E., Kiley J.P. et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic broncho dilator on the rate of decline of FEVj: the Lung Health Study // JAMA. 1994. - Vol.272. - P.1497-1505.

58. Anzueto A. Contemporary diagnosis and management of bronchitis. Handbooks in Health Care Co.; Newtown; Pennsylvania, 1999. 120 p.

59. Auffarth B., Postma D.S., de Monchy J.G. et al. Effects of inhaled budesonide on Spirometrie values, reversibility, airway responsiveness, and cough threshold in smokers with chronic obstructive lung disease // Thorax. 1991. -Vol.46. - P.372-377.

60. Barnes P.J., Godfrey S. Chronic obstructive pulmonary disease. Martin Dunitz L.t.d.: London. 1997. - 79 p.

61. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.157, №3. - P. 1-53.

62. Bateman E.D., Bousquet J., Braunstein G.L. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study // Eur. Resp. J. 2001. - Vol.17. -P.589-595.

63. Bourbeau J., Rouleau M.Y., Boucher S. Randomised controlled trial of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1998. - Vol.53. - P.477-482.

64. Britton M.G. Salmeterol and salbutamol: large multicentre studies // Europ. resp. Rev. -1991. Vol.1. - P.288-292.

65. Brown P.J., Greville H.W., Finucane K.E. Asthma and irreversible airflow obstruction // Thorax. -1994. Vol.39. - P.131-136.

66. Buist A.S. Asthma mortality: what have we learned? // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - Vol.84. - P.275-283.

67. Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W. et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial // BMJ. 2000. -Vol.320.-P. 1297-1303.

68. Busse W.W. Dose-related efficacy of Pulmicort (budesonide) Turbuhaler in moderate to severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1994. - Vol.93. -P. 186.

69. Callahan C.M., Dittus R.S., Katz B.P. Oral corticosteroid therapy for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis // Ann. Intern. Med. 1991. - Vol.114. - P.216-223.

70. Calverley P.M.A. Simptomatic broncho dilator treatment // Chronic obstructive pulmonary disease / P.M.A. Calverley, N.B. Pride. Chapman and Hall; London, 1995. - P.419-446.

71. Castle W., Fuller R., Hall J. et al. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment // Br. Med. J. 1993. - Vol.306. - P. 1034-1037.

72. Chanez P., Vignola A.M., O'Shaugnessy T. et al. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.155. - P.1529-1534.

73. Chanez P., Karlstrom R., Godard P. High or standard dose of budesonide to control mild-to-moderate asthma? // Eur. Resp. J. 2001. - Vol.5. - P.856-862.

74. Chilvers E.R., Rossi A.G., Murray J. et al. Regulation of granulocyte apoptosis and implications for anti-inflammatory therapy // Thorax. 1998. -Vol.53. - P.533-534.

75. Confalonieri M., Mainardi E., Delia R. et al. Inhaled corticosteroids reduce neutrophilic bronchial inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1998. - Vol.53. - P.583-585.

76. Corbridge T.C., Hall J.B. The assessment and management of adults with status asthmaticus // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol.151. - P. 12961316.

77. Cox G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils // J. Immunol. 1995. - Vol.193. - P.4719-4725.

78. Crane J. Single dose comparison of salbutamol and Duovent Berodual in asthma// Respiration. 1986. - Vol.50. - Suppl.2. - P.285-289.

79. Crompton G.K., Ayres J.G., Basran G. et al. Comparison of oral bambuterol and inhaled salmeterol in patients with symptomatic asthma and using inhaled corticosteroids // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol.159, №3. -P.824-828.

80. Culpitt S.V., Nightingale J.A., Barnes P.J. Effect of fluticasone propionate on induced sputum matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in patients with COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1999. Vol.160. -P.1635-1639.

81. Dahl R., Pedersen B., Venge P. Bronchoalveolar lavage studies // Europ. respir. J. 1991. - Vol.1, №1. - P.272-275.

82. D'Alonzo G.E., Nathan R.A., Ytnochowicz S. et al. Salmeterol xinafoate as maintenance therapy compared with albuterol in patients with asthma // Jama. -1994. Vol.271. - P.1412-1416.

83. Djukanovic R, Wilson J.W., Britten K.M. et al. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol. 145, №3. - P.669-674.

84. Dutu St., Paun G., Capitanu D. Lung function in COPD patients under long term inhaled therapy with bronchodilator agents and beclometasone. In: European Respiratoiy Journal. ERS Annual Congress. Berlin, 1997: abstr. P 2243.

85. Engel T., Heinig J.H., Madsen O. et al. A trial of inhaled budesonideon airway responsiveness in smokers with chronic bronchitis // Eur. Respir. J. 1989. - Vol.2. - P.935-939.

86. ERS task forse on difficult/ therapy-resistant asthma. Difficult/ therapy-resistant asthma// Eur. Respir. J. 1999. - Vol.13. - P. 1198.

87. Expert panel report 2. Guidelines for the diagnisis and management of asthma. Bethesda M.D. USA // National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Publication №. 97-4051 A. - May. - 1997.

88. Frank-Piskorska A., Wasek Z., Jahnz-Rozyk K. et al. Three month treatment with budesonide in patients with corticoid dependent bronchial asthma -personal experience // Pol. Tyg. Lek. 1990. - Vol.45. - P.620-624.

89. Gardiner P.V., Ward C., Booth H. et al. Effect of eight weeks of treatment with salmeterol on bronchoalveolar lavage inflammatory indices in asthmatics //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol.150. - P. 1006-1011.

90. Goel A., Suri J.C., Aggarwal K. Role of corticosteroids in the management of chronic obstructive lung disease: factors predicting response // Indian J. Chest Dis. Allied Sci. 1992. - Vol.34, №1. - P.ll-17.

91. Gorski P., Palczynski C. Clinical evaluation of budesonide forte action in patients with atopic bronchial asthma // Pol. Tyg. Lek. 1993. - Vol.48. -P. 190-192.

92. Green C.P., Price J.F. Prevention of exercise induced asthma by inhaled salmeterol xinafoate//Arch. Dis. Child. 1992. - Vol.67. -P.1014-1017.

93. Gross N.J. Ipratropium bromide//N. Engl. J. Med. -1988. Vol.319. -P.486-494.

94. Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. et al. Comparison of a ß2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma // N. Engl. J. Med. 1991.- Vol.325. - P.388-392.

95. Haahtela T., Jarvinen M., Kava T. et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma // N. Engl. J. Med. -1994. Vol.331. - P.700-705.

96. Haahtela T. Airway remodeling takes place in asthma what are the clinical implications? // Clin. Exp. Allergy. - 1997. - Vol.27. - P.351-353.

97. Hattotuwa EL, Ansari T., Gizycki M. et al. A double-blind placebo-controlled trial of the effect of inhaled corticosteroids on the immunopathology of COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. - Vol.159. - abstr.523.

98. Jeffery P.K., Godfrey R.W., Adelroth E. et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma// Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol.145. - P.890-899.

99. Jeffery P.K. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma// Thorax. 1998. - Vol.53. - P.129-136.

100. Keatings V.M., Barnes P.J. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma and normal subjects // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.155. - P.449-453.

101. Keatings V.M., Jatakanon A., Worsdell Y.M. et al. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.155, №2. - P.542-548.

102. Kelly E.A.B., Busse W.W., Jaijour N.N. Inhaled budesonide decreases airway inflammatory response to allergen // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol.162, №3. - P.883-890.

103. Koyama H., Nishimura K., Mio T. et al. Response to oral corticosteroid in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Intern. Med. 1992. -Vol.31, №10.-P.1179-1184.

104. Lane S. J., Lee T.H. Glucocorticoid-resistant asthma // Difficult asthma / S.T. Holgate, H.A. Boushey, L.M. Fabbry. Martin Dunits L.t.d.; London, 1999. -P.389-411.

105. Lange P., Ulrik C.S., Vestro J. Mortality in adults with self-reported asthma// Lancet. 1996. - Vol.347. - P. 1285-1289.

106. Laursen L.C., Taudorf E., Weeke B. High-dose inhaled budesonide in treatment of severe steroid-dependent asthma // Eur. J. Respir. Dis. 1986. -Vol.68.-P.19-28.

107. Leblanc P., Knight A., Kreisman H. et al. A placebo-controlled, crossover comparison of salmeterol and salbutamol in patients with asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol.154. - P.324-328.

108. Lim S., Jatakanon A., John M. et al. Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inflammation // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol.159, №l.-P.22-30.

109. Littlejohns P., Macdonald L.D. The relationship between severe asthma and social class // Respir. Med. 1993. - Vol.87. - P.139-143.

110. Litonjua A.A., Carey V.J., Weiss S.T. et al. Race, socioeconomic factors, and area of residence are associated with asthma prevalence // Pediatr. Pulmonol. 1999. - Vol.28. - P.394-401.

111. Llewellyn-Jones C.G., Harris T.A.J., Stockley R.A. Effect of fluticasone propionate on sputum of patients with chronic bronchitis and emphysema // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol.153. - P.616-621.

112. Louis R, Lau L.C.K., Bron A.O. et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol.161, №1. - P.9-16.

113. Lowry R, Wood A., Johnson T. et al. Antitussive properties of inhaled bronchodilators on induced cough // Chest. 1988. - Vol.93. - P.1186-1189.

114. Mazzei J.A., Torres J. Blind randomized crossover comparative study of salbutamol and the combination fenoterol with ipratropium in patients with bronchial asthma// Respiration. 1986. - Vol.50. - Suppl.2. - P.313-317.

115. McFadden E.R., Casale T.B., Edwards T.B. et al. Administration of budesonide once daily by means of turbuhaler to subjects with stable asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol.104. - Suppl.l. - P.46-52.

116. Meagher L.C., Cousin J.M., Seckl J.R. et al. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes // J. Immunol. 1996. - Vol.156. - P.4422-4428.

117. Meza C., Gershwin M.E. Why is asthma becoming more of aproblem? // Curr. Opin. Pulm. Med. 1997. - Vol.3.№l. - P.6-9.

118. Miles J.F., Cayton R.M., Tunnicliffe W.S. et al. Increased atopic sensitization in brittle asthma // Clin. Exp. Allergy. 1995. - Vol.25. - P. 10741082.

119. Molimard M. Long- and short-adrenoreceptor agonists: interactions in human contracted bronchi // Eur. Resp. J. 1998. - Vol.11. - P.583-588.

120. Morrison J.F., Pearson F.J., Dean H.G. Parasympathetic nervous system in nocturnal asthma// Br. Med. J. 1988. - Vol.296. - P. 1427-1429.

121. Nelson J.A., Strauss L., Skowronski M. et al. Effect of long-term saimeterol treatment on exercise-induced asthma // N. Engl. J. Med. 1998. -Vol.339, №3. - P. 141-146.

122. Nisar M., Walshaw M., Earis J.E. et al. Assessment of reversibility of airway obstruction in patients with chronic obstructive airways disease // Thorax. -1990. -Vol.45. -P.190-194.

123. Nishimura K., Koyama H., Ikeda A. et al. The effect of high-dose inhaled beclomethasone dipropionate in patients with stable COPD // Chest. -1999. Vol.115, №1. - P.31-37.

124. Paggiaro P.L., Dahle R, Bakran I. et al. Multicenter randomized placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 1998. - Vol.351. - P.773-780.

125. Pauwels RA., Lofdahl C.G., Laitinen L.A. et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.340. - P. 19481953.

126. Pearlman D.S., Chervinsky P., LaForce C. et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma//N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327., №20. - P. 1420-1425.

127. Petrie G.R, Chookang J.Y., Hassan W.U. et al. Bambuterol: effective in nocturnal asthma// Respir. Med. 1993. - Vol.87. - P.581-585.

128. Philip-Joet F., Reynaud-Gaubert M., Sirou.-Na.fou S.L. et al. A comparison of Berodual and salbutamol in asthma a multicenter evaluation // Respiration. 1990. - Vol.57. - P.379-383.

129. Pizzichini E., Pizzichini M.M., Gibson P. et al. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.158. - P.1511-1517.

130. Rennard S.I., Serby C.W., Ghafouri M. et al. Extended therapy with ipratropium is associated with improved lung function in patients with COPD. A retrospective analysis of data from seven clinical trials // Chest. 1996. - Vol.110.- P.62-70.

131. Roche W.R., Beasley R., Williams J.N. et al. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics // Lancet. 1989. - Vol.1. - P.520-524.

132. Ronmark E., Jonsson E., Lundback B. Remission of asthma 1986-1996- Report from the Obstructive Lung Disease in Nothern Sweden study // Eur. Respir. J. 1997. - Vol.164. - P. 1132.

133. Sandek K., Bratel T., Lagerstrand L. Effects on diffusing capacity and ventilation-perfusion relationships of budesonide inhalations for 2 months in chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. 2001. - Vol.95, №8. -P.676-684.

134. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A.B. et al. Effect of early vs late intervention with inhaled corticosteroids in asthma // Chest. 1995. - Vol.108. -P. 1228-1234.

135. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease//N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P. 1902-1909.

136. Thompson A.B., Mueller M.B., Heires A.J. et al. Aerosolized beclomethasone in chronic bronchitis: improved pulmonary function and diminished airway inflammation // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol.146. -P.389-395.

137. Tukiainen P., Lahdensuo A. Effect of inhaled budesonide on severe steroid-dependent asthma // Eur. J. Respir. Dis. 1987. - Vol.70. - P.239-244.

138. Van Grunsven P.M., Van Schayck C.P., Derenne J.P. et al. Long term effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a metaanalysis // Thorax. 1999. - Vol.54. - P.7-14.

139. Van Schayck C.P., Graafsma S.J., Visch M.B. et al. Increased bronchial hyperresponsiveness after inhaling salbutamol during 1 year is not caused by subsensitization to salbutamol // J. Allergy Clin. Immunol. 1990. - Vol.86. -P.793-800.

140. Van Schayck C.P., Folgering H., Harbers H. et al. Effects of allergy and age on responses to salbutamol and ipratropium bromide in moderate asthma and chronic bronchitis // Thorax. 1991. - Vol.46. - P.355-359.

141. Veale D., Cooper B.G., Griffiths C.J. et al. The effect of controlled-release salbutamol on sleep and nocturnal oxygenation in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Med. 1994. - Vol.88, №2. -P.121-124.

142. Vergnenegre A., Antonini M.T., Bonnaud F. et al. Comparison between late onset and childhood asthma // Allergol. Immunopathol. 1992. - Vol.20. -P.190-196.

143. Vestbo J., Sorensen T., Lange P. et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial // Lancet. 1999. - Vol.353. - P.1819-1823.

144. Vizel A., Amirov N.B., Molokovich N.I., Bender S. The recents trends in asthma epidemiology in Tatarstan and Mariy-El Republic // Europ.Resp.J., 2000.—Vol.16, Suppl.31. — P854.-P.113s.

145. Vollmer M., Schmidt E.W., Ulmer W.T. Responder and non-responder in the bronchodilator test? // Pneumologie. 1995. - Vol.49, JV° 11.- P.584-589.

146. Watson A., Lim T.K., Joyce H. et al. Failure of inhaled corticosteroids to modify bronchoconstrictor or bronchodilator responses in middle-aged smokers with mild airflow obstruction // Chest. 1992. - Vol.101. - P.350-355.

147. Weiner P., Zamir D., Beckerman M. Inhaled budesonide for chronic obstructive pulmonary disease // Harefuah. 1997. - Vol.132, №11. - P.756-759.

148. Weiner P., Weiner M., Rabner M. et al. The response to inhaled and oral steroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease // J. Intern. Med. 1999. - Vol.245, №1. - P.83-89.

149. Weir D.C., Gove R.I., Robertson A.S. et al. Corticosteroid trials in non-asthmatic chronic airflow obstruction: a comparison of oral prednisolone and inhaled beclomethasone dipropionate// Thorax. 1990. - Vol.45. - P. 112-117.

150. Weir D.C., Gove R.I., Robertson A.S. et al. Response to corticosteroids in chronic airflow obstruction: relationship to emphysema and airways collapse // Eur. Respir. J. 1991. - Vol.4. - P. 1185-1190.

151. Wempe J.B., Tammeling E.P., Postma D.S. et al. Effects of budesonide and bambuterol on circadian variation of airway responsiveness and nocturnal symptoms of asthma // J. Allergy Clin. Immunol. -1992. Vol.90. - P.349-357.

152. Wempe J.B., Postma D.S., Breederveld N. et al. Effects of corticosteroids on bronchodilator action in chronic obstructive lung disease // Thorax. 1992. - Vol.47. -P.616-621.

153. Wenzel S.E., Szefler S.J., Dym L. et al. Bronchoscopic evaluation of severe asthma: persistent inflammation associated with high doseglucocorticosteroids I I Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.156. - P.737-743.

154. Wilson J.W. What causes airway remodeling in asthma? // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol.28. - P.534-536.

155. Withers N.J., Villar T., Dow L. Asthma in elderly: diagnostic and therapeutic consideration // Difficult asthma / S.T. Holgate, H.A. Boushey, L.M. Fabbry. Martin Dunits L.t.d.; London, 1999. - P. 147-161.

156. Wolstenhoime R., Shettar S.P. Comparison of a combination of fenoterol with ipratropium bromide (Duovent) and salbutamol in young adults with nocturnal asthma //Respiration. 1989. - Vol.55. - P. 152-157.

157. Wong C.S., Wamedna I., Pavord I.D. et al. Effect of regular terbutaline and budesonide on bronchial reactivity to allergen challenge // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. - Vol.150. - P. 1268-1278.

158. Woolcock A.J., Yan K., Salome C.M. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma // Clin. Allergy. -1988. Vol.18.-P.65.

159. Woolley K.L., Gibson P.G., Carty K. et al. Eosinophil apoptosis and the resolution of airway inflammation in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1996. Vol.154. - P.237-243.

160. Yildiz F., Kaur A.C., Ilgazli A. et al. Inhaled corticosteroids may reduce neutrophilic inflammation in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease // Respiration. 2000. - Vol.67. - Suppl.l. - P.71-76.

161. Yunginger J.W., Reed C.E., O'Connel E.J. et al. A community-based study of the epidemiology of asthma. Incidence rates, 1964-1983 // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. - Vol.146. - P.888-894.

162. Zhang M., Nishimura K., Ikeda A. et al. High-dose inhaled beclomethasone dipropionate and maximal improvements in patients with stablechronic obstructive pulmonary disease // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. -1995. Vol.33, №12. - P.1386-1391.