Сравнительное влияние бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата на показатели гемодинамики, прогноз заболевания и параметры гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Гарифуллин, Булат Назирович

• Гарифуллин, Булат Назирович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гарифуллин, Булат Назирович

Введение---------------------------------—

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Использование бета-адреноблокаторов в остром периоде инфаркта миокарда

1.2. Тромбоцитарный гемостаз при инфаркте миокарда. Влияние бета-адреноблокаторов

1.3. Карведилол - бета-адреноблокатор III поколения с дополнительными эффектами

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Порядок проведения исследования

2.2. Описание методов исследования гемостаза

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Сравнение двух групп терапии по динамике показателей системной гемодинамики

3.1.1. Сравнение двух групп терапии по динамике частоты сердечных сокращений

3.1.2. Сравнение двух групп терапии по динамике артериального давления

3.2. Оценка риска и подбор дозы бета-адреноблокатора с помощью калькулятора регистра GRACE.

3.3. Влияние карведилола и метопролола на индуцированную агрегацию тромбоцитов

3.3.1. Влияние карведилола и метопролола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, у больных MMTIST

3.3.2 Влияние карведилола и метопролола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную ристамицином, у пациентов с MMTIST

3.3.3 Влияние карведилола и метопролола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном, у пациентов с MMTIST

3.4. Влияние карведилола на маркеры агрегационного потенциала тромбоцитов

3.4.1. Влияние карведилола и метопролола на средний объем тромбоцитов (MPV) у пациентов с ИМШТ

3.4.2. Влияние карведилола и метопролола на долю крупных тромбоцитов (Р-LCR) у пациентов с ИМШТ

3.4.3. Влияние карведилола и метопролола на уровень в крови растворимого лиганда CD40 у пациентов с ИМШТ

3.5. Влияние карведилола и метопролола тартрата на плазменный гемостаз у больных ИМШТ

3.5.1. Влияние карведилола и метопролола на международное нормализованное отношение протромбинового времени, тромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время у больных ИМШТ

3.5.2. Влияние карведилола и метопролола на концентрацию фибриногена у больных ИМШТ

3.5.3. Влияние карведилола и метопролола на уровень антитробмина III у больных ИМШТ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное влияние бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола тартрата на показатели гемодинамики, прогноз заболевания и параметры гемостаза у пациентов с острым инфарктом миокарда»

Широко известно, что сердечно-сосудистые заболевания однозначно лидируют в структуре смертности населения любой развитой страны. По прогнозу экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, к 2020 году ишемическая болезнь сердца станет наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти [19, 142]. В Российской Федерации показатели смертности значительно выше среднеевропейских, и поэтому актуальность борьбы с кардиоваскулярной патологией особенно высока [7, 18]. Однако даже в экономически благополучных странах Западной Европы и США уменьшение числа фатальных исходов от ИБС в конце 20-го века объясняется, в основном, снижением заболеваемости, а не смертности от инфаркта миокарда [9, 125, 149]. Поэтому несомненно важна как разработка, так и внедрение в клиническую практику лечебных подходов, направленных на улучшение прогноза больных с состоявшимся крупным коронарным событием [182]

Значительное место в терапии больных ИМПБТ занимают бета-адреноблокаторы [30]. Основным аргументом их применения является позитивное влияние на частоту возникновения конечных точек ОКС. Так, мета-анализ 26 рандомизированных исследований по изучению эффективности раннего начала применения БАБ при ИМ (более 50 тысяч пациентов) выявил снижение риска смерти на 13%, риска рецидива ИМ на 22% и риска фибрилляции желудочков или остановки сердечной деятельности по другой причине на 15% [49]. Применение БАБ, благодаря присущим им эффектам, способствуют достижению таких целей терапии ИМ, как максимально возможная модуляция нейрогуморальных и гормональных систем, предотвращение или замедление сердечно-сосудистого ремоделирования, снижения темпов прогрессирования недостаточности кровообращения [2, 25].

На сегодняшний день нет доказательств того, что какой—то конкретный БАБ более эффективен при ОКС [107]. В то же время в арсенале кардиологов появились препараты БАБ третьего, последнего по времени появления поколения, обладающие рядом существенных преимуществ перед препаратами предыдущих генераций и нашедшие широкое применение в реальной клинической практике. Основным свойством этих препаратов, позволившим сформировать из них отдельное поколение БАБ, является дополнительное вазодилатирующее действие вне зависимости от наличия или отсутствия селективности в отношении ßpAR [203].

Карведилол - неселективный БАБ 111 поколения без ВСА, обладающий а (-блокирующим эффектом, который во многом обусловливает сосудорасширяющее действие препарата [203]. Многочисленные положительные эффекты карведилол а не могут быть объяснены только эффектами блокады а- и ß-адренорецепторов. Так, определенный вклад в вазодилатирующее действие препарата вносит его модулирующее влияние на синтез оксида азота (И) эндотелиальными клетками и кардиомиоцитами [67, 206]. Имеются отрывочные сведения, что карведилол оказывает позитивное воздействие на состояние тромбоцитарного гемостаза, играющего ведущую роль в развитии и прогрессировании ряда кардиоваскулярных заболеваний, в особенности нестабильных форм ИБС [58]. Возможность ингибирования агрегации тромбоцитов в дополнение ко многим другим эффектам усиливает интерес к карведилолу как препарату, используемому в терапии большинства кардиоваскулярных заболеваний. Однако, как показали неутешительные итоги клинических испытаний перорально принимаемых . блокаторов гликопротеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов, само по себе ингибирование агрегации тромбоцитов не всегда тождественно клинической эффективности препарата [120, 173, 181]. Этот факт диктует необходимость исследований, в том числе клинических, по оценке влияния карведилола на агрегацию тромбоцитов, особенно у пациентов с ОКС - состояния, при котором наблюдается максимальная экспрессия проагрегантных агентов.

В литературе достаточно полно представлены данные об эффективности карведилола при лечении хронической сердечной недостаточности, стабильных форм ишемической болезни сердца, гипертонической болезни [3]. В то же время ощущается явный дефицит информации касательно характера применения карведилола у больных в остром периоде ИМШТ, в том числе сравнительном аспекте. Следует отметить, что, к сожалению, при ИМ пока не проводились крупные РКИ с одновременным участием нескольких БАБ. Тем самым место и роль карведилола в фармакотерапии ИМШТ еще предстоит определить.

Цель исследования: клинико-фармакологический анализ влияния бета-адреноблокаторов карведилола и метопролола на гемодинамику и гемостаз у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Задачи исследования:

1. Исследовать клинико-гемодинамические эффекты карведилола и метопролола тартрата у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Оценить применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы и контроля эффективности терапии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST бета-адреноблокаторами.

3. Изучить влияние карведилола и метопролола тартрата на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, ристамицином и коллагеном у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

4. Определить степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на объемные показатели тромбоцитов и растворимую фракцию CD40 в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

5. Установить характер и степень воздействия карведилола и метопролола тартрата на плазменно-коагуляционный гемостаз у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Научная новизна. Впервые проведено сопоставление двух общепринятых режимов терапии ИМШТ карведилолом и метопрололом по влиянию на показатели гемодинамики и вероятность негативных событий, рассчитанную с привлечением системы прогнозирования риска GRACE. Показана применимость калькулятора регистра GRACE для подбора дозы бетаадреноблокатора и определения целевых показателей артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Впервые выявлено влияние карведилола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и ристамицином, у пациентов с ИМШТ. Показано влияние карведилола и метопролола тартрата на уровень маркеров агрегационного потенциала тромбоцитов - среднего объема тромбоцитов (MPV), sCD40L - на фоне развившегося острого коронарного события. Определены корреляции между различными методами исследования агрегации тромбоцитов, на основании чего выбран наиболее доступный и информативный инструмент прогнозирования высокой агрегационной способности тромбоцитов для внедрения в клиническую практику ургентной кардиологии (показатель среднего объема тромбоцитов).

Практическая значимость работы. Калькулятор регистра GRACE позволяет оперативно корректировать режим терапии БАБ с целью достижения минимально возможного риска негативных последствий. Результаты исследования дополняют список положительных эффектов карведилола у больных ИМШТ за счет наличия у препарата дезагрегантных свойств. Параметры агрегации тромбоцитов, отражающие как тяжесть, так и прогноз ИМШТ, могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических тестов для оценки эффективности терапии бета-адреноблокаторами. Определение MPV является целесообразным в качестве повседневного клинического метода оценки агрегационного потенциала тромбоцитов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1, Использованные в исследовании схемы терапии карведилолом и метопролола тартратом сопоставимы по достижению целевых параметров гемодинамики (артериального давления, частоты сердечных сокращений) к середине 4-й недели инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Схема назначения карведилола является более прогнозируемой, требуя меньшего числа коррекций дозы препарата в ответ на избыточное урежение частоты ритма сердца или снижение артериального давления.

2. Обоснованные с точки зрения доказательной медицины режимы терапии больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST карведилолом и метопрололом сопоставимы по влиянию на прогноз фатальных исходов, рассчитанный согласно данных регистра GRACE. В свою очередь, калькулятор регистра GRACE представляет простой инструмент контроля эффективности терапии бета-адреноблокаторами больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

3. В случае неосложненного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST карведилол превосходит метопролола тартрат по воздействию на этапы агрегации тромбоцитов, моделируемые введением в качестве индукторов агрегации АДФ в высокой концентрации, ристамицина и коллагена.

4. Карведилол более выражено, чем метопролола тартрат, снижает средний объем тромбоцитов, выступающий независимым предиктором негативных исходов инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. В то же время использованные режимы терапии бета-адреноблокаторов сопоставимо влияют на концентрацию растворимого лиганда CD40 и процессы, лежащие в основе коагуляционного гемостаза.

5. Показатели среднего объема тромбоцитов имеют прямую корреляцию с параметрами агрегации тромбоцитов, индуцированной аденозин-5'-дифосфатом в высокой концентрации и коллагеном. Это позволяет рассматривать определение среднего объема тромбоцитов в условиях реальной клинической практики в качестве рутинного метода оценки агрегационной способности тромбоцитов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Основные результаты работы представлены на ежегодной конференции "Фармация и общественное здоровье" (г. Екатеринбург, 2009 г.), на 74-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых "Вопросы теоретической и практической медицины" (г. Уфа, 2009), на международной заочной конференции молодых ученых "Инновации молодых ученых - основа устойчивого развития- регионов" в рамках I Форума молодых ученых Приволжского федерального округа (Уфа, 2009). Апробация работы состоялась 8 октября 2009 года на заседании проблемной комиссии «Фармакология и фармация» ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава». Результаты исследования внедрены в работу отделений МУ ГКБ №13 г. Уфы, клиники ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Росздрава". Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и клинической кардиологии ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Росздрава".

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в т.ч. 2 в издании, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, списка использованной литературы, состоящего из 218 источников, из них 30 отечественных и 188 зарубежных. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 34 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гарифуллин, Булат Назирович

Практические рекомендации

1. Карведилол, назначенный в дебютные сутки заболевания в дозе 12,5 мг в два приема с интервалом в 12 часов с последующим удвоением дозы через каждые 4-5 дня до 50 мг/сутки, можно рекомендовать (наравне с метопрололом) для использования у пациентов с ИМПБТ без тяжелой коморбидной патологии.

2. Калькулятор регистра GRACE рекомендуется для подбора дозы БАБ и уточнения целевых показателей гемодинамики, обеспечивающих минимальную вероятность негативных кардиоваскулярных итогов.

3. Определение среднего объема тромбоцитов (MPV) является целесообразным в качестве рутинного клинического метода диагностики агрегационного потенциала тромбоцитов у пациентов с HMnST.