Влияние пентоксифиллина на клинический статус, активность нейрогормональных систем и жизнеспособность миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Сычев, Алексей Викторович

• Сычев, Алексей Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сычев, Алексей Викторович

Оглавление.

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.5

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.9

1.1 Современные представления о патогенезе ХСН.9

1.1.1 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.10

1.1.2 Симпато-адреналовая система.14

1.1.3 Система натрийуретических пептидов.18

1.1.4 Понятие жизнеспособности миокарда.21

1.1.5 Вариабельность ритма сердца при ХСН.24

1.1.6 Суточное мониторирование артериального давления при ХСН 27

1.2 Современные представления о цитокинах.32

1.2.1 Цитокины при хронической сердечной недостаточности.35

1.2.2 Основные направления антицитокиновой терапии.41

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.47

II. 1 Общая характеристика обследованных больных .47

II.2 Методы исследования.50

11.2.1 Определение функционального класса ХСН.

11.2.2 6-минутный тест ходьбы.

11.2.3 Оценка клинического состояния больного с ХСН.

11.2.4 Оценка качества жизни.51

11.2.5 Исследование активности нейрогормональных систем и показателей иммунной системы.52

11.2.6 Эхокардиография.

11.2.7 Стресс-эхокардиография.54

11.2.8 24-часовое мониторирование ЭКГ.55

11.2.9 Суточное мониторирование АД.'.56

11.2.10 Статистическая обработка.

II.3 Методика проведения

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.59

III. 1. Причины выбытия пациентов из исследования

III.2. Изменение клинико-функционального состояния больных в исследовании.59

111.2.1. Влияние препаратов на функциональный класс сердечной недостаточности.59

111.2.2. Влияние препаратов на клиническое состояние и дистанцию 6-МТ.

111.2.3. Влияние препаратов на качество жизни.

111.2.4. Влияние препаратов на артериальное давление и ЧСС.

III. 3. Влияние препаратов на параметры ремоделирования левого желудочка.63

III .4. Влияние препаратов на показатели жизнеспособности миокарда по данным стресс-ЭхоКГ с добутамином.65

111.5. Влияние препаратов на уровень нейрогормонов.72

111.6. Влияние препаратов на уровень цитокинов (рФНО-PI, ИЛ-6).75

111.7. Влияние препаратов на количество желудочковых нарушений ритма сердца, показатели суточной вариабельности ритма сердца.78

111.8. Влияние препаратов на среднесуточные значения и показатели вариабельности АД.81

111.9. Безопасность различных режимов проводимой терапии в исследовании .84

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ .86

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние пентоксифиллина на клинический статус, активность нейрогормональных систем и жизнеспособность миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью»

Высокие показатели заболеваемости и смертности вследствие хронической сердечной недостаточности (ХСН), как в большинстве стран мира, так и в России, являются результатом до конца нерешенной задачи лечения данной патологии. Распространенность клинически выраженной ХСН в российской популяции составляет 5,5% , что в 3-10 раз выше, чем на Западе [1]. При этом реальная ситуация в лечении ХСН в России далека от идеальной. Как показали результаты эпидемиологических исследований IMPROVEMENT HF (1999) и ЭПОХА-ХСН (2002-2007), диссонанс между рекомендованными и назначаемыми в реальной практике препаратами для лечения ХСН остается достаточно большим. Этот факт, а также высокая частота встречаемости, плохой прогноз и качество жизни при данной патологии, требуют:

- во-первых, более активного внедрения в клиническую практику современных рекомендаций [2,3] ;

- во- вторых, по-прежнему на сегодняшний день остается актуальным вопрос поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН[ 1,4] .

В 80-90 годы прошлого века была создана концепция патогенеза ХСН, в основе которой лежит предположение о ведущей роли хронической гиперактивации нейрогормональных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой систем (САС) в развитии и прогрессировании декомпенсации сердечной деятельности [5-9].

Таким образом, с теоретических позиций, терапевтические подходы, основанные на блокаде нейрогормонов выглядят вполне оправданными. Это и было подтверждено в крупных международные исследованиях с применением таких групп препаратов, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) (CONSENSUS, SOLVD, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) (RESOLVD, ELITE-II, Val-HeFT), (3-блокаторов (CIBIS II, COPERNICUS) и антагонистов альдостерона (RALES).

Была продемонстрирована способность различных типов нейрогормональных модуляторов и их комбинаций в достижении примерно одинакового снижения риска летального исхода.

Однако в последние годы появились данные, что в развитии ХСН наряду с гиперактивации нейрогормональных систем, имеет место гиперпродукция другого класса биологически активных веществ - цитокинов, наиболее изученными из которых являются: фактор некроза опухоли- а (ФНО-а), интерлейкин- 6 (ИЛ-6). Повышение в крови больных ХСН концентрации провоспалительных цитокинов, обладающим целым рядом негативных свойств, ведущих к патологическому ремоделированию миокарда, прогрессированию сердечной недостаточности и кахексии, позволило дополнить нейрогуморальную теорию и сформулировать иммунно-воспалительную концепцию патогенеза. В свою очередь формирование новой теории привело к развитию и новых терапевтических стратегий в лечении больных с ХСН, целью которых, являлась блокада цитокинового звена. Было предложено несколько классов препаратов, способных влиять на цитокиновое звено. В качестве основной цели антицитокиновой терапии в большинстве случаев был выбран ФНО-а. Для иннактивации его биологических эффектов применялись Этанерцепт (Энбрел) — рекомбинатный человеческий растворимый рецептор ФНО-а, Инфликсимаб - моноклональные антитела к ФНО-а, а так же препараты нарушающие синтез ФНО-а (Веснаринон, Милринон, Пентоксифилин, аналоги Талидомида).

Изучение данного направления терапии, на наш взгляд, наиболее перспективным представлялось после получения результатов исследований с пентоксифиллином [10,11].

Однако, учитывая некоторую противоречивость результатов в последующих работах, нами была предпринята попытка изучения и получения собственных данных о целесообразности использования пентоксифиллина дополнительно к стандартной терапии у больных с сердечной недостаточностью.

Цели и задачи:

Целью настоящего исследования явилось определение влияния стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на клинический статус, активность нейрогормональных систем и жизнеспособность миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. В рамках открытого, рандомизированного сравнительного проспективного исследования изучить влияние пентоксифиллина (плюс к стандартной терапии) на клиническое течение, симптоматику, количество госпитализаций у больных ХСН I-III ФК, различной этиологии (ИБС, ДКМП)

2. Сравнить влияние стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на параметры ремоделирования левого желудочка и показатели жизнеспособности миокарда (по данным стресс-ЭхоКГ с добутамином).

3. Оценить влияние проводимой терапии на уровень нейрогормонов и цитокинов плазмы (норадреналин, адреналин, альдостерон, ангиотензин II, мозговой натрийуретический пептид, рФНО-PI и ИЛ-6) у данных пациентов.

4. Изучить воздействие различных режимов терапии на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.

5. Провести сравнение между группами, оценивая клинические, гемодинамические показатели, состояние жизнеспособного миокарда, активность нейрогормонов и провоспалительных цитокинов.

Научная новизна работы:

Впервые в стране проведена оценка влияния терапии больных ХСН пентоксифиллином в сравнении с традиционными методами лечения нейрогуморальными модуляторами, на показатели, характеризующие клинический статус, состояние вегетативной нервной системы, активность нейрогормональной и иммунной систем, параметры ремоделирования левого желудочка, а так же состояние жизнеспособного миокарда (по данным добутаминовой стресс-ЭхоКГ).

Показано, что применение пентоксифиллина в сочетании со стандартной терапией (ИАПФ и/или АРА плюс (3-блокаторы) приводит к умеренному улучшению клинического состояния, функционального статуса, и незначительному снижению КСО ЛЖ у больных с ХСН неишемической этиологии, однако не влияет на показатели жизнеспособности миокарда у пациентов с умеренной ХСН, оцениваемые в процессе стресс-ЭхоКГ с введением добутамина. Выявлено, что использование пентоксифиллина в комплексном лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось достоверным снижением уровня растворимых рецепторов ФНО-а I типа, в основном у больных с ишемической этиологией ХСН, однако не влияло на уровень ИЛ- 6. Установлено положительное влияние стандартной терапии в сочетании с пентоксифиллином на параметры суточной ВРС и повышение уровня вариабельности суточного давления, в сравнении со стандартной терапией и отсутствие положительного воздействия на уровень нейрогормонов.

Практическая значимость:

Результаты исследования показали нецелесообразность использования пентоксифиллина в комплексной терапии ХСН I-III ФК, так как данное лечение не позволяет достигать клинического улучшения и уменьшения ремоделирования сердца ни у больных с ИБС, ни с ДКМП.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сычев, Алексей Викторович

Выводы:

1. Применение Пентоксифиллина в сочетании со стандартной терапией (ИАПФ и/или АРА плюс Р-блокаторы) сопровождается умеренным улучшением клинического состояния и функционального статуса больных с ХСН, причем это действие проявляется в большей степени у больных с ДКМП, в сравнении с пациентами с ишемической этиологией.

2. Длительное лечение Пентоксифиллином на фоне стандартной терапии ХСН у больных с ДКМП приводит к незначительному снижению КСО ЛЖ, что сопровождается достоверным улучшением сократимости миокарда.

3. Включение Пентоксифиллина в комплекс терапии ХСН не влияет на показатели жизнеспособности миокарда, оцениваемые в процессе стресс- ЭхоКГ с введением добутамина.

4. Применение Пентоксифиллина в комплексном лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью сопровождалось достоверным снижением уровня растворимых рецепторов ФНО-а I типа, в основном у больных с ишемической этиологией ХСН, однако не влияло на уровень цитокинов IL- 6.

5. В процессе лечения Пентоксифиллином больных с ХСН любой этиологии не зафиксировано достоверного изменения нейрогормонов, более того в подгруппе пациентов с коронарной болезнью сердца отмечался рост концентрации АН.

6. Комбинированная терапия с применением Пентоксифиллина оказывает достоверное положительное влияния на некоторые параметры суточной ВРС в сравнении со стандартной терапией и достоверно повышает уровень вариабельности суточного давления.

7. Переносимость лечения Пентоксифиллином была высокой и не приводила к развитию серьезных побочных реакций ни в одной из подгрупп больных.

Практические рекомендации:

1. Назначение Пентоксифиллина больным с умеренной хронической недостаточностью возможно, в связи с умеренным улучшением клинического состояния и его хорошо переносимостью пациентами. Особенно вероятен клинический и гемодинамический (повышение ФВ и уменьшение КСО) эффект лечения у больных с неишемической этиологией ХСН.

2. Использование препарата не может быть рекомендовано к широкому клиническому применению в качестве дополнительного средства лечения ХСН из-за отсутствия объективных доказательств его позитивного влияния на показатели толерантности к нагрузкам, степени жизнеспособности миокарда, нейрогормональной регуляции, количеству нарушений сердечного ритма и вариабельности суточного ритма сердца и АД.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сычев, Алексей Викторович, 2010 год

1. Мареев В.Ю. Основные достижения в области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году (часть 1), Журнал Сердечная недостаточность Том 5№1 (23): 25-32

2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Как мы диагностируем и лечим сердечную недостаточность в реальной клинической практике в начале XXI века? Результаты исследования IMPROVEMENT HF, Consilium Medicum, Т. 3, № 2, 2001

3. Cohn JN, Levine ТВ, Francis GS, Goldsmith S. Neurohumoral control mechanisms in congestive heart failure. American Heart Journal, 1981, Volume 102, Issue 3, Part 2, Pages 509-514

4. Dzau VJ, Colucci WS, Hollenberg NK, Williams GH. Relation of the renin-angiotensin-aldosterone system to clinical state in congestive heart failure. Circulation. 1981;63:645-651.

5. Dzau VJ, Ingelfinger JR, Pratt RE.Regulation of tissue renin and angiotensin gene expressions.J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 10:Sll-6.

6. Bristow MR. The adrenergic nervous system in heart failure. N Engl J Med. 1984;311:850-851.

7. Cohn JN. Structural basis for heart failure: ventricular remodeling and its pharmacological inhibition. Circulation. 1995;91:2504-2507.

8. Sliwa К, Skudicky D, Candy G, et al. Randomised investigation of effects of pentoxifylline on left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet. 1998; 351: 1091-1093.

9. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. //Consilium medicum 1999, 1№3, 109-148

10. Kurtz A, Scholz Н, Della-Bruna R. Molecular mechanism of rennin release. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16(suppl 4): 51-7.

11. Bumpus FM. Angiotensin I and II: some early observations made the Cleveland Clinic Foundation and recent discoveries relative to angiotensin \\ formation in human heart. Hvpertension 1991,18 (suppl lll):II122-5.

12. Urata H, Boehm KD, Philip A et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin 11-forming chymase in the heart. J Clin Invest 1993; 91: 1269-81.

13. Urata H, Healy B, Stewart RW et al. Angiotensin 11-forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res 1990; 66: 883-90.

14. Petrie MC, Padmanabhan N, McDonald JE, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) and non-ACE dependent angiotensin II generation in resistance arteries from patients with heart failure and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2001;37:1056-61.

15. Serneri GGN, Boddi M, Cecioni I, et al. Cardiac angiotensin II formation in the clinical course of heart failure and its relationship with left ventricular function. Circ Res 2001;88:961-8.

16. Urata H, Healy BH, Stewart R et al. Angiotensin II forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res 1990;66:883-890.

17. Dzau VJ. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis. Circulation 1988;77(suppl I): 14-13.

18. Dzau VJ. Tissure renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Intern Med 1993; 153: 937-42.).

19. Hall JE, Brands MW. Intrarenal and circulating angiotensin II and renal function. In: The Renin-Angiotensin System. Eds. J.I.S. Robertson, M.G. Nichols. London.: Gower Medical 1993.

20. Peach MJ. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. Physiol Rev 1977; 57: 313-70.

21. Dzau VJ, Pratt R, Gibbons S et al. Molecular mechanisms of angiotensin in the regulation of vascular and cardiac growth. J Mol Cell Cardiol 1989; 21(suppl III): S7.

22. Paquet J-L, Baudouin-Legros M, Brunelle G, Meyer P. Angiotensin 11-induced proliferation of aortic myocytes in spontaneously hypertensive rats: J Hypertens 1990; 8: 565-72.

23. Re R, Rovigatti U. New approaches to the study of the cellular biology of the cardiovascular system. Circulation 1988; 77(suppl I):114-17.

24. Schelling P, Fisher H, Ganten G. Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? J Hypertens 1991; 9: 3-15

25. Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M et al. The AT2 receptor antagonizes the growth effects of the ATI receptor: gain of function study using gene transfer. Proc Natl Acad Sci 1995; 92: 10663-7.

26. Stoll M, Steckelings UM, Paul M et al. The AT2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J Clin Invest 1995; 95: 651-7.

27. Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci 1996; 93: 156-160.

28. Chiu A.T., Herblin W.F., McCall D.E. et al. Identification of angiotensin II receptor subtypes. Biochem Biophys Res Comm 1989;165:196- 203.

29. Iwai N. Inagami T. Identification of two subtypes in the rat type I angiotensin II receptor. FEBS Lett 1992:298:257 260.

30. Kakar S.S., Sellers J.C, Devor D.C. et al. Angiotensin II type I receptorsubtype cDNAs: differential tissue expression and hormonal regulation. Biochem Biophys Res Comm 1992; 183:1090-1096.

31. Bove CM, Yang Z, Gilson WD, et al. Nitric oxide mediates benefits of angiotensin II type 2 receptor overexpression during post-infarct remodeling. //Hypertension 2004;43:680-7.

32. Rundqvist B, Eisenhofer G, Elam M, Friberg P. Attenuated cardiac sympathetic responsiveness during dynamic exercise in patients with heart failure. Circulation 1997; 95: 940-5.

33. Bristow MR, Abraham WT. Anti-andrenergic effects of angiotensin converting enzyme inhibitors.// Eur Heart J 1995; 16: 37-41.

34. Laragh JH, Angers M, Kelly WG, et al. Hypotensive agents and pressor substances the effect of epinephrine, norepinephrine, angiotensin II and others on secretory rate of aldosterone in man.//JAMA 1960; 174:234-240.

35. Esler M, Kaye D, Lambert G, et al. Adrenergic nervous system in heart failure.// Am J Cardiol 1997: 80 (suppl): 7L-14L.

36. Bristow MR. Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure.// J Am Coll Cardiol 1993; 22 (suppl A): 61A-71A.

37. Hawthorn MH, Broadley KJ. Evidence from use of neuronal uptake inhibition that pradrenoreceptors, but not (32-adrenoreceptors are innervated.//,! Pharmacol 1982; 34: 664-666

38. Bristow MR, Anderson Fl, Port JD, et al. Difference in fa adrenergic neuroeffector mechanism in ischemic vs idiopathic dilated cardiomyopathy .//Circulation 1991; 84: 1024-1039.

39. Bristow MR, Hershberger RE, Port JD, et al. pi and p2 adrenergic receptor mediated adenylat cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium.// Mol Pharmacol 1989; 35: 295-303.

40. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, et al. fa adrenergic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are produced by local, rather than systemic mechanism.// J Clin Invest 1992; 89: 803-815

41. Feldman AM, Gates AE, Veazey WB, et al. Increase of MT 40,000 pertussis toxin substrate (G protein) in the failing human heart.// J Clin Invest 1988; 82: 189-197.

42. Neumann J, Schmitz W, Scholz H, et all. Increase in myocardial Gj proteins in heart failure. Lancet 1988; 2: 936-937.

43. Svanegaard J, K.Angelo-Nelsen, T.Pindborg. Atrial Natriuretic peptide in congestive heart failure after Acute Myocardial Infarcion. Cardiolodgy 1993; 821:1-6.

44. Searle J, Kerr JF, Bishop CJ. Necrosis and apoptosis distinct modes of cell death with fundamentally different significance.// Pathol Annu 1982; 17: 229-259.

45. Singh K, Communal C, Sawyer D, Golucci W. Adrenergic regulation of myocardial apoptosis.// Cardiovascular Research, 2000;45:713-719

46. Grossman W, Jones D, McLaurin LP. Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle. J Clin Invest 1975; 56: 56-64.

47. Wieczorek, Bailly KR. Clinical evaluation of the triage BNP assey for pointof testing of patients with Congestive Heart Failure abstract. Clin. Chem 2000; 46:A77.

48. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides.// N Engl J Med 1998; 339: 321-328

49. Surakit Nathisuwan, Robert L. Talbert. A Review of Vasopeptidase Inhibitors: A new Modality in the Treatment of Hypertension and Chronic Heart Failure. Pharmacotherapy 2002; 22(1): 27-42.

50. Espiner E.A. Physiology of Natriuretic peptides. Journal of Internal Medicine. 1994;235:527-541.

51. Epstein F.H., E. R.Levin, D.G. Gardner. Natriuretic peptides. The New England Journal of Medicine. 1998; 335, 5:321-328.

52. Neil C. Davidson, Craig Barr. C-Type Natriuretic Peptide an Endogenous lngibitor of Vascular ACE activity. Circulation 1996; 93: 1155-1159

53. Svanegaard J, K.Angelo-Nelsen, T.Pindborg. Atrial Natriuretic peptide in congestive heart failure after Acute Myocardial Infarcion. Cardiolodgy 1993; 821:1-6.

54. Bennard M.Y. Cneang. Natriuretic peptides-Relevance in Cardiovascular Disease.//JAMA1998; 280,23: 1983-1984

55. Suga S. Itoh H. Endothelial production of C-type natriuretic peptide -evidence for cytokine regulation. Circulation 1993; 88:1-621

56. Troughton R.W. at all. Treatment of heart failure guided by plasma N-BNP concentrations. Lancet 2000; 355:1126-1131

57. Fredman NJ, Ligget SB, Drachman DE, et al. Phosphorylation and desensitization of the human cti-adrenergic receptor.// J Bio Chem 1995; 270: 17953-17961.

58. Thomas Wallen, Sten Landahl, Thomas Hender. Brain natriuretic peptide predicts mortality in the elderly. Heart 1997; 77:264-267.

59. Dirk J. van Veldhuisen, Jan Brouwer, Arie J.Man IN Veld, Harry J.G.M. Crijns. High- Versus Low Dose ACE Inhibition in Chronic Heart failure. J Am Coll Cardiol 1998;32:1811-1818.

60. Wieczorek, Bailly KR. Clinical evaluation of the triage BNP assey for point of testing of patients with Congestive Heart Failure abstract., Clin. Chem 2000; 46:A77.

61. Lerman A., R.J.Gibtons. Circulating N-ANP as a marker for symptomless left-ventricule dysfunchion. Lancet 1993; 341: 1105-1109.

62. McDonagh T.A., S.D. Robb, D.R.Mardoch, J.J. Morton/ Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;351:9-13.

63. Yoshiji Yamada, Junki Goto, Mitsuhiro Yokota. Brain natriuretic peptide is a sensitive indicator of impaired left-ventricular function in elderly Patients with cardiovascular disease. Cardiolodgy 1997;88:401-407.

64. Surakit Nathisuwan, Robert L. Talbert. A Review of Vasopeptidase Inhibitors: A new Modality in the Treatment of Hypertension and Chronic Heart Failure. Pharmacotherapy 2002; 22(1): 27-42.

65. Rahimtoola S.H. A perspective on the three large multicenter randomized clinical trials of coronary bypass surgery for chronic stage angina. // Circulation- 1985. -Vol.72. -P.V123-V135

66. Braunwald E., Kloner R. The stunned myocardium: prolonged, postischemic ventricular dysfunction. // Circulation 1982. - Vol.66. - P.1146-1149.

67. Matsuzaki M., Gallagher K.P., Kemper W.S. et al. Sustained regional dysfunction produced by prolonged coronary stenosis; Gradual recovery after reperfusion //Circulation 1983, Vol,68. P 170-182

68. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium.//Am.HeartJ.-1989.-Vol.ll7.-P.211-221.

69. Eitzman D., Al-Aouar Z.R., Kanter H.L. et al. Clinical outcome of patients with advanced coronary artery disease after viability studies with positron emission tomography. //J. Am. Coll. Cardiol. -1992. Vol.20. -P.559-565.

70. Pigott J.D., Kouchoukos N.T., Oberman Л. et al. Late results of surgical and medical therapy for patients with coronary artery- disease and depressed left ventricular function. //J.Am. Coll. Cardiol. 1985.-Vol 5, - P.1043

71. Shen YT, Vatner SF. Mechanism of impaired myocardial function during progressive coronary stenosis in conscious pigs. Hibernation versus stunning?// Circ Res. 1995 Mar;76(3):479-88

72. Vanoverschelde J.L., Wijns W., Depre C. et al. Mechanisms of chronic regional postischemic dysfunction in humans. New Insights from the study of noninfarcted collateral-dependent myocardium. // Circulation \993. -Vol.87.-P.1513-1523.

73. Arai A.E., Grauer S.E., Anselone C.G. et al. Metabolic adaptation to a gradual reduction in myocardial blood flow. //Circulation 1995.-Vol.92.-P.244-252

74. Maripho N.V.S., Keogh B.E., Costa D.C. et al. Pathophysiology of chronic left ventricular dysfunction. New insights from the measurement of absolute myocardial blood flow and glucose utilization. // Circulation 1996. -Vol.93.-P. 737-744

75. Armstrong W.F. "Hibernating" myocardium: Asleep or part dead? // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol.28. -P.530-535

76. Gorge G, Papageorgiou I, Lerch R. Epinephrine-stimulated contractile and metabolic reserve in postischemic rat myocardium. Basic Res Cardiol. 1990 Nov-Dec;85(6):595-605.

77. Vanoverschelde JL, Wijns W, Borgers M, Heyndrickx G, Depre C, Flameng W, Melin JA. Chronic myocardial hibernation in humans. From bedside to bench. Circulation. 1997 Apr 1;95(7):1961-71.

78. Afridi I, Kleiman NS, Raizner AE, Zoghbi WA. Dobutamine echocardiography in myocardial hibernation. Optimal dose and accuracy inpredicting recovery of ventricular function after coronary angioplasty. Circulation. 1995 Feb l;91(3):663-70.

79. Dilsizian V, Bonow RO. Current diagnostic techniques of assessing myocardial viability in patients with hibernating and stunned myocardium. Circulation. 1993 Jan;87(l):l-20.

80. Kaul S. Response of dysfunctional myocardium to dobutamine. "The eyes see what the mind knows!". J Am Coll Cardiol. 1996 Jun;27(7):1608-11.

81. Factor SM, Sonnenblick EH. Hypothesis: is congestive cardiomyopathy caused by a hyperreactive myocardial microcirculation (microvascular spasm)? Am J Cardiol. 1982 Nov;50(5):1149-52.

82. Ismer J.M., Virmam R., Itscoits J.B. Left and right ventricular myocardial infarction in idiopathic dilated cardiomyopathy. // Amer. Heart J. -1980. -Vol.99, No 2. P.235-242.

83. James T.N. An etiologic concept concerning the obscure myocardiopathies. // Progr. Cardiovasc. Dis. 1964. - Vol.7. - P.43-64.

84. Sonnenblick EH, Fein F, Capasso JM, Factor SM. Microvascular spasm as a cause of cardiomyopathies and the calcium-blocking agent verapamil as potential primary therapy. Am J Cardiol. 1985 Jan 25;55(3):179B-184B.

85. Herman MV, Heinle RA, Klein MD, Gorlin R. Localized disorders in myocardial contraction. Asynergy and its role in congestive heart failure.N Engl J Med. 1967 Aug 3;277(5):222-32

86. Warnowicz MA, Parker H, Cheitlin MD. Prognosis of patients with acute pulmonary edema and normal ejection fraction after acute myocardial infarction. Circulation. 1983 Feb;67(2):330-4.

87. Ря быки на Г.В., Соболев А.В. Анализ вариабельности ритма сердца.// Кардиология 1996;10: 87-97.

88. Batin PD, Nolan J. Assessment of autonomic function: reflex testing or variability analisis? // J Amb Mon. 1996; 9: 255-73.

89. Task Force of the Europen Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standarts of measurements, physiological interpretation, clinical use. // Circulation 1996; 93: 1043-1065.

90. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA et.al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. //Science 1981; 213:220-222.

91. Malik M, Gamm AJ. Heart rate variability. // Clin Cardiol. 1990; 13: 570-6

92. Re R, Rovigatti U. New approaches to the study of the cellular biology of the cardiovascular system. Circulation 1988; 77(suppl I):114-17.

93. Ahmed MW, Kadish AH, Parker MA et.al. Effect of pharmacological adrenergic stimulation on heart rate variability.// Ibid 1994; 24:1082-1090

94. Malliani A, Lornbardi P. Power spectrum analisis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms. // Br Heart J. 1994; 71: 1-2

95. Bigger JT, Fleiss JI, Steiman RC. Variability in healthy, middle aged peraons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction. // Ibid 1995; 91:1936-1943.

96. Mosser M, Lehofer M, Sedminek A. Heart rate variability as a prognostic tool in cardiology. A contribution to the problem from a theoretical point of view. // Circulation 1994; 90:1078-1082

97. Nolan J, Batin PD, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-Heart). Circulation 1998;98:1510-16.

98. Tuininga YS, van Veldhuisen DJ, Brouwer J. et al. Heart rate variability in left ventricular disfunction and heart failure: effects and imrlications of drug treatment.// Br Heart J.1994; 72:509-13

99. ATRAMI : a mark in the quest for the prognostic vaiue of autonomic markers. // Eur. Heart J 1998;19:1593-95.

100. La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI et al. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction.// Lancet 1998;351:478-484

101. The Multicenter Postinfarction Research Group. Risk stratification after myocardial infarction. // N Engl J Mtd 1983; 309: 331

102. Nolan J, Batin PD, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-Heart). Circulation 1998;98:1510-16.

103. Рогоза A.H. Суточное мониторирование АД// Сердце 2002г. том l,N5(5)-c.240-244.

104. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование АД: методические аспекты и клиническое значении / Москва 1999г. -234с.

105. Лопатин Ю.М., Рогоза А.Н., Масенко В.П., и соавт. Влияние ингибиторов АПФ на барорефлекторный контроль кровообращения у больных с хронической сердечной недостаточностью.//Клиническая Фармакология и Терапия 1993;4:32-5.

106. Лопатин Ю.М., Рогоза А.Н, Атьков О.Ю., Беленков Ю.Н. Барорефлекторные механизмы регуляции кровообращения при ХСН. // Кардиология 1993 N 8-С.55-59.

107. Giles T.D., Kerut Е.К., Roffidel L. et.al. The influence of dose of angiotensin-converting enzyme inhibitor on systolic blood pressure variability in heart failure: a substady of the ATLAS trial. // Blood Press. Monit. 2001; 6:81-4.

108. Giles T.D., Roffidel L., Quiroz A. et.al. Circadian variation in blood pressure and heart rate in normotensive congestive heart failure.// J.Cardiovasc. Pharmacol. 1996;28:733-40.

109. Portaluppi F., Montanari L., Firlini M. et.al. Consistent changes in the circadian rhythms of blood pressure and atrial natriuretic peptide in congestive heart failure.// Chronobiol. Int. 1991; 8:432-9.

110. Canesin M.F., Baratto ACP, Dante G. et.al. Ambulatory 24-hour blood pressure variation is associate with cardiac function and quality of life in patients with severe congestive heart failure: follow-up 12 months. //Eur. Heart J. 1998;19:512-6.

111. Canesin M.F., Dante G. et.al. Ambulatory blood pressure monitoring of patients with congestive heart failure. A new prognosis marker. // Arq.Bras. Cardiol.2002; 78:153-166

112. Caruana M.P., Lahiri A.,Cashman P.M. et.al. Effects of chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease on the circadian rhythm of blood pressure and heart rate. // Am. J. Cardiol. 1998; 62: 755-9.

113. Philippe van de Borne, Michel Abramowicz, Serge Degre et.al. Effects of chronic congestive heart failure on 24-hour blood pressure and heart rate patterns: a hemodynamic approach. // Am Heart J. 1992; 123:998-1004.

114. Терещенко C.H., Кобалава Ж.Д., Демидова И.В., Моисеев B.C. //Тер.1. Архив 1997-N12-C.40-43.

115. Moroni С., De Biase L., Pannarale G. et.al. Blood pressure circadian rhythm and variability in subjects with severe congestive heart failure. // Blood Press 1998; 7: 282-5.

116. Kastrup Wroblewski // Scand. J. Clin Lab. Invest. 1993; 53:577-583. (95)

117. Kirh C., Crossmann M., Fischer S. et.al. Effect of digoxin on circadian blood pressure values in patients with congestive heart failure. // Eur. J. Clin. Invest. 2000; 30:285-9

118. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, et al. An endotoxininduced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72:3666-3670.

119. Old LJ. Tumor necrosis factor (TNF). Science 1985;230:630-632.

120. Yokoyama T, Nakano M, Bednarczyk JL, et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation 1997;95:1247-1252.

121. Yokoyama T, Vaca L, Rossen RD, et al. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosisfactor-alpha in the adult mammalian heart. J Clin Invest 1993;92:2303-2312.

122. Gulick TS, Chung MK, Pieper SJ, et al. Interleukin 1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte b-adrenergic responsiveness. Proc Natl Acad Sci USA1989; 86:6753-6757.

123. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Bies RD,Lebovitz R, Mann DL. Expression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium. Circulation 1995;92:1487-1493.

124. Kishimoto T, Akira S. Narazaki M, Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30. Bloodl995;86:1243-1254.

125. Gearing DP, Gough NM, King JA, Hilton DJ,Nicola NA, Simpson RJ, Nice EC, Kelso A, Metcalf D.Molecular cloning and expression of cDNA encoding a murine myeloid leukaemia inhibitory factor (LIF).EMBO J 1987;6:3995-4002.

126. Stockli KA, Lottspeich F, Sendtner M, Masiakowski P,Carroll P, Gotz R, Lindholm D, Thoenen H. Molecularcloning, expression and regional distribution of ratciliary neurotrophic factor. Nature 1989;342:920-923.

127. Pennica D, King KL, Shaw KJ, Luis E, Rullamas J,Luoh SM, Darbonne WC, Knutzon DS, Yen R,Chien KR, Baker JB, Wood WI. Expression cloning of cardiotrophin 1, a cytokine that induces cardiacmyocyte hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA1995;92:1142-1146.

128. Kai C. Wollert, MD and Helmut Drexler, MD The Role of Interleukin-6 in the Failing Heart. Heart Failure Reviews, 6, 95-103, 2001

129. Michie H.R., Manogue K.R., Spriggs D.R. et al. Detection of circulating tumor necrosis factor afer endotoxin administration. N Engl J Med 1988; 318: 1481-6.

130. Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosis factor-a induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs. Circ Res 1996; 28: 964-71.

131. Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C. et al. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-a in conscious dogs. J Clin Invest 1992; 90: 389-98.

132. Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D. et al. Effects of TNF-a on Ca2+. and contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes. Am J Physiol 1996; 271: H1449-H1455.

133. Gulick Т., Chung M., Pieper S. et al. Interleukin 1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte (3-adrenergic responsiveness. Proc. Natl. acad. Sci USA 1989; 86: 6753-7.

134. Yokoyama Т., Vaca L., Rossen R.D. et al. Cellular basic for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-a in the adult mammalian heart. J Clin Invest 1993; 92 2303-13.

135. Yokoyama Т., Nakano M., Bednerczyk J.L. et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation 1997; 95: 1247-52

136. Bozkurt В., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998; 97: 1382-91.

137. Pagani FD, Basker LS, Hsi C, et al. Left ventricular systolic and diastolic dysfunction after infusion of tumor necrosis factor-a in conscious dogs. J Clinlnvest 1992; 90: 389-398.

138. Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease. Circ Res 1995; 77:863-8.

139. Gurantz D., Cowling R.T., Villareal F.J., Greenberg B.H. Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensin II type I receptors on cardiac fibroblasts. Circ Res 1999; 85: 272-9.

140. Shio Т., Matsumori A., Sasayama S. Persistent expression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditis in mice. Circulation 1996; 94: 2930-7.

141. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al. Cardiac failure in transgenis mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-a. Circulation 1998; 97: 1375-81.

142. Kubota Т., McTieman C.F., Frye C.S. ct al. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-a causes lethal myocarditis in transgenic mice. J Card Failure 1997; 3: 1117-24.

143. Kubota Т., McTiernan C.F., Frye C.S. et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor -a. Circ Res 1997; 81: 627-35.

144. Recchia FA, Bernstein RD, Sehgal PB, Ferreri NR, Hintze TH.Cytokines are not a requisite part of the pathophysiology leading to cardiac decompensation.Proc Soc Exp Biol Med. 2000 Jan;223(l):47-52.

145. Levine В., Kalman J., Mayer I. et al. elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. New Engl J.Med 1090; 223: 236-41.

146. Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. et al. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 324:353-8.

147. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure. Br Heart J 1990; 63: 228-30.

148. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. et al. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia Circulation 1997; 96: 526-34.

149. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., Shapiro D. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachectic" patients with severe chronic heart failure. Br Heart J 1991; 66: 356-8.

150. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure. Am Heart J 1998; 135: 181-6.

151. Ferrari R., Bachetti Т., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor-soluble receptos in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation 1995; 92: 1479-86.

152. Matsumori A., Yamada Т., Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J 1994; 72: 561-6.

153. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclear cells. A possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997; 96: 1386-9.

154. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghall J.K. et al. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 35-41.

155. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 964-71.

156. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1201-6.

157. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia. J Clin Invest 1992; 90: 693-8.

158. Kapadia S., Lee J.R., Torre-Amione G. et al. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration. J Clin Invest 1995; 96: 1042-52.

159. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 716-24.

160. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium. Circulation 1995;92:1487-93.

161. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors in the failing heart. Circulation 1996; 93: 704-11.

162. Kubota T, Bounoutas GS, Miyagishima M, et al. Soluble tumor necrosis factor receptor abrogates myocardial inflammation but not hypertrophy in cytokine- induced cardiomyopathy. Circulation 2000;101(21):2518-2525.

163. Habib F.M., Springall D.R. et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996; 93: 704-11.

164. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 716-24.

165. Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., Simmons W.W. et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-lb and IFN-g. am J Physiol 1995; 268: H1293-H1303.

166. DeBelder A.I., Radomsku M.W., Why H.J.F. et al. Nitric oxide synthase activities in human myocardium. Lancet 1993; 341: 84-5.

167. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure. Circulation 1996; 93: 1087-94.

168. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function. Circ Res 1996; 79: 363-78.

169. Flesch ML, Kilter H., Cremers B. et al. Effects of endotoxin on human myocardial contractility involvment of nitric oxide and peroxynitrite. J Am Coll Cardiol 1999; 33:1062-70.

170. Zelis R., Flaim S.R. Alterations in vasomotor tone in congestive heart failure. Proh. Cardiovasc Dis 1982; 24: 437-59.

171. Mancini d.M., Wlater G., Reichek N. et al. Contribution of skeletal muscle atrophy to exercise intolerance and altered muscle metabolism in heart failure. Circulation 1992; 85: 1364-73.

172. Flores E.A., Bistrain B.D., Romposelli J.J. et al. Infusion of tumor necrosis factor/cachectin produces muscle catabolism in the rat: asynergistic effect with interleukin-1. J Clinlnvest 1989 ; 83:1614-622.

173. MacLellan W.R., Schneider M.D. Death by design. Programmed cell death in cardiovaccular biology and disease. Circ Res 1997; 81: 137-44.

174. Krown K.A., Page M.T., Nguyen C. et al. Tumor necrosis factor a-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J Clin Invest 1996; 98: 2854-65.

175. Pinsky D.J., Cai b., Yang X. et al. The lethal effects of cytokine-induced nitric oxide on cardiac myocytes are blocked by nitric oxide synthase antahonism or transforming growth factor. J Clin Invest 1995; 95: 677-85.

176. Pinsky D.J., Yang Y., Aji W. et al. Nitric oxide induces apoptosis of adult cardiac myocytes. Circulation 1995; 92 (Suppl. 1): 1-562 (abst.).

177. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. et al. Evidence of cardiomyocyte apoptosis in myocardium in dogs with chronic heart failure. Am J Pathol 1996; 148: 1506-12.

178. Tanaka M., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circ Res 1994; 75: 426-33.

179. Narula J., Haider N., Virmani R. et al. Apoptosis in myocytes in end- stage heart failure. N Engl J Med 1996; 335: 1182 -9.

180. Olivetti G., Abbi R., Quaini F. et al. apoptosis in the failing human heart. N Engl J Med 1887; 1131-41.

181. Munger MA, Johnson B, Amber IJ, Callahan KS,Gilbert EM. Circulating concentrations of proinflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy .Am J Cardiol 1996;77:723-727.

182. MacGowan GA, Mann DL, Kormos RL, Feldman AM,Murali S. Circulating interleukin-6 in severe heartfailure. Am J Cardiol 1997;79:1128-1131.

183. Dibbs Z, Thornby J, White BG, Mann DL. Natural variability of circulating levels of cytokines and cytokine receptors in patients with heart failure. Implications for clinical trials. J Am Coll Cardiol 1999; 33:1935-1942.

184. Orus J, Roig E, Perez-Villa F, Pare C, Azqueta M,Filella X, Heras M, Sanz G. Prognostic value of serum cytokines in patients with congestive heart failure. J Heart Lung Transplant 2000;19:419-425.

185. Jirik FR, Podor TJ, Hirano T. Bacterial lipopolysaccharide and inflammatory mediators augment IL-6 secretion by human endothelial cells. J Immunoll989;142:144-147.

186. Xin X, Cai Y, Matsumoto K, Agui T. Endothelininducedinterleukin-6 production by rat aortic endothelial cells. Endocrinology 1995;136:132-137.

187. Han Y, Runge MS, Brasier AR. Angiotensin II induces interleukin-6 transcription in vascular smooth muscle cells through pleiotropic activation of nuclear factor-kB transcription factors. Circ Res 1999;84:695-703.

188. Ono K, Matsumori A, Shioi T, Furukawa Y, Sasayama S. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts. Possible implication in left ventricular remodeling. Circulation 1998;98:149-156.

189. Yamauchi-Takihara K, Ihara Y, Ogata A, Yoshizaki K, Azuma J, Kishimoto T. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6. Circulation 1995;91:1520-1524.

190. Sano M, Fukuda K, Kodama H, Takahashi T, Kato T, Hakuno D, Sato T, Manabe T, Tahara S, Ogawa S. Autocrine-paracrine secretion of IL-6 family cytokines causes angiotensin II-induced delayed STAT3 activation. Biochem Biophys Res Comm 2000;269:798-802.

191. Gwechenberger M, Mendoza LH, Youker KA,Frangogiannis NG, Smith CW, Michael LH,Entman ML. Cardiac myocytes produce interlukin-6 in culture and in viable border of reperfused infarctions.Circulation 1999;99:546-551.

192. Saito M, Yoshida K, Hibi M, Taga T, Kishimoto T.Molecular cloning of a murine IL-6 receptor-associatedsignal transducer, gpl30, and its regulated expression in vivo. J Immunol 1992;148:4066-4071

193. Stephanou A, Brar B, Heads R, Knight RD, MarberMS, Pennica D, Latchman DS. Cardiotrophin-linduces heat shock protein accumulation in culturedcardiac myocytes and protects them from stressfulstimuli. J Mol Cell Cardiol 1998;30:849-855.

194. Fujio Y, Kunisada K, Hirota H, Yamauchi-Takihara K,Kishimoto T. Signals through gpl30 upregulate bcl-xgene expression via STAT1-binding cis-element in cardiac myocytes. J Clin Invest 1997;99:2898-2905. (63)

195. Sliwa K, Skudicky D, Candy G, Bergemann A, Hopley M, Sareli P. The addition of pentoxifylline to conventional therapy improves outcome in patients with peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2002 Jun;4(3):305-9.

196. Afridi I, Kleiman NS, Raizner AE, Zoghbi WA. Dobutamine echocardiography in myocardial hibernation. Optimal dose and accuracy in predicting recovery of ventricular function after coronary angioplasty. Circulation. 1995 Feb l;91(3):663-70.;

197. Sawada SG, Segar DS, Ryan T, Dohan AM, Williams R, Feigenbaum H. Catecholamine stress echocardiography. Echocardiography.1992 Mar;9(2):177-88.

198. Houghton AR, Harrison M, Cowley AJ. Haemodynamic, neurohumoral and exercise effects losartan vs. captopril in chronic heart failure: results of an ELITE trial substudy. Eur J Heart Fail 1999;1:385-93.

199. Bahrmann P, Hengst UM, Richartz BM, Figulla HR. Pentoxifylline in ischemic, hypertensive and idiopathic-dilated cardiomyopathy: effects on left-ventricular function, inflammatory cytokines and symptoms. Eur J Heart Fail. 2004 Mar 1;6(2):195-201

200. Suda T, Takahashi T, Golstein P, et al. Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family.Cell. 1993;75:1169 -1178.

201. Schulze-Osthoff K, Ferrari D, Los M, et al. Apoptosis signaling by death receptors. Eur J Biochem. 1998;254:439-459.

202. Rauchhaus M., Koloczek V., Florea V. et al. The relationship between tumor necrosis factor-a and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure. Eur J HeartFailure1999; 1 (S uppl):203.

203. Evaluation of myocardial viability using stress echocardiography .Armstrong

204. WF, Bossone E. Prog Cardiovasc Dis. 1997 ;39(6):555-66.

205. Soejima K, Akaishi M, Meguro T, et al. Age-adjusted heart rate variabilityas an index of the severity and prognosis of heart failure. Jpn Circ J2000;64:32-8.

206. Aronson D, Mittleman MA, Burger AJ. Interleukin-6 levels are inverselycorrelated with heart rate variability in patients with decompensatedheart failure. J Cardiovasc Electrophysiol2001;12:294-300.

207. Malave HA, Taylor AA, Nattama J, Deswal A, Mann DL. Circulatinglevels of tumor necrosis factor correlate with indexes of depressed heartrate variability. Chest 2003;123:716-24.

208. Liu L., Zhao S-P. The changes of circulating tumor necrosis factor levels in patients with congestive heart failure influenced by therapy. Intern J Cardiol 1999; 69: 77-82.

209. Fukuzawa M., Satoh J., Sagara M. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors suppress production of tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo. Immunopharmacologyl997;36(l):49-66.

210. Koller-Strametz J., Pacher R., Fery B. et al. Circulating tumor necrosis factor levels in chronic heart failure: relation to its soluble receptor II, interleukin-6 and neurohumoral variables. J Heart Lung transplant 1998; 17: 356-62.

211. Tatli E, Kurum T. A controlled study of the effects of carvedilol on clinical events, left ventricular function and proinflammatory cytokines levels in patients with dilated cardiomyopathy.Can J Cardiol. 2005 Mar 15;21(4):344-8.

212. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside oubaine. Circulation 1997; 96: 1501-6.

213. Neibauer J., Volk H-D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999; 353: 1838-42

214. Eichhorn EJ, Domanski M, Adams K, et al, for the BEST Investigators. Effect of B-blockade on mortality in African-Americans: the B-Blocker Evaluation of Survival Trial. Circulation. 2000; 102 (suppl II): 11-778.