Влияние пренатальной гипоксии на функциональное состояние ЦНС белых крыс при воздействии толуола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.04, кандидат биологических наук Вокина, Вера Александровна

• Вокина, Вера Александровна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Вокина, Вера Александровна

Перечень сокращений и условных обозначений

Введение

Глава 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Токсиколого-гигиеническая характеристика толуола

1.2. Нейротоксическое действие толуола на человека и животных

1.2.1. Нейромедиаторные механизмы влияния толуола на ЦНС

1.3. Пренатальная гипоксия: причины и последствия воздействия на организм

Глава 2. ОБЪЕКТЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика индивидуального поведения белых крыс

3.2.Характеристика коммуникативного поведения белых крыс

3.3. Характеристика когнитивных функций белых крыс

3.4. Характеристика биоэлектрической активности головного мозга белых крыс

3.5. Морфологический анализ нервной ткани головного мозга белых

3.6. Дискриминантный анализ нейрофизиологических и поведенческих показателей экспонированных крыс в зависимости от длительности пренатальной гипоксии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние пренатальной гипоксии на функциональное состояние ЦНС белых крыс при воздействии толуола»

Во многих случаях воздействие экологических факторов, тройных к нервной системе, вызывает нарушения церебрального гомеостаза лишь у отдельных высокочувствительных лиц, среди всех, получивших экспозицию. Изменение чувствительности к различным химическим веществам является весьма актуальной и малоизученной медико-биологической проблемой в настоящее время. Предрасполагающие факторы риска возникновения патологии ЦНС при воздействии нейротоксикантов, без знания которых невозможна разработка методов профилактики и коррекции нарушений, пока еще недостаточно изучены и могут иметь важное прикладное значение для диагностики предпатологиче-ских состояний.

Нарушениями эмбрионального развития, возникающими при действии различных патологических факторов на организм в период беременности, зачастую обусловлены многочисленные психоневрологические и когнитивные нарушения у взрослого человека [22, 27, 93]. Высокая распространенность пре-натальной патологии, основное место среди которой занимают внутриутробная гипоксия и асфиксия в родах, неизбежно приводит к повышению в общей популяции числа лиц, имеющих отклонения в функционировании нервной системы различной степени выраженности [80, 81, 92, 119, 178].

Известно, что основные этапы формирования головного мозга млекопитающих происходят в период эмбриогенеза, и воздействие внешних факторов в определённые периоды пренатального развития может приводить к нарушению структурно-функциональной организации мозга и, как результат, вызывать изменение поведенческих реакций в дальнейшем онтогенезе [46, 50, 65, 122, 146]. Характер морфологических и функциональных изменений при отравлениях во многом зависит не только от свойства яда, пути его введения и выведения из организма, условий внешней среды, но и состояния организма, сопутствующей патологии, индивидуальной чувствительности и общей сопротивляемости организма, в связи с чем, пренатальная гипоксия может оказать существенное влияние на течение интоксикаций. Вместе с тем, сведений о влиянии прена-тальной гипоксии на формирование нарушений ЦНС при воздействии в процессе онтогенеза нейротоксикантов в доступной литературе мы не встретили. Наряду с определяющей ролью генетической детерминированности индивидуальной чувствительности, нами выдвинута гипотеза о пренатальной гипоксии как факторе возможного риска развития нейродегенеративных нарушений при воздействии нейротоксикантов в процессе онтогенеза человека.

Органические растворители находят все большее применение в промышленности в качестве исходных и промежуточных веществ промышленного синтеза, а также конечных продуктов различного назначения, представляя при этом значительную опасность для здоровья населения. Одним из таких соединений является толуол, используемый на предприятиях химической, нефтехимической, нефтеперерабатывающей, шинной, резиновой и резинотехнической промышленности. Загрязнение атмосферного воздуха и воздуха рабочей зоны толуолом приводит к повышению частоты острых и хронических отравлений, как на производстве, так и в быту [31, 62].

На сегодняшний день хорошо изучены нейротоксические свойства толуола, которые проявляются депрессией или возбуждением с эйфорией в фазе индукции, с последующей дезориентировкой, тремором, галлюцинациями, атаксией, судорогами и комой [74, 88]. При хроническом воздействии обнаружены такие неврологические нарушения, как энцефалопатия, атрофия зрительного нерва, нарушение походки [62, 88]. Актуальность настоящих исследований определяется не только отсутствием в современной отечественной и зарубежной литературе сведений о влиянии пренатальной гипоксии на формирование мор-фофункциональных нарушений в ЦНС при воздействии толуола на взрослый организм, но и необходимостью изучения вклада неблагоприятных пренатальных факторов в характер течения нейроинтоксикаций с целью прогнозирования риска развития патологического процесса.

Цель работы

Оценить морфофункциональные нарушения ЦНС при воздействии толуола на белых крыс с пренатальной гипоксией.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительное изучение влияния толуола на структуру поведения, процессы обучения, пространственную память белых крыс с нормальным и нарушенным гипоксией течением эмбрионального развития.

2. Изучить особенности изменения биоэлектрической активности мозга при воздействии толуолом на белых крыс с нормальным и нарушенным гипоксией течением эмбрионального развития.

3. Выявить особенности морфологических нарушений нервной ткани коры головного мозга при воздействии толуолом на белых крыс с нормальным и нарушенным гипоксией течением эмбрионального развития.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. В результате проведенных исследовании подтверждена выдвинутая нами гипотеза об отягощающем влиянии пренатальной гипоксии на проявления ней-ротоксического эффекта толуола, тем самым выявлен один из возможных системных механизмов формирования высокой чувствительности к действию ней-ротропных химических факторов.

Экспериментальными исследованиями на белых крысах показано, что интоксикация толуолом половозрелых животных с пренатальной гипоксией вызывает развитие выраженных нарушений двигательного поведения, снижение кратковременной и долговременной памяти, способности к обучению и пространственной ориентации, повышение внутривидовой агрессивности, а также морфофункциональные изменения ЦНС.

Показано, что нейрофизиологическими признаками интоксикации толуолом белых крыс с пренатальной гипоксией являются повышение латентности и изменения амплитуды основных пиков N1, Р2, N2, РЗ слуховых и зрительных вызванных потенциалов, свидетельствующих о нарушении корково-подкоркового взаимодействия.

Практическая значимость работы.

Практическая значимость исследований заключается в экспериментальном подтверждении отягощающей роли пренатальной гипоксии в развитии патологического процесса при интоксикации химическими факторами. Полученные данные послужат базой при разработке индивидуальных методов лечения лиц с пренатальной гипоксией, подвергавшихся воздействию толуолом. По материалам исследований разработана экспериментальная модель гипоксической энцефалопатии на белых крысах, что позволяет рекомендовать ее использование при апробации новых методов профилактики и лечения соответствующих состояний (заявка на изобретение № 2012119087|14 (028762), от 10.05.2012г. «Способ моделирования гипоксической энцефалопатии в период эмбриогенеза»). Подготовлены методические рекомендации «Методы комплексной оценки поведения лабораторных крыс, используемых для экспериментально-гигиенических исследований», утвержденные на Заседании Научного Совета по медико-экологическим проблемам здоровья работающих РАМН 24 июня 2011г., основные положения которых включены в практику работы лаборатории экспериментальных гигиенических исследований отдела экологии человека НИИ КПГПЗ СО РАМН и используются в педагогической и научной деятельности на базе учебно-образовательного центра Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ экологии человека» СО РАМН - НИИ медицины труда и экологии человека. Анализ результатов исследований позволил рекомендовать проведение в клинике ВСНЦ ЭЧ СО РАМН дополнительного обследования у работающих в контакте с толуолом, включающего ЭЭГ с применением слуховых и зрительных вызванных потенциалов, для выявления ранних нарушений биоэлектрической активности головного мозга.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Пренатальная гипоксия является отягощающим фактором в развитии морфофункциональных нарушений в ЦНС белых крыс при интоксикации толуолом.

2. Интоксикация толуолом вызывает у белых крыс с пренатальной гипоксией нарушение двигательной активности, негативно-эмоциональное состояние, повышение агрессивности, наряду со снижением когнитивных функций животных, ориентировочно-исследовательского поведения, нарушений биоэлектрической активности головного мозга, на фоне нейродегенеративных изменений структуры нервной ткани.

3. Воздействие толуола в дозе 560 мг/м вызывает дисрегуляцию структуры поведения и биоэлектрической активности головного мозга, нарастающую у животных с пренатальной гипоксией в зависимости от периода гипоксиче-ского воздействия.

Апробация работы Результаты проведенных исследований были доложены и обсуждены на:

- 2-ой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Человек: здоровье и экология» (Иркутск, 2011);

- Всероссийском симпозиуме «Медико-биологические аспекты обеспечения химической безопасности РФ» (Санкт-Петербург, 2012);

- Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2012);

- 7-ом сибирском съезде физиологов (Красноярск, 2012);

- Международной научно-практической конференции «Современные подходы к профилактике социально значимых заболеваний» (Махачкала, 2012);

- Международной научно-практической конференции «Современная медицина и фармацевтика: актуальные проблемы и перспективы развития» (Одесса, 2012);

- Всероссийской молодежной конференции «Экотоксикология» (Уфа, 2012);

- II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных научных результатов диссертации.

Диссертация выполнена по основному плану ПИР Ангарского филиала Федерального государственного бюджетного учреждении «ВосточноСибирский научный центр экологии человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Изучение механизмов формирования поражения нервной системы при воздействии производственных нейротоксикантов различной химической природы» (номер государственной регистрации №01200803591), в соответствии с приоритетным направлением СО РАМН «Выявление системных и молекулярных механизмов формирования патологии в регионе Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» и критической технологии РФ «Снижение риска и уменьшение последствий природных и техногенных катастроф».

Заключение диссертации по теме «Токсикология», Вокина, Вера Александровна

выводы

1. Подострая ингаляционная интоксикация толуолом в дозе 560 мг/м3 белых крыс с нормальным течением эмбрионального развития проявляется повышением двигательной активности, снижением ориентировочно-исследовательского поведения, когнитивных функций, наряду с незначительными изменениями биоэлектрической активности головного мозга и нарушениями структуры нервной ткани.

2. При воздействии толуолом на белых крыс с пренатальной гипоксией в различные периоды эмбрионального развития выявлены общие морфофунк-циональные закономерности изменений в ЦНС: нарушение двигательной, снижение ориентировочной активности, когнитивных функций (памяти, способности к пространственной ориентации и обучению), повышение негативно-эмоционального состояния, нарушение биоэлектрических потенциалов головного мозга, наряду со снижением общей численности нейронов коры головного мозга и развитием дистрофических процессов в клетках астроглии.

3. Особенностями патологического процесса в ЦНС при интоксикации толуолом белых крыс с острой пренатальной гипоксией (13-14 день пренатально-го развития) являются резко выраженная агрессивность животных, повышенная двигательная активность, снижение рабочей памяти, возрастание количества дистрофически измененных глиальных клеток на фоне снижения их общего количества.

4. Особенностями патологического процесса в ЦНС при интоксикации толуолом белых крыс с хронической пренатальной гипоксией (10-19 день прена-тального развития) являются: угнетение двигательной активности, резкое возрастание числа дистрофически измененных нейронов.

5. Изменения биоэлектрической активности мозга при интоксикации толуолом белых крыс с пренатальной гипоксией характеризуются повышением ла-тентности и изменением амплитуды основных пиков слуховых и зрительных вызванных потенциалов и, наряду с особенностями морфофункциональных изменений в ткани головного мозга, ассоциируются с дисрегуляцией структуры поведения животных.

6. Анксиолитическая активность толуола на белых крыс с нормальным течением эмбрионального развития проявляется уже при подостром ингаляционном воздействии в дозе 560 мг/мЗ.

7. Наиболее отличающейся по дифференцирующим признакам, включающим суммарную длительность агрессивного поведения, амплитуду пика N1 ЗВП, латентность пика N1 СВП, число диаметральных переходов и число вертикальных стоек в крестообразном лабиринте, суммарную длительность акта «локомоция», является группа белых крыс, экспонированных толуолом с хронической пренатальной гипоксией.

Практические рекомендации

Результаты выполненных исследований рекомендуется использовать:

- специалистам Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека при проведении социально-гигиенического мониторинга для принятия управленческих решений по сохранению здоровья работающих и обеспечению безопасных условий труда при производстве и использовании толуола и толуолсодержащих продуктов;

- врачам МСЧ при проведении периодических медицинских осмотров у персонала, занятого на производствах с применением толуола рекомендуется проводить углубленное исследование центральной нервной систем с проведением ЭЭГ с различными нагрузочными тестами;

- при подготовке специалистов по токсикологии, гигиене, профпатологии и медицине труда в высших учебных заведениях использовать полученные данные по токсичности, опасности и характере токсического действия толуола.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Вокина, Вера Александровна, 2013 год

1. Бандман A. JI. Толуол. Вредные химические вещества. Углеводороды. Гало-генопроизводные углеводородов. JI. - 1990. - С. 140 - 151.

2. Барашнев Ю.И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз. / Ю.И. Барашнев // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 1996. - №2. -С.32-33.

3. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. М.: Триада - X, 2005. - 672 с.

4. Барашнев Ю.И. Структурные поражения головного мозга у новорожденных с врожденной инфекцией / Ю.И. Барашнев, A.B. Розанов, А.И. Волобуев // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2006. - № 2. - С. 14-20.

5. Бондаренко H.A. Избирательное влияние нейролептиков на дофаминзависи-мое нарушение поведения крыс в тесте экстраполяционного избавления / H.A. Бондаренко // Бюл. экспер. биол. и мед. 1990. - № 11. - С. 506 - 509.

6. Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.

7. Буров Ю.В. Изучение влияния амиридина на обучение крыс в радиальном лабиринте / Буров Ю.В., Борисова А.О., Робакидзе Т.Н. // Бюл. экспер. биол. и мед. 1996. - №5. - С. 526-527.

8. Ю.Васильев Д.С., Туманова H.JL, Озирская Е.В., Журавин И.А. Пренатальная гипоксия нарушает формирование нервной ткани базальных ганглиев мозга в онтогенезе крысы // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. Екатеринбург. -2004. Т. 90, № 8. - С. 159-160.

9. Влияние интоксикации толуолом на пространственное поведение и обучение крыс на ранних этапах постнатального онтогенеза / Д. П. Мусеридзе и др. //Нейрофизиология. 2010. - Т. 42, № 2. - С. 140-146.

10. Влияние толуола на постнатальное развитие структур двигательной системы белых крыс / Д.П. Мусеридзе и др. // Изв. АН Грузии. Сер. биол. 2004-№30(4). - С.541-546.

11. Володин H.H. Комплексная оценка психомоторного развития недоношенных детей на первом году жизни / H.H. Володин, С.О. Рогаткин, М.Г. Дегтярева // Вопр. акуш., гин. и перинатол. 2005. - № 4 (5-6). - С. 7-11.

12. Высоцкий И.Ю. Токсичность и метаболизм эпоксидных соединений / И.Ю. Высоцкий // Укра'шський медичний альманах. 2000. - Т. 3, №2. - С. 43-46

13. Гильмундинов В. М. Состояние здоровья населения России и причины его ухудшения / В. М. Гильмундинов, JI. К. Казанцева, Т. О. Тагаева // ЭКО. -2009.-№2. -С. 125-143.

14. Гладких В.Д. Влияние непрямых ГАМК-антагонистов на агрессивно-оборонительное поведение грызунов в условиях острого и хроничесокго эксперимента / В.Д. Гладких, H.A. Колесова // Токсикологический вестник. -2002.-№4. -С. 29-33.

15. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография: учеб. Для врачей. Таганрог: ТРТУ, 2000. - 640 с.

16. Горн Л.Э. К методике количественного определения метгемоглобина в крови / Л.Э. Горн // Фармакология и токсикология. 1951. - №4. - С. 37^40.

17. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов /Е.В. Гублер. Л: Медицина, 1978. - 296 с.

18. Дементьев A.A. Функциональная характеристика почек у здоровых детей и детей с перинатальной гипоксией: автореф. дисс. . кандидата мед. Наук / A.A. Дементьев. М., 1998. 22 с.

19. Дементьева Г.М. Оценка физического развития новорожденных: пособие для врачей. СПб.: Правда, 2000. 25 с.

20. Захарова С.Ю. Состояние слухового анализатора у детей с резидуальными явлениями перинатального поражения ЦНС / С.Ю. Захарова, Л.Н. Новикова // Уральский медицинский журнал. 2010. - № 5. - С. 76-80.

21. Иваницкая Н.Ф. Методика получения различных стадий гемической гипоксии у крыс введением нитрита натрия / Н.Ф. Иваницкая // Патол. физиол. и экспер. тер. 1967. - № 3. - С. 69-71.

22. Игнатьева Р.К. Перинатальные проблемы в России. М., 2006. - 40 с.

23. Ильенко Л.И. Современные подходы к диагностике и лечению гипоксиче-ски-ишемических поражений ЦНС у доношенных детей первого года жизни / Л.И. Ильенко, Е.А. Зубарева, И.Н. Холодова, A.B. Давыдова // Педиатрия. -2003.-№2. -С. 87-92.

24. Исследование токсичности спирта этилового синтетического ректифицированного / В.П. Нужный и др. // Токсикологический вестник. 2002. - № 5. -С. 13-22.

25. Исследование эффектов центрального введения ß-амилоидного пептида (2535): патоморфологические изменения в гиппокампе и нарушение пространственной памяти / М.Ю. Степаничев и др. // Журн. высш. нервн. деят. 2004.- Т.54, №5. С.705-711.

26. Карамова JI.M. Гигиеническая характеристика состояния окружающей среды и здоровья населения на территориях с развито нефтехимией / JI.M. Ка-рамова, P.A. Сулейманов, М.А. Галиев // Гиг. и сан 1996. - №1. - С. 37-39.

27. Концепция сокращения предотвратимых потерь здоровья детского населения / A.A. Баранов, В.Ю. Альбицкий, Р.Н. Терлецкая, Д.И. Зелинская // Вопросы современной педиатрии. 2010. - № 5. - С. 8-12.

28. Коржевский Д.Э. Краткое изложение основ гистологической техники для врачей и лаборантов-гистологов / СПб: «Кроф», 2005. 48 с.

29. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом / В.А. Бурлев, E.H. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Ж.А. Сопоева // Пробл. репродукции. 2002. - № 6. - С. 30-33.

30. Лабораторные млекопитающие /Дыбан А.П. и др. // Объекты биологии развития. -М.: Наука, 1975. С. 505-563.

31. Ланг С.М. Лабораторная крыса / С.М. Ланг, Р.П. Уилсон // Лабораторные животные. 1993.-№2. -С. 101-110.

32. Макарова Т.М. Особенности внутривидового взаимодействия у крыс с различным зоосоциальным опытом / Т.М. Макарова, Е.И. Варлинская, Е.С. Петров // Журн. высш. нервн. деят. 1989. - Т. 39, № 3. - С. 513-519.

33. Маковецкая Г. А. К вопросу о болезнях почек у новорожденных и детей первых месяцев жизни / Г. А. Маковецкая, Т. В. Козлова // Нефрология и диализ. 2000. - Т. 2, №1-2.

34. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Л.: Медицина, 1969.- 406 с.

35. Метаболическая коррекция нарушений и клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития в неонатальном периоде / О.Л. Чугу-нова и др. // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2008. - №2. - С. 6-11.

36. Метаболические корректоры гипоксии / П.Д. Шабанов, И.В. Зарубина, В.Е. Новиков, В.Н. Цыган // Под ред. А.Б.Белевитина. СПб.: Информ-Навигатор, 2010.-912 с.

37. Обучение в водном лабиринте Морриса самок и самцов крыс, повергавшихся воздействию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития / JI.A. Ватаева и др. // Журн. эволюц. биохим. и физиол. 2005. - Т. 41. №6.-С. 530-533.

38. Общая токсикология / под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Филова. М.: Медицина, 2002. 608 с.

39. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. М.: МЕД прессинформ, 2006. 256с.

40. Поведение в «открытом поле» у самцов и самок крыс, подвергшихся действию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития / JI.A. Ватаева и др. // Доклады Акад. Наук. 2001. - Т.380, №1. - С. 125-127.

41. Поведенческие последствия пренатальной гемической гипоксии у потомства крыс / В.С.Козяр и др. // Журн. высш. нервн. деят. 1993. - № 43. вып. 3. -С. 613-620.

42. Повреждающие воздействия в критические периоды пренатального онтогенеза как фактор, модифицирующий структурное развитие и поведенческие реакции после рождения / В.А. Отеллин и др. // Ж. Вестник РАМН. 2002. -№12.-С. 32-35.

43. Пренатальное воздействие натрия оксибутирата предотвращает нарушение общего поведения, обучения и памяти у потомства крыс, подвергшихся хронической гемической гипоксии / B.C. Козяр и др. // Эксперим. и клин, фар-макол. 1994. - №57(1). - С. 8-11.

44. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. М: Медиа Сфера, 2002.-312 с.

45. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Фисенко В.П. М.: «Ремедиум», 2000. - 398 с.

46. Самотруева М.А. Экспериментальные модели поведения / М.А. Самотруева, Д.Л.Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. 2009. - №2. - С. 140— 152.

47. Самсыгина Г.А. Гипоксическое поражение центральной нервной системы у новорожденных детей: клиника, диагностика, лечение / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 1996. - №5. - С.74-77.

48. Сванидзе И.К. Коррекция изменений, вызванных толуолом в корковых и подкорковых структурах головного мозга белых крыс / И.К.Сванидзе и др. // Изв. РАН сер.биол. 2007. - № 3. - С. 325-328.

49. Свидерская Н.Е. Синхронная электрическая активность мозга. М.:Наука, 1987.- 143 с.

50. Смагулов H.K. Гигиеническая оценка загрязнения воздуха ароматическими углеводородами с учетом процессов их трансформации в атмосфере промышленного региона / Н.К. Смагулов, Т.Р. Крашановская, В.А. Узбеков // Гиг. и сан. 1997. - №4. - С. 12-14.

51. Сопоставление поведенческих эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга / П.Д. Шабанов, A.A. Лебедев, В.П. Стецен-ко, Н.В. Лавров // Бюл. экспер. биол. и мед. 2007. - Т. 143, № 4. - С.414-418.

52. Толуол: перевод с англ. / Прогр. ООН по окруж. среде, Междунар. орг. труда и ВОЗ. -М.Медицина; Женева: ВОЗ, 1990. 128 с.

53. Условнорефлекторная реакция пассивного избегания у самок и самцов крыс, подвергшихся воздействию гипоксии в различные сроки пренатального периода развития / Л.А. Ватаева и др. // Журн. эволюц. биохим. и физиол. -2004. Т.40, № 3. - С. 250-253.

54. Формирование структурной и ультраструктурной организации стриатума в постнатальном онтогенезе крыс при изменении условий их эмбрионального развития /Журавин H.A. и др. // Журн. эвол. биохим. физиол. 2007. - Т.43, №2. - С.85-93.

55. Хожай Л.И. Формирование неокортекса у крыс после пренатальной гипоксии / Л.И. Хожай, В.А. Отеллин, В.Б. Косткин // Морфология. 2002. -Т. 122, № 5. - С.34-38.

56. Шабалов Н. П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. МЕДпресс-информ, 2009. - 528 с.

57. Шабалов Н.П. Неонатология : Учебн. пособие: В 2 т. / Н.П. Шабалов. Т. II. - 3-е изд., испр. и доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 640 с.

58. Шевчук М.К. Использование методики крестообразного лабиринта для токсикологической оценки безопасности слабоалкогольных напитков / М.К. Шевчук, А.Н. Петров, Е.К. Георгианова, А.В. Лычакова // Токсикол. Вестн-2005. -№3,-С. 25-28.

59. Acquired pendular nystagmus in toluene addiction / E.F. Maas et al. // Neurol. -1991.-Vol. 41.-P. 282-285.

60. Acute toluene exposure increases extracellular GAB A in the cerebellum of rat: a microdialysis study / K. Stengard et al. // Pharmacol. Toxicol. 1993. - Vol. 73. -P. 315-318.

61. Air quality guidelines for Europe. WHO Regional Publications, European Series, No. 91. 2nd edition. WHO Regional Office for Europe. World Health Organisation (WHO), Copenhagen. 2000.

62. Allen L.H. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome / L.H. Allen // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol. 71. - P. 1280-1284.

63. Ananth C. V., Vintzileos A. M. Epidemiology of preterm birth and its clinical subtypes / C. V. Ananth, A. M. Vintzileos // J. Maternal-Fetal and Neonatal Med. -2006. Vol. 19(12). - P. 773-782.

64. Animal models of environmentally induced memory impairment / H.L. Evans, P.J. Bushnell, M.J. Pontecorvo, J.D. Taylor // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1985. -Vol.444. -P.513-514.

65. Baelum J. Human solvent exposure. Factors influencing the pharmacokinetics and acute toxicity / J. Baelum // Pharmacol Toxicol. 1991. - V. 68, № l.-P. 1-36.

66. Barkley R.A. Associated cognitive, developmental, and health problems. In: Barkley R.A., editor, ed. Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. 3rd ed New York, NY: Guilford Press, 2006. P. 122-183.

67. Barkley R.A. Psychosocial treatments for attention-deficit/hyperactivity disorder in children / R.A. Barkley // J. Clin. Psychiatry. 2002. - Vol. 63 (12). - P. 3643.

68. Basovich S.N. The role of hypoxia in mental development and in the treatment of mental disorders: a review / S.N. Basovich // Biosci. Trends. 2010. - Vol. 100. -P.288-296.

69. Benignus V.A. A dosimetric analysis of behavioral effects of acute toluene exposure in rats and humans / V.A. Benignus, W.K. Boyes, P.J. Bushnell //Toxicol. Sci. 1998.-Vol. 43. - P.186-195.

70. Bjornaes S. Biochemical changes in different brain areas after toluene inhalation / S. Bjornaes, L.U. Naalsund // Toxicology. 1988. - Vol. 49(2-3). - P. 367-74.

71. Bowen S.E. Abuse pattern of toluene exposure alters mouse behavior in a wait-ing-for-reward operant task / S.E. Bowen, Ph. McDonald // Neurotoxicol. and Te-ratol. 2009. - Vol. 31(1). - P. 18-25.

72. Bowen S.E. The effects of abused inhalants on mouse behavior in an elevated plus-maze / S.E. Bowen, J.L. Wiley, R.L. Balster // Eur. J. Pharmacol. 1996. -Vol. 312. - P. 131-136.

73. Brainstem auditory evoked potentials in individuals exposed to long-term low concentrations of toluene / A. Vrca et al. // Am. J. Ind. Med. 1996. - Vol. 30(1). P. 62-66.

74. Bruckner J.V., Warren D.A. Toxic effects of solvents and vapors. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons, 6th Ed., C.D. Klaassen, ed. New York: McGraw-Hill. 2001. - P. 891-916.

75. Bures J. Stereotaxic atlases for the cat, rabbit and rat / J. Bures, M. Petran, J. Za-char // In : Electrophysiological Methods in Diological Research. N.-Y. : Academic Press, 1967. - P. 653-731.

76. Campagna D. Color vision and occupational toluene exposure / D. Campagna, B. Stengel, D. Mergler // Neurotoxicol. Teratol. 2001. - Vol. 23(5). - P. 473-480.

77. Cerebral Palsy in a Term Population: Risk Factors and Neuroimaging Findings / W. Yvonne et al. // Pediatrics. 2006. - Vol. 118. - P. 690-697.

78. Childhood ADHD is strongly associated with a broad range of psychiatric disorders during adolescence: a population-based birth cohort study / K. Yoshimasu et al. // J. Child Psychol. Psychiatry. 2012. - Vol. 53(10). - P. 1036-1043.

79. Chiolero A. Association between maternal smoking and low birth weight in Switzerland: the EDEN study /A. Chiolero, P. Bovet, F. Paccaud // Swiss Med. Wkly. -2005. Vol. 3, № 135 - P. 525 - 530.

80. Chronic placental insufficiency has long-term effects on auditory function in the guinea pig / A. E. Rehn et al. // Hear. Res. 2002. - Vol. 166. - P. 159-165.

81. Clinical outcomes of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy evaluated with diffusion-weighted magnetic resonance imaging. / Y. Dag et al. // Ped. Res-2000. Vol. 47 (1). - P. 44-53.

82. Cokic V.P. Effects of nitric oxide on red blood cell development and phenotype / V.P. Cokic, A.N. Schechter // Curr. Top. Dev. Biol. 2008. - Vol. 82. - P. 169215.

83. Cranial MR findings in chronic toluene abuse by inhalation./ K. Aydin et al. // Am. J. Neuroradiol. 2002. - Vol.23. - P. 1173-1179.

84. Cytochrome c nitration by peroxynitrite / A. M. Cassina et al. // J. Biol. Chem. 2000.-Vol. 275 (28).-P. 21409-21415.

85. Das M. Visual attention as an important visual function: an outline of manifestations, diagnosis and management of impaired visual attention / M. Das, D.M. Bennett, G.N. Dutton // Br. J. Ophthalmol. 2007. - 91 (11). - P. 1556-1560.

86. De Menezes M.S. Hypoxic ischemic Brain Injury in Newborn / M.S. de Me-nezes // E. Medicine. 2002. Vol.13. - P.33-36.

87. Dekker G.A. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts / G.A. Dekker, B.M. Sibai // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179, № 5. - P. 1359-1375.

88. Developmental neurotoxicityof toluene:in vivo and in vitro effectsastroglial cells / M. Burry, M.Guizzetti, J. Oberdoerster, I.G. Costa // Dev. Neurosci. -2003.-Vol. 25(1).-P. 14-23.

89. D'Hooge R. Applications of the Morris water maze in the study of learning and memory / R. D'Hooge, P.Deyn // Brain Res. Rev. 2001. - Vol. 36 (1). - P.60-90.

90. Dose-Related Color Vision Impairment in Toluene-Exposed Workers / A. Ca-valleri, F. Gobba, E. Nicali, V. Fiocchi // Arch. Environ. Health. 2000. - Vol. 55 (6). - P.399-405.

91. Effect of toluene inhalation onastrocytes and neurotrophic factor in rat brain / T. Gotohda et al. // Forensic Sei. Int. 2000. - Vol. 11. - P. 233-238.

92. Effects of inhaled toluene and 1,1,1-trichloroethane on seizures and death produced by N-methyl-D-aspartic acid in mice / S. Cruz et al. // Behav. Brain Res. -2003. Vol. 140. - P. 195-202.

93. Effects of neonatal hypoxic-ischemic brain injury on skilled motor tasks and brainstem function in adult rats / T. Tomimatsu et al. // Brain Res. 2002. - Vol. 926.-P. 108-117.

94. Effects of perinatal asphyxia on cell proliferation and neuronal phenotype evaluated with organotypic hippocampal cultures / P. Morales et al. // Neuroscience. -2005.-Vol. 135.-P. 421—431.

95. Effects of the abused solvent toluene on recombinant N-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus oocytes / S. Cruz et al. // Pharmacol. Exp. Ther. -1998. Vol. 286. - P.334-340.

96. Effects of toluene inhalation on brain biogenic amines in the rat / T.M. Rea et al. // Toxicology. 1984. - Vol. 31. - P. 143-150.

97. Elimination of toluene from venous blood and adiposetissue after occupational exposure / G. Nise, R. Attewell, S. SkerfVing, P. Orbaek // Brit. J. Int. Med. -1989. V. 46, №6. - P. 407^ 11.

98. Evaluation of rewarding effect of toluene by the conditioned place preference procedure in mice / M. Funada, M. Sato, Y. Makino, K. Wada // Brain Res. Protocols. 2002. - Vol. 10. - P. 47-54.

99. Evans E.B. CNS depressant effects of volatile organic solvents / E.B. Evans, R.L. Balster // Neurosci. Biobehav. Rev. 1991. - Vol.15. - P.233-239.

100. Fetal hypoxia and structural brain abnormalities in schizophrenic patients, their siblings, and controls / T.D. Cannon et al. // Arch. Gen. Psychiatry. 2002. -Vol.59(1). - P.35-41.

101. Filley C.M. Toxic leukoencephalopathy / C.M. Filley, B.K. Kleinschmidt-DeMasters // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345. - P. 425-432.

102. Fishbein L. An overview of environmental and toxicological aspects of aromatic hydrocarbons, II Toluene / L. Fishbein // Sci. Total Environ 1985. - V. 42, №3. - C. 267-288.

103. Gamberale F. Toluene exposure II: psychophysiological functions / F. Gambe-rale, M. Hultengren // Work-Environ. Health. 1972. - Vol. 9. - P. 131-139.

104. Gebicka L. Mechanism of peroxynitrite interaction with citochrome / L. Ge-bicka, J. Didik // ActaBiochem. Pol. 2003. - Vol. 50 (3). - P. 815-823.

105. Gender, ADHD, and Reading Disability in a Population-Based Birth Cohort / K. Yoshimasu et al. // Pediatrics. 2010. - Vol. 126(4). - P. 788-795.

106. Ghantous H. Placental transfer and distribution of toluene, xylene and benzene, and their metabolites during destation in mice / H. Ghantous, B.R.G. Danielson // Biol. Res. Pregnancy and Perinatol. 1986. - Vol. 7, №3. - P. 98-105.

107. Golan H. M. The effect of prenatal hypoxia on brain development: short- and long-term consequences demonstrated in rodent models / H. M. Golan, M. Hulei-hel // Dev Sci. 2006. Vol. 9(4). P. 38-49.

108. Greenberg M.M. The central nervous system and exposure to toluene: a risk characterization / M.M. Greenberg // Environ Res. 1997. - V. 72(1). - P. 1-7.

109. Hansson E. Toluene induces changes in the morphology of astroglia and neurons in striatal primari cell cultures / E.Hansson, G. von Euler, K. Fuxe, T. Hans-son // Toxicology. 1988. - Vol.49. - P. 155-163.

110. Hillesfors-Berglund M. Persistent, specific and dose-dependent effects of toluene exposure on dopamine D2 agonist binding in the rat caudate-putamen / M. Hillesfors-Berglund, Y. Liu, G. von Euler // Toxicology. 1995. - Vol. 100. — P.185-194.

111. Histological changes and neurotransmitter levels three months following perinatal asphyxia in the rat / C. Kohlhauser et al. // Life Sci. 1999. - Vol. 64. - P. 2109-2124.

112. Honma T. Brain Microdialysis Study of the Effects of Hazardous Chemicals on the Central Nervous System 2. Toluene Exposure and Cerebral Acetylcholine / T. Honma, M. Suda // Industrial Health. 2004. - Vol. 42. - P. 336-347.

113. Honma T. Changes in acetylcholine metabolism in rat brain after short-term exposure to toluene and n-hexane / T. Honma // Toxicol. Lett. 1983. - Vol. 16. P. 17-22.

114. Hutter D. Causes and Mechanisms of Intrauterine Hypoxia and Its Impact on the Fetal Cardiovascular System: A Review / D.Hutter, J. Kingdom, E. Jaeggi // International J. of Pediatrics. 2010. - Vol. 1. - P. 1-9.

115. Impaired migration signaling in the hippocampus following prenatal hypoxia / H. M. Golan et al. // Neuropharmacology. 2009. - Vol. 57. - P. 511-522.

116. Inhalation of low concentrations of toluene induces persistent effects on a learning retention task, beam-walk performance, and cerebrocortical size in the rat / M. Von Euler et al. // Exper. Neurol. 2000. - Vol. 163. - P. 1-8.

117. Intermittent Hypoxia during Development Induces Long-Term Alterations in Spatial Working Memory, Monoamines, and Dendritic Branching in Rat Frontal Cortex / L. Kheirandish et al. // Pediatr. Res. 2005. - Vol. 58. - P. 594-599.

118. International Programme on Chemical Safety (IPCS) (1986). Chemical. Environmental Health Criteria 52: Toluene. WHO. Geneva.

119. Jung K.H. Personal, indoor, and outdoor exposure to VOCs in the immediate vicinity of a local airport / K.H. Jung, F. Artigas, J.Y. Shin // Environ. Monit. Assess. 2011. - Vol. 173(1-4). - P. 555-567.

120. Kanter M. Nigella sativa and derived thymoquinone prevents hippocampal neurodegeneration after chronic toluene exposure in rats / M. Kanter // Neuro-chem. Res. 2008. - Vol. 33(3). - P. 579-588.

121. Koob G.F. Neuroscience of addiction / G.F. Koob, P.P. Sanna, F.E. Bloom // Neuron. 1998. - Vol. 21. - P. 467-476.

122. Lomax R.B. Does occupational exposure to organic solvents affect colour discrimination? /R.B. Lomax, P. Ridgway, M. Meldrum // Toxicol. Rev. 2004. -Vol. 23(2).-P. 91-121.

123. Long-term effect of moderate and profound hypothermia on morphology, neurological, cognitive and behavioural functions in a rat model of perinatal asphyxia / H. Hoeger et al. // Amino Acids. 2006. - Vol.31. - P. 385-396.

124. Mao T. GC x GC measurements of atmospheric aromatic compounds near a busy high-speed road in Beijing. / T. Mao, X.B. Xu, Y. Wang // Huan Jing Ke Xue. 2009. - Vol. 30(10). P. 2845-2851. [Article in Chinese]

125. Maternal hypoxia during pregnancy delays the development of motor reflexes in newborn mice / H. M. Golan et al. // Dev. Neurosci. 2004. - Vol. 26(1). - P. 24-29.

126. Metabolism and covalent binding of 14C. toluene by human and rat liver microsomal tractions and liver slices / D.E Chapman, T.J. Moore, S.R. Michener, G. Powis // Drug Metab. and Disposit.: Biol. Fate Chem. 1990. - Vol.18, №6. - P. 929-936.

127. Miyagawa M. Effects of subchronic expose to toluene on working and reference memory in rats / M. Miyagawa, T. Hanma, S. Kawanishi // Neurotoxicol. Te-ratol. 1995. - Vol. 17. - P. 657-664.

128. Monitoring and analysis of volatile organic compounds around an oil refinery / C. Gariazzo et al. // Water Air Soil Pollut. 2005. - Vol.167. - P.17-38.

129. Morris R.G.M. Spatial localisation does not depend on the presence of local cues / R.G.M. Morris // Learning and Motivation 1981. Vol. 12. - P. 239-260.

130. Neuronal loss in hippocampus in rats exposed to toluene / L. Korbo et al. // Neurotoxicology. 1996. - Vol. 17(2). - P. 359-366.

131. Nyakas C. Hypoxia and Brain Development / C. Nyakas, B. Buwalda, P. Lui-ten // Progress in Neurobiology. 1996. - Vol.49, №1. - P. 1-51.

132. Occupational toluene exposure induces cytochrome p450 2el mrna expression in peripheral lymphocytes / F. Mendoza-Cantu M. et al. // Environ. Health Pers-pect. 2006. - Vol. 114(4). P. 494-499.

133. Pascual R. Structural neuroplasticity induced by melatonin in entorhinal neurons of rats exposed to toluene inhalation / R. Pascual, C. Bustamante // Acta Neu-robiol. Exp.-2011.-Vol. 71.-P. 541-547.

134. Plasticity of hippocampus following perinatal asphyxia: effects on postnatal apoptosis and neurogenesis / P. Morales et al. // J. Neurosci. Res. 2008. - Vol. 86. - P. 2650-2662.

135. Promotion of noise-induced cochlear injury by toluene and ethylbenzene in the rat / L.D. Fechter et al. //Toxicol. Sci. 2007. - Vol. 98(2). - P. 542-551.

136. Psychiatric and neurological effects of chronic solvent abuse / A. Byrne, B. Kirby, T. Zibin, S. Ensminger // Can. J. Psychiatry. 1991. - Vol.36. - P.735-738.

137. Raju T.N.K. Epidemiology of late preterm (near-term) births / T.N.K. Raju // Clin. Perinatol. 2006. - Vol. 33(4). - P. 751-763.

138. Raxinos G. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Raxinos, C. Watson. -Sydney, 1982.-480 p.

139. Remodeling of hippocampal GABAergic system in adult offspring after maternal hypoxia and magnesium sulfate load: immuno-histo- chemical study / M. Gerstein et al. // Exp. Neurol. 2005. - Vol. 196. - P. 18-29.

140. Riegel A.C. Acute toluene induces biphasic changes in rat spontaneous locomotor activity which are blocked by remoxipride / A.C. Riegel, E.D. French // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. - Vol. 62. - P.399-402.

141. Roukos J. VOC in an urban and industrial harbor on the French North Sea coast during two contrasted meteorological situations / J. Roukos, V. Riffault, N. Locoge, H. Plaisance // Environ. Pollut. 2009. - Vol. 157(11). - P. 3001-3009.

142. Schaumburg H.H. Toluene. In: Experimental and Clinical Neurotoxicology / H.H. Schaumburg, P.S. Spencer // Oxford University Press, N.-Y., 2000. P. 11831189.

143. Significant changes in the amounts of neurotransmitter and related substances in rat brain induced by subacute exposure to low levels of toluene and xylene / T. Honma et al. // Industr. Health. 1983. - Vol. 21. P.143-151.

144. Skowronski G.A. Effects of soil on percutaneous absorption of toluene in male rats / G.A. Skowronski, R.M. Turkall, M.S. Abbel-Rahman // J. Toxicol. Environ. Health . 1989. - Vol. 26, №3. - P. 373-384.

145. Stengard K. Effect of toluene inhalation on extracellular striatal acetylcholine release studied with microdialysis / K. Stengard // Pharmacol. Toxicol. 1994. -Vol. 75.-P. 115-118.

146. Stengard K. Tail pinch increases acetylcholine release in rat striatum even after toluene exposure / K. Stengard // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - Vol. 52. -P. 261-264.

147. Stollery B. Long-term cognitive sequelae of solvent intoxication / B. Stollery // Neurotoxicol. Teratol. 1996. - Vol.18, №4. - P. 471-476.

148. Study of brain uptake and biodistribution of 1 lCJtoluene in non-human primates and mice / M.R. Gerasimov et al. // Life Sci. 2002. - Vol.70. - P. 28112828.

149. Tiwari V. Ambient levels of volatile organic compounds in the vicinity of petrochemical industrial area of Yokohama, Japan / V Tiwari., Y. Hanai, S. Masu-naga // Air Qual. Atmos. Health. 2010. - Vol. 3(2). - P. 65-75.

150. Toluene concentrations in the blood and alveolar air of workers during the worksheift and the morning after / F. Brugnone, E. De Rosa, L. Perbellini, G.B. Bartolucci // Brit. J. Ind. Med. 1986. - V. 43, №1. - P. 56-61.

151. Toluene induces behavioral activation without affecting striatal dopamine metabolism in the rat: behavioral and microdialysis studies / H. Kondo et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - Vol. 51. - P. 97-101.

152. Toluene levels in blood and brain of rats during and after respiratory exposure / V.A. Benignus, K.E. Muller, C.N. Barton, J.A. Bittikofer // Toxicol. App. Pharmacol. 1981. - Vol. 61. - P. 326-334.

153. Toluene-Induced Hearing Loss in the Guinea Pig / D. Waniusiow et al. // Toxicol. Sei. 2009. - Vol. 111(2). P. 362-371.

154. Toxicokinetics of toluene in the rat / D.C. Rees, R.W. Wood, J.P. McCormick, C. Cox // Scand. J. Work Environ. Health. 1985. - Vol.11, №4. - P. 301-306.

155. Toxicological profile for toluene. Atlanta:US Department of Health and Human Services, Agency for Toxic Substances and Disease Registry ATSDR, 2000.

156. Tsuga H. Effects of short-term toluene exposure on ligand binding to muscarinic acetylcholine receptors in the rat frontal cortex and hippocampus / H. Tsuga, T. Honma // Neurotoxicol. Teratol. 2000. - Vol. 22. - P. 603-606.

157. Volpe J.J. Neurology of the Newborn. 5th ed. Philadelphia: Elsevier, 2008. -1042 p.

158. White matter changes caused by chronic solvent abuse / N. Yamanouchi et al. //Am. J. Neuroradiol. 1995. - Vol. 16.-P. 1643-1651.

159. White matter injury is associated with impaired gaze in premature infants / H. Glass et al. // Pediatr. Neurol. 2008. - Vol. 38 (1). - P. 10-15.

160. Whole-Body Hypothermia for Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy/ Seetha Shankaran et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P.1574-1584.

161. Yoshimasu K. Epidemiology, treatment and prevention of attention defi-cit/hyperactivity disorder: a review / K. Yoshimasu, H. Yamashita, C. Kiyohara, K. Miyashita // Nippon Koshu Eisei Zasshi. 2006. - Vol. 53 (6). - P. 398-^10.

162. Выражаю глубокую благодарность моим руководителям член-корр. РАМН В.С.Рукавишникову и д.м.н. JI.M. Соседовой за ценные советы, рекомендации при написании данной работы и доброжелательное отношение.