Влияние резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам на эффективность антихеликобактерной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ганская, Жанна Юрьевна

• Ганская, Жанна Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ганская, Жанна Юрьевна

1. ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Краткая характеристика больных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И

ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Распространенность штаммов Н.ру1оп, резистентных к антибиотикам у больных язвенной болезнью

3.2. Влияние резистентности Н.ру1оп к антибиотикам на частоту эрадикации Н.ру1оп при использовании стандартных схем тройной терапии.

3.3. Эффективность схем лечения, направленных на преодоление резистентности Н.руЬп к антибиотикам

3.4. Алгоритм рационального обследования и лечения больных ЯБДК, инфицированных Н.ру1оп, резистентными к антибиотикам

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам на эффективность антихеликобактерной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки»

Актуальность проблемы

Лечение заболеваний, ассоциированных с H.pylori (язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, язвенная болезнь желудка) представляют собой важную медико-социальную проблему (В.Т.Ивашкин и соавт., 2001). Согласно литературным данным [6, 8, 19], - они составляют пул самых распространенных заболеваний органов пищеварения. Ими страдают преимущественно лица молодого и среднего возраста, представляющие основную часть трудоспособного населения, что приводит к значительным экономическим потерям. Достаточно велик процент осложнений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, таких как кровотечение и перфорация, и даже в настоящее время они, хотя и редко, все еще являются причиной летального исхода.

После открытия в 1983 году бактерии Helicobacter pylori (H.pylori) австралийскими учеными B.J.Marshall и J.R.Warren, и последующим изучением этой бактерии, этиологию и патогенез язвенной болезни с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки связывают с персистированием в слизистой оболочке желудка этого возбудителя [2, 13, 18]. Использование схем антибактериальной терапии, направленной против H.pylori при язвенной болезни, приводит не только к быстрому рубцеванию язв, увеличению сроков ремиссии заболевания, но и к полному излечению с прекращением обострений [15, 21], к исчезновению субстрата заболевания -воспаления слизистой оболочки и регрессии атрофических изменений. Важно отметить то, что в настоящее время появилась реальная возможность сделать язвенную болезнь излечимым заболеванием и значительно снизить или полностью исключить угрожающие жизни осложнения (G.Tytgat et al., 1999).

Тем не менее, выбор схемы антихеликобактерной терапии представляет собой большую проблему, так как у H.pylori возникает резистентность к антибактериальным препаратам - компонентам стандартной тройной терапии: метронидазолу и кларитромицину [35]. Известно, что резистентность H.pylori к антибиотикам, в целом, приводит к уменьшению эффективности антихеликобактерной терапии. Однако, при использовании последних в различных схемах лечения, данные по эффективности лечения сильно варьируют. В настоящее время, когда распространенность в России штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину (13%) и метронидазолу (55%) высока и имеется тенденция к ее увеличению [32], возникает необходимость в разработке новых эрадикационных схем с использованием резервных антибиотиков, изучение и подбор оптимальных схем с учетом уже имеющейся резистентности H.pylori индивидуально для каждого пациента. Все это делает чрезвычайно актуальными исследования, связанные с изучением распространенности различных штаммов H.pylori, и их роли в возникновении и течении различных клинических форм заболевания, и определением критериев дифференцированной и экономически выгодной терапии.

Цель работы: разработать варианты оптимального индивидуализированного лечения на основе результатов изучения влияния резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам на эффективность различных схем антихеликобактерной терапии.

Задачи работы:

1. Изучить распространенность штаммов Helicobacter pylori, резистентных к макролидам, производным нитроимидазола, нитрофуранам, производным пенициллина и тетрациклину у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки.

2. Оценить влияние показателей антибиотикорезистентности H.pylori на исходы лечения стандартными схемами антихеликобактерной терапии (омепразол + кларитромицин + тинидазол, омепразол + кларитромицин + амоксициллин, де-нол + тетрациклин + метронидазол, эзомепразол + амоксициллин + кларитромицин).

3. Оценить эффективность схем антихеликобактерной терапии с резервными антибиотиками (тетрациклин + фуразолидон) и квадро-терапии у больных с штаммами H.pylori резистентными к производным метронидазола и кларитромицина.

4. На основе установленных закономерностей разработать рациональную стратегию дифференцированного использования схем антихеликобактерной терапии.

Научная новизна

Впервые в России были исследованы все аспекты клинического значения резистентности H.pylori к антибиотикам у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки. Предложена обоснованная концепция оптимального применения схем антихеликобактерной терапии с учетом резистентности H.pylori к антибиотикам.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют считать, что использование схем тройной терапии с использованием производных нитроимидазола (метронидазол, тинидазол) нецелесообразно, в виду их низкой эффективности. Было показано, что оптимальными комбинациями для проведения антихеликобактерной терапии первой линии являются сочетания ингибиторов протонного насоса или их изомеров с макролидами и амоксициллином. Другую альтернативу представляет комплекс коллоидного субцитрата висмута с фуразолидоном и тетрациклином, который помимо высокой эффективности у больных с штаммами Н. pylori резистентными к макролидам и нитроимидазолам, имеют наилучшее соотношение стоимость/эффективность.

Практическому здравоохранению предложено использовать указанные схемы лечения, так как это не только позволяет добиваться клинической ремиссии в минимальные сроки и эрадикации Н. pylori у подавляющего большинства больных, но также предупреждать появление штаммов Н. pylori, резистентных к антибиотикам в случае неудачной терапии. Внедрение этого поможет улучшить качество медицинской помощи и позволяет повысить ее рентабельность.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Среди штаммов H.pylori, резистентных к антибиотикам у больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки преобладают штаммы H.pylori, резистентные к производным нитроимидазола.

2. Эффективность схем антихеликобактерной тройной терапии первой линии, зависит от резистентности штамма H.pylori к производным нитроимидазола и макролидам.

3. Резистентность H.pylori к метронидазолу преодолевается одинаково эффективно при использовании квадро-терапии (омепразол + препарат висмута + метронидазол + тетрациклин), или терапии препаратом висмута + фуразолидоном + тетрациклином.

Внедрение в практику

Основные положения и выводы, а также разработанные в настоящем исследовании диагностические и лечебные алгоритмы, используемые у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), применяются в научной, педагогической, практической работе МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Данные о распространенности штаммов Н. pylori, резистентных к производным нитроимидазола, об эффективности схем антихеликобактерной тройной терапии первой линии в зависимости от резистентности штамма Н. Pylori к производным нитроимидазола и макролидам, также о возможностях преодоления резистентности Н. pylori к метронидазолу при применении препарата висмута в сочетании с фуразолидоном и тетрациклином - включены в учебный процесс при постдипломной подготовке врачей на кафедрах терапии и педиатрии ФУВ МОНИКИ, при обучении интернов и ординаторов. Данные исследования могут быть использованы в лечебных учреждениях других территорий России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и одобрены на совместном заседании отделений: гастроэнтерологии, педиатрии, эндоскопии, кафедры терапии ФУВ МОНИКИ и лаборатории генной инженерии и иммунногенетики НИИ Физико-химической медицины (Москва, 2003).

Материалы диссертации доложены на:

- сессии Российской группы по изучению Н. Pylori (Санкт-Петербург, 2001; Новосибирск 2002),

- на Международном форуме «Гастро - 2002» (Санкт - Петербург, 2002),

- на Медико-фармацевтическом форуме МЗ РФ (Москва, 2002),

- на Международном конгрессе XIV International Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori (Strasbourg, France, 5-8 September 2001),

- на Международном конгрессе XV International Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori (Athens, Greece, 11-14 September 2002),

- на Международном симпозиуме «European Bridging Meeting in Gastroenterology» (Budapest, 2001; Magdeburg, 2002).

По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из трех глав, введения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 47 отечественных и 79 зарубежных источников, изложена на 92 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 таблицами и 8 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ганская, Жанна Юрьевна

выводы

1. Штаммы Н.ру1оп резистентные к метронидазолу встречаются у 82,5% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, штаммы резистентные к кларитромицину, как и полирезистентные штаммы встречаются реже - в 4,5%, а штаммы Н.ру1оп резистентные к фуразолидону, тетрациклину и амоксициллину не обнаружены.

2. Эффективность схем антихеликобактерной терапии первой линии (омепразол + кларитромицин + тинидазол) снижается с 88,9% до 38,8%, в случае если штамм Н.ру1оп резистентен к производным нитроимидазола.

3. Эффективность схем первой линии (эзомепразол / омепразол + кларитромицин + амоксициллин) не зависит от резистентности Н.ру1оп к производным нитроимидазола, однако эти схемы неэффективны в случае полирезистентных штаммов Н.ру1оп.

4. Квадро-терапия и тройная терапия (коллоидный субцитрат висмута + тетрациклин + фуразолидон) позволяют добиться эрадикации Н.ру1оп у 74.2% и 85.7% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки со штаммами Н.ру1оп, резистентными к производным нитроимидазола.

5. Использование разработанного алгоритма обследования и лечения больных ЯБДК, ассоциированной с Н.ру1оп позволяет сократить обследование пациентов на период от 7 до 10 дней.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении больным ЯБДК антихеликобактерной терапии следует обращать внимание на указания в анамнезе на прием антибиотиков в прошлом. Если таковых нет - пациентам может применяться любая из схем первой линии. В случае указания в анамнезе на прием производных нитроимидазола, целесообразно назначать тройную терапию, включающую в себя: изомер ингибитора протонного насоса или ингибитор протонного насоса + кларитромицин + амоксициллин. В случае указания в анамнезе на прием макролидов целесообразно назначать резервные схемы лечения.

2. В случае неэффективности любой из схем первой линии целесообразно назначать одну из резервных схем антихеликобактерной терапии: квадро-терапию или тройную терапию, состоящую из коллоидного субцитрата висмута.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ганская, Жанна Юрьевна, 2003 год

1. Абдулхаков Р.А., Гриневич В.Б., Иваников И.О., Исаков В.А., Кудрявцева Л.В Схемы тройной терапии язвы луковицы двенадцатиперстной кишки на основе препарата Де-нол. // Российский журнал гастроэнтерологии , гепатологии, колопроктологии, 2/2000, Стр 26-30

2. Аруин Л.И. Helicobacter (Campylobacter) pylori в этиологии и патогенезе гастрита и язвенной болезни. // Арх.пат.-1990.-№10.-с.З-9.

3. Аруин Л.И. Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни. // Материалы 7-й сессии Росс, группы по изучению Helicobacter pylori. 27-28 мая 1998 г., Нижний Новгород.

4. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам; 1993.

5. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. Москва: Триада-Х; 1998.

6. Богер М.М. Язвенная болезнь. Новосибирск: Наука.- 1986,- 257с.

7. В.А.Исаков Антихеликобактерная терапия на основе эзомепразола: мета-анализ. // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - т.11. - №4. -С.1-5.

8. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении. -М.,1987, 342 с.

9. Гиткина Л.С., Гуринович Т.А., Хомич М.М., Дудко Т.Н. // Зависимость трудопотерь от организации гастроэнтерологической помощи и ВТЭ. Материалы IV Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. М. Л. 1990 . -Т.1. - С. 25 - 26 .

10. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение хронических болезней органов пищеварения. М., 1994, 342 с.

11. Гриневич В.Б., Ткаченко Е.И., и др. Социально экономические аспекты язвенной болезни у жителей г. Санкт - Питербурга на современном этапе // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии, 1999, Том XI, № 5, Стр. 22.

12. ДериенкоМ.И., Дериенко B.C. //Заболеваемость органов желудочно-кишечного тракта в условиях экономического эксперимента в Куйбышевской области. Материалы IV Всесоюзного съезда гастроэнтерологов. М. JI. - 1990. - Т. 1. - С. 26 - 27

13. Домарадский И.В., Исаков В.A. Helicobacter pylori и его роль в патологии. Журн.микробиол. - 2000. - №4. Приложение - С.113-117.

14. Златкина А.Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М., 1994, 335с

15. Иванников И.О. Проблема преодоления резистентности нтшмов Helicobacter pylori. // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, Нижний Новгород, 1999г, Стр 34 36.

16. Иванников И.О., Исаков В.А. Кудрявцева Л.В., Говорун В.М., Гущин А.Е. Молекулярная диагностика инфекции Helicobacter pylori: достижения и перспективы применения. // Клиническая медицина, 1/2000, Стр. 71 74.

17. Ивашкин В.Т. Helicobacter pylori: биологическая характеристика, патогенез, перспективы эрадикации. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1997. - Т. 7, № 1. - с. 21-23.

18. Ивашкин В.Т. Проблемы противоязвенной терапии. // Клин. Фармакология и терапия.-1993.-№2.-с.16-20.

19. Ивашкин В.Т. Эрадикация инфекции Helikobacter pylori и ремиссия язвенной болезни: однозначны ли эти состояния? // Российский журнал гастроэнтерологии , гепатологии, колопроктологии, 3/1999, Стр. 71-74.

20. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Helicobacter pilory от научных исследований к клинической практике. //Диагностика и лечение. - 1996.-т.Л (12).-с.3-10.

21. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helikobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М, Триада-Х, 1999г, 255 Стр.

22. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Инфекция Helikobacter pylori: современное состояние проблемы.// Русский медицинский журнал, Том 4, №3, 1999г, Стр.149-151.

23. Исаков В.А, Иванников И.О. Фармакоэкономика при заболеваниях, связанных с инфицированием Helikobacter pylori. // Терапевтический архив, 2000, №2, Стр. 61-63.

24. Исаков В.А. Молекулярно генетические основы патогенности Helicobacter pylori. // Этно-экологические особенности ассоциации инфекционных факторов и патологии органов пищеварения у взрослого и детского населения. Красноярск, 2001 г, стр. 291.

25. Исаков В.А. Принципы лечения язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, Нижний Новгород, 1999г, Стр 21-36.

26. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. Москва: ИКЦ «Академкнига»; 2001.

27. Исаков. В.А. Современная антихеликобактерная терапия. // Клиническая фармакология и терапия. Том 11, №1, 2002г, Стр 1-7.

28. Квина М. Маастрихские рекомендации по лечению неязвенной диспепсии: применимы ли они в странах с широким распространением инфекции Helikobacter pylori. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 3/1999, Стр. 79-83.

29. Кудрявцева Л.В. Динамика резистентности штаммов H.pylori к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в России в 1996-2001 гг. // Педиатрия. 2002. - №2 (Приложение). - С.63-64.

30. Кудрявцева Л.В. Опыт изучения антибиотикорезистентных российских штаммов Helicobacter pylori. // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, Нижний Новгород, 1999г, Стр 11 14.

31. Л.В.Кудрявцева, В.А.Исаков, И.О.Иваников, П.Л.Щербаков, В.И.Минаев, Е.В.Никушкин Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам: диагностика и значение для клинической практики. -Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2000. - №1. - С.69-71.

32. Лапина T.JI. Российские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helikobacter pylori. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 3/1999, Стр. 84-89

33. Лапина Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний // клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - №1. - С.21-26.

34. Лапина Т.Л. Экономические аспекты эрадикации инфекции Helikobacter pylori. // Русский медицинский журнал, Том 6, № 7,1999, Стр. 426-430.

35. Логинов А.С., Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. Новые аспекты патогенетической терапии. М., 1993, 230с.

36. Логинов А.С., Ильченко А.А., Городинская B.C. Комбинированная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с хеликобактериозом. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии, 1/1995, 45- 47.

37. Логинов А.С., Ильченко А.А., Смотрова И.А., Аруин Л.И. С. pyloridis и поздние рецидивы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. // Клин.мед.-1989.-№8.-с.48-50.

38. Никифоров П.А., Базарова М.А., Никитина С.А., Осин В.Л., Шугуров В. А. применение Н2-блокаторов в терапии кровотечений из гастродуоденальных язв и профилактика их развития // Болезни органов пищеварения. 2001. - Т.З. - №2. - С.74-75.

39. Основные показатели здоровья населения и деятельности учреждений здравоохранения Московской Области за 1999-2000 годы. Выпуск 27. том 1М. 2001., 176с.

40. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни. Спб.; М.: «Невский диалект» Изд -во «Бином», 1998, Стр. 253.

41. Цимерман Я.С. Хронический гастрит и язвенная болезнь. Пермь, 2000, Стр. 254.

42. Широкова К.И., Филимонов P.M., Полякова Л.В. Метронидазол в лечении язвенной болезни. Клин.Мед. - 1981. - т.59. - №2. - С.48-50.

43. Щербаков П.Л. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии, 2/1999, Стр. 8-10.

44. Asante М., Ahmed Н., Patel P. et al. Gastric mucosal hydrophobicity in duodenal ulceration: role of Helicobacter pylori infection density and mucus lipids // Gastroenterology. 1997. - Vol.113. - P.449-454.

45. Borody T.J., Cole P., Noonan S. et al. Recurrence of duodenal ulcer and Campylobacter pylori infection after eradication. // Med.J.Aust.- 1989,-V.151.- p.431-435.

46. Brzozowski Т., Konturek P.C., Konturek S.J., Karczewska E., Pajdo R., Stachura J., et al. Gastric secretion and ulcer healing in mouse stomach infected with cytotoxin expressing strain of Helicobacter pylori. J Physiol Pharmacol 1998;49(3):387-403.

47. Cammarota G., Cianci R. et al. Eradication of H. pylori in routine clinical practice: doubts and uncertainties., Hepatogastroenterology, 1999, 46, 312315.

48. Coudron P.E., Stratton C.W. In-vitro evaluation of nitrofurantoin as an alternative agent for metronidazole in combination antimicrobial therapy against Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother 1998;42(5):657-60

49. Dixon M. F., Genta R. M., Yardley J. H. Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994 // Amer. J. Surg. Pathol. -1996.-Vol.20.-P.l 161-1181.

50. Dixon M.F. Helicobacter pylori and chronic gastritis. In: Heatley RV, editor. Helicobacter pylori and gastroduodenal diseases. Oxford: Blackwell Scientific Publication; 1992. p. 124-39.

51. Dore M. P., Graham D. Y., Sepulveda A. R. Different penicillin-binding protein profiles in amoxicillin-resistant Helicobacter pylori // Helicobacter. -1999.-Vol.4.-P.154-161.

52. Dore M., Piana A., Carta M. et al. Amoxycillin resistance is one reason for failure of amoxycillin-omeprasole treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment.Pharmacol.Ther. - 1998. - Vol.12. - p.635-639.

53. Dore, M.P., Osato M.S., Realdi G. et al. Amoxycillin tolerance in Helicobacter pylori. // J.Antimicrob.Chemother. 1999. - Vol.43. - p.47-54.

54. Dubois A., Fiala N., Heman-Ackah L.M., Drazek E.S., Tarnawski A., Fishbein W.N., et al. Natural gastric infection with Helicobacter pylori in monkeys: a model for spiral bacteria infection in humans. Gastroenterology 1994;106(6): 1405-17.

55. Euler A.R., Zurenko G.E., Moe J.B., Ulrich R.G., Yagi Y. Evaluation of two monkey species (Macaca mulatta and Macaca fascicularis) as possible models for human Helicobacter pylori disease. J Clin Microbiol 1990;28(l0):2285-90.

56. Genta R.M., Gurer I.E., Graham D.Y. Geographical pathology of Helicobacter pylori infection: is there more than one gastritis? Ann Med 1995;27(5):595-9.

57. Goodvin C.S., Armstrong J.A., Marshall B.J. Campylobacter pyloridis,gastritis and peptic ulceration. // J. Clin. Pathol. -1986. V.39-pp. 353-365.

58. Graham D.Y., Hepps K.S., Ramirez F.C. et al. Treatment of Helicobacter pylori reduces the rate of rebleeding in peptic ulcer disease. // Scand.J.Gastroenterol. 1993.-v.28.-p.939-942.

59. Graham D.Y., Lew G.M., Klein P.D. et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long-term recurrence of gastric and duodenal ulcer. A randomized controlled study. // Ann.Intern.Med. 1992,-v.l 16.-p.705-708.

60. Graham D.Y., Peura D.A. Helicobacter pylori: consensus reached: peptic ulcer disease is on the way to becoming an historic disease. // Am.J.Gastroenterol.-1994.-Vol.89.-P.l 137-1139.

61. Graham D.Y., Osato M.S., Hoffman J., et al. Metronidazole containing quadruple therapy for infection with metronidazole resistant Helicobacter pylori: a prospective study. Aliment Pharmacol Ther 2000;14(6):745-50.

62. Graham D.Y., Rakel R.E., Fendrick A.M., Go M.F., Marshall B.J., Peura D.A., et al. Scope and consequences of peptic ulcer disease. How important is asymptomatic Helicobacter pylori infection? Postgrad Med 1999;105(3):100-2,105-8,110.

63. Heep M., Kist M., Strobel S., Beck D., Lehn N. Secondary resistance among 554 isolates of Helicobacter pylori after failure of therapy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19(7):538-41.

64. Hojo M., Miwa H., Nagahara A., Sato N. Pooled analysis on the efficacy of the second-line treatment regimens for Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2001 ;36(7):690-700.

65. Houben M.H., Van Der Beek D., Hensen E.F., Craen A.J., Rauws E.A., Tytgat G.N. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy— the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(8): 1047-55.

66. Huang F.C., Chang M.H., Hsu H.Y., Lee P.I., Shun C.T. Long-term follow-up of duodenal ulcer in children before and after eradication of Helicobacter pylori. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28(l):76-80.

67. Jenks P.J. Causes of failure of eradication of Helicobacter pylori. // Bmj. -2002. Vol.325(7354). - P.3-4.

68. Kim I., Kim P., Know K. et al. Comparison of Urine-based Enzyne-linked immunosorbent Assay and 14C UBT Test for Detection of Helicobacter pylori. II Gut , September, 2001, supplement Noll vol.49,Abstracts of Scientific Presentations pp. A102,16/23.

69. Kim J. J., Reddy R., Lee M., et al. Analysis of metronidazole, clarithromycin and tetracycline resistance of Helicobacter pylori isolates from Korea. J Antimicrob Chemother 2001;47(4):459-61.

70. Konturek P.C., Brzozowski T., Konturek S.J., Stachura J., Karczewska E., Pajdo R., et al. Mouse model of Helicobacter pylori infection: studies of gastric function and ulcer healing. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(3):333-46.

71. Koudryavtseva L., Isakov V., Ivanikov I., Zaitseva S. Evolution of H.pylori Primary Resistance to Antimicrobial Agents in Moscow (Russia) in 19961998. Gut 2000;47(Suppl 1):A8.

72. Kubota T., Fujioka T., Nasu M. Helicobacter pylori infection. Rinsho Byori 1998;46(7):623-8.

73. Kwon D.H., Lee M., Kim J.J., et al. Furazolidone- and nitrofurantoin-resistant Helicobacter pylori: prevalence and role of genes involved in metronidazole resistance. Antimicrob Agents Chemother 2001;45(l):306-8.

74. Labenz J., Borsch G. // Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89. - P. 17851788.

75. Lahaie R., Farley A., Dallaire C., et al. Bismuth-based quadruple therapy with bismuth subcitrate, metronidazole, tetracycline and omeprazole in the eradication of Helicobacter pylori. Can J Gastroenterol 2001;15(9):581-5.

76. Liu W.Z., Xiao S.D., Shi Y., et al. Furazolidone-containing short-term triple therapies are effective in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(3):317-22.

77. Marshall B.J., Armstrong J.A., McGechie D.B., Glancy R.J. Attempt to fulfil Koch's postulates for pyloric Campylobacter. Med J Aust 1985;l42(8):436-9

78. Marshall B.J., McGechie D.B., Rogers P.A., Glancy R.J. Pyloric Campylobacter infection and gastroduodenal disease. Med J Aust 1985;142(8):439-44.

79. Marshall B.J. Experimental models in vivo for Campylobacter pylori. Gastroenterol Clin Biol 1989;13(1 Pt 1):50B-52B.

80. McColl K.E., el-Omar E.M., Gillen D. The role of H. pylori infection in the pathophysiology of duodenal ulcer disease. Journal of Physiology and Pharmacology 1997;48(3):287-95.

81. Megraud F. Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics and its impact on treatment options. // Drug Resist Updat. 2001. - Vol.4(3). - P. 178-86.

82. Megraud F. Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics. In: Scarpignato C, Bianchi Porro G, editors. Clinical Pharmacology and Therapy of Helicobacter pylori Infection. Basel: Karger; 1999. p. 329-45.

83. Mendonca S., Ecclissato C., Sartori M.S., et al. Prevalence of Helicobacter pylori resistance to metronidazole, clarithromycin, amoxicillin, tetracycline, and furazolidone in Brazil. Helicobacter 2000;5(2):79-83.

84. Midolo P.D., Konnan M.G., Turnidge J.D., Lambert JR. Helicobacter pylori resistance to tetracycline. Lancet. - 1996. - Vol.347. - p. 1194-1195.

85. Mobley H. L. The role of Helicobacter pylori urease in the pathogenesis of gastritis and peptic ulceration // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. -1996.- Vol.10 Suppll.-P.57-64.

86. Moran A. P. The role of lipopolysaccharide in Helicobacter pylori pathogenesis // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 1996. - Vol.10 Suppl 1. - P.39-50.

87. Morris A., Nicholson G. Ingestion of Campylobacter pyloridis causes gastritis and raised fasting gastric pH. Am J Gastroenterol 1987;82(3): 192-9.

88. Packer L., Rimbach G., Virgili F. Antioxidant activiti and biologic properties of a procyanidin-rich extract from pine (Pinus maritima) bare , pycnogenol // Free Radic. Biol. Med. -1999. -Vol. 27. P. 704-724.

89. Peitz U., Hackelsberger A., Malfertheiner P. A practical approach to patients with refractory Helicobacter pylori infection, or who are re-infected after standard therapy. Drugs 1999;57(6):905-20.

90. Pilotto A., Franceschi M., Rassu M., et al. Incidence of secondary Helicobacter pylori resistance to antibiotics in treatment failures after 1-week proton pump inhibitor-based triple therapies: a prospective study. Dig Liver Dis 2000;32(8):667-72.

91. Rautelin H., Seppala K., Renconen O.V., et al. Role ofinetronidazole resistence in therapy of Helicobacter pylori infection.// Antimicrob.AgentsChmother.-1992.- v.36. p. 263-166.

92. Rohss K., Claar-Nilsson C., Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than lanzoprazole 30 mg. Gastroenterology 2000;118:A20.

93. Rohss K., Hasselgren G., Hedenstrom H. Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sei 2002;47(5):954-8.

94. Schutze K., Hentschel E., Hirschl A. M. Effect of omeprazole and amoxicillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the healing of duodenal ulcer: comparison with a historical control. Hepatogastroenterology 1999;46:2358-62.

95. Sipponen P. Helicobacter pylori gastritis—epidemiology. Journal of Gastroenterology 1997;32(2):273-7.

96. Slater B. Superior stain for Helicobacter pylori using toluidine O. // J.Clin.Pathol.-1990.-v.43.-p.961.

97. Tankovic J., Lamarque D., Lascols C., et al. Clarithromycin resistance of Helicobacter pylori has a major impact on the efficacy of the omeprazoleamoxicillin-clarithromycin therapy. // Pathol Biol (Paris). 2001. - Vol.49(7). - P.528-33.

98. Tytgat G.N.J. Long-term consequences of Helicobacter pylori eradication. // Scand.J.Gastroenterol.- 1994,- v.29 (Suppl.205).-p.38-44.

99. Tytgat G.N.J. Peptic ulcer and Helicobacter pylori: Eradication and relapse. // Scand. J. Gastroenterol.-1995.-v.30. (Suppl.210).-p.70-2.

100. Uygun A., Ates Y., Erdil A. et al. Efficacy of omeprazole plustwo antimicrobials for the eradication of Helicobacter pylori in Turkish population. Clin. Ther., 1999,21, 1539- 1548.

101. Wermeille J., Cunningham M., Armenian B. et al. Failure of a 1 dey high -dose quadruple therapy for cure of Helicobacter pylori infection. // Aliment. Pharmacol. Ther., 1999, 13 (2), 173 -177.

102. Xiao S.D., Liu W.Z., Hu P. et al. High cure rate of Helicobacter pylori infection using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone and clarithromycin triple therapy for 1 week. Aliment.Pharmacol.Ther. -1999;13;311-5.

103. Xiao S.D., Liu W.Z., Hu P.J., et al. A multicentre study on eradication of Helicobacter pylori using four 1-week triple therapies in China. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(1 ):81-6.