Профилактика тромбоэмболических осложнений у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Ставничук, Анна Владимировна

• Ставничук, Анна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ставничук, Анна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СИНДРОМ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММАХ ВРТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология тромбозов при СГЯ

1.2. Патофизиологические основы развития тромбозов при СГЯ

1.3. Локализация и клиника тромбозов при СГЯ

1.4. Время возникновения тромбозов.—

1.5. Лабораторная диагностика тромбозов

1.6. Лабораторные параметры системы гемостаза и их диагностическая значимость

1.7. Лечение СГЯ и профилактика тромбоэмболических осложнений

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика 125 пациенток с СГЯ

3.2. Данные лабораторного исследования на момент манифестации СГЯ

3.3. Принципы терапии СГЯ.

3.4. Частота наступления беременности у женщин с СГЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика тромбоэмболических осложнений у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников»

В акушерско-гинекологической практике тромботические осложнения занимают первое место в структуре причин материнской смертности и не имеют тенденции к снижению. Около 50% всех венозных тромбоэмболических осложнений возникают у женщин до 40 лет и, как правило, связаны с беременностью. [16, 18, 156. 157]

Эффективное лечение бесплодия не возможно без использования программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако стимуляция функции яичников может быть сопряжена с развитием серьезного осложнения - синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), следствием которого в ряде случаев являются тромботические осложнения [34, 141, 157].

В последние годы выявлены и описаны ранее неизвестные наследственные и иммунные формы тромбофилических состояний, обусловливающие высокий риск развития тромбозов. По данным эпидемиологических исследований около 30% населения имеют генетические дефекты системы гемостаза [17, 19]. Доказана важная роль этих нарушений в патогенезе различных видов патологии у матери и плода, привычном невынашивании беременности [81]. Разработаны методы патогенетической терапии, направленные на сохранение беременности у данного контингента больных [4, 5, 6].

Частота развития тяжелых форм СГЯ в циклах ВРТ колеблется от 0,2 до 9% [74]. СГЯ возникает как следствие неконтролируемого ответа яичников на экзогенное введение гонадотропинов и всегда сопровождается нарушениями состава и свойств крови, которые могут стать причиной хронического ДВС-синдрома и увеличивать риск тромботических осложнений. В литературе продолжает обсуждаться гипотеза о прямом негативном влиянии высоких концентраций половых стероидных гормонов на факторы свертывания, функциональную активность ферментных систем и их повреждающее действие на эндотелий сосудов. Нефизиологические уровни половых стероидных гормонов в плазме крови на фоне латентных ^диагностированных форм наследственных тромбофилий, сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, варикозной болезни, изменяют тромбогенный потенциал крови, вызывая гиперкоагуляцию, нарушение микроциркуляции и способствуют микротромбообразованию, в том числе и в сосудистом бассейне малого таза, тем самым снижая эффективность программ ВРТ и ухудшая исход индуцированных беременностей. Тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьезными осложнениями при СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных [82, 83, 86, 87, 90, 91, 93].

Патогенетические механизмы развития СГЯ и формирования тромбофилического состояния при этом ятрогенном синдроме многофакторны и нуждаются в дальнейшем изучении. Антитромботическая профилактика является одним из направлений в комплексной терапии СГЯ. Однако литература, касающаяся обсуждения этих вопросов, практически отсутствует. Нерешенными остаются проблемы диагностики нарушений системы гемостаза у этих больных, практически отсутствуют данные, обосновывающие необходимость использования препаратов, снижающих тромботический риск, нет четких представлений об их эффективных дозах и длительности применения. Для ответа на поставленные вопросы было проведено настоящее исследование.

Цель исследования: совершенствование профилактики тромбоэмболических осложнений при СГЯ путем патогенетического обоснования использования НМГ.

Задачи исследования:

1. Изучить анамнестические и клинико-лабораторные данные, характеризующие состояние репродуктивной системы у женщин с СГЯ до начала лечения в программе ВРТ.

2. Оценить особенности клинической картины и лабораторных показателей у этих больных на момент манифестации СГЯ и в процессе лечения.

3. Изучить гемостазиологические параметры у пациенток с СГЯ и выделить факторы, влияющие на систему гемостаза.

4. Провести комплексное лечение больных с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Изучить динамику гемостазиологических показателей на фоне применения НМГ. Дать сравнительную оценку их клинической эффективности и безопасности.

5. Изучить частоту наступления беременности и ее исходы у женщин с СГЯ. Провести сравнительный анализ оцениваемых показателей в зависимости от вида, используемого НМГ.

6. На основании полученных данных разработать алгоритм профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с СГЯ.

Материал исследования

Проведено обследование и лечение 125 женщин с СГЯ средней и тяжелой степенями тяжести, которые составили основную группу исследования. Все пациентки были обследованы на момент вступления в программы ВРТ, при манифестации СГЯ и в процессе лечения.

В процессе лечения женщины с СГЯ были разделены на 3 подгруппы случайным методом. В 1 подгруппе, состоящей из 36 женщин назначали дальтепарин натрия; во 2 подгруппе, состоящей из 61 пациентки - надропарин кальция; в 3 подгруппе - состоящей из 28 пациенток - эноксапарин натрия.

Контрольную группу составили 30 фертильных женщин репродуктивного возраста, чьи лабораторные показатели были использованы в качестве нормативных для сравнения с аналогичными в основной группе.

Методы исследования

1. Общеклиническое обследование: изучение анамнестических данных и результатов комплексной клинико-лабораторной оценки состояния репродуктивной системы, верифицирующей причины нарушения репродуктивной функции.

2. Оценка гормонального, гематологического, гемостазиологического и биохимического статуса женщины до начала индукции овуляции, при манифестации клинических симптомов СГЯ, а также в процессе лечения.

3. Скрининг на носительство мутации MTHFR С677Т, фактора V Лейдена и протромбина G 2021 OA.

4. УЗИ малого таза, плевральных и, при наличии показаний, перикардиальной полостей в начале лечения и его динамике.

5. Определение ХГ в плазме крови для диагностики ранней беременности.

Научная новизна

Изучено состояние системы гемостаза при СГЯ. Показано, что манифестация синдрома сопровождается достоверными изменениями всех оцениваемых гемостазиологических показателей с развитием текущего ДВС-синдрома.

Определена частота наследственных тромбофилий у больных с СГЯ. Доказано повреждающее действие высокого уровня половых стероидных гормонов на коагуляционный потенциал крови. Охарактеризованы маркеры прогнозирования тяжести течения СГЯ.

Показано, что клиническая и лабораторная симптоматика СГЯ обусловлена повышением сосудистой проницаемости, и перераспределением жидкостных секторов в организме с формированием полисерозитов.

Показано, что патологическая активация системы гемостаза, в основе которой лежит текущий ДВС-синдром, предопределяет высокий риск тромботических осложнений как на фоне манифестации синдрома, так и при его регрессии в 1 триместре беременности. Патогенетически обоснована необходимость использования в комплексной терапии СГЯ препаратов НМГ.

Проведен сравнительный анализ динамики показателей системы гемостаза в зависимости от использования различных НМГ. На основании полученных данных охарактеризованы критерии эффективности лечения и его оптимальные сроки.

Изучена частота наступления беременности при СГЯ в зависимости от вида используемого НМГ. Оценены репродуктивные исходы.

Практическая значимость

Показано, что пациентки с СГЯ представляют группу высокого риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Определены наиболее информативные показатели оценки системы гемостаза, критерии назначения и отмены НМГ.

Обоснована целесообразность использования лечебных доз НМГ в комплексной терапии при СГЯ. Даны конкретные рекомендации по индивидуальному подбору эффективной и безопасной лечебной дозы НМГ, а также динамике гемостазиологического мониторинга.

Доказана одинаковая эффективность и переносимость всех используемых НМГ и отсутствие влияния вида НМГ на частоту наступления беременности.

Положения, выносимые на защиту:

1. сгя - это приобретенное тромбофилическое состояние с развитием текущего ДВС-синдрома, о чем свидетельствует повышение активности всех факторов свертывания, составляющих внешний и внутренний пути активации системы гемостаза. Патологические изменения коагуляционных параметров крови формируются на фоне суперфизиологических уровней половых стероидных гормонов, повреждающих эндотелий сосудов.

2. Особенности состояния системы гемостаза при СГЯ предопределяют высокий риск тромбоэмболических осложнений и обосновывают необходимость включения в комплекс лечебных мероприятий препаратов НМГ, влияющих на все звенья гемостаза (сосудисто-тромбоцитарное, коагуляционное и фибринолитическое).

3. Патологическая активация системы гемостаза сохраняется в течение первого месяца беременности, несмотря на регрессию клинико-лабораторных симптомов СГЯ, что обосновывает целесообразность использования НМГ до нормализации показателей тромбинемии, одним из которых является D-димер.

4. Препараты НМГ (дальтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия) обладают одинаковой эффективностью в профилактике тромбоэмболических осложнений при СГЯ. Различий в динамике гемостазиологических показателей, побочных эффектах, частоте наступления беременности и ее исходах в зависимости от вида используемого НМГ не выявлено.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 174 страницах компьютерного текста. Содержит 36 таблиц и 46 рисунков. Библиография включает 162 источника, в том числе 23 отечественных и 139 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Ставничук, Анна Владимировна

выводы

1. Состояние репродуктивной системы у женщин с развившимся СГЯ не имеет характерных особенностей, отличающих их от общей когорты пациенток с бесплодием: в 64,8% наблюдений причиной отсутствия беременности являлся трубно-перитонеальный фактор, в 31,2% -поликистозные яичники, в - 17,6% наружный генитальный эндометриоз, в - 11,2% миома матки. Сочетание с мужским фактором бесплодия имели 37,6% женщин.

2. Клиническая симптоматика СГЯ формируется на фоне чрезмерно высокого уровня половых стероидных гормонов (Е2 - 23137,1±2378,8 пмоль/л, прогестерона - 1063,7±358,3 нмоль/л), обусловлена повышением сосудистой проницаемости и перераспределением жидкостных секторов в организме с формированием асцита у 100% пациенток и гидроторакса — у 64%. Гемоконцентрация и гемодинамические нарушения у всех больных сопровождают развитие СГЯ. Носительство гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т выявлено у 87,2% женщин из числа обследованных.

3. Манифестация СГЯ характеризуется достоверными изменениями всех оцениваемых гемостазиологических показателей: увеличением концентрации D-димера - маркера внутрисосудистого тромбообразования на 960%, повышением концентрации фактора Виллебранда - маркера повреждения эндотелия - на 114%, повышением уровня фибриногена, отражающего особенности системного воспалительного ответа на 87,5%, снижением уровня AT III - основного физиологического антикоагулянта на 16,9%, укорочением ПВ, АЧТВ, ТВ. Концентрация фактора Виллебранда при манифестации СГЯ отражает выраженность повреждения эндотелия сосудов и степень сосудистой проницаемости, на что указывает положительный коэффициент корреляции (г=0,42) между значениями этого показателя и гематокритом у всех наблюдаемых женщин.

4. Патологическая активация системы гемостаза, в основе которой лежит текущий ДВС-синдром, предопределяет высокий риск тромботических осложнений и обосновывает необходимость использования в комплексной терапии СГЯ препаратов НМГ. Сохраняющийся высокий уровень половых стероидных гормонов у женщин с наступившей беременностью препятствует восстановлению коагуляционного потенциала крови, на что указывает положительная коррелятивная зависимость между значениями D-димера, фактором Виллебранда и концентрацией половых стероидных гормонов на момент манифестации синдрома и в процессе лечения.

5. Восстановление коагуляционного потенциала крови на фоне проводимого лечения при состоявшейся беременности начинается не ранее 4 суток наблюдения и продолжается в среднем 32,0±7,1 дней, что обосновывает целесообразность применения НМГ до нормализации оцениваемых параметров гемостазиограммы, важнейшим из которых является уровень D-димера. При несостоявшейся беременности наступлению менструации предшествует нормализация всех оцениваемых гемостазиологических показателей.

6. Сравнительный анализ динамики показателей системы гемостаза в зависимости от использования различных НМГ не выявил достоверных различий в лечебном воздействии этих препаратов. Частота побочных явлений в виде кожного зуда составила 3,2% и не зависела от вида НМГ.

7. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациенток с тяжелым течением СГЯ заключается в коррекции гемоконцентрации и нарушений системы гемостаза путем проведения инфузионной терапии и назначения НМГ до нормализации лабораторных показателей.

8. Проведение комплексной индивидуально подобранной терапии СГЯ в зависимости от данных клинико-лабораторного мониторинга позволяет добиться наступления беременности у 56,8% женщин, из них: - у 67,6% одноплодной, у 32,4% - многоплодной. Своевременными родами завершились 36,6% беременностей, преждевременными родами -35,2%. Частота плодовых репродуктивных потерь составила - 28,2%. Различий в частоте наступления беременности и ее исходах в зависимости от вида используемого НМГ не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки с СГЯ представляют группу высокого риска по развитию тромбоэмболических осложнений. Наиболее информативными лабораторными показателями, позволяющими оценить состояние системы гемостаза, являются концентрации D-димера, фибриногена, AT III. Уровень D-димера отражает интенсивность внутрисосудистого тромбообразования, уровень фибриногена - выраженность системной воспалительной реакции, уровень AT III - интенсивность потребления основного физиологического антикоагулянта.

2. Фактор Виллебранда - маркер интенсивности повреждения эндотелия сосудов, повышен у всех больных с СГЯ. Уровень этого фактора напрямую взаимосвязан с выраженностью сосудистой проницаемости — ведущим патофизиологическим компонентом развития синдрома. Повышение концентрации фактора Виллебранда в 2 раза и более по сравнению с нормативными значениями позволяет прогнозировать длительное и тяжелое течение СГЯ.

3. Показанием для назначения НМГ у всех женщин с СГЯ, является повышение концентрации D-димера в плазме крови, которое обычно сопровождается повышением уровня фибриногена и снижением концентрации AT III.

4. Эффективную и безопасную лечебную дозу НМГ подбирают индивидуально, руководствуясь массой тела пациентки и уровнем анти -Ха -фактора активности плазмы крови, определенным через 3 часа после инъекции препарата и соответствующим моменту максимальной активности НМГ. Уровень анти —Ха -фактора активности плазмы - это концентрация НМГ в плазме крови. Для каждой разовой дозы любого из НМГ существует диапазон его эффективной и безопасной концентрации, при этом под безопасностью подразумевают i минимальную вероятность кровотечения. Шкала для подбора i терапевтической дозы НМГ представлена в таблице 15, при этом

155 наиболее эффективной будет доза препарата, удерживаемая в верхнем диапазоне терапевтической концентрации. Стартовая разовая доза для дальтепарина натрия составляет 100-антиХа МЕ/кг, для надропарина кальция - 100 анти-Ха МЕ/кг, для эноксапарина натрия - 1мг/кг. Разовую дозу препарата вводят дважды в сутки подкожно с интервалом в 12 часов. Лечебную разовую дозу НМГ титруют на основании анти-Ха-активности плазмы крови.

5. При манифестации СГЯ и подборе эффективной лечебной дозы гемостазиологический мониторинг осуществляют не менее двух раз в неделю, при регрессе симптомов - 1 раз в неделю или в 10 дней.

6. Длительность терапии НМГ определяется нормализацией уровня D-димера и при беременности может превышать 30 дней. В циклах с несостоявшейся беременностью все показатели гемостазиограммы возвращаются к исходным значениям перед наступлением менструации, что не превышает 2-х недель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ставничук, Анна Владимировна, 2009 год

1. Баркаган, З.С., Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза Текст. / З.С. Баркаган, А.П. Момот М.: Ньюдиамед-АО, 2001.- 286 с.

2. Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов Текст. /З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002-, №1.,с. 36-44.

3. Бицадзе, В.О. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике Текст. / В.О.Бицадзе, А.Д. Макацария // Пробл. репродукции. 1999. выпуск 2, С. 37-41.

4. Бицадзе, В.О. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике Текст. / В.О.Бицадзе, А.Д. Макацария // Русск. мед. журнал. Акушерство. 2000. -Т. 8., №18,- с.772 - 780.

5. Бицадзе, В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией Текст.: дис. . д-ра мед. наук: 14.00.01/ ММА им. И.М. Сеченова, Бицадзе Виктория Омаровна;- Москва, 2004. 251 е.- Библиогр.: 210-251.

6. Дмитриев, Д.В. Прогнозирование развития синдрома гиперстимуляциияичников при использовании методов вспомогательной репродукции157

7. Текст.: дис. . канд. мед. наук: 14.00.01 / НЦ АГиП РАМН; Дмитриев Дмитрий Викторович, науч. рук. Т.А. Назаренко. Москва, 2007г. - 151 с.-Библиогр.: с. 119-151.

8. Климов, В.А. Эндотелий при физиологической беременности Текст.: /

9. B.А.Климов // Акуш. гин. 2006. - No. 5, С. 11-14.

10. Корнеева, И.Е., Синдром гиперстимуляции яичников: некоторые аспекты диагностики и лечения Текст. / И.Е. Корнеева, Л.Н.Кузьмичев, Д.П. Камилова, В.Ф. Ковалев, Новые технологии в акушерстве и гинекологии: материалы науч. форума. / М., 1999, С.70-71.

11. Котельников, М.В. Ведение больных с венозными тромбоэмболиями Текст. / М.В. Котельников М.: Объединенная редакция «Боргес», 2006.- 102 с.

12. Кулаков, В.И., Лечение синдрома гиперстимуляции яичников, как осложнения программы ЭКО и ПЭ. Текст. / В.И. Кулаков, Е.А.158

13. Калинина, И.Е. Корнеева, Т.А. Назаренко, Д.П. Камилова. // Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии в лечении женского и мужского бесплодия / под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. М., 2005. - Гл. 7.-е 284 - 312.

14. Макацария. А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе М.: Руссо, 2001.- 704 с.

15. Макацария, А.Д. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве Текст. / А.Д. Макацария М.: АдамантЪ. 2002. -218 с.

16. Макацария, А.Д. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике. Текст. / А.Д. Макацария, А.Л. Мищенко, В.О. Бицадзе. X.: Триада, 2002.- 496 с.

17. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике Текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе -X.: Триада, 2003.-904 с.

18. Низкомолекулярные гепарины: характеристика, возможности применения у больных с ДВС синдромом Текст. / Т.Ю. Анохина [и др.] // Педиатрия.-2001. - №4. - С.92 - 96.

19. Оценка параметров гемостаза у пациенток программы ЭКО Текст. / Н.Д. Фанченко [и др.] // Проблемы репродукции. -2000. №. 5, - С. 3438.

20. Павлович, С.В. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников Текст. / С.В. Павлович, В.А. Бурлев // Акуш. гинек. -2004. -No.2. с. 11-13.

21. Практическое руководство: диагностика и лечение бесплодия в браке Текст. / Под ред. Т.Я. Пшеничниковой. М.: - 1993. - 138 с.

22. A case of cerebral infarct in combined antiphospholipid antibody and ovarian hyperstimulation Text. / E.Koo [et al.] //J Korean Med Sci.- 2002.- Vol.17, P.574-576.

23. A case of forearm amputation after ovarian stimulation for in vitro fertilization-embryo transfer Text. / A.Mancini [et al.] // Fertil. Steril. -2001.-Vol.76, P. 198-200.

24. A case of ovarian hyperstimulation syndrome associated with the methylentetrahydrofolate reductase mutation gene Text./ F. Ferrara [et al.] // Fertil. Steril.-2005.-Vol. 84, No.l.- P. 218.el7-218.el8.

25. A rise of the serum level of von Willebrand factor occurs before clinical manifestation of the severe form of ovarian hyperstimulation syndrome. Text. / S. Ogawa [et al.] // J. Assist Reprod. Genet. -2001.- Vol. 18, P.114-119.

26. Aboulghar, M. Intravenous albumin for preventing severe ovarian hyperstimulation syndrome: a Cochrane review Text. / M. Aboulghar // Hum. Reprod. 2002. -Vol. 17, No. 12, -P. 3027-3032.

27. Aboulghar, M. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS Text. / M. Aboulghar // Hum. Reprod. 2003 Vol.18, No.6,P. 1140-1141.

28. Abramov, Y. Obstetric outcome of in vitro fertilized pregnancies complicated by severe ovarian hyperstimulation syndrome: a multicenter study Text. / Y. Abramov, U. Elchalal, J. Schenker //Fertil. Steril.- 1998.-Vol. 70, No. 6, P.1070-1076.

29. Abramov, Y. Pulmonary manifestations of severe ovarian hyperstimulation syndrome: a multicenter study Text./ Y. Abramov, U. Elchalal, J. Schenker // Fertil. Steril.-1999- Vol. 71, No. 4, P.645-651.

30. Abramov,Y., Severe OHSS. An 'epidemic' of severe OHSS: a price we have to pay? Debate Text. / Y. Abramov, U. Elchalal, J.G. Schenker // Hum. Reprod.- 1999.-, Vol. 14, No. 9, P. 2181-2183.

31. Adjuvant low-dose aspirin therapy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial Text. /1. Lok [et al.] // Fertil. Steril.- 2004.- Vol.81, P. 556-561.

32. Akdemir, R. Acute myocardial infarction secondary thrombosis associated with ovarian hyperstimulation syndrome Text. / R. Akdemir, C. Uyan, Y. Emiroglu // Int J Cardiol. 2002.-No. 83, P. 187-189.

33. American Society for Reproductive Medicine. Inherited thrombophilia and in vitro fertilization implantation failure Text. / ASRM // Fertil. Steril.-2001, Vol. 76, no. 1,P. 201-202.

34. Aorto-subclavian thromboembolism: a rare complication associated with moderate ovarian hyperstimulation syndrome Text. / M. Germond [et al.] // Hum. Reprod.-1996.-Vol. 11, P. 1173-1176.

35. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events Text. / J. Eikelboom [et al.] // Circulation. 2002. -Vol. 105.-P. 1650-1655.

36. Aurousseau, M. Risk of thromboembolism in relation to an in-vitro fertilization programme: three case reports Text./ M. Aurousseau // Hum. Reprod.-1995.- No. 10, P. 94-97.

37. Avecillas, F Ovarian hyperstimulation syndrome Text./ F. Avecillas, T. Falcone, A.C. Arroglia // Crit.care Clin. -2004.- Vol.20, P.679-695.

38. Balasch, J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a new insight into the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome Text. / J. Balasch, F. Fabregues, V. Arroyo // Hum. Reprod.- 1998.- Vol. 13, No. 10, P.2718-2730.

39. Baumann, P. Thromboembolic complications associated with reproductive endocrinologic procedures Text. / P. Baumann, K. Diedrich // Hematol. Oncol. Clin. North. Am.-2002- No. 14. P. 431-443.

40. Beller, J.G. Estrogen levels and thrombophilia-an interventing variable or a confounder? Text. / J.G. Beller // Fertil. Steril. -2002- Vol.78, P.889-890F.

41. Benamer, H. Cerebral venous thrombosis: anticoagulants or thrombolytic therapy? Text. / H. Benamer, I. Bone // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry.-2000 .- No.69, P.427-430.

42. Berker, B. Internal jugular vein thrombosis as a late complication ovarian hyperstimulation syndrome in the ICSI patient Text. / B. Berker, D. Demirel, H Satiroglu // Arch Gynecol Obstet.- 2004.- No 270, P.197-198.

43. Bilateral internal jugular venous thrombosis complicating severe ovarian hyperstimulation syndrome after prophylactic albumin administration Text. /М. Ellis [et al.] //Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 69, P. 140-142.

44. Bilateral internal jugular venous thrombosis following successful assisted conception in the absence of ovarian hyperstimulation syndrome Text. / E. Ulug U Aksoy [et al.] // Eur J Obstet Gynecol -2003.- Vol.109, P.231-233.

45. Bilateral jugular venous thromboembolism and pulmonary emboli in a patient with severe ovarian hyperstimulation syndrome Text. /Е. Tavmergen [et al.] //J Obstet Gynecol Res-2001.- Vol. 27, P.217-220.

46. Blumenfeld, Z. Thrombophilia-associated pregnancy wastage Text. / Z. Blumenfeld, B. Brenner // Fertil. Steril. 1999. Vol.72, P. 765-774.

47. Brechmann, J. Superior vena cava thrombosis after in vitro fertilization Text. / J. Brechmann, C. Unterberg // Dtsch Med Wochenschr.- 2000,-No.125, P. 1429-1432.

48. Central retinal artery occlusion associated with severe ovarian hyperstimulation syndrome Text. / I.M. Turkistani [et al.] // Eur J Opthalmol 2001.-Vol.l 1, P.313-315.

49. Changing concepts of deep venous thrombosis of the upper extremity— report of a series and review of the literature Text. /М. Horattas [et al.] // Surgery.-1988.- Vol. 104, P. 561-567.

50. Characteristics of blood hemostatic markers in a patient with ovarian hyperstimulation syndrome who actually developed thromboembolism. Text. /Н. Kodama [et al.] //Fertil. Steril.-1995.-Vol. 64, P.1207-1209.

51. Choktanasiri, W. Acute arterial thrombosis after gamete intrafallopian transfer: a case report Text. / W. Choktanasiri, A. Rojanasakul // J. Assist. Reprod. Genet. 1995. -Vol. 12, P. 335-337.

52. Cluroe, A. A fatal case of ovarian hyperstimulation syndrome with cerebral infarction Text. / A. Cluroe, B. Synek // Pathology.- 1995.- Vol.27, P. 344346.

53. Coexistent hemoconcentration and hypoosmolality during superovulation and in severe ovarian hyperstimulation syndrome: a volume homeostasis paradox Text. / O. Isaac [et al.] // Fertil. Steril.- 2000.- Vol. 74, No. 1, P. 67-72.

54. Comparison of coasting and intravenous albumin in the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome Text. / Chin-Der Chen [et al.] // Fertil. Steril.-2003.- Vol. 80, No. 1, P. 86-90.

55. Complication of IVF and ovulation induction Text. / R. Klemetti [et al.] // Hum. Reprod. 2005.- Vol.20, No. 12. P.3293-3300.

56. Complication of medically assisted conception in 3500cycles. Text. / G.I. Serour [et al.] // Fertil. Steril. Vol.70, P.638-642.

57. Confidential Enquiry into Maternal and Child Health. Why mothers die 2000-2002. London: RCOG Press, 2004.

58. Cortical vein thrombosis misinterpreted as intracranial haemorrhage in severe ovarian hyperstimulation syndrome: case report Text. / O.S.Tang [et al.] //Hum. Reprod. -2000. Vol.15, P.1913-1916.

59. Davies, A. Hyperstimulation—brain attack Text. / A. Davies, B. Patel // Br J Radiol -1999.-Vol.72, P. 923-924.

60. Delvigne, A. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review Text. / A. Delvigne, S. Rozenberg // Hum. Reprod. Up.- 2002.-Vol.8, P. 559-577.

61. Delvigne, A. Metabolic characteristics of women who developed ovarian hyperstimulation syndrome Text. / A. Delvigne // Hum. Reprod. -2002. -Vol. 17, P. 1994-1996.

62. Delvigne, A. Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) Text. / A. Delvigne, S. Rozenberg // Hum. Reprod. Up. 2003.- Vol.9, No.l, P. 77-96.

63. Diagnosis, prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome Text. / P. Brinsden [et al.] // Br. J. Obstet. Gynecol.- 1995.- Vol. 102.-P. 767-772.

64. Does ovarian stimulation for in vitro fertilization induce a hypercoagulable state? Text. / B. Aune [et al.] // Hum. Reprod.- 1991.-No. 6, P. 925-927.

65. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early pregnancy outcome and profile Text. / H. Tournaye [et al.] // Hum. Reprod.-2005.-Vol. 20, No.3, P.636-641.

66. Eichalal, U. The pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome-views and ideas Text. / U. Eichalal, G. Schenker //Hum. Reprod. -1997.-Vol. 12, P. 1129-1137.

67. El Sadek, M. Acute cerebrovascular accidents with severe ovarian hyperstimulation syndrome Text./ M. El Sadek, M. Amer, M. Fahmy // Hum. Reprod. 1998.- Vol. 13, P. 1793-1795.

68. Fluker, M. An ounce of prevention: outpatient management of the ovarian hyperstimulation syndrome Text. / M. Fluker, J. Copeland, A. Albert Yuzpe // Fertil. Steril. -2000.-Vol. 73, No. 4, P. 821-824.

69. Fournet, N., Internal jugular vein thrombosis after ovulation induction with gonadotropins Text. / N. Fournet, E. Surrey, J. Kerin // Fertil. Steril. -1991. -Vol.56, P. 354-356.

70. Gerris, J.,Delvigne, A., Olivennes, F. Ovarian hyperstimulation syndrome./ J.Gerris Informa Healthcare, 2006.-301p.

71. Haematocrit, leucocyte and platelet counts and the severity of the ovarian hyperstimulation syndrome Text. / F. Fabregues [et al.] // Hum. Reprod.-1992.-Vol.2, P. 180-185.

72. Heinig, J. Occlusion of the ulnar artery in a patient with severe ovarian hyperstimulation syndrome Text. / J. Heinig, H. Behre, W. Klockenbusch // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2001,- Vol. 96, P. 126-127.

73. Hignett, M. Internal jugular vein thrombosis: a late complication of ovarian hyperstimulation syndrome despite mini-dose heparin prophylaxis Text. / M. Hignett, J. Spence, P. Claman // Hum. Reprod.- 1995.- Vol. 10, P. 121123.

74. Hulinsky, I. External jugular vein thrombosis: a complication of the ovarian hyperstimulation syndrome Text. / I. Hulinsky, H. Smith // Med. J. Aust. -1995.-Vol. 162, P. 335-336.

75. Hung, I. Adjuvant low dose therapy in poor responders undergoing in vitro fertilization: a prospective, randomized, double-blind, placebo- controlled trial Text. / I.Hung, S-K. Yip, L.P. Cheung // Fertil Steril, -2002-Vol. 81, No.3. P. 556-561.

76. Intracardiac thrombosis and fever possibly triggered by ovulation induction in a patient with antiphospholipid antibodies Text. / S. Andrejevic [et al.] // Scand J Rheumatol.- 2002 .-No.31, P.249-251.

77. Jesudason, W. Internal jugular vein thrombosis following ovarian hyperstimulation Text. / W.Jesudason, M. Small //J Laryngol Otol.- 2003.-Vol. 117, P.222-223.

78. Kaiser, U. The pathogenesis of the ovarian hyperstimulation syndrome Text. / U. Kaiser // N Engl J Med.- 2003.- Vol. 349(8), P. 729-732.

79. Kermode, A., Stroke complicating severe ovarian stimulation syndrome Text. / A. Kermode, A. Churchyard, W. Carroll // Aust. N. Z. J. Med. -1993.- Vol. 23, P. 219.

80. Kol, S. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome: why predict if we can prevevt! Text. / S. Kol // Hum. Reprod.-2003.- Vol. 18, No. 7, P. 15571558.

81. Kyrle, P. Deep vein thrombosis Text. / P.Kyrle, S. Eichinger //Lancet .2005.- Vol.365, P.l 163-1174.

82. Low-dose aspirin does not improve ovarian responsiveness or pregnancy rate in IFF and ICSI patients: a randomized, placebo-controlled double-blind study Text. / M. Pakkila [et.al] // Hum. Reprod.- 2005.- Vol.20, No.8, P. 2211—2214.

83. Low-dose aspirin does not increase implantation rates in patients undergoing intracytoplasmic sperm injection: a prospective randomized study Text. / B. Urman [et al.] // J Assist Reprod Genet -2000.-Vol.17, P.586-590.

84. Ludwig, M. Deep vein thrombosis during administration of HMG for ovarian stimulation Text. / M.Ludwig, R. Felberhaum, K. Diedrich //Arch Gynecol Obstet.- 2000.- Vol.263, P.139-141.

85. Maheshwari, A. Effect of overweight and obesity on assiated reproductive technology a systematic review Text. / A. Maheshwari, L. Stofberg, S. Bhattacharya, // Hum. Reprod.Up.- 2007-. -Vol.3, No.5, - P. 433-444.

86. Massive deep vein thrombosis in a patient with antithrombin III deficiency undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization Text. / I.Kligman [et al.] // Fertil. Steril. -1995.- Vol.63, P.673-676.

87. Moderate ovarian hyperstimulation syndrome complicated by deep cerebrovascular thrombosis. Case reports Text. / M. Aboulghar [et al.] // Hum. Reprod. 1998. -Vol.13, №.8, P. 2088-2091.

88. Moutos, D. Bilateral internal jugular venous thrombosis complicating severe ovarian hyperstimulation syndrome after prophylactic albumin administration Text. / D. Moutos, M. Miller, M. Mahadevan // Fertil. Steril.-1997.- Vol.68, P. 174-176.

89. Multiple cerebral infarctions associated with ovarian hyperstimulation syndrome Text. /F. Yoshi [et al.] //Neurology -1999- Vol.53, P.225-227.

90. Myocardial infarction associated with ovarian hyperstimulation syndrome Text. / M. Ludwig [et al.] //J Am Med Assoc.- 1999.- Vol. 282, P.632-633.

91. Navot, D. Severe ovarian hyperstimulation syndrome. Textbook of Assisted Reproductive Techniques—Laboratory and Clinical Perspectives Text. / D. Navot Martin Dunitz Ltd, London, -2001- P. 645-654.

92. New insights into the pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome. What makes the difference between spontaneous and iatrogenic syndrome? Text. /Hum. Reprod., -2004.- Vol.19, No.3, P. 486-489.

93. Orvieto, R. Can we eliminate severe ovarian hyperstimulation syndrome? Text. / R. Orvieto // Hum. Reprod.- 2005.-Vol.20, No.2, P.320-322.

94. Ovarian hyperstimulation syndrome and benign intracranial hypertension in pregnancy after in-vitro fertilization and embryo transfer: Case report Text. / P. Lesny [et al.] //Hum. Reprod.-1999.- Vol. 14, No. 8, P. 1953-1955.

95. Ovarian hyperstimulation syndrome and deep cerebral venous thrombosis Text. / J.J. Waterstone [et al.] // Br. J. Obstet. Gynecol. -1992. -Vol.99, P.439-440.

96. Ovarian hyperstimulation syndrome complicated by peritonitis due to perforated appendicitis: Case Report Text. / A. Fujimoto [et al.] // Hum. Reprod.- 2002.- Vol. 17, No. 4, P. 966-967.

97. Ovarian hyperstimulation syndrome with ischemic stroke due to an intracardiac thrombus Text. / G.A. Worrell [et al.] // Neurology -2001. -Vol. 57, P.1342-1344.

98. Ovarian hyperstimulation syndrome. Due to mutation in the Follicle-Stimulation Hormone Receptor Text. / G. Smits [et al.] // -2003.- Vol.349, P.760-766.

99. Ovarian hyperstimulation syndrome. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Text. / Fertil. Steril. -2003.-Vol 80, No 5, P.1309-1314.

100. Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review Text. /А. Golan [et al.] // Obstet. Gynecol. Surv. -1989.- Vol. 44, P. 430-440.

101. Ovulation induction with clomiphene citrate complicated by deep vein thrombosis Text. / A.Benshushan [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1995.-No.62, P. 261-262.

102. Ozturk, O. Aspirin dilemma. Remodeling the hypothesis from a fertility perspective Text. / O. Ozturk, M. Greaves, A. Templeton // Hum. Reprod.,-2002.- Vol 17, No.5, P.l 146-1148.

103. Pharmacokinetic and pharmacodynamic differences between two low dosages of aspirin may affect therapeutic outcomes Text. / C.Cerletti [et al.] // Clin. Pharmacokinet.- 2003.-Vol.42, P. 1059-1070.

104. Predicted value of renin activity in a woman who had severe ovarian hyperstimulation syndrome with internal jugular vein thrombosis Text. / F. Chang [et al.] // Fertil. Steril.- 2004.- Vol.82, P. 937-939.

105. Prevalence of thrombophilia in women with severe ovarian hyperstimulation syndrome and cost-effectiveness of screening Text. / F. Fabregues [et al.] // Fertil. Steril. -2004.- Vol. 81, P. 989-995.

106. Rad, N. OHSS and cerebrovascular thrombosis Text. /N. Rad, F. Helmerhorst // Hum. Reprod., -1999.-Vol.14, P. 1139.

107. Ray, J.G. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation Text. / J.G. Ray, W.S. Chan // Obstet Gynecol. Surv. -1999.-Vol.54, P.265-271.

108. Recurrent cholestasis following ovarian hyperstimulation syndrome: Case report Text. / D. Midgley [et al.] // Hum. Reprod.- 1999.-Vol. 14, No. 9, P. 2249-2251.

109. Response of blood coagulation parameters to elevated endogenous 17 beta-estradiol levels induced by human menopausal gonadotropins Text. / H.C. Kim [et al.] // Am.J.Obstet.Gynecol. 1981, Vol.140, P. 807-810.

110. Richter, K. Late presentation with severe ovarian hyperstimulation syndrome is diagnostic of clinical in vitro fertilization pregnancy Text. / K.Richter, R. Van Nest, R. Stillman // Fertil. Steril. -2004.-Vol. 82, No. 2, P.478-479.

111. Rizk, B. Severe ovarian hyperstimulation syndrome and cerebrovascular accidents Text. / B. Rizk, S. Meagher, A.M. Fisher // Hum. Reprod. -1990.- Vol.5, P.697-698.

112. Rosendaal, F. Venous thrombosis: a multicausal disease. Text. / F. Rosendaal//Lancet 1993; Vol. 353, P. 1167-1173.

113. Ryo, E. A case of ovarian hyperstimulation syndrome in which antithrombin III deficiency occurred because of its loss into ascites Text. / E.Ryo // Fertil. Steril. 1999.- Vol. 71, No. 5, P. 860-862.

114. Sadek, M., Acute cerebrovascular accidents with severe ovarian hyperstimulation syndrome Text. / M. Sadek, M. Amer, Fahmy, M. // Hum. Reprod. 1998.-Vol. 5. №> 7. - P. 1793-1795.

115. Severe ovarian hyperstimulation syndrome and deep venous thrombosis Text. / R. Kaaja [et al.] // Lancet 1989. - Vol. 2, P. 1043.

116. Shanbhag, S., Current management of ovarian hyperstimulation syndrome Text. / S.Shanbhag, S. Bhattacharya // Hosp Med- 2002.-Vol. 63, No.9, P.528-532.

117. Sobande, A.A. Ovarian hyperstimulation syndrome and deep vein thrombosis Text. / A.A. Sobande, E.I. Archibong, H.M. Albar // Saudi Med. J.,-2000.- Vol. 21, P.783-784.

118. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome and deep vein thrombosis in pregnancy: case report Text. / T. Todros [et al.] // Hum. Reprod. 1999.- Vol.14, P. 2245-2248.

119. Status of the coagulation and fibrinolytic systems in ovarian hyperstimulation syndrome Text. / H.Kodama [et al.] // Fertil. Steril. -1996.-Vol.66, P.417-424.

120. Stewart, J.A. Thromboembolic disease associated with ovarian stimulation and assisted conception techniques Text. / J.A. Stewart, PJ. Hamilton, A.P. Murdoch // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12, № 10, P. 21672173.

121. Stewart, J.A. Upper limb thrombosis associated with assisted conception treatment Text. / J.A. Stewart, P.J. Hamilton, A.P. Murdoch //Hum. Reprod.- 1997.-Vol.12, P.2174-2175.

122. Stress-induced chages in blood leucocyte distribution Text. / F. Dhabhar [et al.] // J. Immunol.- 1996.- Vol. 157.-P. 1638-1644.

123. Stroke due to left carotid thrombosis in moderate ovarian hyperstimulation syndrome Text. / P.DiMicco [et al.] // Thromb. Haemost.-2003.- Vol.90, P.957-960.

124. Stroke in ovarian hyperstimulation syndrome in early pregnancy treated with intra-arterial rt-PA Text. / K.Elford [et al.] // Neurology.-2002.- Vol. 59, P. 1270-1272.

125. Subclavian deep vein thrombosis associated with the use of recombinant follicle-stimulating hormone (Gonal-F) complicating mild ovarian hyperstimulation syndrome Text. / J.R. Loret de Mola [et al.] // Fertil Steril.- 2000,- Vol.73, P. 1253-1256.

126. Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report Text. / A. Rao [et al.] // Hum. Reprod.-2005.-Vol.20, No. 12, P.3307-3312.

127. Subclavian vein thrombosis: a late complication of ovarian hyperstimulation syndrome Text. / M. Mills [et al.] //Hum. Reprod., -1992-Vol.7, P. 370-371.

128. Successful management of an extensive intracranial sinus thrombosis in a patient undergoing IVF: case report and reviev of literature Text. / F. Edris [et al.] // Fertil. Steril.-2007.-Vol. P. 101-106.

129. Superior vena cava thrombosis after in vitro fertilization: case report and review of the literature Text. / D.Lamon [et al.] //Ann Vase Surg.-2000.- Vol. 14, P.283-285.

130. The detrimental role of colloidal volume substitutes in severe ovarian hyperstimulation syndrome: a case report Text. / S.Kissler [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2001.- Vol. 99, P. 131-134.

131. The ovarian hyperstimulation syndrome in in-vitro fertilization: a Belgian multicentric study. I. Clinical and biological features Text. / A. Delvigne [et al.] // Hum. Reprod. -1993. Vol. 8, P. 1353-1360.

132. The role of vascular endothelial growth factor and interleukins in the pathogenesis of the severe ovarian hyperstimulation syndrome. / B. Rizk et al. // Hum. Reprod. Up. -1997. Vol.3, P.225-266.

133. Thromboembolic complications in patients undergoing in vitro fertilization: retrospective clinical study / M. Mara et al. // Ceska Gynecol., 2004, Vol. 69, P. 312-316.

134. Thromboembolic phenomena after ovarian stimulation with human gonadotrophins Text. / M. Mozes [et al.] // Lancet,-1965.-Vol. 2, P. 12131215.

135. Thromboembolism after ovarian stimulation: successful management of a woman with superior sagittal sinus thrombosis after IVF and embryo transfer: case report Text. / Y.C. Ou [et.al.] // Hum. Reprod. 2003.-Vol. 18, P.2375-2381.

136. Thrombosis associated with ovarian hyperstimulation syndrome in a carrier of the factor V Leiden mutation Text./ S. Hollemaert [et al.] // Thromb. Haemost. -1996.- Vol.76, P. 275-277.

137. Thrombosis of the internal jugular vein associated with severe ovarian hyperstimulation syndrome Text./ A. Ayhan [et al.] // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynecol.- 1993.- No.33, P. 436.

138. Toglia, M.R. Venous thromboembolism during pregnancy Text. / M.R.Toglia, J.G. Weg // New Eng J Med -1996-Vol.335, P. 108-114.

139. Unilateral pleural effusion as the main presentation of "early onset" severe ovarian hyperstimulation syndrome Text. / A. Murray, L. Rombauts //Fertil. Steril.- 2004.- Vol. 81,No. 4, P.1127-1129.

140. Upper extremity deep venous thrombosis: analysis of 52 cases Text. / E.Burihan [et al.] // Cardiovasc Surg. 1993.- Vol.l, P. 19-22.

141. Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome Text. / Y. Abramov [et al.] // Fertil. Steril. 1997.- Vol 67, No.2., P.261-265.

142. Venous thrombosis with high estradiol levels following gonadotrophin therapy Text. /J. Dalrymple [et al.] //Infertility.-1982.- Vol.5, P. 239-245.

143. Vlahos, N. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome Text. / N. Vlahos, G. Odysseas // Annals of the New York Academy of Sciences.-2006. Vol 1-.Issues 1092, P.247-264.

144. Waldenstrom, U. Low-dose aspirin in a short regimen as standard treatment in in vitro fertilization: a randomized, prospective study Text. / U. Waldenstrom, D. Hellberg, S. Nilsson //Fertil. Steril. -2004- Vol.81, P. 15601564.

145. Whelan III, J.G. The ovarian hyperstimulation syndrome Text. / J.G. Whelan III, N.F. Vlahos // Fertil. Steril. -2000.-Vol.73, No.5, P. 883-896.