Рациональные схемы лечения H. pylori - ассоциированных заболеваний у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Вартапетова, Екатерина Евгеньевна

• Вартапетова, Екатерина Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вартапетова, Екатерина Евгеньевна

Введение.

Часть I Обзор литературы.

Часть II Результаты собственных исследований.

Глава 1 Общая клиническая характеристика наблюдений и методы исследований

1.1 Общая клиническая характеристика

1.2 Методы исследования

Глава 2 Клиническая картина хронических воспалительных заболеваний ВОПТ, ассоциированных с H.pylori у детей

Глава 3 Результаты лабораторно-инструментальных методов исследования

3.1 Эзофагогастродуоденофиброскопия

3.2 Результаты исследования микрофлоры толстой кишки.

Глава 4 Методы диагностики Helicobacter pylori у наблюдаемых детей.

4.1 Результаты гистоморфологического исследования.

4.2 Результаты исследования на H.pylori с помощью полимеразной цепной реакции

4.3 Результаты исследования на H.pylori с помощью иммуноферментного анализа

4.4 Результаты дыхательного НеПс-теста

4.5 Результаты экспресс-диагностики H.pylori

4.6 Результаты микробиологического исследования.

Глава 5 Результаты определения концентрации белковых продуктов генов лейкоцитов с массами 53 и 43 кД в сыворотке крови

Глава 6 Лечение Я./ту/оп'-ассоциированных заболеваний.

6.1 Результаты тройной терапии у детей по группам

6.2 Результаты определения концентрации висмута в сыворотке крови

6.3 Результаты использования препаратов, влияющих на моторно-эвакуаторную функцию органов желудочно-кишечного тракта.

6.4 Результаты использования биопрепаратов у наблюдаемых детей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рациональные схемы лечения H. pylori - ассоциированных заболеваний у детей»

Актуальность проблемы. Хронические воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта являются наиболее частой гастроэнтерологической патологией, встречающейся как у взрослых, так и у детей. Частота заболеваний органов пищеварения возросла за последние 3 года более чем в 1,5 раза и составила 140 на 1000 детского населения. [9]

Открытие в 1983 году Я. pylori коренным образом изменило взгляд на этиопатогенез воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. [139,265] Так, при хроническом гастродуодените частота выявления Я.pylori составляет около 50%, при ЯБДК этот уровень достигает 98%. [45] Оказалось, что широкая распространенность гастроэнтерологических заболеваний, ассоциированных с Я. pylori у взрослых связана с ин-фицированностью данной инфекцией в детском возрасте. [74] Именно этим и обуславливается актуальность проблемы разработки и внедрения новых методов диагностики H.pylori, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью и вместе с тем, являющихся неинвазивными.

В то же время с каждым годом все более актуальной становится проблема резистентности данного микроорганизма к антибактериальным препаратам, что неизбежно влияет на эффективность проводимой терапии. [43,51,52,66] Это диктует необходимость разработки новых схем лечения H.pylori-инфекции с учетом антибактериальной резистентности.

В литературе имеются противоречивые данные о роли Н pylori и различных схем эра-дикации в развитии нарушений моторики ВОПТ, приводящих к формированию дуодено-гастрального рефлюкса и рефлюкс-эзофагита, что также требует дополнительных исследований. [8,46,171,183,225]

В семьях детей, страдающих Я/ту/оп'-асоциированчыми заболеваниями, в частности, ЯБДК, при которых H.pylori выявляется в 98% случаев, отмечается высокий уровень отягощенной наследственности по заболеваниям органов желудочно-кишечного тракта, в том числе онкологическим. [4,17,28,74,89] Одним из онкомаркеров является белок р53, являющийся также иммуногенетическим маркером генетической стабильности клетки или геном апоптоза. [13.239.6] В связи с этим изучение уровня белка с массой 53 КД, а также динамики его изменения после эрадикационной терапии является актуальным для определения прогноза течения Я./ту/оп'-инфекции.

При Я/?у/о/7-ассоциированных заболеваниях ВОПТ часто выявляются и нарушения состава микрофлоры толстой кишки, изменяющиеся в процессе эрадикационной терапии, что требует своевременной коррекции с использованием различных пре- и пробиотиков. [14,38,73,97] Однако сведения о влиянии различных схем лечения на микробиоценоз толстого кишечника и сроках подключения биопрепаратов в комплексную терапию H.pylori-ассоциированных заболеваний разрозненны и немногочисленны.

Поэтому, целью нашего исследования явилась разработка новых подходов в диагностике, лечении и прогнозировании течения Я./ру/оп'-ассоциированных заболеваний у детей с учетом влияния эрадикационной терапии на состояние микрофлоры толстой кишки и моторику ВОПТ.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить эффективность и переносимость различных схем эрадикационной терапии H.pylori-инфекции у детей;

2 Оцепить безопасность использования схем лечения, включающих коллоидный субцитрат висмута;

3. Оценить эффективность новых неинвазивных методов диагностики Нpylori-инфекции;

4. Проанализировать реакцию генетического аппарата на уровне белковых продуктов генов лейкоцитов с массами 53 и 43 килодальтон у детей с ЯБДК, H.pylori-позитивных, а также изменение данных показателей после эрадикационной терапии;

5. Оценить состояние моторики ВОПТ у детей с хроническими H.pylori -ассоциированными заболеваниями, определить влияние на нее эрадикационной терапии и разработать методы и сроки ее коррекции при проведении эрадикации;

6. Оценить состояние микробиоценоза кишечника у детей с хроническими H.pylori -ассоциированными заболеваниями, определить его изменение под влиянием эрадикационной терапии и разработать методы и сроки коррекции дисбиотических нарушений.

Новизна исследования. Впервые у детей была оценена безопасность различных схем, базисным препаратом которых являлся коллоидный субцитрат висмута с учетом динамического наблюдения за концентрацией висмута в крови. Была проведена сравнительная оценка схем лечения, в качестве второго антибактериального средства которых применялись различные производные нитрофуранового ряда - фуразолидон и макмирор. Впервые у детей пубертатного возраста в состав тройной терапии был включен тетрациклин и показана высокая эффективность и хорошая переносимость схемы, считающейся «классической» в терапии Я./ту/оп'-ассоциированных заболеваний у взрослых.

Вперпис у летей были использованы отечественные методы неинвазивной диагностики H.pylori -инфекции, чувствительность и специфичность которых, как показало наше исследование, не уступает общепринятым инвазивным методам: гистологическому, бактериологическому, ПЦР биопсии.

На большем объеме исследований было изучено влияние различных схем эрадика-ции на состав микрофлоры толстой кишки и моторику ВОПТ, определены сроки их коррекции, позволяющие уменьшить частоту и выраженность нежелательных явлений на фоне эрадикационной терапии, уменьшить сроки купирования диспептических явлений и болевого абдоминального синдрома.

Впервые была проанализирована реакция генетического аппарата на уровне белковых продуктов генов лейкоцитов с массами 53 и 43 килодальтон у детей с ЯБДК, Н.pylori -позитивных, а также изменения данных показателей после эрадикационной терапии.

Практическая значимость. В холе работы было показано, что с учетом высокой распространенности хеликобактерной инфекции, необходимо своевременное обследование детей, предъявляющих жалобы, характерные для хронических воспалительных заболеваний ВОПТ, с применением неинвазивных методов диагностики, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью.

Высокая частота наследственной предрасположенности к заболеваниям органов желудочно-кишечного тракта, в частности, к язвенной болезни двенадцатиперстной кишки диктует необходимость поиска генетических маркеров. В качестве них возможно использование определения уровня белковых продуктов генов лейкоцитов с массами 53 и 43 кД в сыворотке крови.

Проблема резистентности данного микроорганизма к антибактериальным препаратам с каждым годом становится все более актуальной. Устойчивость Н.pylori к ряду антибактериальных средств неизбежно влияет на эффективность проводимой терапии. Это диктует необходимость разработки новых схем лечения H.pylori-инфекции с учетом ани-тибактериальной резистентности.

Своевременная коррекция дисбиотических изменений и нарушений моторики ВОПТ у детей с хроническими воспалительными заболеваниями ВОПТ, ассоциированными с H.pylori при проведении эрадикационной терапии позволяет повысить ее эффективность и переносимость, а также добиться положительной динамики заболевания по данным лабо-раторно-инструментальных методов обследования.

Часть I. Обзор литературы

Открытие в 1983 году Helicobacter pylori [265] в слизистой оболочке желудка вошло в десятку ведущих достижений двадцатого столетия в гастроэнтерологии и коренным образом изменило взгляд на этиопатогенез воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. В настоящее время доказана прямая зависимость воздействия H.pylori на слизистую оболочку желудка с развитием ее атрофии, кишечной метаплазии и злокачественных новообразований, что делает особенно актуальной проблему точной диагностики данного микроорганизма.

Существует значительное число методов диагностики Нpylori, среди которых выделяют инвазивные (требующие взятия биоптата слизистой оболочки желудка) и неинвазив-ные; прямые (позволяющие увидеть непосредственно микроорганизм или идентифицировать его антигены) и непрямые (выявляющие продукты его жизнедеятельности или антитела к нему). Все методы имеют свои преимущества и недостатки.

К инвазивным методам относятся бактериологический, гистологический, биохимический и метод ПЦР биоптата.

Бактериологический метод обладает наибольшей (100%) специфичностью из всех существующих методов диагностики H.pylori, позволяет не только идентифицировать микроорииппм но и 1п\чи1ь cm спойсчва. в часчносги. оценить чувствительность к различным антибактериальным препаратам. Однако он имеет и ряд недостатков: для успешного культивирования Нpylori необходимо произвести посев в кратчайшие сроки после взятия биопсии, что не всегда возможно; условия культивирования очень сложны, поэтому метод весьма дорогостоящий. Кроме того, сроки проведения исследования не дают возможности ответить на вопрос о наличии микроорганизма ранее, чем через неделю. [2]

Гистологический метод позволяет не только обнаружить бактерии, но и определить их расположение на слизистой оболочке, оценить характер патологического процесса и состояние слизистой оболочки, поэтому и признан «золотым стандартом» в диагностике H.pylori, однако его чувствительность зависит от опытности проводящего тест. [7]

Биохимический метод основан на высокой уреазной активности хеликобактерий. В настоящее время существуют различные модификации уреазных тестов (CLO lest, Campy test, Де-нол тест, быстрыйуреазный тест и т.д.). [267] К их преимущес1вам следует отнести простоту выполнения и быстроту, к недостаткам - косвенную, непрямую сущность мегода, что при невысокой степени обсемененности ткани может дать ложноотрицатель-ный результат в силу низкой уреазной активности ткани. Именно из-за этого, по мнению

Madani S. et al. (2000) у детей уреазный тест не имеет столь же высокой чувствительности, как у взрослых.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - метод прямого обнаружения микроорганизма без его выращивания. ПЦР позволяет быстро выявить Н.pylori, а также позволяет оценить свойства микроба, в частности токсигенность по обнаружению генов CagA, VacA, IceA, BabA и т.д., а также устойчивость микроорганизма к макролидам по точечной мутации 23S гРНК. [103]

К неинвазивным методам относятся серологический, дыхательные методы, обнаружение антигена H.pylori в кале и проведение ПЦР копрофильтрата.

Серологический метод основан на выявлении специфических антител (особенно IgG) методом иммуноферментного анализа (ИФА) в крови или сыворотке. Однако его применение у де1сй о1раничсно в связи с низкой информашвностью (около 75%), что, возможно, связано с низким пороговым значением антител в детском возрасте, слабым иммунным ответом макроорганима, ранней стадией инфицирования. Кроме того, данный метод неприменим при контроле эрадикации, так как антитела в крови могут сохраняться в течение многих месяцев. [17]

Обнаружение антигена Нpylori в капе с помощью поликлональных антител (Premier Platinum HpSA) стало возможным в последние 3 года. Для проведения исследования требуется лишь небольшая порция кала, причем пробы могут храниться при температуре -20°С неограниченно долго, что позволяет проводить повторное исследование при получении сомнительного результата. Недавний обзор, суммировавший результаты мультицен-тровых исследований теста [214], подтвердил его высокую чувствительность (93,1%) и специфичность (92,8%). Точность диагностики антигена H.pylori в кале была также доказана у детей [215-217] ,что делает этот метод особенно привлекательным для оценки эффективности эрадикационной терапии в детском возрасте. Однако у детей до 5 лет несмотря на высокую специфичность (97%), чувствительность теста оказалась низкой (67%), что сужает возрастные рамки использования этого метода. Широкое внедрение метода в отечественную медицинскую практику ограничивает также его высокая стоимость.

Обнаружение антигена H.pylori с помощью ПЦР в кале обладает всеми преимуществами ПЦР биопсии и в дополнении является неинвазивным.

Дыхательные методы являются по сути биохимическими тестами in vivo, так как основаны на регистрации в выдыхаемом воздухе продуктов гидролиза мочевины уреазой H.pylori - углерода, входящего в состав углекислого газа, или аммиака. В зависимости от этого их можно подразделить на две подгруппы: углеродные и аммиачные.

Углеродные дыхательные тесты основаны на исследовании в выдыхаемом воздухе пациента атомов углерода С14* или С13 после приема мочевины, меченной этими изотопами. Однако, метод с определением С14* не может использоваться у детей ввиду его радиоактивности, а метод с определением С13 абсолютно безопасен, но требует использования дорогого масс-спектрометра. Кроме того, чувствительность последнего метода зависит от возраста (поэтому его использование не рекомендуется у детей до 5 лет), физической активности ребенка, а также медикаментозной терапии.

Регистрация динамики изменения концентрации аммиака в выдыхаемом воздухе после пероральной нагрузки мочевины обычного изотопного состава лежит в основе отечественного Хелик-теста. Результаты теста не зависят от физической активности ребенка, метод прост, дешев, может быть использован как для первичной диагностики, так и для контроля эрадикации, однако его чувствительность у детей младшего возраста относительно низка, вероятно, из-за их неспособности правильно выполнять тест. [73,74]

Обобщая результаты использования существующих в настоящее время способов диагностики инфекции H.pylori необходимо отметить, что выбор того или иного метода зависит от ситуации. При проведении эпидемиотогических исследований допустимо использование серологических методов, они же наряду с дыхательным Хелик-тестом, удобны для первичного скрининга. При обращении к врачу с определенными жалобами, свидетельствующими о возможности хронического заболевания ВОПТ, ребенка необходимо обследовать эндоскопическим методом, используя параллельно не менее 2 инвазивных тестов. При проведении контроля эффективности эрадикационной терапии у детей предпочтительны неинвазивные тесты: исследование антигена H.pylori в кале с помощью HpSA или ПЦР, С13 дыхательный углеродный тест. При неудачной попытке эрадикации показано бактериологическое исследование и определение чувствительности штамма H.pylori к антибиотикам для построения индивидуальной схемы лечения. Более детальное изучение штамма микроорганизмов с помощью ПЦР и определение его токсигенности может иметь прогностическое значение в оценке вероятности формирования тяжелых форм гастродуоденальной патологии. [48]

В соответствии с изменившимися представлениями о природе воспалительных заболеваний ВОПТ изменился и подход к их терапии: как для лечения любого инфекционного процесса при H.pylori-ассоциированных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) стали широко использоваться антибактериальные средства.

Однако, несмотря на тот факт, что H.pylori in vitro высоко чувствительны к широкому спектру антимикробных препаратов, терапия H.pylori-ассоциированных заболеваний ВОПТ представляет большие трудности. Это связано, с одной стороны, с особенностями колонизации H.pylori - под слоем пристеночной слизи, на поверхности слизистой оболочки, что делает их трудно уязвимыми для воздействия антибиотиков. С другой стороны, увеличение дозы антибактериальных препаратов с целью повышения концентрации их в слизистой оболочке чревато развитием известных побочных эффектов. В то же время, не все антибиотики, к которым чувствительны H.pylori, обладают достаточной кислото-устойчивостью, а заключение их в специальные защитные оболочки не позволяет проявлять свое активное действие в месте наибольшей колонизации H.pylori - антральном отделе. [81]

В связи с вышеизложенным требования к лекарственным препаратам, применяемым для терапии H.pylori -ассоциированных заболеваний ВОПТ можно сформулировать таким образом [37]:

1. Быть устойчивыми в кислой желудочной среде;

2. Обладать однородностью с пристеночной слизью и хорошо проникать через нее;

3. Селективно накапливаться в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки;

4. Быстро выводиться из организма, не накапливаясь в других тканях и органах;

5. Быть хорошо переносимым и безопасным, т.е. не оказывать серьезных побочных эффектов;

6. Подавлять кислотообразующую функцию желудка;

7. Быть удобными в применении.

Всем этим требованиям соответствуют препараты из группы «новых» макролидов: азитромицин, кларитромицин и рокситромицин.

Кларитромицин (КМ) является полусинтетическим макролидом, в котором лактон-ное кольцо соединено с двумя сахарами. В отличие от эритромицина в лактонном кольце кларитромицина в 6-й позиции атом водорода замещен на метальную группу, которая обусловливает кислотную стабильность препарата и улучшенные фармакокинетические свойства. Спектр антимикробной активности КМ включает Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia, Streptococccus agalactiae, Listeria monocytogenes, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis. Neisseria gon-orrgoea, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, макролидустойчивые Bacteroides fragiles, Clostridium perfringens, Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Propionobacterium acnes, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae. [226] Местом приложения действия KM, как и других макролидов, является петля» пептидил трансферазы V домена 23 S рибосомальной РНК, что приводит к нарушению синтеза белка микроорганизмом. [159]

При приеме внутрь КМ быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с достижением максимальных концентраций в крови через 1 (250 мг) или 2 (500 мг) часа, составляя 1 и 2,41 мг/л соответственно. Биодоступность препарата после приема внутрь составляет 55% и не зависит от приема пищи. Кроме того, в эксперименте на животных было показано, что из 4-х изученных антибиотиков (тетрациклин, ампициллин, эритромицин и кларитромицин) в слизистой оболочке желудка больше всего накапливается кларитро-мицин. [37] Он обладает также выраженной способностью к внутриклеточному накоплению в лимфоцитах, лейкоцитах, макрофагах: концентрации в мононуклеарных клетках превышают сывороточные в 16-24 раза, в нейтрофилах - в 20-38 раз. [175] Это свойство КМ, как и других макролидов, позволяет доставить препарат максимально близко к H.pylori, т.к. известно, что при H.pylori -ассоциированных заболеваниях ВОПТ инфильтрация слизистой оболочки желудка полиморфноядерными лейкоцитами увеличивается. Кроме того, кларитромицин повышает фагоцитарную активность нейтрофилов, макрофагов, увеличивает дегрануляцию фагоцитов, хемотаксис нейтрофилов, бактерицидную активность лейкоцитов, а также увеличивает активность Т-киллеров, т.е. обладает иммуностимулирующими свойствами. В организме КМ подвергается биотрансформации с образованием основного метаболита - 14-гидроксиэпимера, также обладающего антимикробной активностью, синергидной с активностью основного препарата. После перорального приема основная часть препарата выводится с мочой в неизменном виде, почечная экскреция 14-ОН кларитромицина составляет 15% от принятой дозы. От 6 до 11% препарата выводится с фекалиями. [159] Как и другие 14-членные макролиды, КМ обладает способностью стимулировать моторику кишечника и в сочетании с ИПП способен кумулировать, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК). КМ является малотоксичным антибиотиком и обладает хорошей переносимостью: побочные эффекты при его применении встречаются редко, чаще при длительном назначении препарата в высоких дозах (2 г в сутки). Так при применении КМ у 4291 пациента в среднетера-певтических дозировках тошнота и ди-грея отмечались у 3%, диспепсия и боли в животе у 2%, головная боль у 1% больных, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. [196]

Рокситромицин (Р) обладает сходным механизмом и спектром действия, что и кларитромицин. Он также обладает способностью проникая через клеточные мембраны, накапливаться внутри клеток макроорганизма, в том числе и в иммунокомпетентных клетках. Так, концентрация Р в нейтрофилах превышает его концентрацию в крови в 2-3 раза, в моноцитах в 6-8 раз, а в макрофагах в 16 и более раз. Причем, по данным ряда авторов, Р обладает более выраженной способностью к проникновению в клетки макроорганизма, чем кларитромицин, хотя и уступает в этом отношении азитромицину. Противовоспалительный эффект Р связан с его выраженной антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного метаболизма («окислительного взрыва») в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона. [190] На экспериментальной модели воспаления был также показан противовоспалительный эффект Р, обусловленный снижением активности циклооксигеназы и липооксигеназы клеток. Р существенно повышает эффективность и завершенность фагоцитоза, влияя на метаболические процессы в фагоцитах, вызывает увеличение продукции ИЛ-1, ИЛ-2 и ФНО моноцитами. После приема внутрь Р быстро всасывается (прием пищи не влияет на скорость резорбции) и обнаруживается в сыворотке крови через 15 мин., эффективные концентрации в крови сохраняются в течение 12 ч, что позволяет применять его 2 раза в сутки. Из всех макролидов Р является наиболее кислотоустойчивым. Метаболизм рулида в организме невелик. Более половины активного вещества выводится в неизмененном виде преимущественно кишечником и почками. Важным является тот факт, что по данным ряда авторов использование Р в течение 5-7 дней не вызывает существенного изменения биоценоза кишечника. Р, как и КМ, обладает прокинетическим эффектом на желудочно-кишечный тракт, что отчасти объясняет развитие ряда нежелательных реакций, возможных при применении Р. В целом частота развития побочных реакций при приеме Р невысока и составляет по данным ряда исследователей около 6%. [100,101]

Азитромицин (А) активен в отношении грамположительных ( в т.ч. продуцирующих бета-лактамазу, стафилококки, стрептококки, пневмококки) и грамотрицательных (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, шигелла, сальмонелла) бактерий, микоплазм, легионелл, бактероидов, грихомонад, хламидий, спирохет, гонококка. Бактерицидный эффект азитромицина связан с угнетением пептидтранслоказы на стадии трансляции, что ин-гибирует синтез белка рибосомами микроорганизмов. Препарат обладает также высокой активностью против H.pylori, быстро поступает из крови в ткани, в том числе в слизистую оболочку и стенку желудка. Причем, концентрация азитромицина в слизистой оболочке желудка может превосходить концентрацию в крови более чем в 100 раз. [115,187] В течение 120 ч после однократного приема препарата в дозе 500 мг поддерживается концентрация, превышающая МПК для H.pylori (0,25 мкг/мл). Также как и другие новые макролиды, азитромицин обладает иммуномодулирующим эффектом. При использовании су-мамеда в схемах эрадикации препарат назначается с 3-4 дня тройной терапии. Сочетание с

ИПП потенциирует эффект сумамеда как и других макролидов в отношении H.pylori. [253] Он обычно хорошо переносится детьми. [12,31,42]

Амоксициллин (Ам) - антибиотик широкого спектра действия, оказывающий бактерицидное действие на большинство грамположительных, в том числе гемофильную палочку, энтерококки, и грамотрицательных бактерий - кишечная палочка, индолотрица-тельный протей, сальмонеллы, шигеллы, H.pylori. Спектр действия не включает микроорганизмы. продуцирующие пенициллиназу (синегнойная палочка, энтеробактер, клебсиел-ла, серрации, некоторые штаммы кишечной палочки). Механизм действия амоксициллина связан с нарушением синтеза пептидогликана клеточной стенки чувствительных к антибиотику микроорганизмов. Бактерицидный эффект амоксициллина существенно возрастает в нейтральной среде, что объясняет высокую эффективность препарата в сочетании с антисекреторными препаратами (см. ниже). При приеме внутрь амоксициллин быстро всасывается (максимальная концентрация достигается через 1-2 ч) и накапливается в слизистых оболочках, в том числе и желудка. МПК амоксициллина в отношении H.pylori очень мала и составляет 0,03 мг/л. Биодоступность амоксициллина в капсулах составляет 70%, в виде суспензии - 80-90%, в форме Флемоксин Солютаб - 93%. Таким образом, количество невсосавшегося препарата, вызывающего изменения состава кишечной микрофлоры, наименьшее при приеме Флемоксина Солютаба и не зависит от приема пищи. Препарат частично метаболизируется в печени и экскретируется почками: 80% путем ка-нальцевой экскреции, 20% путем клубочковой фильтрации. [76]

Тетрациклин (Т) - бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении большинства кокков, дифтерийной палочки, возбудителя коклюша, сибирской язвы, столбняка, газовой гангрены, ботулизма, дизентерии, паратифов, брюшного тифа, холеры, чумы ,а также крупных вирусов, микоплазмы, хламидии, листерии, некоторых простейших (амебы). Механизм действия обусловлен нарушением образования комплекса между транспортной РНК и рибосомальной мембраной (30s субъединицей рибосомы и матричной РНК), что приводит к нарушению синтеза белка. У эукариотических клеток нет механизма захвата тетрациклина, который есть только у прокариот. Препарат оказывает также бактерицидное действие в отношении H.pylori, накапливаясь при повторном введении в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, причем активность его возрастает при низких значениях рН. Однако в связи со способностью препарата избирательно накапливаться в костях и зубах и вызывать тяжелые осложнения, особенно у детей младшего возраста, препарат разрешен к применению лишь у детей старше 8 лет. [263]

Ципрофлоксацин (Ц)- антибиотик из группы фторхинолонов. Спектр действия включает грамположительные (в основном стафилококки) и грамотрицательные аэробы энтеробактеры, клебсиеллы, протеи, кишечная палочка, синегнойная палочка). Механизм действия связан с влиянием на метаболизм ДНК бактерий. Препарат ингибирует ДНК-гиразу ( класс топоизомераз ), контролирующую структуру и функции ДНК в бактериальных клетках. Ее блокада приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект). Не исключено влияние препарата и на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, на стабильность мембран и на другие жизненные процессы бактериальных клеток. После приема внутрь быстро и полно всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 1-3 ч и сохраняется в течение длительного времени, что позволяет применять препарат двукратно, ингибирует микросомальные ферменты печени и выводится через почки. Биодоступность препарата снижается при применении Нг-блокаторов гистаминовых рецепторов. Интересным является тот факт, что в отличии от остальных антибактериальных средств, ципрофлоксацин не только не приводит к развитию дисбактериоза, но и оказывает коррегирующее влияние на кишечную микрофлору, что было установлено в экспериментальных и клинических условиях. [123]

Метронидазол (М) - производное нитроимидазола, активный в отношении ряда простейших (трихомонады, лямблии, кишечные амебы) и анаэробных микроорганизмов (кло-стридии, бактероиды, фузобактерии, пепто- и пептострептококки), а также H.pylori. Механизм его действия связан с восстановлением препарата внутри микроорганизма под влиянием нитроредуктазы, в результате чего образуются вещества, разрушающие бактериальную ДНК. После приема внутрь всасывается до 95% препарата (биодоступность не зависит от рН) В печени происходит биотрапсформация препарата с образованием гидрокси-лированных метаболитов, которые также являются активными Период полураспада viei-ронидазола составляет от 6 до 10ч; из организма выводится почками. [20]

Фуразолидон (Ф) - нитрофурановый препарат, обладающий антихеликобактерной активностью, а также воздействующий на стафило- и стрептококки, эшерихии, сальмонеллы. шигеллы. протеи, клебсиеллы, энтеробактеры, лямблии, трихомонады. Механизм действия связан с угнетением дыхательной цепи (блок НАДН). цикла трикарбоновых кислот и ряда других биохимических процессов в микробной клетке, что приводит к разрушению микробной стенки или цитоплазматической мембраны, а также с воздействием на 30s субъединицу рРНК. Препарат не влияет на эукариот, а только на бактериальные клетки. В отличие от многих противоинфекционных средств, нитрофураны не только не угнетают иммунные свойства организма, но даже активизируют их, повышая фагоцитирование микроорганизмов лейкоцитами, титр комплемента. После приема через рот (препарат является кислотоустойчивым ) всасывается обычно половина принятой дозы. Одновременный прием витамина В6 или повышенное количество натрия хлорида существенно увеличивает всасывание нитрофуранов, т.к. возрастает их свободная фракция в желудочно-кишечном тракте. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) в отношении H.pylori составляет 90 мг/л и при изменении рН среды практически не меняется. Период полураспада вещества мал, что диктует необходимость применения препарата 4 раза в сутки. В печени препарат подвергается биотрансформации, а выводится из организма почками и кишечником. [84]

Нифурател (макмирор) - аналог фуразолидона по химической структуре и антибактериальному спектру, преимуществами которого является больший период полураспада, вследствие чего уменьшается кратность приема препарата, влияние на грибы рода Candida, меньшее количество нежелательных реакций - в редких случаях вызывает развитие диспепсии, кожные аллергические реакции. [49]

Среди средств, обладающих антибактериальным эффектом, одним из первых препаратов, которые начали использоваться для лечения H.pylori -инфекции, стал Де-Нол®, представляющий собой коллоидный раствор субцитрата висмута. Вообще препараты висмута с конца XVIII столетия широко использовались при различных желудочно-кишечных нарушениях. Для лечебной практики предлагалось большое количество солей висмута: субнитрат, субкарбонат, субгалат, тартрат и субсалицилат. [43] Однако активность их неодинакова. Рядом исследователей определялись МИК в отношении H.pylori для различных солей висмута (табл. 1) и было обнаружено, что МИК для висмута трикалия дицитрата (коллоидного субцитрата висмута) являются наименьшими. [156,203,264] Таблица 1

Минимальные ингибнрующие концентрации (мг/л) разных солей висмута in vitro).

Исследование Препараты

Висмута субцитрат Висмута субгаллат Висмута субнитрат Висмута субсалицилат Ранитидин- висмут- цитрат Висмута трикалия дицитрат

Vogt et al., 89 г. 47штаммов интервал МИК 8-64 4-64 8-128 8-128 не определялись 4-32

МИК30 16 16 128 32 8

МИКод 32 32 >128 64 16

McNulty et а1.70ш. интервал МИК 4-32

Goodwin et а1.22шт. интервал МИК 2-16

Лапина Т.Л.,98г. МИК90 4-32 32 >128 64 16

В то же время, коллоидный субцитрат висмута является единственной солью, растворимой в воде. Оптимум растворимости Де-Нола в желудочном соке лежит между рН 4 и 7. Соединение цитрата с гидроокисью висмута способствует образованию молекулярных комплексов различной структуры и размеров, что приводит к переходу водного раствора в коллоидный. [266] Другие соли, не являющиеся комплексными, должны быть подготовлены с помощью сильных кислот или щелочей и воздействия ультразвуком, чтобы стать дисперсными и тем самым получить возможность проявить антибактериальную активность. Такая подготовка не может быть осуществлена in vivo. Преимуществами Де-Нола® являются также более низкий уровень МПК, чем у блокаторов Иг-рецепторов гис-тамина и блокаторов протонового насоса. [104,119] Антихеликобактерные свойства Де-Нола® обеспечиваются за счет снижения адгезии H.pylori к клеткам эпителия; ослабления действия ферментов H.pylori, таких как уреаза, каталаза, липаза; разрушения бактериальной стенки, образуя комплексы-депозиты на ней и в периплазматическом пространстве. [111,155,234,246] Критерием антихеликобактерного действия для препаратов висмута является их способность подавлять адгезию H.pylori. В этом отношении существующие препараты не могут составить конкуренции Де-Нолу, т.к. у большинства из них рост антиадгезивной активности начинается после концентрации 500 мкг/мл, в то время как у Де-Нола она составляет практически 100% при концентрации в 1000 раз меньше. Коллоидная форма Де-Нола позволяет ему эффективно пенетрировать в желудочную слизь, поэтому препарат хорошо проникает в глубь желудочных ямок и даже может захватываться эпите-лиоцитами, что позволяет ему уничтожать бактерии, находящиеся в недосягаемости для других антибактериальных средств. [39]

Для оценки действия антибактериального препарата в организме является не только МПК, но и влияние препарата на кинетику роста микроба, поскольку этот показатель лучше отражает то, как действительно работает препарат. Так, исследование кинетики роста H.pylori in vitro при добавлении в среду различных препаратов показало, что наиболее сильным и быстрым бактерицидным эффектом обладал кларитромицин (2-8 часов инкубации); Де-Нол, ципрофлоксацин и метронидазол приводили к выраженному угнетению роста в период действия препаратов от 8 до 24 часов после добавления их в среду, и производные пенициллина проявляли максимум своего действия после 48 часов. Следовательно, Де-Нол обладает как ингибирующим рост H.pylori действием, сравнимым с таковым у отдельных антибиотиков, и в то же время действует длительно, проявляя максимум своей бактерицидной активности в течение 16 часов, разрушая покоящиеся бактериальные клетки. [148]

Де-Нол также обеспечивает более быстрое и качественное заживление дефектов слизистой за счет ряда факторов [33,170]: 1. за счет своей коллоидной структуры он непосредственно соединяется как с клетками эпителия, так и с молекулами белка в зонах некроза, изолируя дно язвы от пищеварительного кислотно-пепсинового фактора;

2. способствует репаративной регенерации, создавая для нее оптимальные условия -образуя коллоид в желудочном содержимом и восстанавливая толщину и вязкость слоя желудочной слизи, он выступает своеобразным стабилизатором клеточных мембран эпи-телиоцитов, что позволяет быстро восстановить нормальную архитектуру эпителия;

3. стимулирует локальный синтез простагландинов, в частности простагландина Е2 [161,184];

4. снижает активность пепсина и пепсиногена за счет взаимодействия при низком значении рН отрицательно заряженных солей висмута, образующихся из коллоидного субцитрата висмута, с положительно заряженными группами пепсина, что приводит к инактивации фермента [110];

5. стимулирует секрецию гидрокарбонатов, образует комплексы со слизью, создавая барьер для диффузии соляной кислоты [130,247];

6. ингибирует пептическое разрушение эпидермального фактора роста - пептида, вырабатывающегося подчелюстными слюнными железами и стимулирующего рост эпителиальных клеток слизистой оболочки [244].

При приеме больным Де-Нола меньше 1% препарата всасывается в желудке и тонкой кишке и элиминируется с почками, а остальная часть выводится из организма кишечником. Это свойство Де-Нола позволяет принимать его достаточно продолжительный период времени. [251]

Использование Де-Нола замедляет процессы всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклин, амоксициллин), способствуя, тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом - месте приложения при лечении пилорического хеликобакте-риоза. [263] В исследованиях как in vitro, так и in vivo было показано, что Де-Нол обладает синергизмом с другими антибиотиками в отношении H.pylori. Благодаря этому свойству, он стал непременным компонентом антихеликобактерной терапии, а его сочетание с двумя антибиотиками и поныне называют «классической тройной терапией».

Однако настоящую революцию в лечении кислотозависимых заболеваний ВОПТ, в том числе Н/ту/оп'-ассоциированных, совершили антисекреторные препараты: ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол) и Нг-блокаторы (ранитидин и фамотидин). Действие кислотоподавляющих препаратов обусловлено, во-первых, уменьшением агрессивного воздействия кислоты на поврежденную слизистую оболочку и, во-вторых, повышением рН среды в желудке под влиянием названных агентов, что создает оптимальные условия для прямого бактерицидного эффекта антибиотиков: покоящиеся и кокковые формы в фундальном эпителии начинают переходить в вегетативные, уязвимые для антибиотиков.

Ингибирующее влияние антагонистов Н2-рецепторов на секрецию соляной кислоты обусловлено блокадой Нг-рецепторов гистамина обкладочных клеток слизистой оболочки желудка. Таким образом «нейтрализуется» влияние гистамина, стимулирующее кислото-отделение. Эти препараты снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию, уменьшают объем желудочного сока, содержание в нем соляной кислоты и пепсина. В настоящее время наибольшее применение нашли более современные препараты этой группы, которые в отличие от циметидина (первого из допущенных к клиническому использованию блокаторов Н2-рецепторов гистамина) характеризуются минимумом побочных эффектов и большей продолжительностью действия [242].Так антисекреторное действие после приема циметидина сохраняется в течение 4-6 ч, ранитидина - 8-9 ч, фамоти-дина - до 10 ч. Однако, к недостаткам Н2-блокаторов, ограничивающим их применение, следует отнести ослабление контроля внутрижелудочного рН в дневное время, развитие толерантности к препаратам у некоторых больных, синдром отмены (рикошета) после прекращения лечения, а также более низкая эффективность при сочетании с антимикробными препаратами в схемах эрадикации H.pylori по сравнению со второй группой блокаторов секреции - ингибиторами протонной помпы (ИПП). [55,59]

Производные бензимидазола (омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол) связываются с ферментом клеточной стенки париетальных клеток слизистой оболочки желудка - Н+,К+-АТФазой, блокируя конечный этап желудочной секреции соляной кислоты: перенос ионов водорода в просвет желудка. ИПП образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами цистеина протонной помпы и, таким образом, навсегда выводят ее из строя. Секреция соляной кислоты восстанавливается только тогда, когда синтезируются новые молекулы Н+,К+-АТФазы. [85] Прототипом лекарственных средств этого класса является омепразол. После однократного приема 40 мг препарата концентрация его в крови достигает максимума (0,6-1,5 мкг/мл) через 2-3 ч. Омепразол активно ме-таболизируется в организме в печени и выводится с мочой. Препарат весьма липофилен, легко проникает в париетальные клетки, концентрируется в них и оказывает цитопротек-торное действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Высокая селективность омепразсла обусловлена свойством приобретать активную форму в области париетальных клеток, где и находится мишень - Н+,К+-АТФаза протонного насоса, расположенная на апикальной мембране секреторных канальцев париетальных клеток. [35,112] Открытие возможности прямого действия на конечное звено синтеза соляной кислоты имеет очень важное значение, так как блокаторы протонного насоса не оказывают существенного системного влияния на организм, снижают базальную и стимулированную секрецию независимо от природы раздражителя и индивидуальной чувствительности к нему рецепторов обкладочных клеток [65].

Кроме подавления желудочной секреции ингибиторы протонной помпы обладают уникальными антихеликобактерными свойствами, которые не обнаружены у блокаторов Нг-рецеторов гистамина. H.pylori благодаря уреазной активности поддерживает в своем микроокружении рН=6-8, при этих значениях рН возможно размножение микроорганизма. Являясь идеально приспособленным к кислой среде желудка, микроорганизм «переживает» закисление среды до 2. Однако сдвиг среды в щелочную сторону губителен для бактерии. При применении ИПП происходит повышение рН, а эффект уреазы еще больше за-щелачивает среду и приводит к суммарном повышению рН выше 8, что несовместимо с жизнедеятельностью микроорганизма. В результате происходит «перемещение» H.pylori из антрального отдела в тело желудка, где рН исходно ниже. Этим объясняется обнаруженное рядом авторов в начале 90-х годов отсутствие H.pylori в биоптатах антрального отдела желудка после монотерапии омепразолом. Все производные бензимидазола вызывают одинаковое перераспределение бактерии по слизистой оболочке желудка (табл. 2) и обладают сходным бактериостатическим эффектом (известны минимальные ингибирую-щие концентрации каждого из этих препаратов, например, МПК50 для омепразола составляет 16 мг/л). [57]

Таблица 2

Эффективность монотерапии ИПП (лансопразолом, омепразолом и пантопразолом) на перераспределение H.pylori по слизистой оболочке желудка (J.A.Louw и соавт., 1994)

Омепразол 20 мг в день 2-4 нед Лансопразол 30 мг в день 2-8 нед Пантопразол 80 мг в лень 4 нед исчезновение H.pylori из антрального отдела, %

59 69 65 колонизация H.pylori тела желудка, %

69 75 100

Есть данные, свидетельствующие о том, что ИПП угнетают уреазу бактерии и одну из ее АТФаз. [111] Кроме того, ИПП обладают способностью стимулировать защитные силы макроорганизма в отношении H.pylori. Антитела к H.pylori, секретируемые на поверхность слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолити-ческих ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону снижает протеолити-ческую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от рН и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. ИПП обладают синергизмом с антибактериальны

19 ми препаратами. [78] Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке [18]. Однако следует вспомнить о том, что до настоящего времени нет разрешения Фармакокомитета на использование омепразола и Нг-блокаторов в педиатрической практике. Хотя по данным ряда отечественных и зарубежных исследований, схемы эрадикации на основе ИГ1Г1 являюi-ся наиболее эффективными и не вызывают серьезных побочных реакций при применении их у детей. [25,272]. Новая форма омепразола - лосек МАПС, представляющий собой таблетки небольшого размера, которые содержат около 1000 микрокапсул с действующим веществом. Таблетки можно растворять в воде или соке, что удобнее для пациентов, предпочитающих принимать лекарственные средства в жидком виде. Применение таблеток МАПС обеспечивает быстрое попадание омепразола в тонкий кишечник, где происходит всасывание лекарственного вещества.[67,77]

На заре «эпохи хеликобактериоза» в конце 80-х годов считалось, что для эффективного лечения хронических воспалительных заболеваний ВОПТ достаточно использования одного препарата (монотерапия) или двойной терапии. Обычно использовались метрони-дазол в сочетании с Де-Нолом или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда (амоксициллин). Так, монотерапия Де-нолом позволяла достигнуть уровня эрадикации в 60%, причем эффективность лечения зависела от степени обсеменения H.pylori: у лиц с высокой степенью обсеменения эрадикация составляла лишь 30%. Курс лечения был значительно более длительным и составлял в среднем 14-28 дней, позволяя достигнуть эрадикации у 65-85% детей. [96]

Однако уже к 1991 году использование одного или двух из указанных препаратов не вызывало эрадикацию. [230] Это обуславливалось в первую очередь появлением новых штаммов микроорганизма, устойчивых к лекарственной терапии. В ряде отечественных и зарубежных исследований была показана эффективность применения метронидазола только в сочетании с Де-Нолом, препягсiвующим образованию инаммов, >еюйчивы\ к трихополу. Появились схемы двойной терапии на основе ИПП: ИПП+амоксициллин/кларитромицин, позволявшие достигнуть уровня эрадикации до 80%, особенно при применении ИПП 2 раза в день при крайне низком числе побочных реакций. [127,224,254] Но исследования 1995-1996 гг. показали, что сочетание омепразола с одним антибиотиком дает слишком большой разброс результатов эрадикации H.pylori. Так, двойная терапия омепразолом с амоксициллином результативна, по данным разных авторов, в 29-92% случаев (причем уровень ликвидации у 92% достигнут при использовании высоких доз омепразола - 120 мг в день). В среднем эффективность двойной терапии на основе ИПП оценивалась в пределах 50-70% [56]. Таким образом, оказалось, что для эффективного лечения хеликобактериоза использование двойной терапии, даже если она представляла собой сочетание Де-нола с трихополом или одного из полусинтетических антибиотиков с мощным антисекреторным препаратом, таким как ИПП или Нг-блокатор гистаминовых рецепторов оказалось недостаточным. По данным Ильченко А.А., 1995, сочетание Нг-блокатора на протяжении 3-4 недель с двухнедельной терапией тетрациклином или ампициллином приводило к санации лишь в 30-40% случаев. Увеличение же длительности терапии в сочетании с повышением дозы препаратов до максимально допустимых вызывало рост нежелательных эффектов при незначительном увеличении процента эради-кации.

Таким образом, уже с середины 90-х годов на первый план в лечении H.pylori -ассоциированных заболеваний ВОПТ вышли схемы тройной терапии. Принципиально, все виды тройной терапии можно разделить на две большие группы в зависимости oi применяемого базисного препарата: схемы на основе препаратов висмута и схемы на основе ингибиторов секреции - Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов и ИПП.

Схемы анти-Яду/оп'-терапии, используемые у детей, эффективность которых была неоднократно доказана, представлены в таблицах 3,4.

Таблица 3

Тройная терапия на основе препаратов висмута

Препарат висмута Антибактериальные препараты

Коллоидный субцитрат висмута или субсалицилат висмута или галлат висмута по 8 мг/кг/сут 4 раза в день (в пересчете на окись висмута) (max 480 мг/сут) + Амоксициллин 25-30 мг/кг/сут 2 раза в день (max 1 г/сут) или макролид (кларитромицин 7,5 мг/кг/сут, рокситромицин 5-8 мг/кг, азитромицин 10 мг/кг) 2 раза в день + метронидазол 40 мг/кг/сут 4 раза в день или фуразолидон 10 мг/кг/сут 4 раза в день

Продолжительность лечения - 7-14 дней

Таблица 4

Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы париетальных клеток

Ингибиторы протонной помпы Антибактериальные препараты

Омепразол Кларитромицин 7,5 мг/кг/сут 2 раза в день

20 мг 2 раза в день + метронидазол 40 мг/кг/сут 4 раза в день или или пантопразол амоксициллн 30 мг/кг/сут 2 раза в день

40 мг 2 раза в день +кларитромицин 7,5 мг/кг/сут 2 раза в день или или лансопразол амоксициллин 30 мг/кг/сут 2 раза в день

30 мг 2 раза в день +метронидазол 40 мг/кг/сут 4 раза в день

Продолжительность лечения 7-10 дней

У взрослых широкое применение нашли также схемы, базисным препаратом которых является ранитидин-висмут-цитрат и те, в состав которых входит тетрациклин табл.5) [56].

Таблица S

Терапия на основе ранитидин-висмут-цитрата

Ранитидин-висму г-цитрат 400 мг 2 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день + метронидазол 250 мг 4 раза в день Ранитидин-висмут-цитрат 400 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день Ранитидин-висмут-цитрат 400 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день Ранитидин-висму г-цитрат 400 мг2 раза вдень + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метронидозол 500 мг 2 раза в день

14 дней 14 дней 7-10 дней 7 дней

Первой ликвидационной терапией стала тройная терапия на основе солей висмута, оказавшаяся успешной в среднем у 80% пациентов. Эта схема лечения включала коллоидный субцитрат висмута, тетрациклин и метронидазол на протяжении 1-2 нед., и в дальнейшем была названа «классической тройной терапией». Средний уровень ликвидации инфекции составлял 88% при недельном курсе и 89% при 2-недельном курсе. При замене тетрациклина амоксициллином эффективность снижается до 78 и 83% после соответственно 1 и 2 нед. лечения. У 30-50% пациентов наблюдались те или иные побочные явления, однако это приводило к преждевременному прекращению лечения менее, чем в 5% случаев. Побочные явления менее выражены, если доза препаратов уменьшается, увеличивается кратность приема и общая длительность лечения не превышает 1 недели. Существенным недостатком этой схемы лечения является снижение эффективности при наличии устойчивости H.pylori к метронидазолу (в среднем с 89 до 38%). [57]

Эффективность схемы, включающей омепразол, амоксициллин и метронидазол при 2-недельном курсе лечения составляла в среднем 79%. Bazzoli и соавт. первыми сообщили обнадеживающие результаты применения относительно простой схемы, включавшей омепразол, кларитромицин и тинидазол на протяжении 1 нед. Варианты этой схемы, при которых тинидазол может быть заменен метронидазолом, часто предполагали использование двойной дозы антибиотиков. Эффективность составляла в среднем 89%, однако снижалась примерно до 77% в случае метронидазолрезистентности. Комбинация омепра-зола, кларитромицина и амоксициллина на протяжении 1 нед. позволяет достигнуть эрадикации в среднем у 88%. Эту комбинацию можно применять в случае устойчивости к метронидазолу. Однако эффективность ее снижается до 50% при резистентности к кла-ритромицину и до 28%, если штамм H.pylori не чувствителен как к метронидазолу, так и к кларитромицину.

Проведено также несколько исследований, предметом которых являлась тройная терапия с применением блокаторов Нг-рецепторов. [22] Из них наиболее известным является исследование Hentschel и соавт., в котором после лечения ранитидином, амоксицилли-ном и метронидазолом на протяжении 14 дней уровень ликвидации H.pylori составил 89%. Наиболее эффективные схемы антихеликобактерной терапии на 2002 гг. представлены в таблице 6.

Таблица 6

Наиболее эффективные схемы антихеликобактерной терапии на 2002 г. по данным 89 источников литературы)

Схема Длительность лечения Кол-во публикаций Кол-во больных Средняя величина эрадикац (%) Диапазон величин эрадикации (%) Побочные эффекты (%)

50-70%

Тройная терапия

Ранитидин-Метронидазол-Амоксициллин 1 нед. 1 35 60,8 19,6

10 дней 2 53 51,5 48-56

2 нед 2 67 67,2 59-64 t 70-80%

Тройная терапия

Де-Нол-Метронидазол-Амоксициллин 2 нед. 2 158 73,8 63,3-76,4

Де-Нол-Фуразолидон-Кларитромицин 1 214 80 -

Ранитидин-висмут-цитрат (РВЦ)-Кларитромицин 2 нед. 1 80 78,6 - 17,2

РВЦ-Азитромицин (3 дня) 1 нед 1 72 78 4,2 (отмена)

РР1(1 р/д.)-Метронидазол-Амоксициллин 1 нед. 2 160 76,4 76-78 23,3

PPI (2 р/д)-Метронидазол-Амоксициллин 1 нед. 15 1420 74,6 59-88 25,7

РР1-Фуразолидон-Кларитромицин 1 нед. 2 272 72 69-88,4 25,6

PPI-Тетрациклин-Кларитромицин 1 нед 1 56 71,4 12,5

РР1-Тетрациклин- Амоксишиишн 1 нед 1 63 74,7

РР1-Азитромицин (3 дня)-Амоксициллин 1 нед. 4 278 78,5 72-83 25,6

Квадротерапия

РВЦ-Метронидазол-Амоксициллин 10 дней 2 61 79,4

Щ : 'А * . - . , ^ ' ; * ^ у 70-80%

Тройная терапия

Де-Нол-Метронидазол-Амоксициллин 1 нед. 2 105 83,8 82-86 4 (отмена)

РВЦ-Амоксициллин-Кларитромицин 10 дней 9 468 81,5 70-95 8,5

Схема Длительность лечения Кол-во публикаций Кол-во больных Средняя величина эрадикац. (%) Диапазон величин эрадикации (%) Побочные эффекты (%)

PPI (2 р.в день)- Метронидазол- Кларитромицин 1 нед. 18 1657 83,9 60-92 11,3

РВЦ-Фуразолидон-Тетрациклин 1 31 83,8 3,1 (отмена)

РР1-Фуразолидон-Амоксициллин 1 нед. 1 223 84

РР1-кларитромицин-Де-Нол 1 нед. 3 181 84,4 76,7-90 27,6

PPI (2 раза)- Амоксициллин-Кларитромицин- 1 нед. 27 3454 81,7 64-93 20,4

2 нед. 4 391 86 84-90

PPI (1 раз)- Амоксициллин-Кларитромицин- 1 нед. 12 1355 81,1 63,5-94,5 15,5

10 дней 2 108 88,2 81-95 7,5

Квадротерапня

РВЦ-Азитромицин (3 дня)-Амоксициллин 1 нед. 2 117 84,5 82-86 2,7 (отмена)

РВЦ-Метронидазол-Тетрациклин 2 нед 2 88 82,6 80-86 выше 90°/

Тройная терапия

Де-Нол-Метронидазол-Тетрациклин 10 дней 2 113 93,6 93-94,5

2 нед. 2 119 93 90-96,3 72,7 (слабые)

Де-Нол-Фуразолидон-Тетрациклин 1 нед. 1 352 90,9 31,4

PPI (1 р/д)-Метронидазол-Кларитромицин 1 нед. 4 278 91,3 88-94 38,8

PPI (2 р/д)-Метронидазол-Кларитромицин 2 нед. 1 500 92 10,6

Квадротерапия

РВЦ-Метронидазол-Кларитромицин 1 нед. 6 322 90 72-96 44

У детей, особенно в 1992-1994 гг. наиболее эффективной являлась схема лечения, включавшая Де-Нол, метронидазол и амоксициллин в виде растворимых таблеток Фле-моксин в течение 10-14 дней. Эрадикация наступала у 80% детей. Однако с середины 1994 года степень эрадикации от проводимой терапии снизилась и составляла всего 46,4%. Кроме того, учитывая, что H.pylori может существовать только в условиях агрессивной кислой среды и, раздражая поверхность СО желудка, H.pylori стимулирует процессы ки-слотообразования, все более и более оправданным является применение у детей, особенно страдающих ЯБДК схем на основе ингибиторов протонной помпы, (табл. 7) [96,99]

Таблица 7

Клинические исследования по эрадикации H.pylori у детей

Исследователи Кол-во пациентов Схема лечения Уровень эрадикации Побочные эффекты менее 50%

Yeung et al.(1990) [271] А 25 мг/кг/д 2 нед.+Ц 20 мг/кг/сут 6 нед. 46 3-диарея, 2-сыпь

Israeli and Haxxall (1993) [176] 29 ВС 7 дней А 7 дней 50 50 Ни одного

Oderda G.et al. (1999) [215] 44 РВЦ 40 мг/кг+А 1 нед. 25,6 Не сообщалось

50-70%

De Giacomo et al. (1990) [135] 23 А 70 мг/кг/сут +ВЦ 480 мг/сут 2 нед. 68 Ни одного

Shashiedhar et al. (2000) [114] 32 J10.45 мг/кг (макс. 15мгх2р/сут)+ А 40 мг/кг (макс. 1 гх2р/сут)+Кла (250мгх2р до 10 л, 500 мгх2 р старше 10 л) 2 нед. 54 25% (слабые)

Нижевич A.A. и co-авт. (2001) [213] 25 0 0,5 мг/кг+А25 мг/кг+Ф 20 мг/кг 2 нед 64 Не сообщалось

Oderda G.et al. (1999) [215] 33 38 А 50 мг/кг+Т 50 мг/кг 1нед. С+Т+Кла 1 нед. 54,5 68,4 Не сообщалось

70-80%

Drumm et al. (1988) [143] 16 Ам 250 мгх4 р/сут 6 нед.+ВС 525 мгх4 р/сут 6 нед. 75 Ни одного

Mahony et al. (1992) [199] 18 Ам (250мгх4р до 10 л, 500 мгх4 р старше 10л)+ВЦ (120 мгх2р до 10 л, 240 мгх2р старше 10 л) 2 нед. 75 Ни одного

Blecker et al. (1992)[116] 10 ВЦ +А 2 нед. 70 Не сообщалось

Oderda et al. (2001) [216] 42 Л 15 мг/30 мг+А 50 мг/кг+Т 20 мг/кг 2 нед. 73 Не сообщалось

Oderda G.et al. (1999) [215] 57 32 О 1 мг/кг+А+Кла 15 мг/кг 2нед. Ра 5 мг/кг+А+Т 2 нед. 71,9 78,1 Не сообщалось

80-90%

Oderda et al. (1989) [222] 42 А 50 мг/кг/сут 4 нед. 85 Не сообщалось

Oderda et al. (1990) [223] 44 А 50 мг/к5г/сут 6 нед +Т 20 мг/кг/сут 6 нед. 88 Ни одного

Oderda et al. (1992) [221] 63 А 50 мг/к5г/сут 6 нед.+Т 20 мг/кг/сут 6 нед. 86 4-тошнота/рвота, 1-головокружен., 1-сыпь

Casswale et al. (1998) [124] 32 О+Кла+М 7 дней 87,5 Не сообщалось

Chan et al. (2001) [126] 33 О+Кла+А+М 7 дней 94 Не сообщалось

Cucchiara et al. (1996) [131] 26 30 ВЦ+Т+А 7 дней ВЦ+Т+А 4 нед. 84,6 83,3 Не сообщалось

Исследователи Кол-во пациентов Схема лечения Уровень эрадикации Побочные эффекты

Нижевич А.А. и со-авт. (2000) [212] 50 РВЦ 400мгх2р/сут+Т 20 мг/кг+А 50 мг/кг/сут 2 нед. 80 6-почерн. языка, 1-диарея, 2-измен вкуса

Raymond J. et al. (2000) 1233J 49 О+А+Кла 1 нед. 83,7 Не сообщалось

Oderda G.et al. (1999) [215] 49 36 А 50 мг/кг+Т 50 мг/кг 2 нед. О+А+Т 1 нед. 83,6 81,6 Не сообщалось выше 90°/<

Oderda et al. (1989) [222] 32 А 50 мг/к5г/сут 6 нед.+Т 20 мг/кг/сут 6 нед. 94 Не сообщалось

Israeli and Haxxall (1993)[I76J 29 ВС (262 мгх4 до 10 лет, 525 мгх4 старше 10 л)+А (250x3 до 10 л , 500x3 старше 10 л) 7дн. 100 Ни одного

Thomas et al. (1990) [250] 20 Ам (250мгхЗр до 12 л, 500 мгхЗ р старше 12л)+ВЦ (120 мгх2р до 12 л, 240 мгх2р старше 12 л) 2 нед. 100 Ни одного

Frank et al. (2000) [150] 29 О+Кла+А 100 Не сообщалось

Huang (1999) [173] 26 А+М+ВЦ 96 Не сообщалось

Oderda G.et al. (1999) [215] 22 О+А+Т 2 нед. 100 Не сообщалось

Нижевич A.A. и co-авт.(2001) [213] 25 РВЦ 400 мгх2р/сут +А25 мг/кг+Ф 20 мг/кг 2 нед 92 Не сообщалось

Fischer A. et al. (2001) [147] 11 О 1 мг/кг+Кла 20 мг/кг+М 20 мг/кг 1 нед. 91 Не сообщалось

Л- амоксициллин, Лм- ампициллин, ВЦ-висмута субцитрат, ВС-висмута субсалнцилат,Ц-цимс1идин, Ра-ранитидин; Т-тинидазол; М-метронидазол; Кла-кларитромицин; РВЦ-ранитидин-висмут-цитрат; О-омепразол; Л-лансопразол

Важнейшими вехами в истории хеликобактериологии, а именно того ее раздела, который касается вопросов лечения, являются Первый и Второй Маастрихтские консенсусы. Первый Маастрихтский консенсус (1996 г.) сыграл существенную роль в упорядочении подходов к диагностике и лечению H.pylori, и по праву считался наиболее авторитетным практическим руководством, которое послужило основой для создания национальных рекомендаций по лечению инфекции H.pylori во многих Европейских странах. За 4 года, прошедшие с момента принятия Первого Маастрихтского консенсуса, в этой области знаний был достигнут значительный прогресс, что заставило обновить прежние рекомендации.

В качестве показаний к эрадикации H.pylori в настоящее время рассматривается ряд заболеваний и состояний, ассоциированных с данной инфекцией. Причем актуальность эрадикации при этих заболеваниях и состояниях соотнесена с тремя уровнями: 1. антихе-ликобактерное лечение рекомендуется провести настоятельно; 2. антихеликобактерное лечение провести целесообразно; 3. необходимость проведения антихеликобактерного лечения сомнительна. По доказательности связи инфекции H.pylori с этими заболеваниями и состояниями выделены пять уровней. Научные доказательства получены в результате: 1. хорошо организованных исследований с правильным контролем; 2. хорошо организованных когортных исследований или исследований случай-контроль, исследований с незначительными недоработками или с убедительными, но непрямыми доказательствами; 3. исследований, основанных на единичных наблюдениях, выполненных с серьезными недостатками, или с непрямыми доказательствами; 4. клинического опыта; уровень 5 соответствует недостаточности доказательств для формирования определенного мнения. К заболеваниям и состояниям, при которых эрадикация инфекции H.pylori настоятельно рекомендуется относятся: 1. язвенная болезнь ДПК/Ж (обострение или ремиссия); 2. MALT-лимфома; 3. атрофический гастрит; 4. состояние после резекции Ж по поводу рака. К заболеваниям и состояниям, при которых эрадикация инфекции H.pylori целесообразна oi-носятся: 1. функциональная диспепсия; 2. гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, при которой показано длительное лечение с подавлением кислотной продукции; 3. поражения СОЖ и ДПК, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПРП). При этом эрадикация снижает частоту язв, если проводится до начала курса НПВП, но сама по себе не является достаточной для предотвращения повторных язвенных кровотечений при приеме НПВП. Кроме того, проведение эрадикационной терапии (при наличии H.pylori) показано лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка и может быть проведена по желанию пациента (после подробной консультации врача). [58]

В качестве терапии первой линии рекомендуется ИПП ( или ранитидин висмут цитрат ) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день как минимум на 7 дней. Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронидазолом, так как может способствовать достижению лучшего результата при назначении лечения второй линии. Терапия второй линии является квадротерапией и включает ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день; курс лечения не менее 7 дней. [32,108]

Одной из основных причин безуспешной терапии #./?у/оп-инфекции является резистентность микроорганизма к применяемым антибактериальным препаратам. Проблема резистентности бактерий с каждым годом становится все более актуальной. Не секрет, что распространенность в популяции штаммов H.pylori, резистентных к антибиотикам, определяет средние показатели эрадикации, которые могут быть достигнуты при использовании схем лечения с этими препаратами. Резистентные штаммы Нpylori снижают эффективность вышеуказанных режимов терапии на 30-50%. [33,51,52,66] Описано возникновение устойчивости у H.pylori к макролидам, нитроимидазолам, фторхиноло-нам и производным пенициллина, а в последние годы и к тетрациклину с фуразолидо-ном.

Выделяют первичную и вторичную резистентности. О первичной резистентности можно говорить тогда, когда у больного, который никогда не лечился по поводу H.pylori, штамм исходно резистентен к препарату, поскольку он мог заразиться им от больного, который лечился данным препаратом по поводу какой-либо иной инфекции. В зависимости от уровня распространенности в популяции резистентных штаммов, выделяют страны с высокой первичной резистентностью (в этих странах данная группа препаратов широко используется по другим показаниям), где уровень резистентных к какому-либо препарату штаммов составляет выше 50%, и страны с низкой первичной резистентностью, когда доля устойчивых штаммов составляет меньше 20%. Для детей важной причиной заражения первично-резистентными штаммами является семейный фактор. Учитывая, что основным путем передачи инфекции является оро-оральный, дети могут получить штаммы, уже резистентные к антибиотикам, от родителей. [47] В одном из исследований показано, что наличие в семье братье или сестер более чем в 2,6 раз повышало частоту обострений хронических заболеваний ВОПТ, ассоциированных с H.pylori-инфекцией у детей, после проведенной эрадикационной терапии, чем в семьях с одним ребенком. [95]

Под вторичной или приобретенной резистентностью подразумевают такую резистентность, которая возникла в результате лечения инфекции H.pylori. Причем о вторичной резистентности можно говорить только на определенной популяции больных (например, язвенной болезнью и т.д.). В среднем у каждого второго пролеченного больного достаточно высок риск появления резистентного штамма H.pylori. Так, проведенное в Гонконге исследование (Ling Т. и соавт., 1996 г.) больных ЯБ показало, что в 1991 г., когда всем больным стали стандартно применять антихеликобактерную терапию, доля штаммов H.pylori, резистентных к производным нитроимидазола, составляла у них 22%, что можно было расценивать как первичную резистентность. В 1995 году эта доля резистентных штаммов составляла уже 73,2%. Причиной этому послужило, вероятно, неадекватное лечение. По мнению Tytgat G.N.J., 1998, лишь меньшая часть больных ЯБ получает адекватную антихеликобактерную терапию. Неадекватность лечения заключается в применении неадекватных доз и нарушении режима и продолжительности лечения- при пропуске хотя бы одной таблетки эффективность лечения снижается минимум на 2,3%, если же пропускается один день, то ожидаемая эффективность лечения снижается на 14,3%. Кроме того, частое назначение в предыдущие годы моно- и двойной терапии фактически стимулировало накопление в популяции резистентных штаммов. [30] Рост числа резистентных штаммов с каждым годом продолжается (табл.9). [2] Динамика резистентных штаммов представлена в табл. 8 [50,53,103,186,188,189]

Таблица 8

Динамика резистентных штаммов

1996 г. 1997 г. 1998 г. 2000 г. 2001 г.

Россия Россия Европа Россия Европ Россия Европ Россия взросл дети взросл дети взросл взросл взросл дети взросл.

Метронидазол 36,1% 21,7 42 26,1 ~ 30% 56,6 ~ 30% 56,6% 27% ~ 30% 55,5%

Кларитромицин 0 0 8% 7,1% 15% 14,4 17,8% 16,6% 7% 20% 13,8%

Амоксициллин 8,3% 0 0 0 0 0 0 0

Тетрациклин 0 в мире 1 шт. 0 0 0 0 Болгария 1,9% Бразилия 7% США (01 г) 1,58% Корея (01 г.)5,3%

Фуразолидон 0 0 0 0 0 Корея (01г.) 2,0% Бразилия 4%

Полирезистентность 5,5 % 6% 4,7% 7,9% 6% 2,8% 10% 8,5% 11,1%

Как видно из представленной таблицы, продолжающийся рост числа штаммов, устойчивых к производным нитроимидазола, является основным отличием динамики резистентности Российских штаммов от Европейских. Возможным объяснением этого может быть широкое использование в России этих недорогих препаратов по другим показаниям. Tytgat полагал, что при достижении в популяции по данному показателю уровня в 40%, применение даже тройной терапии с использованием производных нитроимидазола невыгодно, т.к. эрадикация в таком случае обычно не превышает 60%. [158]Россия уже перешла 40% барьер по данному показателю. В последние годы наметилась некоторая стабилизация роста числа первичнорезистентных штаммов к метронидаголу. однако в целом уровень резистентных штаммов в популяции остается выше 50%.

В отличие от данных, полученных в Европе, в России пока существенно меньше штаммов H.pylori резистентных к кларитромицину, однако число их продолжает увеличиваться. Рост резистентности H.pylori к макролидам происходит параллельно с ростом потребления этих препаратов для лечения инфекций дыхательных путей. Причем надо отметить, что в группе макролидов отмечается перекрестная резистентность, т.е. если штамм резистентен к кларитромицину, то вероятность его резистентности к рокситромицину и азитромицину очень высока. Настораживающим является и факт появления в мире штаммов, резистентных к тетрациклину и фуразолидону - препаратам, к которым считалось, что резистентности H.pylori нет. Действительно, до 1996г. в литературе описывались лишь единичные штаммы, резистентные к тетрациклину, штаммов же устойчивых к фуразолидону до 1999 г. не было зарегистрировано вовсе. В России штаммов, резистентых к тетрациклину и фуразолидону, пока не обнаружено. Что касается резистентности к амоксициллину, то в ряде зарубежных работ ( Dore M.P.,Han S.R., Kusters J.G.) были описаны штаммы, резистентные к амоксициллину. В нашей стране также у 3 больных были выделены штаммы H.pylori, резистентные к амоксициллину. Однако у двух из них на фоне тройной терапии, включавшей в себя амоксициллин, эрадикация была достигнута, и только у одного больного, у которого штамм H.pylori был резистентен и к метронидазолу, и к амоксициллину, эрадикации достичь не удалось. [53]Рост числа полирезистентных штаммов H.pylori происходит как в Европе, так и в России. В отличие от Европы у нас процент таких штаммов несколько ниже, однако рост числа в популяции таких штаммов наиболее опасен, т.к. именно их чрезвычайно трудно уничтожить.

Механизмом развития резистентности H.pylori к макролидам является, как было впервые показано Versalovic J и др., точечная мутация в двух позициях 2142 (A2142G) и 2143 (A2143G). [262] Мутация по существу представляет собой переход аденина в гуанин. В дальнейшем была описана и другая мутация, трансверзия А2142С, которая встречается реже. [248]В случае резистентности (когда минимальная ингибирующая концентрация для КМ составляет больше 2 мг/л [114]), как показали исследования Occhialini А. и др.[214], отмечается недостаточное связывание макролидов с изолированными рибосомами: количество связанного антибиотика возрастает пропорционально количеству очищенных рибосом, выделенных из чувствительного, но не из резистентного штамма. Debets-Ossenkopp Y.J. и др. смогли получить и другие мутации (А2143С, А2142Т, А2143Т) in vitro направленным мутагенезом кларитромицин-чувствительного штамма. Впрочем, эти мутантные штаммы были нестабильны и имели ограничение по скорости роста. Кроме того, мутант А2143Т имел МПК всего лишь 0,5 мг/л. Была высказана гипотеза о том, что изменение нуклеотидной последовательности в этих случаях вызывает изменение в свободной энергии и конформации внутри рибосомы в большей мере, чем A2142G и A2143G, что сказывается на приспособленности бактерии. [134]

Существенное продвижение в понимании резистентности к 5-нитроимидазолам произошло благодаря работе Hoffman P.S и соавторов. Основываясь на молекулярных доказательствах, они показали, что мутации в гене, кодирующем кислород-нечувствительную нитроредуктазу, приводят к увеличению резистентности из-за инактивации нитроредукта-зы. [168] В другом исследовании было установлено, что резистентность к 5-нитроимидазолам штамма H.pylori АТСС43504 произошла из-за вставки последовательности (mhhh-TS605) и делеции в гене rdx А. Кроме того, в этом штамме не было мутаций при сравнении с чувствительным штаммом в тех генах, которые подозревались, как ответственные за резистентность. [205] J.Tankovic и соавторы описали четыре механизма инактивации rdxA в клинических изолятах из Франции и Северной Африки: мутации со сдвигом рамки, missence-мутации с потерей смысла, делеция оснований и наличие вставленной последовательности (mhhh-IS605).

Главный механизм резистентности к производным р-лактама связан с продукцией Р-лактамазы, что часто обнаруживается у грамотрицательных микроорганизмов и стафилококков. H.pylori не способен к интродукции экзогенной ДНК от филогенетически далеких бактерий. Более того, вероятные контакты между H.pylori и этими бактериями ограничены. Тем не менее ген Р-лактамазы теоретически может быть передан H.pylori. Сейчас описаны два варианта резистентности. Dore М.Р. и соавторы описали возникновение резистентности к амоксициллину в 17 штаммах H.pylori, полученных от больных из Сардинии и США. Эти резистентные штаммы, полученные при обследовании больных, включенных в клиническое испытание терапевтической схемы с омепразолом и амоксициллином, де-монстриров&пи перед началом лечения резистентность к амоксициллину с МП К выше 256 мкг/мл. Фенотип резистентности к амоксициллину был нестабилен и потерян после хранения при температуре -80°С. Выращивание на чашках с градиентом концентрации амок-сициллина могло восстановить резистентность. Сохранившиеся изоляты имели МПК от 0,5 до 32 мкг/мл. [141] В работе, выполненной в Нидерландах, описан штамм H.pylori, стабильно резистентный к амоксициллину (МПК 8 мкг/мл), которые неоднократно был получен от пациента, несколько раз получавшего амоксициллин. Резистентность к амоксициллину может передаваться от резистентного штамма к чувствительному только путем естественной трансформации ДНК с частотой 10"5 бактерий. Это ведет к появлению стабильно резистентных трансформантов со значениями МПК в 400 раз превышающими МПК чувствительного штамма, и одинаковыми со значениями МПК естественно резистентного штамма. Резистентность этих штаммов оставалась стабильной после нескольких циклов замораживания и культивирования. [204]

Другой возможной мишенью для развития резистентности могут быть пенициллин связывающие белки (ПСБ), которые вовлечены в биосинтез пептидогликанов. Ковалент-ное связывание Р-лактамов со специфическим ПСБ в чувствительных микроорганизмах приводит к невозможности завершения син-теза клеточной стенки и к лизису клетки. Изменения ПСБ могут привести к возрастанию резистентности к этим антибиотикам. Специфичный ПСБ, называемый ПСБ-Д или ПСБ-4, может нести ответственность за низкую аффинность к амоксициллину и, возможно, толерантность.

Резистентности ко фторхинолонам посвящено очень небольшое число исследований. Частота резистентности ниже 1% и причиной ее является группа точечных мутаций гена gyrA. [210]Механизмов развития резистентности микроорганизмов к тетрациклину несколько. Один из них связан с синтезом белков, представляющих собой обратную транспортную систему выведения препарата из бактериальной клетки (переносится плазмида-ми). Но у H.pylori плазмид нет, следовательно этот механизм развития резистентности для H.pylori не подходит. Другой причиной резистентности является мутация в гене 16S рРНК, что предупреждает связывание тетрациклина с акцептором тРНК в рибосоме H.pylori. [125,133,255] Механизмы развития резистентности к фуразолидону не известны.

Клиническое значение резистентности H.pylori было оценено в ряде исследований. В первом проведенном многоцентровом исследовании ACT-10 комбинация омепразола, амоксициллина и кларитромицина назначалась на 10 дней. Было выявлено только шесть кларитромицин-резистентных штаммов, в случае которых эрадикация составила 50% против 92% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов. [268] В исследовании МАСН2 при той же схеме лечения эрадикация удалась в двух случаях кларитромицин-резистентных штаммов. При использовании комбинации омепразол-кларитромицин-метронидазол в исследовании МАСН2 эрадикация была достигнута в четырех из шести (67%) случаев кларитромицин-резистентных штаммов, по сравнению с 98 из 108 (91%) случаев чувствительных. [206,225] В работах Dore М.Р. и соавт. резистентность к кларит-ромицину снижала эффективность в среднем на 55%. В том же исследовании МАСН2 при назначении схем ИПП+кларитромицин+метронидазол, резистентность к метронидазолу снижала эффективность терапии на 20%, при замене же кларитромицина на амоксициллин разница в проценте эрадикации была еще больше: уровень эрадикации для резистентных и чувствительных к метронидазолу штаммов при однонедельной терапии составил 54% и 92% соответственно, а при двухнедельной терапии эти цифры составляли 72% против 88%. Результаты других исследований демонстрируют ту же тенденцию. Так, Lerang F. et al., 1997 проводили эрадикационную терапию 231 пациентам следующими сочетаниями препаратов: омепразол + амоксициллин+ метронидазол, омепразол + кларитромицин + метронидазол, субцитрат висмута + кларитромицин + метронидазол. Метронидазол-резистентные штаммы были выявлены в 30% случаев, кларитромицин-резистентных не обнаружено. Резистентность к метронидазолу снижала эффект первого сочетания препаратов, но практически не повлияла на эффективность остальных схем, которая составила около 95%. Таким образом, один их способов преодоления резистентности, в частности к метронидазолу, - замена амоксициллина на кларитромицин в схемах на основе ИПП. [194]

Какие же еще возможности для преодоления резистентности существуют?

Известно, что в лечении больных со штаммами H.pylori, резистентными к антибиотикам, выделяют два основных направления: использование схем с резервными антибактериальными препаратами и удлинение стандартных режимов лечения на срок более 7 дней, либо увеличение дозы используемых препаратов. Удлинение срока лечения раньше оценивалось как менее предпочтительный вариант ввиду теоретически возможного увеличения числа побочных действий, однако, прямых сравнительных исследований по этой проблеме не было. Однако открытое исследование, выполненной на 248 больных, получавших классическую тройную терапию препаратом висмута, тетрациклином (1500 мг/сутки) и метронидазолом (1200 мг/сут) в течение 10 дней показало, что в популяции с высоким уровнем резистентных штаммов H.pylori к метронидазолу показатель эрадикации состарил 83%. Что касается увеличения частоты развития побочных эффектов, то лишь 12 больных (5%) вынуждены были прервать лечение ранее 10-го дня вследствие побочных действий, причем у 8 из них эрадикация была достигнута. [195] Однако, у детей преодоление резистентности путем удлинения курса тройной терапии, является неприемлимым. [218]

Второй способ борьбы с резистентными штаммами заключается в применении в качестве базисного препарата коллоидного субцитрата висмута. Это положение подтверждается изучением антибактериальной активности ин витро комбинаций различных препаратов с кларитромицином и амоксициллином в отношении штаммов H.pylori чувствительных или резистентных к макролидам. Было показано, что свойства Де-Нола играли решающую роль в преодолении резистентности штаммов и получения стойкого бактерицидного эффекта указанных комбинаций препаратов. [129]

Для преодоления резистентности к метронидазолу в последнее время все чаще используется резервный препарат, производный нитрофуранов - фуразолидон. [15]Семидневная схема, включавшая Де-Нол-фуразолидон-кларитромицин с эффективностью эрадикации 90-92,6% была продемонстрирована Wen-ZhongL., 1996, Xiao, 1996. При этом доза субцитрата висмута была общепринятой, в то время как дозы кларитромицина и фуразолидона уменьшена вдвое - 250 мг и 100 мг 2 раза в день соответственно. Отечественные исследователи, проводившие аналогичную работу, достигли эрадикации лишь в 71,4% случаев. [1] В одном из исследований на 180 больных были изучены 7-дневные комбинации Де-Нола (Д) и фуразолидона (Ф) с различными антибиотиками:

ДФ+кларитромицин (500мг/сут), ДФ+йосамицин (2г/сут), Д+амоксициллин (2г/сут) + кла-ритромицин (500 мг/сут). Эрадикация была достигнута в 88%, 77% и 58% соответственно, что касается побочных действий, то они наблюдались в 12%, 5% и 13% соответственно, терапия была отменена только у одного больного, получавшего схему лечения с йосами-цином. [270] Этой же группой авторов было проведено открытое сравнительное исследование схем с фуразолидоном и с различными базисными препаратами. Сравнивались 7-дневные схемы лечения, включавшие в качестве антибиотиков фуразолидон, кларитроми-цин, к которым добавляли Де-Нол либо ИПП: лансопразол и омепразол. Показатель эрадикации составил для схемы с Де-Нолом 91%, для схемы с лансопразолом 91%, для схемы с омепразолом 86%, достоверных различий найдено не было. [198,270] Таким образом, была подтверждена высокая эффективность Де-Нола, который не уступает блокаторам протонового насоса и в схемах с использованием фуразолидона. [153] Использование такого рода схем лечения может достаточно эффективно решить проблему штаммов H.pylori, резистентных к производным имидазолг., без больших финансовых затрат, учитывая низкую стоимость антибиотика и очень низкий процент побочных действий. [40] Рядом исследователей было предложено использовать схемы, включавшие два базисных препарата (Де-Нол и ИПП) в сочетании с одним антибиотиком. Так, B.Scott изучил на 100 больных 7-дневную схему лечения, включавшую в себя Де-Нол, кларитромицин и лансопразол, которая позволила добиться эрадикации у 84% больных. Автор полагал, что использование одного антибиотика уменьшает число побочных действий, а сочетание препарата висмута и ИПП обеспечивает быстрое купирование болевого синдрома и качественное рубцевание язв. [241] Подобная точка зрения подтверждается другим двойным слепым рандомизированным исследованием, произведенным на 182 больных. В нем было показано, что замена в 7-дневной схеме лечения омепразол + амоксициллин + кларитромицин, амоксициллина Де-Нолом в стандартной дозировке обеспечивает частоту эрадикации выше 80%, но, в отличие от первой схемы, наблюдалось меньше побочных действий. [149] Аналогичный результат получен при использовании комплексного препарата рани-тидин-висмут-цитрата, который комбинирует антисекректорную составляющую - рани-тидин и антибактериальную составляющую - соль висмута в одной молекуле. Сочетание РВЦ с одним из антибиотиков, например с кларитромицином, представляет собой, по сути, вариант тройной терапии, включающей один антибактериальный препарат, и позволяет достигнуть того же результата, что и при сочетании Де-Нола с ИПП и антибиотиком, как в отношении уровня эрадикации, так и в отношении нежелательных явлений. [34,212] Отчасти преодолению резистентности способствует увеличение дозы препаратов, входящих в состав тройной терапии. Так, по данным отечественных исследователей, использование схемы омепразол + амоксициллин + тинидазол позволило добиться успешной эрадикации у 20% больных с метронидазол-резистентными штаммами, когда суточная доза омепразола составляла 20 мг в сутки и у 56,5% при увеличении суточной дозы ИПП до 40 мг. [86]

И, наконец, первым из предложенных и последним в арсенале врача-гастроэнтеролога способом борьбы с Я.ру/оп-резистентными штаммами, является квадро-терапия. Квадротерапия представляет собой сочетание двух базисных препаратов (Де-Нол + антисекреторный препарат) с двумя антибиотиками, которые назначаются одновременно сроком на 1 неделю. Наиболее распространенная пропись квадротерапии такова: Де-Нол + ИПП + тетрациклин + метронидазол. [259] Другой разновидностью квадротерапии является применение РВЦ в сочетании с двумя антибиотиками: амоксициллином и кла-ритромицином. Квадротерапия является наиболее эффективным видом терапии, ее результат высоко воспроизводим, и это доказывает, что различия штаммов для нее малосущественны (van der Hulst et al., 1996). [260] Таким образом, к основным преимуществам квадротерапии следует отнести высокий процент эрадикации H.pylori - до 98% независимо от чувствительности штамма к антибиотикам, а также тот факт, что побочные действия при этом сопоставимы с таковыми при тройной терапии. De Boer W., 1996 показал, что при проведении квадротерапии 21% пациентов не отмечали побочных эффектов, 51% отмечали легкие, а 4% - выраженные побочные эффекты, не потребовавшие, однако, отмены лечения. Однако, недавно полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность квадротерапии все же зависит от резистентности. Так применение квадротерапии в стандартной прописи привело к эрадикации у 98% больных с штаммами H.pylori, чувствительными к метронидазолу и у 82% больных с резистентными штаммами. [259] Сроки применения квадротерапии, как и тройной терапии колеблются от 7 до 14 дней, однако применение препаратов в течение недели способствует меньшему развитию нежелательных реакций при примерно том же уровне эрадикации, что и двухнедельные схемы.

Что же делать после неудачного первого курса эрадикационной терапии? Исследований. посвященных этому вопросу, еще не проводилось, поэтому в литературе сложно найти на него ответ. В связи с тем, что такие случаи становятся все более и более частыми, возникла настоятельная необходимость в этих работах. Мнение по данному вопросу на сегодняшний день субъективно. Если использование определенной схемы лечения в терапии 1 -й линии не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует, так как это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения и целесообразно определение чувствительности конкретного штамма H.pylori ко всему спектру используемых антибиотиков. С другой стороны, в этом случае возможно применение схем тройной терапии с резервными антибиотиками, не применявшимися в схемах первичного лечения, например фуразолидон или сумамед. Так, рядом исследователей было показано, что сумамед в сочетании с ИПП способствует преодолению даже первичной резистентности. Однако нельзя забывать о том, что внутри группы макролидов существует 100%-ая перекрестная резистентность. Поэтому в случае неэффективности схемы лечения с кларитромицином в отсутствии данных о чувствительности штамма назначение второго курса лечения с использованием резервных антибиотиков ряда макролидов не является целесообразным. [76]

Если первый эрадикационный курс включал кларитромицин-амоксициллин, в случае резистентности к кларитромицину его необходимо заменить на метронидазол. Если первый эрадикационный курс включал кларитромицин-метронидазол, в случае резистентности к кларитромицину его необходимо заменить на амоксициллин; в случае резистентности к метронидазолу также можно применить амоксициллин или фуразолидон. [11] Ситуация становится более сложной, если бактерия резистентна и к кларитромицину. и к метронидазолу. Результаты неопубликованного испытания показывают, что комбинация амоксициллин-метронидазол более эффективно с увеличенной дозой метронидазола до 500 мг 3 раза в день. [205] Однако более целесообразным можно считать применение резервных препаратов, таких как фуразолидон или его аналог макмирор в сочетании с амок-сициллином. В этих случаях могут быть полезны схемы, основанные на препаратах висмута, например, стандартная тройная терапия с Де-Нолом. При назначении антихелико-бактерной терапии пациенту, у которого с высокой вероятностью прогнозируется наличие резистентных штаммов H.pylori, целесообразно использование квадротерапии.

Какие же еще проблемы, помимо резистентности H.pylori, связаны с применением эрадикационной терапии?

Безусловно, колоссальное значение имеет переносимость антигеликобактерной терапии. Развитие побочных эффектов существенно снижает результаты лечения H.pylori-ассоциированных заболеваний и определяет актуальность этой проблемы. Поэтому неслучайным является один из принципов эрадикационной терапии, который гласит, что частота развития побочных явлений, требующая отмены проводимой терапии не должна составлять более 5%. [41]

При выяснении степени отрицательного влияния метронидазола на переносимость антигеликобактерного лечения J.D.Bell et al. (1995) установил, что у больных, получавших метронидазол, омепразол и амоксициллин, в 3 раза чаще отмечалась диарея по сравнению с теми, кто получал двойную терапию без метронидазола. Использование двойной терапии с кларитромицином и омепразолом хорошо переносится больными и только у 4-10% пациентов сопровождается развитием сыпи после приема кларитромицима. Замена же его на амоксициллин сопровождается увеличением частоты побочных эффектов: 45% больных испытывают нарушения вкуса, тошноту, головную боль, диарею и несколько реже -рвоту и боли в животе. [137] При использовании комбинаций с тремя антимикробными препаратами - висмутом, метронидазолом и тетрациклином, являющихся «золотым стандартом» в лечении H.pylori -ассоциированных заболеваний у взрослых, - частота побочных эффектов составляет 32% (Tytgat G.N.J.,1994), а при замене тетрациклина на амоксициллин- 31% ( Penson J.N.1994). Применение ранитидина с амоксициллином и кларитро-мицином сопровождается побочными явлениями у 34% (Al-Assi М.Т. et al.,1994). Комбинация омепразола с метронидазолом и амоксициллином часто вызывает развитие побочных эффектов у 49% больных (J.D.Bell et al.,1995).

Наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями на фоне эрадикацион-ной терапии являются аллергические реакции, симптомы желудочной и кишечной диспепсий, реже отмечаются изменения со стороны ЦНС, органов кроветворения и нарушения функции печени. Подавляющее большинство побочных действий, наблюдаемых в процессе лечения различными схемами связаны прежде всего с входящими в их состав антибиотиками, (табл. 9). Это подтверждается в работах ряда исследователей. [38] Например, одним из наиболее часто используемых базисных препаратов, является коллоидный субцитрата висмута. При приеме Де-Нола возможными нежелательными реакциями являются слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, гингивиты, артралгии, неф-ропатия, а также развитие энцефалопатии. Причинами указанных явлений является повышение в сыворотки крови концентрации висмута. Так, признаки висмутовой энцефалопатии начинают проявляться при концентрации висмута выше 1500 мкг/л (Buge A., et al.,1981), другие побочные эффекты могут проявляться при повышении концентрации висмута в крови свыше 100 мкг/л ( Froomes PR et al.,1989). Однако даже при длительном приеме Де-Нола (28 дней и выше) концентрация его в сыворотке крови держится (в среднем) на уровне 38 мкг/л ( Froomes PR et al.,1989). Аналогиченые результаты были получены при изучении влияния коллоидного субцитрата висмута при лечении H.pylori-ассоциированных заболеваний у детей (Iwa nczak F„ et al., 1995). При продолжительности терапии 28 дней уровень висмута в сыворотке крови не поднимался выше 40 мкг/мл и полностью выводился на 30-й день после лечения. При анализе частоты и выраженности побочных действий отдельно по подгруппам больных, получавших базисный препарат Де-Нол 7 или 14 дней достоверных различий также выявлено не было. Было обнаружено также, что при одновременном применении омепразола с Де-Нолом повышалась абсорбция висмута из последнего, что приводило к повышению его концентрации в сыворотке крови.

256]

Таблица 9

Нежелательные эффекты антихеликобактерных средств

Нежелательные эффекты Препараты группа структура аллергические реакции Кожные: макулопапулезная сыпь, эритема, зуд, крапивница амоксициллии, тетрациклин, макролиды, фуразолидон, ципрофлоксацин, омез, метронидазол, Н2-блокаторы, макмирор

Ринит, конъюнктивит амсксициллин

Отек Квинке, анафилактический шок амоксициллии

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта Верхнедиспепсические явления: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, снижение аппетита, неприятный (металлический) вкус во рту метронидазол, амоксициллии (особенно при их сочетании), макролиды, тетрациклин, фуразолидон, ципрофлоксацин, омез, Де-Нол, Н2-блокаторы

Нижнедиспепсические явления: метеоризм. болезненность по ходу кишечника, диарея, запоры, псевдомем-бранозный колит, боли в обл. ануса Амоксициллии, метронидазол (особенно при их сочетании), макролиды, тетрациклин, Де-Нол, Н2-блокаторы

Панкреатит Тетрациклин

Нарушения функции печени: гепатит, транзиторное по" лшение трансами-наз, щелочнил цюсфатазы, билирубина Тетрациклин, макролиды, ципрофлоксацин, Н2-блокаторы

Нефропатия Интерстициальный нефрит Тетрациклин, амоксициллии в со- стании с метронидазолом нейротоксиче-ские эффекты Головная боль, головокружение, повышенная возбудимость или сонливость, нарушение сна, депрессии, светобоязнь, шаткость походки Тетрациклин, макролиды, ципрофлоксацин, омез, Де-Нол, Н2-блокаторы

Влияние на систему крови Нарушения гемопоэза: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз Гемолитическая анемия Тромбоцитопения Нейтрофилия, эозинофилия Тетрациклин, метронидазол, амоксициллии, фуразолидон. Н:-блокаторы Тетрациклин, Н2-блокаторы Кларитромицин, Н2-блокаторы Азитромицин, фуразолидон

Другие 1 Артралгия Метронидазол, ципрофлоксацин

Нарушение сперматогенеза Циметидин

Нарушения роста костей, пигментация зубной эмали,кожи,слизистых оболочек Тетрациклин, ципрофлоксацин

Гиповитаминоз (гр.В): глоссит, стоматит, эзофагит Тетрациклин

Другая большая группа нежелательных явлений - всевозможные диспептические явления, развитие которых возможно при использовании любых антихеликобактерных средств, как антибактериальных так и базисных. Одной из наиболее вероятных причин их возникновения являются изменения микробиоценоза желудочно-кишечного тракта. Проблема хеликобактер-ассоциированных воспалительных заболеваний органов ЖКТ неразрывно связана с проблемой дисбактериозов. Рядом исследователей обнаружены изменения видового и количественного состава микробиоценоза ЖКТ, характеризующиеся снижением уровня бифидо- и лактобактерий, повышением количества E.coli с измененными фрментативными свойствами, условно-патогенных микроорганизмов, появлением бактерий рода Clostridium. [61,164] Кроме того, частота выявления H.pylori коррелирует с выраженностью дисбиотических нарушений, чем больше дефицит бифидо- и лактофлоры, тем чаще выявляется H.pylori. Возможным объяснением данного факте является то, что молочно-кислые микроорганизмы образуют на слизистой оболочке пищеварительного тракта защитную пленку, которая препятствует проникновению условно-патогенных микроорганизмов в эпителиальные клетки и внутреннюю среду организма. Сам пилорический хеликобактериоз можно рассматривать, по сути, как дисбиоз слизистой желудка. [98] Длительно текущие хеликобактерные воспалительные процессы, сопровождаемые гастритами и язвенной болезнью, а также массивная антихеликобактерная терапия различными активными препаратами вызывают развитие вторичного иммунодефицита гуморального звена, в том числе и местного (увеличение числа IgG, IgM-продуцирующих клеток), что в свою очередь приводит к подавлению бифидо- и лактофлоры и последующей колонизации слизистой оболочки патогенной и условно-патогенной флорой. Под воздействием H.pylori развивается местный иммунодефицит слизистой оболочки ЖКТ, разрушается микроэкологическая структура желудка и кишечника и замыкается порочный круг воспалительного процесса.

Пр> динамическом наблюдении за пациентами, получающими антибактериальную терапию ыя лечения хеликобактерной инфекции, отмечено нарастание частоты высевания \с и lid патогенных энтеробактерий, протеев, грибов, и снижение содержание бифи-дофлипы, лактобактерий, E.coli с полноценной ферментативной активностью. [29] Эти д*лные подтверждаются и другими исследователями. Так, микробиологический анализ кала у всех больных с развившимися побочными явлениями показал, что у 100% больных с синдромом кишечной диспепсии и у 41,7% больных с синдромом желудочной диспепсии наблюдались признаки дисбактериоза различной степени. [14] Для уменьшения частоты нежелательных явлений на фоне антигеликобактерной терапии, причиной которых являются изменения микрофлоры кишечника, необходимо своевременное проведение биокоррекции. [106]

Сегодня появляются первые публикации по результатам изучения тормозящего влияния Lactobacilles acidophilus на «прилипание» и внедрение H.pylori in vitro. P.Michetti и соавт. (1995) в опытах in vivo выявили, что регулярное введение культуры L.acidophilus нарушает колонизацию H.pylori в слизистой оболочке желудка. Авторы предположили, что этот микроб может уменьшить частоту возникновения диареи при антигеликобактер-ном лечении. И в 1999 г. этот эксперимент был воспроизведене в клинических условиях. Полученные результаты подтвердили ожидаемые и совпали с экспериментальными данными. [208]

Кроме дисбиотических проявлений изменения частоты стула могут быть связаны с изменением моторики желудочно-кишечного тракта на фоне эрадикационной терапии. Большинство работ, посвященных связи H.pylori и изменению моторики ЖКТ, касается влиянию H.pylori-инфекцт на моторно-эвакуаторную функцию ВОПТ. К нарушениям га-стродуоденальной моторики, характерным для больных с хроническими воспалительными заболеваниями ВОПТ, протекающими с симптомами диспепсии, можно отнести ослабление моторики антрального отдела желудка с последующим замедлением эвакуации из желудка (гастропарез), нарушения антродуоденальной координации, расстройства ритма перистальтики желудка, нарушения аккомодации желудка (т.е. способности проксимального отдела желудка расслабляться после приема пищи). [36,92,122]В ряде работ показано, что у Я/ту/оп'-положительных больных с функциональной диспепсией нарушения двигательной функции желудка и двенадцатиперстной кишки выражены в большей степени, а клинические симптомы являются более многообразными, чем у Яру/оп'-отрицательных пациентов. [90,197,200] В то же время, другие авторы не смогли подтвердить каких-либо различий в характере и выраженности нарушений моторики ВОПТ, а также в уровне висцеральной чувствительности у больных с функциональной диспепсией и в выраженности диспепсических жалоб в зависимости от наличия или отсутствия у них H.pylori или же его определенного штамма.

Не менее противоречивые данные получены в оiношении связи II.pylori и iacipojjo-фагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), которая может быть троякой. С одной стороны, возможно снижение риска развития ГЭРБ и рефлюкс-эзофагита (РЭ) как одной из ее форм в присутствие H.pylori, с другой - отрицательная роль H.pylori в развитии ГЭРБ, ну и наконец, третья группа ученых считает, что наличие или отсутствие данного микроорганизма не влияет на частоту возникновения ГЭРБ. [8,46,183,209,225]

Так, китайскими исследователями были приведены данные, согласно которым частота выявления H.pylori у больных ГЭРБ оказывается вдвое ниже (31%), чем у лиц контрольной группы (61%), причем у H.pylori -положительных пациентов выраженность га-стритических изменений в антральном отделе является более значительной, чем в теле желудка. [91]

В ряде работ не удалось выявить статистически достоверных различий в частоте обнаружения H.pylori у больных РЭ и лиц контрольной группы. При исследовании корреляции между наличием H.pylori и выраженностью РЭ оказалось, что у больных с незначительными изменениями слизистой оболочки пищевода инфекция H.pylori встречалась чаще, чем у пациентов, у которых изменения пищевода были средней степени тяжести. Немецкие ученые наблюдали большую группу больных РЭ II и 111 стадии по Savary-Miller (971 человек), получавших лечение пантопразолом, при этом оказалось .что у H.pylori -положительных пациентов заживление эрозий пищевода происходило достоверно быстрее, чем у H.pylori -отрицательных. [171] Вероятно поэтому в ряде работ изучался вопрос, возрастает ли после эрадикации H.pylori частота развития ГЭРБ. Так, по данным французских авторов, у больных с язвами двенадцатиперстной кишки, не имевших перед проведением эрадикационной терапии сопутствующей ГЭРБ, через год после успешной эрадикации клинические симптомы ГЭРБ отмечались в 17% случаев, а эндоскопически подтвержденные признаки РЭ - в 6,6%. [120] Канадские исследователи же разделили наблюдавшихся ими больных с язвами двенадцатиперстной кишки (исходно без сопутствующей ГЭРБ) на две группы: пациентов, у которых эрадикация оказалась успешной, и больных, у которых инфекция H.pylori сохранялась и после эрадикационной терапии. Частота обнаружения клинических симптомов ГЭРБ составила через 8 мес в первой группе - 29%, во второй группе - 8%, частота эндоскопически подтвержденного РЭ - соответственно 21 и 4%. Хотя различия не были статистически достоверными (из-за небольшой численности групп), авторы все же сделали вывод о клинической значимости полученных результатов. [146,151]

Было отмечено, что по мере увеличения времени, прошедшего с момента эрадикации, частота возникновения сопутствующей ГЭРБ у больных с дуоденальными язвами неуклонно возрастает. Итальянские авторы, обследовав в динамике большую группу больных с язвами ДПК, у которых была проведена эрадикационная терапия, показали, что через 12 мес после эрадикации частота ГЭРБ составила 19%, через 24 мес - 28%. через 36 мес. - 37% и, наконец, через 48 мес - 44%. [138]

Что касается механизмов развития гастроэзофагельного рефлюкса после успешной эрадикации, то их можно выделить несколько. После эрадикации, отмечается исчезновения алкилирующего эффекта аммония, получаемого из мочевины с помощью уреазы H.pylori[l62,l$5], возрастает секреция соляной кислоты. На фоне уменьшения моторной активности желудка, накопление кислого содержимого в желудке создает предпосылки для развития рефлюкс-эзофагитов. Отмечалось также, что развитие ГЭРБ отмечается преимущественно у мужчин, имевших более выраженный фундальный гастрит до эрадикации и нарастание веса после эрадикации. [163,136,249,269]. Кроме того, кларитромицин, входящий во многие схемы лечения хеликобактериоза, стимулирует моторику желудка.[117] После окончания курса эрадикационной терапии перистальтическая активность, уже не поддерживаемая ни H.pylori, ни кларитромицином, значительно снижается, что создает дополнительные предпосылки заброса кислого желудочного содержимого в пищевод. Этому способствует также снижение уровня сывороточного гастрина после эрадикации, который, как известно, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера. [113,165] Было также показано, что риск развития рефлюкс-эзофагита после успешной эрадикации возрастает у лиц, инфицированных cagA-позитивными штаммами с умеренным или выраженным фундальным гастритом. [235]

С другой стороны, по данным ряда авторов, H.pylori одинаково часто обнаруживается у больных с неязвенной диспепсией и пациентов с рефлюкс-эзофагитом; не было выявлено различий в частоте ГЭРБ у больных с дуоденальным язвами, которым проводилась эрадикационная терапия, и пациентов, которые получали поддерживающее лечение омеп-разолом. [250] С помощью суточного мониторирования внутрипищеводного рН изучалась выраженность гастроэзофагеального рефлюкса у H.pylori -положительных и H.pylori -отрицательных больных ГЭРБ. При этом процент времени суток, когда уровень внутрипищеводного рН оставался меньше 4 оказался у больных обеих групп почти одинаковым и составил соответственно 18,6 и 19,5%. Проведенные у больных с неязвенной диспепсией рН-метрические исследования показали, что показатели до и после эрадикации существенно не различаются между собой. [227]

Наконец, по-прежнему публикуются работы, в которых отстаивается точка зрения об отрицательной роли H.pylori на развитие ГЭРБ. [240] Так, оценка частоты и выраженности изжоги (как основного симптома гастроэзофагеального рефлюкса) у больных с язвами двенадцатиперстной кишки показала, что после успешной эрадикации частота изжоги не нарастает. Что же касается выраженности данного симптома, то она после эрадикации даже значительно уменьшается. [109,201]

Таким образом, приведенные работы показывают, что их результаты носят достаточно противоречивый характер и что в настоящее время, четких данных о взаимосвязи H.pylori-инфекции с нарушениями моторики ВОПТ не выявлено.

Часть и. Результаты собственных исследований

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Вартапетова, Екатерина Евгеньевна

выводы

1. Семидневные трехкомпонентные схемы лечения хеликобактерной инфекции у детей характеризуются высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Использование комбинации Де-Нола, фуразолидона и амоксициллина приводит к эрадикации у 81,5% детей, Де-Нола ,фуразолидона и макролида - у 75-77%, Де-Нола, фуразолидона и тетрациклина - у 87%, омепразола, фуразолидона и кларитромицина - у 80%, омепразола, фуразолидона и амоксициллина - у 95%. Включение в состав схем тройной терапии препаратов нитрофуранового ряда, в особенности макмирора, способствует улучшению их клинической переносимости при сохранении высокого процента эрадикации.

2. Уровень висмута в сыворотке крови после курса лечения не превышает токсического уровня даже при наличии его исходной фоновой концентрации, что делает безопасным применение у детей схем эрадикации H.pylori инфекции на основе коллоидного субцитрата висмута.

3. Неинвазивные методы диагностики H.pylori инфекции: определения антигена (ИФА-диагностика) и самого микроорганизма (методом ПЦР) в кале обладают высокой чувствительностью и специфичностью, что позволяет использовать их как для первичного обследования, так и для контроля эрадикации.

4. Моторно-эвакуаторные нарушения ВОПТ отмечаются у 70% детей, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями гастродуоденальной зоны, ассоциированными с Я. ду/or/-инфекцией. После проведения эрадикационной терапии частота моторных нарушений возрастает, в большей степени при использовании схем, включающих макролиды (38-39%) и в меньшей - тетрациклин (21%) и амоксициллии, особенно в сочетании с коллоидным субцитратом висмута (19%). Включение в схемы лечения прокинетиков снижает частоту и выраженность моторно-эвакуаторных нарушений.

5. Хронические воспалительные заболевания ВОПТ, ассоциированные с H.pylori у 85% детей сопровождаются изменениями состава микрофлоры толстой кишки, степень выраженности которых коррелирует с глубиной поражения ВОПТ. Проведение эрадикационной терапии приводит к усугублению дисбиотических изменений, более выраженное при применении схем с макролидами (56%) и меньшее - при использовании амоксициллина (46%). Включение пробиотиков в комплексную терапию Яду/оп'-ассоциированных заболеваний ВОПТ одновременно с назначением эрадикационной терапии улучшает ее переносимость и обеспечивает поддержание биоценоза толстой кишки.

6. Изменения уровня белковых продуктов генов лейкоцитов крови с массами 53 и 43 кД у детей с эрозийным и язвенным поражением ВОПТ, ассоциированным с H.pylori, отражают глубину и выраженность патологического процесса. Определение повышенного уровня р53 при достижении клинико-эндоскопической ремиссии является прогностически неблагоприятным и свидетельствует о сохранении патологического процесса на молеку-лярно-генетическом уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обнаружения H.pylori инфекции как при первичном обследовании, так и при контроле эрадикации у детей рекомендовано использование неинвазивных методов диагностики, таких как ПЦР и ИФА кала.

2. При лечении Я.ру/ог/'-ассоциированных заболеваний ВОПТ у детей в составе семидневных трехкомпонентных схем эрадикации целесообразно применение амоксицил-лина, особенно в сочетании с ингибитором протонной помпы.

3. Схема лечения, включающая коллоидный субцитрат висмута, фуразолидон и тетрациклин может быть рекомендована для использования у детей старше 12 лет ввиду ее высокой эффективности и хорошей переносимости.

4. В качестве базисного препарата эрадикационной терапии у детей может быть использован коллоидный субцитрат висмута, а в качестве второго антибактериального средства - препарат нитрофуранового ряда, в частности макмирор®, преимуществом которого является низкая кратность приема (2 раза в сутки) и хорошая переносимость.

5. С целью уменьшения частоты и степени выраженности моторно-эвакуаторных нарушений ВОПТ в состав комплексной терапии детей с хроническими H.pylori-ассоциированными заболеваниями ВОПТ целесообразно включение прокинетиков как во время эрадикационной терапии, так и после ее завершения.

6. Для уменьшения выраженности дисбиотических изменений рекомендуется назначение биопрепаратов (в частности, бифидумбактерина форте, хилака-форте) на ранних сроках эрадикационной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вартапетова, Екатерина Евгеньевна, 2003 год

1. Абдулхаков Р.А., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. Резистентность Helicobacter pylori к основным компонентам эрадикационной терапии.//Педиатрия. 2002. №2(приложение). - С.21-22.

2. Агапова Л.С., Туровец Н.А., Иванов А.В., Ильинская Г.В. и др. Индукция гипердиплоидии и хромосомных разрывов в клетках ЫМ1215,экспрессирующих экзогенный мутантный р53.// Генетика. 1996. - Том 32,№8. - С.1080-1087.

3. Анциферова Е.В. Сочетанные поражения гепатобилиарной системы и поджелудочной железы у детей с гастро дуоденальной патологией: Дисс. .канд.мед.наук. М. - 1996. - 171 с.

4. Аруин Л.И. Апоптоз в механизме поражений желудка, обусловленных Helicobacter pylori.//B кн. Helicobacter pylori'.революция в гастроэнтерологии. Под ред. акад. Ивашкина В.Т., проф.Мегро Ф., Лапиной Т.Л. М. «Триада-Х». - 1999. - 255 с.

5. Аруин Л.И. Helicobacter pylori и предраковые изменения желудка.// Сб. материалов II международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» 1-2.04. 99г., Москва. - С. 33-36.

6. Аруин Л.И., Григорьев К.П., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит.//Амстердам. 1993. - 362 с.

7. Аруин Л.И., Исаков В.А. Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь и Helicobacter pylori.// Клин. Мед. 2000. - №10. - С. 62-68.

8. Баранов А.А. Научные и организационные приоритеты в детской гастроэнтерологии.//Педиатрия. 2002. - №3. -С. 12-18.

9. Баранов А.А., Климанская Е.В., Римарчук Г.В. Заболевания органов пищеварения у детей.//М.-1996.-326 с.

10. И. Баранская Е.К. Язвенная болезнь и инфекция Helicobacter pylori.//РМЖ. 2000. -Том 2,№1. - С.8-14.

11. Васильев Ю.В. Сумамед и новые перспективы рациональной эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни и гастрите.//Московский медицинский журнал. 1999. - №6. - С.19-21.

12. Варшавер Н.Б. гены супрессоры злокачественности.//Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 1996. - №1. - С.3-10.

13. Гарькавцева Р.Ф., Гарькавцев И.В. Молекулярно-генетическе аспекты злокачественных новообразований.//Вестник РАМН. 1999. - №2- С.38-44.

14. Грацианская А.Н. Сравнительная эффективность и безопасность антимикробной терапии при Я/гу/ог/'-ассоциированных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта у детей.// Дис. канд.мед.наук. М. - 2001. - 107 с.

15. Грацианская А.Н., Татаринов П.А., Карпина J1.M., Сахнин В.И. Патогенез, диагностика и лечение Н. ру1оп-инфекции.//Детская больница. 2001. - №1. - С.39-43.

16. Григорьев К.И. Медицинская реабилитация детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения: Автрофе. дис. докт.мед.наук. М.-1990. - 33 с.

17. Григорьев П.Я. Медикаментозная терапия и профилактика обострений и осложнений язвенной болезни. // РМЖ. 1997. - Том5у№22. - С.1461-1465.

18. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Сравнительная эффективность медикаментозных комбинация с кларитромицном по эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни.//Российский гастроэнтерологический журнал. 1997. - №2. - С.31-34.

19. Дудникова Э.В. Роль вегетативной нервной системы и факторов агрессии и защиты в патогенезе хронической гастродуоденальной патологии у детей в начале пубертатного периода: Автореф.дис. док.мед.наук. -М. 1991. - 34 с.

20. Жданова Е.И. Эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей (особенности клинической картины, теченя и терапии): Автореф.дис. канд.мед.наук. -М. -1994. -24 с.

21. Жукова Е.А. Применение омепразола у детей.//Сб. материалов II международного симпозиума «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» 1-2.04. 99г., Москва. - С. 27-29.

22. Заболевания органов пищеварения. Часть первая. / под ред. Рысс Е.С. // СПб.- 1995.- 400 с.

23. Зайчук т.А., Кузнецов Н.В., В.С.Осовская и др. Специфические ДНК-связывающие свойства онкобелка р53 в опухолевых клетках человека.//Доклады академии наук. -1993. Том 330,№1. - С.379-382.

24. Запруднов A.M. Гастродуоденит у детей (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Дис. докт.мед.наук. -М. 1986. - с.386.

25. Зокиров Н.З. Роль Helicobacter pylori в гастродуоденальной патологии детского возраста.//Педиатрия. 1998. -№1. - С.76-81.

26. Иваников И.О. Клиническое значение преодоления резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам.//Сб. материалов VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori 18.05. 99г., Уфа. - С. 13-16.

27. Ивашкин В.Т., Григорьев П.Я., Васильев Ю.В. и др. Сумамед в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter /ту/ог/.//Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии. 2001. - №2. - С. 48-52.

28. Ивашкин В.Т., Лапина T.J1. Хронический гастрит: современные представления, принципы диагностики и лечения.//РМЖ. 2001. - ТомЗ,№2. - С.54-60.

29. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Что делать с инфекцией Helicobacter pylori : перспективы ближайшего будущего // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - №2 (прилож.Ю). - С.3-4.

30. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Макаров Ю.С., Немытин Ю.В. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, париета и нексиума у больных язвенной болезнью.//Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2002.- №5. С.19-22.

31. Избранные лекции по гастроэнтерологии. Под ред. Ивашкина В.Т., Шептулина А.А.//М.: МЕДпресс. 2001. - С.88.

32. Ильченко А.А. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с хеликобактериозом. //Российский гастроэнтерологический журнал. 1995. - №1. - С.50-53.

33. Ильченко А.А.,Коршунов В.М., Аруин Л.И. и др. Влияние ципрофлоксацина на микрофлору желудочно-кишечного тракта в эксперименте и клинике.//ЖМЭИ. 1991. - №5. - С.14-17.

34. Исаков В.А. Де-Нол (коллоидный субцитрат висмута): перспективы применения при заболеваниях, ассоциированных с Н. pylori.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - №2. - С.32-35.

35. Исаков В.А. Лечение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori: проблемы и решения.// Сб. материалов IX тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori 18-19.05. 00г., Саратов. -С. 13-22.

36. Исаков В.А., Кудрявцева Л.В. Азитромицин (Сумамед) новый компонент антихеликобактрной терапии.//Клин.Фармакол.Терапия. - 2000. - Т.9,№1. - С.22-24.

37. Калинин А.В. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и пути ее преодоления. Место Де-Нола в соверменных сехмах эрадикационной терапии. Терапевтический архив, 2001, №8, с.73-75.

38. Кашкин К.Н.,Флейшман Е.В., Чумаков П.М., Перевощиков А.Г. Генетические нарушения 17-й хромосомы человека в области гена р53 при раке толстого кишечника.//Генетика. -1998. Том 34,№8 - С.1049-1055.

39. Кильдиярова P.P., Баженов Е.Л. //Российский педиатрический журнал. 2000. - №2. -С.15-19.

40. Корсунский А.А. Инфекция Helicobacter pylori в педиатрической практике.// В кн. Helicobacter pylori революция в гастроэнтерологии. Под ред. акад. Ивашкина В.Т., проф.Мегро Ф., Лапиной Т.Л. М. «Триада-Х». - 1999. - 255 стр.

41. Корсунский А.А., Щербаков П.Л., Исаков В.А. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей.// М.:ИД Медпрактика-М. 2002. - 168 с.

42. Кривцова Л.А., Кононов А.В., Тепляков А.А. и др. Использование макмирора в схеме эрадикационной терапии геликобактер-ассоциированных гастритов у детей.//Педиатрия. 2001. - №5. - С.60-62.

43. Кудрявцева JI.B. Динамика резистентости штаммов Helicobacter pylori к амоксициллину, кларитромицину и метронидазол в России в 1996-2001 гг.// Педиатрия- 2002. №2(приложение). - С.63 - 64.

44. Кудрявцева Л.В. Механизмы развития приобретенной антибиотиорезистентности у Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - №2 (прилож.Ю). - С.39-41.

45. Кузнецов Н.В. Анализ ДНК-связывающих свойств белка р53 // Автореф. дис. . к.б.н. — М. 1995. -С.21.

46. Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки .//Русский медицинский журнал. 2001. - Том 9,№13-14. - С.602-607.

47. Лапина Т.Л. Рекомендации по лечения инфекции Helicobacter pyloriJ/РМЖ. 1998.- Том 6, №7. С.419 - 425.

48. Лапина Т.Л. Российске рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori.// В кн. Helicobacter ру1ог1:революция в гастроэнтерологии. Под ред. акад. Ивашкина В.Т., проф.Мегро Ф., Лапиной Т.Л. М. «Триада-Х». - 1999. - 255 стр.

49. Лапина Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Я. pylori-ассоциированных заболеваний.//Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - №1. - С.21-26.

50. Лапина Т.Л. Язвенная болезнь: возможности лечения на пороге нового века.// Consilium medicum. 2000. - Том2,№7. - С.275 - 279.

51. Лобанов Ю.Ф. Клинико-иммунологические параллели при хеликобактериозном поражении гастродуоденальной зоны у детей: Дисс. . канд.мед.наук. М - 1992. -с. 126.

52. Лыкова Е.А., Сидоренко С.В., Бондаренко В.М. и др. Антибактериальная терапия и коррекция микроэкологических нарушений при хеликобактериозе у детей. // Диагностика и лечение.- 1996.- № 12.- С.75-77.

53. Мазурин А.В. Болезни органов пищеварения у детей: Руководство для врачей. М. -1984.-С.645.

54. Мазурин А.В., Щербаков П.Л., Гершман Г.Б. и др. Пилорический кампилобактериоз у детей (эндоскопические и гистологические исследования).//Вопр.охр.мат. 1989. -№3. -С.12-16.

55. Малашенкова Е.В. Оценка взаимосвязи клинико-иммунологических показателей с содержанием белков лейкоцитов крови р53 и р43 при хронических заболеваниях легких // Автореф. дис. к.м.н.- М.- 1996.-С.28.

56. Мегро Ф. Является ли проблемой резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - №3. - С.74-78.

57. Моисеев С.В. Лосек МАПС новый путь доставки омепразола.//Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - Том 10,№1. - С.21-24.

58. Папонов В.П., Громов Л.С., Ковалев Л.И., Щеглова Е.Г. и др. Электрофоретический анализ особенностей белкового состава лейкоцитов больных с синдромом Дауна.// Бюллетень эеспериментальной биологиии и медицины. 1985. - №1. - С.50-52.

59. Папонов В.Д., Симонова А.В., Байдакова Г.В., ('игора Г.А. и др. Специфические белки лейкоцитов крови иммуногенетические маркеры оценки эффективности терапии при псориазе.//Иммунология. - 1996. - №2. - С.48-49.

60. Папонов В.Д., Симонова А.В., Малашенкова Е.В., Байдакова Г.В. и др. Проявление иммунодефицитного состояния у пациентов с дефектами гуморального звенаиммунитета на уровне белкового состава лейкоцитов венозной крови. // Иммунология.- 1997. №2. - С.60-63.

61. Петрова Н.Н. Современные аспекты в лечении пилорического хеликобактериоза у детей: Дисс. канд.мед.наук. М. - 2000. - 132 с.

62. Пиняева Е.Г. Роль «семейного» фактора в эпидемиологии хеликобактериоза: Дисс. . канд.мед.наук. М. -1999. - 138 с.

63. Руководство по гастроэнетрологии в 3 томах. Под ред. акад. РАМН Комарова Ф.И. и чл-корр. РАМН Гребенева А.Л.//М.:«Медицина». 1995. - T.l. - С.671

64. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни//СПб.;М.:«Невский Диалект» «Издательство БИНОМ». - 1998. - 253 с.

65. Старостин Б.Д. Выбор ингибитора протонной помпы.//Военно-медицинский журнал. 2001. - №12. - С.30-36.

66. Старостин Б.Д. Лансопразол-основанные антигеликобактерные режимы в лечении заболеваний, ассоциированных с Helicobacter ру1оп.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. 2000. - №2. - С.31-33.

67. Таболин В.А. Вопросы патогенетического лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей.//М. 1995. - С.74.

68. Тамулевичюте Д.И., Витенас A.M. Болезни пищевода и кардии. // М.- Медицина.- 1981.-224 с.

69. Татаринов П.А., Грацианская А.Н. Helicobacter pylori: роль в развитии патологии желудочно-кишечного тракта, методы диагностики, подходы к лечению.//

70. Трифонов В.Д., Эйберман А.С. Роль инфекционных агентов в развитии хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки.//Педиатрия. 1994. -№2. - С.106-108.

71. Трифонова И.В. Противорецедивное лечение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей: Автореф.дис. канд.мед.наук. М.-1994. - с.28.

72. Урсова Н.И. Современное лечение ассоциированной с Helicobacter pylori язвенной болезни у детей.// РМЖ. 2000. - Том8,№17. - С. 707-709.

73. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Современные представления о гастроэзофагальной рефлюксной болезни у детей.//СопзШит medium/приложение. 2002. - №1. - С. 24-29.

74. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Helicobacter pylori участник окислительного стресса в слизистой оболочке желудка.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - №2. - С.91-93.

75. Цветкова Л.Н. Лечение язвенной болезни двенадцатипестной кишки у детей: Дисс. . докт.мед.наук. М. - 1993. - с.299.

76. Чернова А.А. Дифференциальная диагностика синдрома неязвенной диспепсии у детей: Автореф. дис. канд.мед.наук. М.-1998. -с.23.

77. Шептулин А.А. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома функциональной диспепсии.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - №1. - С. 19-25.

78. Шептулин А.А. Helicobacter pylori и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.// В кн. Helicobacter ру1оп:революция в гастроэнтерологии. Под ред. акад. Ивашкина В.Т., проф.Мегро Ф., Лапиной Т.Л. М. «Триада-Х». - 1999. - 255 стр.

79. Шептулин А.А., Колмакова О.З. Алгоритм диагностики и лечения присиндроме неязвенной диспепсии.//РМЖ. 2000. - Том 8,№7. - С.291-295.

80. Щербаков П.Л. Значение пилорического кампилобактероза в поражении верхних отделов пищеварительного тракта у детей: Автореф.дис. .канд.мед.наук. М - 1991. -20 с.

81. Щербаков П.Л. Поражение верхних отделов пищеварительного тракта у детей (клинико-эндоскопические исследования): Дисс. докт.мед.наук. М.-1997. - с.323.

82. Щербаков П.Л., Кудрявцева Л.В., Зайцева С.В., Петрова Н.Н., Иваников И.О. и др. Микробиоценоз кишечника: его нарушения и коррекция с использованием бактисубтила®.//Педиатрия. 1998. - №5. - С.99-103.

83. Щербаков П.Л., Филин В.А., Мазурин А.В., Цветкова Л.Н., Квирквелия М.А., Волков И.А. Актуальные проблемы пилорического геликобактериоза на современном этапе.//Педиатрия. 1997. - №7. - С.7-11.

84. Щербаков П.Л., Филин В.А., Цветкова Л.Н. Тактика лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Н. pylori у детей.// Сб. материалов IX тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori 18-19.05. 00г., Саратов. -С. 35-39.

85. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Рокситромицин (рулид). Новый макролидный антибиотик.// M.,Roussel Uclaf. 1995. - С.103.

86. Agen C.,Danesi R.,Blandizzi С.,Costa M.,Stacchini B.,Favini P.,Del Taca V. Macrolide antibiotics as anti-inflammatory agents: roxithromycin in an unexpected role.// Agents Action.-1993.-V.38.-P.85-90.

87. Ahmed A, Smoot D, Littleton G, Tackey R, Walters CS, Kashanchi F, Allen CR, Ashktorab H. Helicobacter pylori inhibits gastric cell cycle progression.// Microbes Infect. -2000. -V. 2,№10. P.l 159-1169.

88. Alarcon Т., Domingo D., Sanchez I.et al. In vitro activity of ebrotidine, ranitidine, omeprazole, lansoprazole and bismuth citrate against clinical isolates of Helicobacter pylori.// Eur J Clin Microbiol Infect Dis.-1998.-V.17.-P.275-277.

89. Arai T, Murata T, Sawabe M, Takubo K, Esaki Y. Primary adenocarcinoma of the duodenum in the elderly: clinicopathological and immunohistochemical study of 17 cases. // Pathol Int. 1999. -V.49, №1. - P.23-29.

90. Bartel J.S., Evertt E.D. Diagnosis of Campylobacter pylori infection: «the gold standart» and the alternatives.//Rev.Esp.Inf.Digest. 1990. - V.12.(suppl.l). - P.107-114.

91. Bazzoli F. Key points from the revised Maastricht consensus report:the impact on general practice.// Eur J Gastoenterol Hepatol.-2001.-V.13 (suppl 2).-P.3-7.

92. Befrils R, Sjostedt S, Odman B, Sorngard H, Lindberg G. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer does not provoke gastroesophageal reflux disease.//

93. Beil W.,Bierbaum S.,Sewing KF. Исследование механизма действия коллоидного субцитрата висмута. Взаимодействие с пепсином. // Pharmacology.-1993. 7(2)-Р. 141-44.

94. Beil W, Birkholz С, Wagner S, Sewing KF. Bismuth subcitrate and omeprazole inhibit Helicobacter pylori Fl-ATPase. // Pharmacology. 1995. - V50,№5. - 333-337.

95. Beil W, Sewing KF, Busche R, Wagner S. Helicobacter pylori augments the acid inhibitory effect of omeprazole on parietal cells and gastric H(+)/K(+)-ATPase. // Gut. -2001. -V.48,№2. P. 157-162.

96. Best LM, Haldane DJ, Bezanson GS, Veldhuyzen van Zanten SJ. Helicobacter pylori: primary susceptibility to clarithromycin in vitro in Nova Scotia. //Can J Gastroenterol. 1997. - V.l 1,№4. - P.298-300.

97. Blandizzi C.,Malizia T.,Gherardi G,et al. Распределение в слизистой желудка и клиническая эффективность азитромицина у больных Н. pylori-ассоциированным гастритом.// J. Antimicrob. Chemother.- 1998.-V.42,№l.-P.75-82.

98. Blecker U, Landers S, Peeters S, Vandenplas Y. Helicobacter pylori infections in children.//Tijdschr Kindergeneeskd. 1992. - V.60,№2. - P.35-39.

99. Bortolotti M, Annese V, Mari C, Lopilato C, Porrazzo G, Miglioli M. Dose-related stimulatory effect of clarithromycin on interdigestive gastroduodenal motility.//Digestion. -2000.-V.62,№l.-P.31-37.

100. Branden В., Posselt H.G., Ahrens P. et al. New immunoassay in stool provides an accurate noninvasive diagnostic method for Helicobacter pylori in children.//Pediatrics. -2000.-V.106.-P.115-117.

101. Brenciaglia M.I., Fornara A.M., Scaltrito M.M. et al. Activity of amoxicillin, metronidazole, bismuth salicylate and six aminoglycosides against Helicobacter pylori.// J.Chemother.-1996.-V.? -P.52-54.

102. Bytzer P. Eradication of Helicobacter pylori or long-term acid suppression in duodenal ulcer: a double-blind, randomized trial with a two-year follow-up.// Digestive Disease Week, New Orleans. Abstracts. 1998. - P.A300.

103. Camilleri M. A primer on intestinal motility and visceral hyperalgesia.// AG A Postgraduate Course Syliabus.-2002.-P.139-141.

104. Casswall TH, AlfVen G, Drapinski M, Bergstrom M, Dahlstrom KA. One-week treatment with omeprazole, clarithromycin, and metronidazole in children with Helicobacter pylori infection.//J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1998. - V.27,№4. - P.415-418.

105. Catharine A., Trieber, Diane E. Taylor. Mutations in the 16S rRNA Genes of Helicobacter pylori Mediate Resistance to Tetracycline.// J Bacteriol.-2002.-V.184,№8-P. 2131-2140.

106. Chan KL, Zhou H, Ng DK, Tam PK. A prospective study of a one-week nonbismuth quadruple therapy for childhood Helicobacter pylori infection.//J Pediatr Surg. 2001. -V.36,№7. -P.1008-1011.

107. Chiba N.,Rao B.V.,Rademaker J.W.,Hunt R.H. Meta-analysis of the efficacy of antibiotic therapy in eradicating Helicobacter pylori. //Am. J.Gastroenterol. 1992. - V.87. -P.1716-1727.

108. Clyne M., Thomas J., Weaver L., drum B. In vitro evaluation of the role of antibodies against Helicobacter pylori in inhibiting adherence of the organism to gastric cells.//Gut. -1997.-V.40.-P.731-738.

109. Crampton JR, Gibbons LC,Rees WDW. Effects of certain ulcer-healing agents on amphibian gastroduodenal bicarbonate secretion. // Scand. J. Gastroenterol. 1986 Vol. 21 (Suppl 125).-P. 113-116.

110. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht consensus report.// Gut. 1997. - V.41. - P.8-13.

111. Debets-Ossenkopp Y.J., Sparrius M., Kusters J.G.et al. Mechanism of clarithromycin resistance in clinical isolates of . Helicobacter pylori.// FEMS Microbiol.Letters.-1996.-V.142.-P.37-42.

112. De Koster E Indications for H.pylori eradication: gastroesophageal reflux disease.// Acta Gastroenterol Belg.-1998.-V. 61,№3.-P.313-315.

113. Delchier J.C., Elamine I., Goldfain D. et al. Omeprazole-amoxicillin versus omeprazole-amoxicillin-clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori.// Aliment.Pharmacol.Ther.-1996.-V. 10.-P.263-268.

114. Di Mario F.,Dal bo N., Salandin S. et al. The appearance of GERD in patients with duodenal ulcer after eradication of Helicobacter pylori infection: a 4 year prospective study.// Digestive Disease Week,New Orleans.Abstracts. 1998. - P.A959.

115. Dixon M.F. Campylobacter pylori and chronic gastritis.-In:Rathbone B.J., Heatley R.V. (eds). Campylobacter pylori and gastroduodenal ddisease.//Blackwell.-Oxford. 1989. -P.106-116.

116. Dixon M.F. et al. X-tro modification Sydney sysstem./ // Am.J.Surg.Pathol.- 1996.-Vol. 20. No.10.-P.1166.

117. Dore M.P., Sepulveda A.R., Mura I.et al. Explanation for variability of omeprazole-amoxicillin therapy? Tolerance of H.pylori to amoxicillin.// Gastroenterology.-1997.-V.l 12.-P.A105.

118. Dresow B, Fischer R, Gabbe EE, Wendel J, Heinrich HC. Bismuth absorption from 205Bi -labelled pharmaceutical bismuth compounds used in the treatment of peptic ulcer disease. // Scand J Gastroenterol. 1992. - 27(4). - P. 333-336.

119. Drumm В., Sherman P., Chiasson D., Karmali, Cutz E. Treatment of Campylobacter pylori- associated antral gastritis in children with bismuth subsalicylate and ampicillin.// J Pediatr.-1988.-V.l 13.-P.908-912.

120. Endo К. Protein expression of CD44 /standard and variant isoforms/ in hepatocellular carcinoma: relationships with tumor grade,clinicopathologic parameters,p53 expression,and patient survival.//.! Hepatol.-2000.-V32,№l.-P.78-84.

121. Fallone CA, Barkun AN, Friedman G, Mayrand S, Loo V, Beech R, Best L, Joseph L. Is Helicobacter pylori eradication associated with gastroesophageal reflux disease?//Am J Gastroenterol. 2000. - V.95,№4. - P.914-920.

122. Fischer A., Feydt-Schmidt A., I. Jesch et al. Success of First Triple Therapy in Children treated "Blindly" and following Results of Antibiogram.// GUT An International Journal of Gastroenterology and Hepatology. -2001. - Vol. 49, Suppl. II. - P. A75.

123. Flamm R.K.,Beyer J.,Tanaka S.K.,Clement J. Kill linetics of antimicrobial agents against Helicobacter pylori.// J Antimicrob Chemother.-1996.-V.38.-P.719-725.

124. Forne M., Viver J.M., Esteve M. et al. Randomized clinical trial compairing two 1-week triple-therapy regimens for the eradication Helicobacter pylori infection and duodenal ulcer healing.//Am. J.Gastroenterol.-1998.-V.93.-P.35-3 8.

125. Frank F, Strieker T, Stallmach T, Braegger CP. Helicobacter pylori infection in recurrent abdominal pain.//J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000. - V.31 ,№4. - P.424-427.

126. Friedman G.,Fallone C.A.,Mayrand S. et al. Is Helicobacter pylori eradication associated with endoscopic development of esophagitis?// Digestive Disease Week,New Orleans. Abstracts. 1998. - P.A302.

127. Froomes PR, Wan AT, Keech AC, McNeil JJ, McLean AJ. Absorption and elimination of bismuth from oral doses of tripotassium dicitrato bismuthate. // Eur J Clin Pharmacol. -1989.-37(5).-P.533-536.

128. Furazolidone containing short term triple therapies are effective in the treatment of Helicobacter pylori infection.//Aliment. Farmacol. Ther. 1999. - V.13.-P.317-322.

129. Ge Z.,Zhang D.,Xiao S et al. Does eradication of Helicobacter pylori alone heal duodenal ulcers? // Aliment Pharmacol ther.- 2000.- Vol.14. P.53-58.

130. Goodwin C.S., Blake P., Blincow: The minimum inhibitory and bactericidal concentrations of antibiotics and anti-ulcer agents against Campylobacter pyloridis // Antimicrob. Chemother. 1986. - P.309-314.

131. Goodwin C.S., Mc Connell W., Mc Ciullouch R.K. Cellular Fathy acid composition of Campylobacter pylori from primater and ferrets compared with those of other Campylobacters.//J.Pediatr.-l 995.-V. 126. P.753-756.

132. Graham D.Y.,de Boer W.A.,Tytgat G.N.J. Choosing the best anti- Helicobacter pylori therapy:effect of antimicrobial resistance.// Am. J.Gastroenterol.-1996.-V.91.-P. 1072-1076.

133. Guay DR, Gustavson LE, Devcich KJ, Zhang J, Cao G, Olson CA. Pharmacokinetics and tolerability of extended-release clarithromycin. //Clin Ther. -2001.-V.23,№4.-P.566-577.

134. Hall DWR, van de Hoven WE. Protective properties of colloidal bismuth subcitrate on the gastric mucosa. // Scand. J. Gastroenterol. 1986 Vol. 21 (Suppl 122). - P. 11-13.

135. Hamada H, Haruma K, Mihara M, Kamada T, Sumii K, Kajiyama G. Protective effect of ammonia against reflux esophagitis in rats.//Dig Dis Sci- 2001.- V.46,№5. P.976-980.

136. Harsch IA, Hahn EG, Konturek PC. Pseudomembranous colitis after eradication of Helicobacter pylori infection with a triple therapy.//Med Sci Monit. 2001. -V.7,№4. -P.751-754.

137. Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. Satellite symposium to the IX inernational workshop on gastroduodenal pathology and Helicobacter pylori.//Eur.J.Gastroenterol. Hepatol. 1997. - V.9. - P. 1 -31.

138. Hibi K, Mitomi H, Koizumi W, Tanabe S, Saigenji K, Okayasu I. Enhanced cellular proliferation and p53 accumulation in gastric mucosa chronically infected with Helicobacter pylori. // Am J Clin Pathol. 1997. - V. 108,№1. - P.26-34.

139. Hirao, A.; Kong, Y.-Y.; Matsuoka, S.; Wakeham, A.; Ruland, J.; Yoshida, H.; Liu, D.; Elledge, S. J.; Мак, Т. W. DNA damage-induced activation of p53 by the checkpoint kinase Chk2.// Science 2000. - V 287/ - P. 1824-1827.

140. Hollstein, M.; Sidransky, D.; Vogelstem, В.; Harris, С. C. p53 mutations in human cancers. // Science. 1991. - V.253. - P. 49-53.

141. Holroyde M.J.,Yeakle C.,Pepple S Gastric cytoprotection by bismuth subsalicilate // Gastroenterology. -1984. Vol.86. - P.l 116A40.

142. Holtmann G.,Cain c.R., Malfertheiner P. The impact of H. pylori on healing of reflux esophagitis during treatment with pantoprazole.//Digestive Disease Week,New Orleans. Abstracts. 1998. - P.A598.

143. Huang FC, Chang MH, Hsu HY, Lee PI, Shun CT. Long-term follow-up of duodenal ulcer in children before and after eradication of Helicobacter pylori.//J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999. - V.28,№1. - P.76-80.

144. Hupp T.R.,Meck D.W.,Midgley C.A.,Lane D.P. // Cell. 1992. - V.71. - P.865-886.

145. Ishiguro M.,Koga H.,Kohno S. et al. Penetration of macrolides into human polymorphonuclear leucocytes.// J. Antimicrob. Chemother.-1989.-V.24.-P.719-729.

146. Israel D.,Hassall E. Treatment and long-term follow-up of Helicobacter pylori associated duodenal ulcer disease in children.// J Pediatr.-1993.-V.123.-P.53-58.

147. Iwanczak F, Rajska H, Iwanczak B, Gorecka H. Bismuth concentration in blood and urine of children treated with ventrisol (polfa) preliminary study. // Rocz Akad Med Bialymst. -1995.-40(3).-P.685-61.

148. Jimenez, G. S.; Nister, M.; Stommel, J. M.; Beeche, M.; Barcarse, E. A.; Zhang, X.-Q.; O'Gorman, S.; Wahl, G. M. A transactivation-deficient mouse model provides insights into Trp53 regulation and function.// Nature Genet. 2000. - V. 26. - P. 37-43.

149. Jones NL, Shannon PT, Cutz E, Yeger H, Sherman PM. Increase in proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells early in the natural history of Helicobacter pylori infection. // Am J Pathol. 1997. - V. 151 ,№6. - P.l695-1703.

150. Kim H.J.,Chang S.K. p53 mutation in patients with ulcerative colitis in rectal biopsy .//Korean J Intern Med.-1998.-V.13,№2.-P.l 10-116.

151. Kirk G.D.,Camus-Randon A.M.,Mendy M.,Goedert J.J.,Merle P.,Trepo C.,Brechot C.,Hainaut P.,Montesano R. Ser-249 p53 mutations in plasma DNA of patients with hepatocellular carcinoma from The Gambia.//J Natl Cancer Inst.-2000.-V.92,№2.-P.148-153.

152. Kodama M, Fujioka T, Kodama R, Takahashi K, Kubota T, Murakami K, Nasu M. p53 expression in gastric mucosa with Helicobacter pylori infection. // J Gastroenterol Hepatol. -1998. V.13,№2. -P.215-219.

153. Kodama M, Fujioka T, Murakami K, Sato R. Occurrence of upper gastrointestinal tract disease after Helicobacter pylori eradication. // Nippon Rinsho. -2001.-V.59,№2.-P.333-336.

154. Konturek SJ, Radeski T, Piastucki I et al. Studies on the gastroprotective and ulcer healing effects of colloidal bismuth subcitrate. // Digestion.- 1987.- Vol. 37(Suppl 2).-P.8-15.

155. Koster ED. Adverse events of HP eradication: long-term negative consequences of HP eradication.// Acta Gastroenterol Belg.-1998.-V. 61,№3.-P.350-351.

156. Krichhoff R.,Laufen H., Achacke G. et al. determination of azithromycin in gastric biopsy samples.//Int.J.Clin,Pharmacol.Ther. 1999. - V.37. - P.361-364.

157. Labro M.T., El Benna J., Babin-Chevaye C. Comparison of the in vitro effect of several macrolides on the oxidative burst of human neutrophils.// J. Antimicrob. Chemother.-1989.-V.24.-P.561-572.

158. Lam KY, Law S, Tung PH, Wong J. Esophageal small cell carcinomas: clinicopathologic parameters, p53 overexpression, proliferation marker, and their impact on pathogenesis. // Arch Pathol Lab Med. 2000. - V.124, №2. - P.228-233.

159. Lane D.P., Benchimol S. //Genes Dev. 1990. - V.4. -P.l-8.

160. Lee S.G., Rho H.M. Transcriptional repression of the human p53 gene by hepatitis В viral X protein.//Oncogene -2000.-V19,№3.-P.468-471.

161. Leung WK, Graham DY. Clarithromycin for Helicobacter pylori infection.//Expert Opin Pharmacother. 2000. - V.l,№3. - P.507-514.

162. Liu W.Z., Xiao S.D., Shi Y. et al. Furazolidone-containing short-term triple therapies are effective in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999.-Vol.13.-P.317-322.

163. Mahony M., Wyart J., Littlewood J. Management and response to treatment of Helicobacter pylori gastritis.//Arch Dis Child.-1992.-V.67.-P.940-943.

164. Malfertheiner P. Helicobacter pylori eradication in functional dyspepsia-new evidence for symptomatic benefit.//Europ.J.Gastroenterol.Hepatol.-2001.-V.13 (Suppl.2)

165. Malfertheiner P., Veldhuyzen van Zanten S., Dent J. et al. Does cure of Helicobacter pylori infection induce heartburn?// Digestive Disease Week,New Orleans.Abstracts. 1998. -P.A598.

166. McNulty C.A.M., Dent J., Wise R. Susceptibility of clinical isolates If Campylobacter pyloridis to 11 antimicrobial agents. // Antimicrob. Chemother. 1985. - P.837-838.

167. Megraud F. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori infection.// Br.Med.Bull.-1998.-V.54.-P.207-216/

168. Megraud F. Является ли проблемой резистентность Я. pylori к антибиотикам?// В кн. Helicobacter pylori:революция в гастроэнтерологии. Под ред. акад. Ивашкина В.Т., проф.Мегро Ф., Лапиной Т.Л. М. «Триада-Х». - 1999. - 255 стр.

169. Megraud F.,Lehn N.,Lind T.et al. The Mach 2 study. Helicobacter pylori resistance to antimicrobiol agents and its influence on clinical outcome.// Gastroenterology.-1997.-V. 112.-P.A216.

170. Mercer W.E.,Amin M.,Sauve G.J. et al.//Oncogene. 1990. -V.5. - P.973-980.

171. Michopoulos S., Tsibouris P., Balta A. et al. Clinical spectrum of gastroesophageal reflux disease after HP eradication in patients with duodenal ulcer.// Digestive Disease Week,New Orleans. Abstracts. 1998. - P.A959.

172. Moore R.A., Beckthold В., Wong S.et al. Nucleotide sequence of the gyrA gene and characterization of ciprofloxacin-resistant mutants of of Helicobacter pylori.// Antimicroba. Agents.Chemother.-l 995.-V.9.-P. 107-111.

173. Morikawa K., Watabe H., Araake M., Moricawa S. Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by human monocytes in vitro.// Antimicrob. Agents and Chemother. -1996.-V.40,№6.-P. 1366-1370.

174. Occhialini A.,Urdaci M.,Doucet-Populaire F.et al. Helicobacter pylori resistance to macrolides.Confirmation of point mutaition and detection by PCR-RFLP.// Gut.-1996.-V.39 (suppl.2).-P.lA20.

175. Oderda G.,Rapa A.,Boldorini et al. Non-invasive tests to diagnose Helicobacter pylori en very young children.//Gut,abstracts of XIV International Workshop in Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori,Strasbourg,September 5-8 2001. - 14/01, A75.

176. Oderda G, Rapa A, Bona G. A systematic review of Helicobacter pylori eradication treatment schedules in children. //Aliment Pharmacol Ther. 2000 - V.14(Suppl 3).-P.59-66.

177. Oderda G, Rapa A, Marinello D, Ronchi B, Zavallone A. Usefulness of Helicobacter pylori stool antigen test to monitor response to eradication treatment in children.// Aliment Pharmacol Ther. 2001. - V.15,№2. - P.203-206.

178. Oderda G., Rapa A., Ronchi b. et al. detection of Helicobacter pylori in stool specimens by noninvasive antigen enzyme immunoassay in children: multicentre Italian study.//Br.M.J. -2000.- V.320.-P.347-348.

179. Oderda G., Vaira D., Ainley C., Holton J., Ostborn J., Altare F. et al .Eighteen months follow-up of pylori positive children treated with amoxycillin and tinidazole.// Gut.-1992.-V.33.-P.1328-1330.

180. Oderda G.,Vaira D.,Dell,Olio D.,Holton J.,Forni M.,Altare F.,et al. Amoxycillin plus tinidazole for Campylobacter pylori gastritis in children: assessment by serum Ig G antibody,pepsinogen 1, and gastrin levels.//Lancet.-1989.-P.690-692.

181. Oderda G.,Vaira D.,Dell,Olio D.,Holton J.,Forni M.,Altare F.,et al. Serum pepsinogen 1 and gastrin concentrations in children positive for Helicobacter pylori.//J Clin Pathol.-1990.-V.43.-P.762-765.

182. Perston J.G., McColl KEL. Eradicaton of Helicobacter pylori: an objective assessment of current therapies.//Br.J.Clin.Pharmacol. 1997. - V.43. - P.223-243.

183. Petercen K-U.,Schmutzer W. In vitro release of proton pump inhibitors from different commercial preparations.//Gastroenterology. 1999. - V.l 16 (4, part 2). - A219.

184. Peters D.H., Clissold S.P. Clarithromycin-A Review of its Antimicrobial Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential.// Drugs.-1992.-V.44.-P.l 17-164.

185. Peters F.T.M.,Kuipers EJ.,Ganesh S. et al. Helicobacter pylori and esophageal acid exposure in GERD.// Digestive Disease Week,New Orleans.Abstracts. 1998. - P.A960.

186. Phillips RH, Whitehead MW, Doig LA, Sieniawska CE, Delves HT, Thompson RP, Powell JJ. Is eradication of Helicobacter pylori With Colloidal Bismuth Subcitrate Quadriple Therapy Safe? // Helicobacter. 2001. - V.6,№2. - P. 151-156.

187. Pignatelli B, Bancel B, Plummer M, Toyokuni S, Patricot LM, Ohshima H. Helicobacter pylori eradication attenuates oxidative stress in human gastric mucosa. //Am J Gastroenterol. 2001. - V.96, №6. - P.1758-1766.

188. Quesnel S., Verselis S., Portwine C., White M., Feunteun J., Malkin D.,Li F.P. p53 compound heterozygosity in a severely affected child with Li-Fraumeni syndrome.//Oncogene.-1999.-V. 18,№27.-P.3970-3978.

189. Rauws E.A., Tytgat G.N.J.// Campylobacter pylori. Amsterdam. - 1989. - P. 164.

190. Ryan, К. M.; Ernst, M. K.; Rice, N. R.; Vousden, К. H. Role of NF-kappa-B in p53-mediated programmed cell death. //Nature. 2000. - V.404. - P. 892-897.

191. Sato A, MacHinami R. p53 immunohistochemistry of ulcerative colitis-associated with dysplasia and carcinoma. // Pathol Int. 1999. - V.49,№10. - P. 858-868.

192. Sheikh M.S., Fornace A.J. Role of p53 family members in apoptosis.//J Cell Physiol -2000.-V.182,№2.-P.171-181.

193. Schwizer W, Thumshirn M, Dent J, Guldenschuh I, Menne D, Cathomas G, Fried M. Helicobacter pylori and symptomatic relapse of gastro-oesophageal reflux disease: a randomised controlled trial.//Lancet. 2001. - V.357(9270). - P.1738-1742.

194. Scott BB. Bismuth-containing single-antibiotic 1-week triple therapy for Helicobacter pylori eradication.//Aliment Pharmacol Ther. 1998. - V.12,№3. - P.277-279.

195. Powell JJ. Is Eradication of Helicobacter pylori With Colloidal Bismuth Subcitrate Quadruple Therapy Safe? //Helicobacter. 2001. - V.6,№2. - P.151-156.

196. See MC, Birnbaum AH, Schechter CB, Goldenberg MM, Benkov KJ. Double-blind, placebo-controlled trial of famotidine in children with abdominal pain and dyspepsia: global and quantitative assessment. //Dig Dis Sci. 2001. - V.46,№5. - P.985-992.

197. Sircus W. Duodenitis: a clinical endoscopic and histopathologic^ study // Qart. J. Med. 1985.- Vol. 221.- P.593-600.

198. Slomiany B.L., Bolski J., Saros EkJ., Slomiany А. Коллоидный висмута субцитрат (Де-Нол) ингибирует пептическое разрушение эпидермальь ого фактора pocTa.//Gastroenterology. 1998.- Vol. 94 (Suppl 5 Pt 2). -A 431.

199. Slomiany B.L.,Nishikawa H., Bolski J., Slomiany A Colloidal bismuth subcitrate inhibits peptic degradation of gastric mucus and epidermal growth factor in vitro // Am J Gastroenterol. 1990. - Vol.85.- P.390-393.

200. Stoltenberg M, Martiny M, Sorensen K, Rungby J, Krogfelt KA. Histochemical tracing of bismuth in Helicobacter pylori after in vitro exposure to bismuth citrate.//Scand J Gastroenterol. 2001. - V.36,№2. - P.144-148.

201. Tasman-Jones C., Maher C.,Thomsen L. et al. Mucosal defenses and gastroduodenal disease.// Digestion.- 1987.- Vol. 37 (Suppl 2). P. 1-7.

202. Taylor DE. Pathophysiology of antibiotic resistance: clarithromycin. //Can J Gastroenterol. -2000. V.14,№10. - P.891-894.

203. Tepes В ; Kavcic В ; Gubina M ; Krizman IA four-year follow-up of duodenal ulcer patients after Helicobacter pylori eradication.// Hepatogastroenterology- 1999- V.46,№27-P. 1746-1750.

204. Thomas J.,Whatmore A.,Barer M.,Eastham E.,Kehoe M. Serodiagnosis of Helicobacter pylori infection in childhood.//J Clin Micribiol.-1990.-V.28.-P.2641-2646.

205. Tillman LA, Drake FM, Dixon JS, Wood JR. Review article: safety of bismuth in the treatment of gastrointestinal diseases. // Aliment Pharmacol Ther- 1996. 10(4). - P.459-47.

206. Toki A.,Todani T.,Watanabe Y.,Ogura K.,Miyauchi A.,Agatsuma Y. Carcinoma of the colon in childhood;report of 2 cases expressing p53 without K-ras mutation.//Eur J Pediatr Surg.-1997.-V,7,№5.

207. Trautmann M.,Riediger C.,Moricke A.,Vogt K.,Bohr U.,Glasbrenner В. Сочетанная активность азитромицина и лансопразола по отношению к Helicobacter pylori.// Helicobacter.-1999.-V .4,№2.-Р. 113-120.

208. Treiber G. The influence of drug dosage on Helicobacter pylori eradication: a cost-effectiveness analysis. // Am. J.Gastroenterol. 1996. - V.91. - P.246-257.

209. Trieber С.A., Taylor D.E. The Mechanism of Tetracycline Resistance in H.pylori.// GUT An International Journal of Gastroenterology and Hepatology-2001.-Vol. 49, Suppl.II.-P. Al.

210. Treiber G, Walker S, Klotz U. Omeprazole-induced increase in the absorption of bismuth from tripotassium dicitrato bismuthate. // Clin Pharmacol Ther. 1994. - 55(5). - P.486-91.

211. Tytgat G.N. Endoscopic transmission of H.pylori.// Aliment.Pharmacol.Ther.-1995.-V.9.-P. 105-110.

212. Veldhuizen Van Zanten S.J.O. do Socio-economic status, marital status and occupation influence the prevalence of Helicobacter pylori infection?// Aliment.Pharmacol.Ther.-1995.-V.9.-P.41-44.

213. Versalovic J.,Shortridge D.,Kibler K.et al. Mutations in 23S rRNA are associated with clarithromycin resistance in Helicobacter pylori.// Antimicroba.Agents.Chemother.-1996.-V.40.-P.477-480.

214. VIDAL® Справочник. Лекарственные препараты в России.//М. 2003. - Cfl

215. Vogt К., Warrelmann М, Hahn Н. Минимальные ингибирующие концентрации солей висмута для Helicobacter pylori //Zbl.Bact. 1989.- 271(3). -Р.304-310.

216. Warren JR,Marshall BJ Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis Letter.//Lancet. 1983. - V.l. - P.1273-1275.

217. Weiriks J., Hespe W., Jality K.D., Koekkoek P.H., Lavy U Pharmacological properties of colloidal bismuth subcitrate (CBS, De-Nol) .// Scand. J. Gastroenterol. 1982 Vol. 17 (Suppl 80).-P. 11-16

218. Westblom T.U.,Madan E.,Kemp J.,Subik M.A. Evaluation of rapid urease-negative variants of Helicobacter Pylori.//Rev.Esp.Enf.Digest.-1990.-V.78 (suppl. 1).-P.29.

219. Wurzer H.,Rodrigo L.,Stamler D.et al. Short-course therapy with amoxicillin-clarithromycin triple for 10 days (ACT-10) eradicates H.pylori and heals duodenal ulcer.//Aliment.Pharmacol.Ther.-l 997.-V. 11 .-P.943-952.

220. Xia HH ; Talley NJ Helicobacter pylori infection, reflux esophagitis, and atrophic gastritis: an unexplored triangle.//Am J Gastroenterol.-1998.-V.93,№3.-P.394-400.

221. Xiao S.D., Liu W.Z.,Hu P. et al. High cure rate of Helicobacter pylori infection using tripotassium dicitrato bismuthate, furazolidone and clarithromycin triple therapy for 1 week // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999. Vol.13. - P.311-315.

222. Yeung C.,Fu K.,Yuen K.,Ng W.,Tsang T.,Branicki F. et al. Helicobacter pylori and associated duodenal ulcer.// Arch Dis Child.-1990.-V.65.-P.1212-1216.

223. Zimmermann AE, Walters JK, Katona BG, Souney PE, Levine D. A review of omeprazole use in the treatment of acid-related disorders in children. //Clin Ther. 2001. -V.23,№5. - P.660-679.