Влияние стимуляции суперовуляции на гемостаз при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов в полость матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Иванец, Татьяна Юрьевна

• Иванец, Татьяна Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванец, Татьяна Юрьевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние стимуляции суперовуляции на гемостаз при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов в полость матки»

Цель работы.6

Задачи исследования.7

Научная новизна.8

Практическая значимость.8

Внедрение результатов исследования в практику.8

Апробация работы.8

Объем и структура работы.9

Положения диссертации, выносимые на защиту.9

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Иванец, Татьяна Юрьевна

выводы

1. Стимуляция суперовуляции и последующий перенос эмбрионов в полость матки сопровождается усилением прокоагулянтных свойств сосудистого эндотелия, явлениями гиперкоагуляции и активации внутрисосудистого свертывания крови; эти изменения возникают независимо от применяемой схемы стимуляции и даже в отсутствие осложнений (СГЯ).

2. Наиболее выраженные изменения (повышение) на фоне стимуляции суперовуляции претерпевают такие лабораторные параметры гемостаза, как уровень фактора Виллебранда, фибриногена, D-димера на фоне укорочения тромбинового времени.

3. Гиперреактивность системы гемостаза на протяжении стимуляции суперовуляции компенсируется сохранением в большинстве случаев на исходном уровне антитромбинового потенциала и активности протеина С.

4. Выявлена корреляция между ранним (до момента переноса эмбрионов в полость матки) увеличением концентрации D-димера и ФВ, снижением активности протеина С в крови и наступлением беременности в циклах ЭКО и ПЭ.

5. Выраженные изменения всех исследуемых параметров гемостаза у пациенток с наступившей беременностью в циклах ЭКО и ПЭ на 14-й день после переноса эмбрионов по сравнению с исходным фоном свидетельствуют о повышенном риске возникновения тромботических осложнений и ДВС-синдрома.

6. В циклах стимуляции суперовуляции, в которых беременность не наступила, сохраняются изменения большинства гемостазиологических параметров по сравнению с исходным состоянием, по крайней мере, до 14-го дня после переноса эмбрионов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение гемостазиологического скрининга до начала реализации программы ЭКО и ПЭ необходимо для оценки исходного состояния системы гемостаза и выявления возможных факторов риска. Рекомендуемый набор тестов включает определение количества тромбоцитов, ПВ, АПТВ, в том числе и чувствительного к волчаночным антикоагулянтам, ТВ, активности ATIII, протеина С, концентрации фибриногена, D-димера, фактора Виллебранда. В случае необходимости проводится подтверждающий тест на ВА.

2. Для предупреждения развития осложнений у пациенток программы ЭКО и ПЭ требуется проведение гормонального мониторинга и гемостазиологических исследований во время проведения стимуляции суперовуляции (день введения овуляторной дозы ХГ, день ПЭ) и на 14-й день после переноса эмбрионов в полость матки. Рекомендуемый минимальный набор тестов включает определение концентрации фибриногена, D-димера, фактора Виллебранда, тромбинового времени, активности ATIII и протеина С.

3. В результате проведенной работы были получены пределы колебаний исследуемых лабораторных показателей системы гемостаза, позволяющих определить риск развития средней и тяжелой степени СГЯ (см. таблицу 6 в главе «Результаты исследований»).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванец, Татьяна Юрьевна, 2004 год

1. Алланазарова А.А. Клиническое значение исследование фактора Виллебранда и фибронектина при физиологической и осложненном гестозом течении беременности: Дисс.канд. мед. наук. М. 1992.

2. Аляутдина О.С., Смирнова Л.М., Брагинская С.Г. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении беременности и прогнозировании тромбогеморрагических осложнений.// Акуш. и гинек. 1999. - №2. - с. 18-23.

3. Анашкина Г.А., Торганова И.Г., Сперанская Н.В. Гормональная регуляция менструального цикла. Методы оценки эндокринной функции репродуктивной системы. // Сб. научных трудов ВНИЦ ОЗМР МЗ СССР. М. - 1986. - с. 2837.

4. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. - 313с.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. Физиология системы гемостаза. М.: Медицина, 1995. - 243с.

6. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед-АО, 1998. - 56с.

7. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1989. - 385с.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед-АО, 2001. -286с.

9. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед-АО, 1999. - 224с.

10. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике.// Акуш. и гинек. 1999. - №2. - с. 37-41.

11. П.Жмакин К.Н. Гинекологическая эндокринология. М.: Медицина,- 1980. -с.6.

12. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн, 2000. - 364с.

13. Зубаиров Д.М. Тромбофилия.// Казан, мед. ж. 1996. - том 77, №1.-с.1 - 5.

14. Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза (практическое пособие для врачей). Минск: Беларусь, 1983. - 221с.

15. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. Минск: Беларусь, 1991.-302с.

16. Идрисова Л.Э. Клиническое значение контроля за параметрами гемостаза при проведении внутриматочной и гормональной контрацепции у женщин с пороками сердца.// Дисс.канд. мед. наук. -М., 1995.

17. Калинина Е.А. Синдром гиперстимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов в полость матки: Дисс. канд. мед. наук. М., 1995.

18. Калинина Е.А. Стимуляция суперовуляции при экстракорпоральном оплодотворении: Дисс. . канд. мед. наук. -М., 1989.

19. Кузьмичев JI.H., Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение. Отбор, подготовка и тактика ведения больных. -М.: Мир, 2001. 165 с.

20. Леонов Б.В., Кулаков В.И. Общая характеристика программы ЭКО.// «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия».

21. Руководство для врачей. Под ред. академика РАМН В.И. Кулакова и профессора Б.В. Леонова. - М.: МИА, 2000. - С. 5 -14.

22. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо, 2000. - 344с.

23. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2003. - 904с.

24. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: Руссо, 2001.

25. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляционной адаптации гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.//Акуш. игинек.- 1997.-№ 1.-е. 38-41.

26. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике. М.: Триада-Х, 2002. - 496 с.

27. Макацария А.Д., Саидова Р.А. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния. М.: Триада-Х, 2004. - 240с.

28. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства.-М.: Медицина, 1983.

29. Никитин А.И. Достижения медицинской эмбриологии и успехи в лечении бесплодия.// Морфология. 1996. - том 110, №5. - с. 7 -14.

30. Никитин А.И. Фолликуло- и оогенез при стимуляции овуляции.// Акуш. и гинек. 1998. - №2. - с. 41 - 45.

31. Папаян Л.П., Князева Е.С. D-димер в клинической практике (пособие для врачей). М.: ООО Инсайт Полиграфик, 2002. -20с.

32. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. В 2-х т. Т1.: Пер. с англ.// Под. ред. Беркоу Р., Флетчера Э. М.: Мир, 1997. -с. 771 -878.

33. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.: Медицина, 1987.-288с.

34. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. — М.: Триада-Х, 2002. 304 с.

35. Смольникова В.Ю. Изучения особенностей действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона депо-декапептила и нафарелина в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки: Дисс.канд. мед. наук. М., 1998.

36. Торганова И.Г., Афанасьева В.М., Хабул М. Особенности стероидогенеза при индукции овуляции пергоналом ихорионическим гонадотропином.// Акуш. Гинек. 1986. - №5. -с. 18-21.

37. Фаткуллин И.Ф., Зубаиров Д.М. Наследственные и приобретенные дефекты системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике. М.: МЕДпрессинформ, 2002. -64 с.

38. Фермилен Ж., Ферстрате М. Гемостаз: Пер. с франц. -М.: Медицина, 1984.

39. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы: Пер. с франц. -М.: Медицина, 1986. 332 с.

40. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови: Пер. с англ. М. -СПб.: Издательство БИНОМ - Невский Диалект, 2000. - 448 с.

41. Яворовская К.А. Роль эндокриных отклонений в реализации и повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ: Автореф. дис. докт. мед. наук. М., 1998. г

42. Abbate R., Pinto S., Rostagno С. Effects of long-term gestagen-containing contraceptive administration on haemostasis. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - vol.163. - p. 424 - 430.

43. Adashi E.Y. Clomiphene citrate: mechanisms and sites of action -a hypothesis revisited.// Fertil. Steril. -1984.-vol. 42, №2. p. 331335.

44. Alpin J.D. The cell biological basis of human implantation.// Best practice & Reseach Clin. Obstet.&Gynaecol. 2000. - vol. 14, №5. -p. 757-764.

45. Alving B.M., Baldwin P.E., Richards R.L. The dilute phospholipids APTT: a sensitive assay for verification of lupus anticoagulants.// Thrombos. Haemost. 1985. - vol.54, №3. - p. 709 - 712.

46. Amiral J. Molecular markers in thrombosis and haemostasis.//Clin. Appl. Thromb. Haemost. 1997. - vol.3. - p. 71 - 81.

47. Avril C. Restrained ovarian response by cetrorelix protocol in PCOS.// Gynecol. Endocrin. 2003. - vol. 17, suppl. 1. - p. 18.

48. Beller F.K., Ebert C. Effect of oral contraceptives on blood coagulation. A review.// Obstetrical and Gynecological Survey. -1985.-vol. 40.-p. 425-436.

49. Bennet L., Odeberg H. Resistance to activated protein C, highly prevalent amongst users of oral contraceptives with venous thromboembolism. // J. Intern. Med. 1998. - vol. 244. - p. 27 - 32.

50. Bertina R.M. Molecular risk factor for thrombosis.// Thromb. Haemost. 1999. - vol. 82, №2. - p. 601 - 609.

51. Bettendorf G., Braendle W., binder C. Endocrinological profile and its relation to success rates in ovarian stimulation during pharmacological hypogonadotropism LHRH analogues • in gynaecology. Parthenon Publishing, 1990. p. 53 - 60.

52. Biggs R., MacFarline R.G. Human Blood Coagulation and its Disorders. Blackwell Sc Publication, Oxford, 1962.

53. Bloemencamp K.W., Helmerhorst F.M., Rosendaal F.R. Venous thrombosis, oral contraceptives and high factor VIII levels.// Thrombos. Haemost. 1999. - vol.82. - p. 1024 - 1027.

54. Bloemencamp K.W., Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep venous thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen.// Lancet. 1995. - vol. 346. - p. 1593 -1596.

55. Bloom R. Von Willebrand factor: Clinical features of inherited and acquired disorders.// Majo. Clin. Proc. 1991. - vol. 66. - p. 743 -751.

56. Bonnar J. Coagulation effects of oral contraception.// Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - vol. 157. - p. 1042 - 1048.

57. Bonnar J., Norris L., Greene R. Inherited thrombophilia: the obstetric perspective.// Semin. Haematol. 1998. - vol. 24, suppl. l.-p. 49-53.

58. Boston Collaborative Drug Surveillance Programm. Oral contraceptives and venous thromboembolic diseases, surgically confirmed gall bladder disease and breast tumor.// Lancet. 1973.-vol.i. - p. 1399- 1404.

59. Brinsden P.R., Wada I., Tana S.L. Diagnostics, prevention and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome.// Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995. - vol. 102. - p. 767 - 772.

60. Cederblad G., Hahn L., Korsan-Bengtsen K. Variation in blood coagulation, fibrinolysis, platelet function and various plasma proteins during the menstrual cycle.// Haemostasis. — 1977. vol. 6. -p. 294-302.

61. Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J. Hemostasis and Trombosis: Basic Principles and Clinical Practice, 3rd ed. Philadelfia. -J.B. Lippincott, 1994. p. 3-18.

62. Dahlback B. Resistance to activated protein C, the Arg 506 to Gin mutation in the factor V gene, and venous thrombosis. // Thrombos. Haemost. 1995. - vol.73. - p. 739 - 742.

63. Daly L., Bonnar J. Comparative study of 30jig ethinilestradiol combined with gestogene and desogestrel on blood coagulation, fibrinolisis and platelets. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - vol. 163.-p. 430-437.

64. Datamonitor, «Polycystic Ovary Syndrome: New Directions in Treatment», 2002.

65. De Leeuw R., Mulders J., Voortman G. Structure function relationship of recombinant follicle-stimulating hormone («Puregon®»).// Molec. Hum. Reprod. - 1996. - vol. 2, №5. - p. 361 -369.

66. Eldor A. Thrombophilia, thrombosis and pregnancy.// Thrombos. Haemost. -2001.- vol. 86. p. 104 - 111.

67. Farmer R.T., Preston T.D. The risk of venous thromboembolism associated with low oestrogen oral contraceptives.// Obstet. Gynecol. 1996. - vol. 15. - p. 195 - 200.

68. Feichtinger W. Results and complication of in vitro fertilization.// Curr. Tr. Obstet. Gynecol. 1994. - vol. 6. - p. 190 - 197.

69. Flemming R., Howels C. New trend in superovulation.// Science and Medicine. 1991. - p. 3 - 25.

70. Forbes C.D., Geer G.A. Phisiology of haemostasis and the effect of pregnancy.// Haemost. and Thromb. in Obstetr. and Gynecol. -1992.-p. 1-26.

71. Fritz M.A., Speroff L. Current concepts of the endocrine characteristics of normal menstrual function: the key to diagnosis and management of menstrual disorders.// Clin. Obstetr. Gynecol. -1983. vol. 26, №63. -p. 647 - 689.

72. Fruzzetti F., Ricci C., Nicoletti I. Clinical and metabolic effects of a triphasic pill containing gestogene.// Contraceptions. 1992. -vol. 46.-p. 335-347.

73. Fu H., Darroch J.E., Haas Т., Ranjit N. Contraceptive failure rates: new estimates from the 1995 National Survey of Family Grouth. // Fam. Plann. Perspect.-1999.-vol. 31.-p. 56-63.

74. Gerstman B.B., Piper J.M. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolic disease.// Am. J. Epidemiol. 1991. - vol. 133. - p. 32 - 7.

75. Gongeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. // Hum. Reprod. 1986. - vol. 1, №1. - p. 81-87.

76. Grodstein F., Stampfer M.J., Goldhaber S.Z. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women.// Lancet. 1996. - vol. 348. - p. 983 - 987.

77. Healey D.L., Trounson A.O., Andersen A.N. Female infertility: causes and treatment.// Lancet. vol. 343. - p. 1539 - 1544.

78. Hellgren M., Svensson P.J., Danhlback B. Resistance to activated protein С as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and oral contraceptives.// Am. J. Obstet. Gynecol. -1995. vol. 173.-p. 210 - 215.

79. Henkens C.M., Bom V.J., Seinen A.J. Sensitivity to activated protein C; influence of oral contraceptives and sex.// Thrombos. Haemost. 1995. - vol. 73. - p. 402 - 404.

80. Howels C.M., Macnamee V.C. The endocrinology of superovulation: lessons from assisted conception therapy.// Experta Medica.-1989.-p.3-18.

81. Jansson J.H., Nillson Т.К., Johnson O. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death.// Br. Heart J. 1991. - vol. 66. - p. 351 - 355.

82. Jick H., Jick S.S., Gurevich V. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components.// Lancet.-1995. vol. 346. - p. 1589 - 1593.

83. Jordan W.M. Pulmonary embolism.//Lancet. 1961. - vol. i. - p. 1146- 1147.

84. Kadir R.A., Economides D.L., Sabin C.A. Variation in coagulation factors in women: effect of age, ethnicity, menstrual cycle and combined oral contraceptive.// Thrombos. Haemost. 1999. - vol. 82.-p. 1456- 1461.

85. Kitty W.M., Bloemencamp K.W., Rosendaal F.R. Haemoststic effect of oral contraceptives in women who developed deep-vein thrombosis while using oral contraceptives.// Thrombos. Haemost. — 1998.-vol.80.-p. 382-387.

86. Kluft C., Lansink M. Effect of oral contraceptives on haemostasis variables. // Thrombos. Haemost. 1997. - vol. 78. - p. 315 - 326.

87. Koster Т., Small R.A., Rosendaal F.R. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a quantitative discussion of the uncertainties. // J. Intern. Med. 1995. - vol. 238. - p. 31 - 37.

88. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marker of endothelian damage?// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - vol. 18. - p. 1359 - 1362.

89. Meade T.W., Haines A.P. Haemostatic, lipid and blood-pressure profiles of women on oral contraceptives containing 50 micrograms or 30 micrograms oestrogen.// Lancet. 1977. - vol.2. - p. 948-951.

90. Middeldorp S., Meijers J.C. Effect on coagulation of levonorgestrel- and desogestrel-containing low dose oral contraceptives: a cross-over study.// Thrombos. Haemost. 2000. -vol.84.-p. 4-8.

91. Miller L.L., Griffin E.E. Regulation of Net biosynthesis of plasma proteins by direct action of hormones on isolated perfused liver.// In: Biochemical Action of Hormones (Ed. by Gerald Litwack). -USA, Academic Press INC., 1975. p. 160 - 186.

92. Morrisey J.H. Tissue Factor: An Ensyme Cofactor and a True Receptor.//Thrombos. Haemost. 2001. - vol. 86, №1. - p. 66 - 74.

93. Neves-e-Castro M., Reis-Valle A. Response of plasma oestradiol-17-beta to synthetic FSH-LH/RH: a preliminary study.// J. Steroid. Biochem. 1976. - vol.7. - p. 701 - 704.

94. Nolan Т.Е. Maternal plasma D-dimer levels in normal and complicated pregnancies.// Obstet. Gynecol. 1993. - vol. 81. - p. 235-238.

95. Norris L.A., Bonnar J. The effect of oestrogen dose and progesteron type on haemostatic changes in women taking low dose oral contraceptives. // Br. J. Obstet. Gynecol. 1996. - vol. 103. -p. 261 -267.

96. Ogston D., Bennett B. Hemostasis.-London: Willey, 1977.

97. Olivieri О., Friso S., Manzato F. Resistance to activated protein С in healthy women taking oral contraceptives.// Br. J. Haematol. 1995. - vol. 91. - p. 465 - 470.

98. Palermo R., Amodeo G., Navot D. Concomitant gonadotropin releasing hormone agonist and menotropin treatment for the synchronized induction of multiple follicle.// Fertil. Steril. - 1988. - vol. 49, №2. - p. 290 - 295.

99. Piefers M.H.E., Dumoulin J.C.M., Einholhart C.M. Immaturity and aneuploidy in human oocytes after different stimulation protocol. // Fertil. Steril. 1991. - vol.56, №2. - p. 306310.

100. Plu-Bureau G., Amiral J., Guize L. Safety of combined oral contraceptive pill.// Lancet. 1996. - vol. 347. - p. 549.

101. Porter J.B. Oral contraceptives and nonfatal vascular diseases recent experience. // Obstet. Gynecol. - 1982. - vol.59. - p. 299302.

102. Quehenberger P., Loner U., Kapiotis S. Increased levels of activated factor VII and decreased plasma protein S activity and circulating thrombomodulin during use of oral contraceptives.// Thromb. Haemost. 1996. - vol.76. - p. 729 - 734.

103. Records Units and Research Advisory Service of the Royal College of General Practioners. Oral contraception and thromboembolic disease. J.R. Coll. Gen. Pract. 1967. - vol. 13. - p. 267279.

104. Ron-El R.} Herman A., Golan E. Gonadotropins and combined GnRG-a gonadotropins protocols in a randomized prospective study.// Fertil. Steril. 1991. - vol. 55, №3. - p. 574 -578.

105. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease.// Thromb. Haemost. 1999. - vol. 82. - p. 609 - 610.

106. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease.// Lancet. 1999. - vol. 353. - p. 1167 - 1173.

107. Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M., Vandenbroucke J.P. Oral contraceptives, hormone replacement therapy and thrombosis// Thromb. Haemost. 2001. -vol. 86. - p. 112 -123.

108. Rosendaal F.R., Koster Т., Vandenbroucke J.P. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance).// Blood. 1995. - vol.85. - p. 1504 - 1508.

109. Sartwell P.E., Masi A.T., Arther F.G. Thromboembolic and oral contraceptives: an epidemiological case-control study.// Am. J. Epidemiol. 1969. - vol. 90. - p. 365 - 368.

110. Schenker J.D. Ovarian hyperstimulation syndrome. //In: Reproductive Medicine and Surgery (Ed. by Wal E.H.).-St. Louis Mosby, 1995.-p. 650-679.

111. Siegbhan A., Odlind V., Hedner U. Coagulation and fibrinolysis during the normal menstrual cycle.// Ups. J. Med. Scien. 1989. - vol. 94. - p. 137 - 152.

112. Siiteri P.K., Febres F. Ovarian hormone synthesis, circulation and mechanisms of action.// In: Endocrinology (Ed. by DeGroot, Grume and Statton), 1979.-p.1401 1417.

113. Smith J., Ron-El R., Tallatzis B. The use of gonadotropin releasing hormone agonist for in vitro fertilization and other assisted procreation techniques. Experience from three centres.// Hum. Reprod. 1992. - vol. 7, suppl. 1. - p. 49 - 66.

114. Spelsberg T.C., Toft D.O. The mechanism of action of progesterone. //In: Receptor and mechanism of action of steroid hormones (Ed. by Jorge R. Pasqualini).-USA, Marcel Dekker, INC., 1976.-p.262-309.

115. Spitzer W.O., Lewis M.A., Heinemann L.A. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: An international case-control study. // Br. Med. J. 1996. - vol. 312.-p. 83-88.

116. Steptoe P.C., Edwards R.G., Walters D.E. Observation on 767 clinical pregnancies and 500 birth after human in vitro fertilization. //Hum. Reprod. 1986. - vol. 1, №1. - p. 89 - 98.

117. Tans G., Curvers J. A randomized cross-over study on the effects of levonorgestrel- and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant pathways.// Thrombos. Haemost. 2000. - vol.84. - p. 15 - 21.

118. Vandenbroucke J.P., Koster Т., Briet P.H. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. // Lancet. 1994. - vol. 344. - p. 1453 -1457.

119. Vasilakis C., Jick H., Mar Melero-Montes M. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone.//Lancet. 1999.-vol. 354. - p. 1610 - 1611.

120. Vessey M.P., Doll R. Investigation of relation between use of oral contraceptives and thromboembolic diseases. // Br. Med. J. -1968.-voI.2. p. 199-205.

121. Vessey M.P., Mant D., Smith A. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study.// Br. Med. J. 1986. - vol.2. - p. 925 - 926.

122. Wheeler H.B. Diagnostic methods for deep venous thrombosis.// Haemostasis. 1995. - vol. 25. - p. 6 - 26.

123. Winkler U.H., Schindler A.E., Endrikat J. A comparative study of the effects on the haemostatic system of two monophasic gestogene oral contraceptives containing 20\ig or 30 fig ethinilestradiol.// Contraception. 1996. - vol. 53. - p. 75 - 84.

124. Zimmerman T.S., Ruggeri Z.M. Von Willebrand diseares.// Hum. Pathol.-1987.-vol. 18.-p. 140- 152.