Сравнительная оценка терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном и их комбинацией у пациентов с хронической сердечной недост тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Насонова, Светлана Николаевна

• Насонова, Светлана Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Насонова, Светлана Николаевна

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.5

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.10

1.1 Современные представления о патогенезе ХСН.10

1.1.1 Ренин-ангиотензин-альдостероновая система.11

1.1.2 Симпато-адреналовая система.16

1.1.3 Система брадикинина и каллекреин-кининовая система. .19

1.1.4 Система натрийуретических пептидов.20

1.1.5 Вариабельность ритма сердца при ХСН.23

1.1.6 Суточное мониторирование артериального давления при ХСН.26

1.2 Использование ИАПФ, АРА и их комбинации в лечении больных с ХСН.31

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.42

П.1 Общая характеристика обследованных больных.42

11.2 Методы исследования.45

11.2.1 Определение функционального класса ХСН.

П.2.2 6-минутный тест ходьбы.45

П.2.3 Оценка клинического состояния больного с ХСН.

П.2.4 Оценка качества жизни.

П.2.5 Исследование активности нейрогормональных систем.47

П.2.6 Эхокардиография.

П.2.7 24-часовое мониторирование ЭКГ.

П.2.8 Суточное мониторирование АД.49

П.2.9 Статистическая обработка.

II.3 Методика проведения.51

Глава III. Результаты.54

III. 1 Причины выбытия пациентов из исследования.54

111.2 Изменение клинико-функционального состояния больных в исследовании.55

111.2.1 Влияние препаратов на функциональный класс сердечной недостаточности.55

111.2.2 Влияние препаратов на клиническое состояние и дистанцию 6-МТ.57

111.2.3 Влияние препаратов на качество жизни.

111.2.4 Влияние препаратов на АД и ЧСС.

111.3 Влияние препаратов на параметры ремоделирования левого желудочка.64

111.4 Влияние препаратов на концентрацию нейрогормонов.67

111.5 Влияние препаратов на количество желудочковых нарушений ритма сердца, показатели суточной вариабельности ритма сердца.71

111.6 Влияние препаратов на среднесуточные значения и показатели вариабельности АД.76

111.7 Безопасность различных режимов проводимой терапии в исследовании.84

111.8 Анализ по дополнительному назначению спиронолактона.86

Глава IV. Обсуждение.88

Выводы.105

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительная оценка терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном и их комбинацией у пациентов с хронической сердечной недост»

Несмотря на очевидные успехи последних десятилетий в диагностике и лечении, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по-прежнему остается одним из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений всех заболеваний сердечно- сосудистой системы (3). На сегодняшний день ХСН является одной из наиболее распространенных причин заболеваемости и смертности, как в большинстве стран мира, так и в России. По данным Фремингемского исследования 23% больных страдают ХСН. В России по результатам исследования ЭПОХА-ХСН так же выявлена высокая распространенность ХСН и составляет 8,9% случаев (2).

Высокая частота встречаемости данной патологии, плохой прогноз и качество жизни определяет актуальность вопроса поиска новых путей медикаментозного лечения пациентов, страдающих ХСН (1). Концепция последних двадцати лет предполагает ведущую роль хронической гиперактивации нейрогормональных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), в развитии и прогрессировании декомпенсации сердечной деятельности (18). Поэтому с теоретических позиций блокада нейрогормонов, в частности ангиотензина II выглядит вполне оправданной. Крупные международные исследования показали, что блокада ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)- ключевого фермента РААС, ответственного за синтез ангиотензина II, позволяет достичь значительного снижения риска летального исхода (CONSENSUS, SOLVD, ELITE И) (66,76,141). Имеются многочисленные свидетельства преобладания АПФ-зависимого образования ангиотензина II (A-II) при ХСН (136, 158), однако ингибиторы АПФ не всегда оказываются способны адекватно контролировать активность основных компонентов ренин - ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при длительной терапии даже в случае их применения в максимальных дозах (92). В первую очередь это связано с наличием АПФ-независимых путей синтеза A-II

180), которые не контролируются ИАПФ. Это позволяет надеяться на более полное устранение негативных эффектов A-II при использовании селективных блокаторов рецепторов этого пептида через которые и осуществляются его эффекты, ответственные за патологическое ремоделирование органов-мишеней. В связи с этим исследователями были возложены большие надежды на применение антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) в лечении ХСН. Однако в сравнительных исследованиях АРА не смогли превзойти ИАПФ по влиянию на клинико-функциональные параметры, торможение процессов ремоделирования ЛЖ, активность основных нейрогормональных систем (ELITE И) (141). Это может быть связано с тем, что ингибиторы АПФ имеют уникальный механизм действия, связанный не только с блокадой РААС, но и с замедлением разрушения брадикинина, который обладает вазодилатирующим, антимитогенным, антитромботическим и кардиопротективным действием, до неактивных пептидов (190,191). В связи с этим, комбинированное использование ингибиторов АПФ и АРА для лечения больных с ХСН выглядит вполне обоснованным.

На сегодняшний день был проведен ряд исследований, в которых противопоставлялись эффекты ИАПФ и АРА, или же изучались возможности комбинированного использования данных двух групп препаратов (52, 89,121,141,142). Тем не менее, полученные результаты часто носили противоречивый характер, или же не выявляли очевидных преимуществ того и иного типа нейрогормональной разгрузки. Исследования RESOLVD, Val-HeFT подтвердили эффективность применения АРА в сочетании с ИАПФ в лечении ХСН. Комбинированная терапия ингибиторами АПФ и АРА не снижала дополнительно риск смерти, но приводила к снижению заболеваемости, уменьшению ремоделирования сердца и достоверному улучшению клинического течения заболевания (26,89,121,141,142). Самое крупное и наиболее адекватно спланированное исследование VALIANT не выявило преимуществ комбинированного применения ИАПФ каптоприла и АРА валсартана у больных с явлениями сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда (139). Кроме того, в крупных исследованиях, о которых идет речь, кроме возможности оценить влияние длительного лечения на конечные точки, что, безусловно, необходимо в эру медицины, основанной на доказательствах, невозможно исследовать механизмы взаимодействия препаратов и ответить на вопросы: «Почему тот или иной вид терапии оказывается неэффективным или бесполезным?». Ответы на подобные вопросы могут быть получены в небольших по объему специально спланированных протоколах. В связи с этим, целью нашего исследования явилось изучение влияния терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинации на клинические и гемодинамические показатели, активность нейрогормонов плазмы, состояние вегетативной нервной системы, а так же возникновение побочных эффектов проводимой терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Провести наблюдение за группой больных ХСН II-III ФК для определения влияния проводимой терапии на клиническое течение, симптоматику, количество госпитализаций.

2. Сравнить влияние терапии квинаприлом, валсартаном и их комбинацией на параметры ремоделирования левого желудочка.

3. Оценить влияние проводимой терапии на уровень нейрогормонов плазмы (норадреналин, адреналин, альдостерон, ангиотензин II, мозговой натрийуретический пептид) у данных пациентов.

4. Изучить влияние проводимой терапии на состояние симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы путем оценки вариабельности ритма сердца и артериального давления.

5. Провести оценку частоты возникновения побочных эффектов при проводимой терапии.

Научная новизна работы:

Впервые проведено прямое сопоставление эффектов длительной терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией у больных с клинически выраженной ХСН.

Показано, что монотерапия ИАПФ квинаприлом и АРА валсартаном одинаково эффективна и безопасна в отношении влияния на клинико-гемодинамический статус и параметры ремоделирования левого желудочка у больных умеренной ХСН. Комбинированное применение ИАПФ квинаприла и АРА валсартана дополнительно не улучшает клинико-гемодинамическое состояние этой категории больных.

Подтвержден наиболее стойкий эффект комбинированного применения ИАПФ и АРА в отношении блокады ряда нейрогормонов РААС. Показано, что длительная терапия ИАПФ квинаприлом сопровождается наиболее выраженным снижением уровня норадреналина.

Выявлено, что ИАПФ квинаприл обладает максимальным действием на параметры вариабельности ритма сердца.

Описан суточный профиль артериального давления (АД) у больных умеренной ХСН на фоне 3-х и 6-месячной терапии ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном и их комбинацией. Показано, что комбинированное применение АРА и ИАПФ обладает наиболее выраженным гипотензивным эффектом. Выявлено, что валсартан нормализует степень снижения ночного давления, однако индекс времени гипотонии в ночное время возрастает. А терапия квинаприлом наиболее активна в отношении вариабельности АД.

Показано, что монотерапия ИАПФ, АРА обладает равной безопасностью при лечении больных с клинически выраженной ХСН.

Практическая значимость:

Показана возможность эффективного и безопасного применения ИАПФ квинаприла, АРА валсартана у больных с умеренной ХСН. Однако, дополнительных преимуществ комбинированное применение квинаприла и валсартана в отношении функционального класса (ФК) ХСН, толерантности к физической нагрузке, качества жизни и ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) у данной категории больных не имеет.

Показана наибольшая эффективность квинаприла в отношении активности симпато-адреналовой системы (САС), выражающейся в достоверном снижении уровня норадреналина и улучшении параметров суточной вариабельности ритма сердца (ВРС) и вариабельности АД.

Показано, что комбинированное применение ИАПФ квинаприла и АРА валсартана обладает наибольшим гипотензивным эффектом по данным суточного мониторирования АД, однако данный эффект у больных с ХСН не может расцениваться как положительный ввиду роста индекса времени гипотоний.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Насонова, Светлана Николаевна

Выводы:

1. Длительная терапия ИАПФ квинаприлом и АРА валсартаном улучшает клиническое и функциональное состояние больных ХСН, хотя можно отметить достоверно более выраженный прирост толерантности к физической нагрузке и снижение ФК ХСН, при использовании ИАПФ квинаприла. Комбинированное применение квинаприла и валсартана по сравнению с монотерапией квинаприлом или валсартаном дополнительно не влияет на клинико-функциональный статус больных с умеренной ХСН.

2. Длительная терапия ИАПФ квинаприлом, АРА валсартаном блокирует процессы ремоделирования ЛЖ, что выражается в уменьшении полости левого желудочка и повышении его сократимости. Комбинированное применение ИАПФ квинаприла и АРА валсартана не имеет достоверных преимуществ перед монотерапией квинаприлом и валсартаном в отношении влияния на параметры ремоделирования ЛЖ у больных с умеренной ХСН.

3. На терапии квинаприлом эффект «ускользания» синтеза альдостерона и «реактивации» образования АН наблюдается через 6 месяцев лечения, в то время как терапия АРА валсартаном и комбинацией с ИАПФ квинаприлом обладает наиболее стойким в отношении длительной блокады основных компонентов РААС.

4. Применение ИАПФ квинаприла является предпочтительным режимом влияния на активность САС, параметры суточной ВРС и вариабельность АД по сравнению с валсартаном и комбинацией квинаприла и валсартана у больных ХСН.

5. Одним из основных недостатков длительного комбинированного применения ИАПФ квинаприла и АРА валсартана является наиболее выраженный гипотензивный эффект, который сопровождается ростом индекса времени гипотонии при отсутствии значимого влияния на параметры вариабельности АД у больных с умеренной ХСН.

6. Длительное применение ИАПФ квинаприла как в виде монотерапии, так и в комбинации с АРА валсартаном сопровождается ростом СКФ у больных с умеренной ХСН. Ни один из вариантов проводимого лечения не приводил к ухудшению функции почек.

Практические рекомендации:

1. Оптимальным способом лечения больных с умеренно выраженной ХСН остается применение ИАПФ (квинаприла), обладающего положительным влиянием на клиническое состояние, профиль нейрогормонов и оптимально нормализующего параметры вариабельности ритма сердца и

АД.

2. Использование АРА валсартана лишь незначительно уступает ИАПФ по степени улучшения клинического состояния пациентов с декомпенсацией сердечной деятельности и хорошо переносится. Однако использование валсартана сопровождается худшим влиянием на профиль нейрогормонов САС, суточную вариабельность ритма сердца и артериального давления, что делает валсартан препаратом «второго ряда» в лечении ХСН.

3. Комбинация ИАПФ квинапила и АРА валсартана не имеет преимуществ по сравнению с монотерапией каждым из препаратов, хуже переносится, вызывает большее число эпизодов гипотонии, что может приводить к снижению перфузионного давления, и не может быть рекомендована к широкому клиническому применению.

4. Применение метода суточного мониторирования АД в процессе лечения больных с ХСН современными нейрогормональными модуляторами позволяет своевременно выявить эпизоды гипотонии.

5. Отсутствие преимуществ комбинации ИАПФ квинаприла и АРА валсартана по сравнению с монотерапией ИАПФ или АРА делает ее применение нецелесообразной и с фармако-экономической точки зрения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Насонова, Светлана Николаевна, 2006 год

1. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, «качество жизни» и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. //Автореф. Дисс.док.мед.наук. М.,1997, 58с.

2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности. //РМЖ 1999, №2, 51-56.

3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. / Москва, Инсайт, 1997- 80с.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. / Москва, 2001- 86с.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов A.A. и соавт. Эналаприл против карведилола. Сравнительное рандомизированное исследование у больных хронической сердечной недостаточностью (ЭКСТАЗ). //Сердечная недостаточность 2001; 2:84-91.

6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование АД: методические аспекты и клиническое значении / Москва 1999г. —234с.

7. Констатнинова Е.В. Сравнительная эффективность эналаприла, карведилола и их комбинации в комплексной терапии больных схронической сердечной недостаточностью. Автореф.канд.мед.наук.1. Москва 2000г.

8. Лопатин Ю.М., Рогоза А.Н., Масенко В.П., и соавт. Влияние ингибиторов АПФ на барорефлекторный контроль кровообращения у больных с хронической сердечной недостаточностью.//Клиническая Фармакология и Терапия 1993;4:32-5.

9. Лопатин Ю.М., Рогоза А.Н, Атьков О.Ю., Беленков Ю.Н. Барорефлекторные механизмы регуляции кровообращения при ХСН. // Кардиология 1993 N 8-С.55-59.

10. Ю.Мареев В.Ю., Лопатин Ю.М., Джахангиров Т.Ш. с соавт. Сравнительное исследование применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и сердечных гликозидов в лечении сердечной недостаточности. //Кардиология 1993;12:23-31.

11. П.Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М. и соавт. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? //Кардиология 1999;2:27-34.

12. Мусуралиева Д.И. Влияние ИАПФ квинаприла, АРА валсартана и ихкомбинации на функцию эндотелия. Автореф.канд.мед.наук. Москва2005г.

13. Мухарлямов Н.М. Мареев В.Ю. Лечение хронической сердечной недостаточности./М.Медицина. 1985. с.208.

14. Орлова Я.А, Мареев В.Ю., Синицын В.Е. с соавт. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. //Кардиология 1997;2:4-9.

15. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование АД// Сердце 2002г. том 1,N5(5)-с.240-244.

16. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Анализ вариабельности ритма сердца.// Кардиология 1996; 10: 87-97.17.2, Санкт-Петербург;Тезисы выступлений, стр.45 (абстракт).52

17. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. //Consilium medicum 1999, 1№3, 109-148.

18. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Борисов Н.Е. и соавт. Клинико-гемодинамическая эффективность карведилола у больных с застойной сердечной недостаточностью. //Кардиология. 1998; 2: 43-46.

19. Терещенко С.Н., Кобалава Ж.Д., Демидова И.В., Моисеев B.C. //Тер. Архив 1997-N12-C.40-43.

20. Явелов И.С., Грацианский Н.А., Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания. //Кардиология 1997;2: 61-67.

21. Ahmed MW, Kadish АН, Parker MA et.al. Effect of pharmacological adrenergic stimulation on heart rate variability.// Ibid 1994; 24:1082-1090.

22. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA et.al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: a quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. //Science 1981; 213:220-222.

23. ATRAMI: a mark in the quest for the prognostic vaiue of autonomic markers. // Eur. Heart J 1998;19:1593-95.

24. Baruch L, Anand I, Cohen IS, et al; for the Vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. //Circulation 1999;99:2658-64.

25. Batin PD, Nolan J. Assessment of autonomic function: reflex testing or variability analisis? // J Amb Mon. 1996; 9: 255-73.

26. Bennard M.Y. Cneang. Natriuretic peptides-Relevance in Cardiovascular Disease.//JAMA1998; 280,23: 1983-1984

27. Bigger JT, Fleiss JI, Steiman RC. Variability in healthy, middle aged peraons compared with patients with chronic coronary heart disease or recent acute myocardial infarction. // Ibid 1995; 91:1936-1943.

28. Bilchick KC, Fetis B, Djoukend R, et al. Prognostic value of heart rate variability in chronic congestive heart failure (Veterans Affairs' Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure). //Am J Cardiol 2002; 90:24-28.

29. Blais C Jr, Marceau F, Rouleau JL,et al. The kallikrein-kininogen-kinin system: lessons from the quantification of endogenous kinins. //Peptides 2000;21:1903-40.

30. Borghi C, Boschi S, Ambrosioni E et al. Evidence of a partial escape of renin-angiotensine-aldosterone blocade in patients with acute myocardial infarction treated with ACE inhibitors.// J Clin Pharmacol 1993;33: 40-45.

31. Bove CM, Yang Z, Gilson WD, et al. Nitric oxide mediates benefits of angiotensin II type 2 receptor overexpression during post-infarct remodeling. //Hypertension 2004;43:680-7.

32. Bristow MR, Abraham WT. Anti-andrenergic effects of angiotensin converting enzyme inhibitors.// Eur Heart J 1995; 16: 37-41.

33. Bristow MR, Anderson Fl, Port JD, et al. Difference in fa adrenergic neuroeffector mechanism in ischemic vs idiopathic dilated cardiomyopathy .//Circulation 1991; 84: 1024-1039.

34. Bristow MR, Hershberger RE, Port JD, et al. pi and (32 adrenergic receptor mediated adenylat cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium.// Mol Pharmacol 1989; 35: 295-303.

35. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, et al. fa adrenergic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are produced by local, rather than systemic mechanism.// J Clin Invest 1992; 89: 803-815.

36. Bristow MR. Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure.// J Am Coll Cardiol 1993; 22 (suppl A): 61A-71A.

37. Brunner-La Rocca H.P., D.Weilenmann, W.Kiowski et al. Within-patient comparison of effects of different dosages of enalapril on functional capacity and neurohormone levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1999; 138(4):654-662.

38. Bumpus FM. Angiotensin I and II: some early observations made the Cleveland Clinic Foundation and recent discoveries relative to angiotensin \\ formation in human heart. Hvpertension 1991,18 (suppl lll):II122-5.

39. Bumpits P.M., Cult K.J., Chin A.T. et al. Nomenclature for angiotensin receptors: a report of the nomenclature committee of the council for high blood pressure research. Hypertension 1991 ;17:720 -721.

40. Campese VM, Ye S, Zhong H. Downregulation of neuronal nitric oxide synthase and interleukin-l|3 mediates angiotensin II-dependent stimulation of sympathetic nerve activity. Hypertension 2002;39(part2):519-24.

41. Canesin M.F., Baratto ACP, Dante G. et.al. Ambulatory 24-hour blood pressure variation is associate with cardiac function and quality of life in patients with severe congestive heart failure: follow-up 12 months. //Eur. Heart J. 1998;19:512-6.

42. Canesin M.F., Dante G. et.al. Ambulatory blood pressure monitoring of patients with congestive heart failure. A new prognosis marker. // Arq.Bras. Cardiol.2002; 78:153-166.

43. Caruana M.P., Lahiri A.,Cashman P.M. et.al. Effects of chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease on the circadian rhythm of blood pressure and heart rate. // Am. J. Cardiol. 1998; 62: 755-9.

44. Gasparo M., Rogg I.I, Brink M. el al. Angiotensin II receptors subtypes and cardiac function. Eur Heart J i994;15:Suppl D:98 — 103.

45. Chauhan A, Sridhar G, Clemens B, et al. Role of respiratory function in exercise limitation in chronic heart failure. Chest 2000;118:53-60.

46. Christensen G, Aksnes G Ilebekk A, Kill F. Realese of atrial natriuretic factor during selective a- and P-adrenergic stimulation, intracoronary Ca infusion and aortic constriction in pigs. Circ Res 1991; 68:638-44.

47. ChiuA.T„ Herblin W.F., McCall D.E. et al. Identification of angiotensin II receptor subtypes. Biochem Biophys Res Comm 1989;165:196- 203.

48. Cohn JN, Tognoni G, for íhe Valsarían Heart Failure Trial Invesiigators. A randomized Irial of íhe angioiensin-receplor blocker valsarían in chronic heari failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75.

49. Crozier I., Ikram H., Awan N., eí al. Losarían in hearl failure. Hemodinamic effects of tolerability.// Circulation 1995;91:691-697.

50. De Tommasi E, Iacoviello M, Romito R, et al. Comparison of the effect of valsartan and lisinopril on autonomic nervous system activity in chronic heart failure. Am Heart J 2003;146:el7.

51. Dickstein K, Chang P, Willenheimer R, el al. Comparison of Ihe effecis of losartan and enalapril on clinical status and exercise performance in patients with moderate or severe chronic hearl failure. J Am Coll Cardiol 1995;26:438-45.

52. Dirk J. van Veldhuisen, Jan Brouwer, Arie J.Man IN Veld, Harry J.G.M. Crijns. High- Versus Low Dose ACE Inhibition in Chronic Heart failure. J Am Coll Cardiol 1998;32:1811-1818.

53. DJ van Veldhuisen, S Genth-Zotz, J Brouwer et al. High- versus low-dose ACE inhibition in chronic heart failure. A double-blind, placebo-controlled study of imidapril. J Am Coll Cardiol 1998; 32:1811-8.

54. Dzau VJ, Pratt R, Gibbons S et al. Molecular mechanisms of angiotensin in the regulation of vascular and cardiac growth. J Mol Cell Cardiol 1989; 21(suppl III): S7.

55. Dzau VJ, Pratt RE. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. In: Handbook of experimental cardiology. Eds. E. Harber, H. Morgan, A. Katz, M. Fosard. Ney-York: Raven Press 1986; D1631-1661.

56. Dzau VJ. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis. Circulation 1988;77(suppl I): 14-13.

57. Dzau VJ. Tissure renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Intern Med 1993; 153: 937-42.

58. Eichorn EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure. Circulation 1996; 94:2285-96.

59. Emanueli C, Maestri R, Corradi D, et al. Dilated and failing cardiomyopathy in bradykinin B2 receptor knockout mice. Circulation 1999;100:2359-65.

60. Esler M, Kaye D, Lambert G, et al. Adrenergic nervous system in heart failure.// Am J Cardiol 1997: 80 (suppl): 7L-14L.

61. Espiner E.A. Physiology of Natriuretic peptides. Journal of Internal Medicine. 1994;235:527-541.

62. Epstein F.H., E. R.Levin, D.G. Gardner. Natriuretic peptides. The New England Journal of Medicine. 1998; 335, 5:321-328.

63. Farhy RD, Carretero OA, Ho K-L, et al. Role of kinins and nitric oxide in the effects of angiotensin convertion enzyme inhibitors on neointima formation. Circ Res 1993; 72:1202-1210.

64. Feldman AM, Gates AE, Veazey WB, et al. Increase of MT 40,000 pertussis toxin substrate (G protein) in the failing human heart.// J Clin Invest 1988; 82: 189-197.

65. Fruhwald F.M., A. Fahrleitner, N.Watzinger, S. Fruhwald,H.Dobnig. Natriuretic peptides in patients with diastolic dysfunction due to idiopatic dilated cardiomyopathy .Eur Heart J 1999;20:1415-1423.

66. Fredman NJ, Ligget SB, Drachman DE, et al. Phosphorylation and desensitization of the human cti-adrenergic receptor.// J Bio Chem 1995; 270: 17953-17961.

67. Florea VG, Mareyev VY, Achilov AA, et al. Central and peripheral components of chronic heart failure: determinants of exercise tolerance. Int J Cardiol 1999;70(l):51-6.

68. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE et al. Comparison of neurendocrine activation in patients with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 1990; 82:1724.

69. Giles T.D., Kerut E.K., Roffidel L. et.al. The influence of dose of angiotensin-converting enzyme inhibitor on systolic blood pressure variability in heart failure: a substady of the ATLAS trial. // Blood Press. Monit. 2001; 6:81-4.

70. Giles T.D., Roffidel L., Quiroz A. et.al. Circadian variation in blood pressure and heart rate in normotensive congestive heart failure.// J.Cardiovasc. Pharmacol. 1996;28:733-40.

71. Gottlieb S.S., Dickstein K.D., Fleck E., et.al. Hemodinamic and neurohormonal effects of the angiotensin II antagonist Losartan in patients with congestive heart failure. // Circulation 1993; 88:1602-9.

72. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G et al. Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic and baroreflex control of circulation in heart failure. Circulation 1997; 96:1173-9.

73. Grossman W, Jones D, McLaurin LP. Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle. J Clin Invest 1975; 56: 56-64.

74. Guazzi M, Agostoni P, Guazzi MD. Modulation of alveolar-capillary sodium handling as a mechanism of protection of gas transfer by enalapril, and not by losartan, in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37:398-406.

75. Hall JE, Brands MW. Intrarenal and circulating angiotensin II and renal function. In: The Renin-Angiotensin System. Eds. J.I.S. Robertson, M.G. Nichols. London.: Gower Medical 1993.

76. Hajj-ali AF, Zimmerman BG. Kinin contribution to renal vasodilator effect of captopril in rabbit. Hypertension 1991; 17:504-509.

77. Hawthorn MH, Broadley KJ. Evidence from use of neuronal uptake inhibition that pradrenoreceptors, but not (32-adrenoreceptors are innervated.//J Pharmacol 1982; 34: 664-666.

78. Heusser K, Vitkovsky J, Schmieder RE, Schobel HP. ATI antagonism by eprosartan lowers heart rate variability and baroreflex gain. Auton Neurosci 2003;107:45-51.

79. Houghton AR, Harrison M, Cowley AG, Hampton JR. Assessing exercise capacity, quality of life and haemodynamics in heart failure: do the tests tell us the same thing? Eur J Heart Fail 2002;4:289-295.

80. Houghton AR, Harrison M, Cowley AG, Hampton JR. Combined treatment with losartan and an ACE inhibitor in mild to moderate heart failure: results of double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am Heart J 2000;140:791-7.

81. Houghton AR, Harrison M, Cowley AJ. Haemodynamic, neurohumoral and exercise effects losartan vs. captopril in chronic heart failure: results of an ELITE trial substudy. Eur J Heart Fail 1999;1:385-93.

82. Jansson K, Dahlstrom U, Karlberg BE, et al. The circulating rennin-angiotensin system during treatment with metoprolol or captopril in patients with heart failure due to non-ischaemic dilated cardiomyopathy. J Intern Med 1999; 245 (5):435-443.

83. Jondeau G, Dubourg DJC, Bourdarias JP. Relation of functional improvement in congestive heart failure after quinapril therapy to peripheral limitation. Am J Cardiol 1997;79(5):635-8.

84. Kakar S.S., Sellers J.C, Devor D.C. et al. Angiotensin II type I receptor subtype cDNAs: differential tissue expression and hormonal regulation. Biochem Biophys Res Comm 1992; 183:1090-1096.

85. Kastrup Wroblewski // Scand. J. Clin Lab. Invest. 1993; 53:577-583.

86. Kazuhiro Yamamoto, John C. Burnett, Jr.Jougasaki. Superiority of Brain natriuretic peptide as a Hormonal Marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy. Hypertension. 1996;28:988-994.

87. Khosla M.C., Smeby R.R., Bumpus F.M. Structure-activity relationship in angiotensin 11 analogs. In: Angiolensin. Eds. l.H. Page, F.M. Bumpus. Berlin:Springer-Verlag 1974;! 26 — 161

88. Kinugava T, Tomikura Y, Ogino K, et al. Relation between neurohormonal activation and enhanced ventilatory response to exercise in patients with chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 2001;89:604-7.

89. Kirh C., Crossmann M., Fischer S. et.al. Effect of digoxin on circadian blood pressure values in patients with congestive heart failure. // Eur. J. Clin. Invest. 2000; 30:285-9.

90. Konstan MA, Patten RD, Thomas I, et al. Effects of losartan and captopril on left ventricular volumes in elderly patients with heart failure: results of the ELITE ventricular function substudy. Am Heart J 2000;139:1081-7.

91. Kurtz A, Scholz H, Della-Bruna R. Molecular mechanism of rennin release. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16(suppl 4): 51-7.

92. Laragh JH, Angers M, Kelly WG, et al. Hypotensive agents and pressor substances the effect of epinephrine, norepinephrine, angiotensin II and others on secretory rate of aldosterone in man.//JAMA 1960; 174:234-240.

93. La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI et al. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction.// Lancet 1998;351:478-484.

94. Latini R, Masson S, Anand I, et al; for the Val-HeFT Investigators. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure. Circulation 2002;106:2454-8.71

95. Lee AFC, MacFadyen RJ, Struthers AD. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail 1999;1:401-6.

96. Lerman A., R.J.Gibtons. Circulating N-ANP as a marker for symptomless left-ventricule dysfunchion. Lancet 1993; 341: 1105-1109.

97. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides.// N Engl J Med 1998; 339: 321-328.

98. Liu JL, Zucker IH. Regulation of sympathetic nerve activity in heart failure. A role for nitric oxide and angiotensin II. Circ Res 1999;84:417-23.

99. Liu YH, Yang XP, Sharov VG, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure. Role of kinins and angiotensin II type 2 receptors. J Clin Invest 1997;991926-35.

100. Liu YH, Yang XP, Shesely EG, et al. Role of angiotensin 2 type 2 receptors and kinins in the cadioprotective effect of angiotensin II type 1 receptor antagonists in rat with heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43:1473-80.

101. Luscher TF. Angiotensin, ACE inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Res Cardiol 1993; 88 (Suppl l):15-24.

102. Malik M, Gamm AJ. Heart rate variability. // Clin Cardiol. 1990; 13: 570-6

103. Malliani A, Lombardi P, Pagani M. Power spectrum analisis of heart rate variability: a tool to explore neural regulatory mechanisms. // Br Heart J. 1994; 71: 1-2.

104. Mann DL, Kent RL, Parsons B, et al. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte.// Circulation 1992; 85: 790-804.

105. Martin R. Cowie, Allan D. Struthers. Value of Natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997; 350:1349-53.

106. Massie B.M. Exercise tolerance in congestive heart failure: role of cardiac function, peripheral blood flow and muscle metabolism, and effect of treatment. Am J Med 1988;84(Suppl 3A):75—82.

107. McDonagh T.A., S.D. Robb, D.R.Mardoch, J.J. Morton/ Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;351:9-13

108. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Circulation 1999;100:1056-64.

109. Metra M, Cas LD, Panina G, Visioli O. Exercise hyperventilation in chronic congestive heart failure, and its relation to functional capacity and hemodynamics. Am J Cardiol 1992;70:622-8.

110. Moroni C., De Biase L., Pannarale G. et.al. Blood pressure circadian rhythm and variability in subjects with severe congestive heart failure. // Blood Press 1998; 7: 282-5.

111. Mosser M, Lehofer M, Sedminek A. Heart rate variability as a prognostic tool in cardiology. A contribution to the problem from a theoretical point of view. //

112. Circulation 1994; 90:1078-1082.

113. Murakami H, Liu JL, Zucker IH. Blockade of ATI receptors enhances baroreflex control of heart rate in conscious rabbits with heart failure. Am J Physiol 1996;271:R303-9.

114. Murdoch DR, McDonagh TA, Farmer R, et al. ADEPT: addition of the ATX receptor antagonist eprosartan to ACE inhibitor therapy in chronic heart failure trial: hemodynamic and neurohormonal effects. Am Heart J 2001;141:800-7.

115. Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M et al. The AT2 receptor antagonizes the growth effects of the ATI receptor: gain of function study using gene transfer. Proc Natl Acad Sci 1995; 92: 10663-7.

116. Neil C. Davidson, Craig Barr. C-Type Natriuretic Peptide an Endogenous Ingibitor of Vascular ACE activity. Circulation 1996; 93:1155-1159.

117. Neumann J, Schmitz W, Scholz H, et all. Increase in myocardial Gj proteins in heart failure. Lancet 1988; 2: 936-937.

118. Nolan J, Batin PD, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-Heart). Circulation 1998;98:1510-16.

119. Nolan J., Flapan AD, Capewell S. et al. Decreased cardiac parasympathetic activity in chronic heart failure and its relation to left ventricular function. // Br Heart J.1992; 67: 482-87.

120. Packer M. The neurohormonal hypothesis. A theory explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992; 20:248-256.

121. Petrie MC, Padmanabhan N, McDonald JE, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) and non-ACE dependent angiotensin II generation in resistance arteries from patients with heart failure and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol 2001;37:1056-61.

122. Paquet J-L, Baudouin-Legros M, Brunelle G, Meyer P. Angiotensin 11-induced proliferation of aortic myocytes in spontaneously hypertensive rats: J Hypertens 1990; 8: 565-72.

123. Peach MJ. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. Physiol Rev 1977; 57: 313-70.

124. Philippe van de Borne, Michel Abramowicz, Serge Degre et.al. Effects of chronic congestive heart failure on 24-hour blood pressure and heart rate patterns: a hemodynamic approach. // Am Heart J. 1992; 123:998-1004.

125. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al; on behalf of the ELITE investigators. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Eldery Study, ELITE). Lancet 1997; 349:747-52.

126. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F et al. Breathing rate modifies heart rate variability measures. // Eur. Heart J 1996; 17:383.

127. Ponikowski PP, Chua TP, Francis DP, et al. Muscle ergoreceptor overactivity reflects deterioration in clinical status and cardiorespiratory reflex control in chronic heart failure. Circulation 2001;104:2324-30.

128. Ponikowski PP, Chua TP, Piepoli M, et al. Augmented peripheral chemosensitivity as a potential input to baroreflex impairment and autonomic imbalance in chronic heart failure. Circulation 1997;96:2586-94.

129. Portaluppi F., Montanari L., Firlini M. et.al. Consistent changes in the circadian rhythms of blood pressure and atrial natriuretic peptide in congestive heart failure.// Chronobiol. Int. 1991; 8:432-9.

130. Pitzalis MV, Mastropasqua F, Massari F et al. Breathing rate modifies heart rate variability measures. Eur Heart J1996; 17:383.

131. Re R, Rovigatti U. New approaches to the study of the cellular biology of the cardiovascular system. Circulation 1988; 77(suppl I): 114- 17.

132. Regiiz-Zagrosek V., Friedel N., Heymann A. et al. Regulation, chamber localization, and subtype distribution of angiotensin II receptors in human hearts. Circulation 1995; 91:1461 — 1471.

133. Rundqvist B, Eisenhofer G, Elam M, Friberg P. Attenuated cardiac sympathetic responsiveness during dynamic exercise in patients with heart failure. Circulation 1997; 95: 940-5.

134. Sanada S, Kitakaze M, Node K, et al. Differential subcellular actions of ACEinhibitors and ATI receptor antagonists on cardiac remodeling induced by chronic inhibition of NO synthesis in rats. Hypertension 2001;38:404-9.

135. Schelling P, Fisher H, Ganten G. Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? J Hypertens 1991; 9: 3-15.

136. Schror K. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of bradykinin and angiotensin-coverting enzyme inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20( Suppl 9):S68-S73.

137. Scicli AG. Increases in cardiac kinins as a new mechanism to protect the heart. Hypertension 1994; 23:419-421.

138. Serneri GGN, Boddi M, Cecioni I, et al. Cardiac angiotensin II formation in the clinical course of heart failure and its relationship with left ventricular function. Circ Res 2001;88:961-8.

139. Searle J, Kerr JF, Bishop CJ. Necrosis and apoptosis distinct modes of cell death with fundamentally different significance.// Pathol Annu 1982; 17: 229259.

140. Singh K, Communal C, Sawyer D, Golucci W. Adrenergic regulation of myocardial apoptosis.// Cardiovascular Research, 2000;45:713-719.

141. Sigurdsson A, Swedberg K, Ullman B. Effects of ramipril on the neurohormonal response to exercise in patients with mild to moderate congestive heart failure. Eur Heart J 1994; 15:247-54.

142. Staessen J, Lijnen P, Fagard P et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. J Endocrinol 1981;91:457-465.

143. Svanegaard J, K.Angelo-Nelsen, T.Pindborg. Atrial Natriuretic peptide in congestive heart failure after Acute Myocardial Infarcion. Cardiolodgy 1993; 82-1:1-6.

144. Sung C-P, Arleth AJ, Shikano K, et al. Characterization and function of bradykinin receptors in vascular endothelial cells. J Pharmacol Exp Ther 1988; 247:8-13. 73

145. Suga S. Itoh H. Endothelial production of C-type natriuretic peptide evidence for cytokine regulation. Circulation 1993; 88:1-621.

146. Surakit Nathisuwan, Robert L. Talbert. A Review of Vasopeptidase Inhibitors: A new Modality in the Treatment of Hypertension and Chronic Heart Failure. Pharmacotherapy 2002; 22(1): 27-42.

147. Stoll M, Steckelings UM, Paul M et al. The AT2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J Clin Invest 1995; 95: 651-7.

148. Troughton R.W. at all. Treatment of heart failure guided by plasma N-BNP concentrations. Lancet 2000; 355:1126-1131.

149. Task Force of the Europen Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standarts of measurements, physiological interpretation, clinical use. // Circulation 1996; 93: 1043-1065.

150. The Multicenter Postinfarction Research Group. Risk stratification after myocardial infarction. // N Engl J Mtd 1983; 309: 331-6.

151. Thomas Wallen, Sten Landahl, Thomas Hender. Brain natriuretic peptide predicts mortality in the elderly. Heart 1997; 77:264-267.

152. Townend JN, West JN, Davies M, Littler WA. Effect of quinapril on blood pressure and heart rate in congestive heart failure. Am J Cardiol 1992;69:1587-90.

153. Tuininga YS, van Veldhuisen DJ, Brouwer J. et al. Heart rate variability in left ventricular disfunction and heart failure: effects and imrlications of drug treatment.// Br Heart J.1994; 72:509-13.

154. Turker R.K., Page LH., Bumpus F.M. Antagonists of angiotensin IUn:Angiotensin. Eds. l.H. Page, F.M. Bumpus. Berlin:Springer-Verlag 1974; 162- 169.

155. Tygesen H, Rundquist B, Waagstein F, Wennerblom B. Heart rate variability measurement correlates with cardiac norepinephrine spillover in congestive heart failure. Am J Cardiol 2001;87:1308-11.

156. Urata H, Boehm KD, Philip A et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin 11-forming chymase in the heart. J Clin Invest 1993; 91: 1269-81.

157. Urata H, Healy B, Stewart RW et al. Angiotensin 11-forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res 1990; 66: 883-90.

158. Urata H, Healy BH, Stewart R et al. Angiotensin II forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res 1990;66:883-890.

159. Vaile JC, Chowdhary S, Osman F et al. Effects of angiotensin II (ATI) receptor blocade on cardiac vagal control in heart failure. Clin Sei 2001:101:559-66.

160. Vallotton M.B, The renin-angiotensin system. Trends Pharmacol Sei 1987;8:69 -74.

161. Vescovo G, Libera LD, Serafini F, et al. Improved exercise tolerance after losartan and enalapril in heart failure. Correlation with changes in skeletal muscle myosin heavy chain composition. Circulation 1998;98:1742-9.

162. Vijay N., Alhaddad I.A., Marty Denny D., et.al. Irbesartan compared with lisinopril in patients with mild to moderate congestive heart failure // J Am. Coll. Cardiol. 1998; 31; 68A (suppl A).

163. Wang L., Rogg H., Whitebread S. et al. Identification characterization of angiotensin II receptor subtypes in hearts from normals and heart transplant recipients. J Heart Failure 1993;l:Suppl:327.

164. Weber KT, Brilla CG, Campbell SE et al. Pathological hypertrophy with fibrosis: the sructural basis for myocardial failure. Blood Pressure. 1992; 1: 75-85.

165. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardial interstitium: fibrosis and renin-angitensin-aldosterone system. Circulation 1991; 83: 1849-1865.

166. Wieczorek, Bailly KR. Clinical evaluation of the triage BNP assey for point of testing of patients with Congestive Heart Failure abstract. Clin. Chem 2000; 46:A77.

167. Willenheimer R, Helmers C, Pantev E, et al; for the Heart Failure Valsartan Exercise capacity Evaluation (HEAVEN) Study Group. Safety and efficacy of valsartan versus enalapril in heart failure patients. Int J Cardiol 2002;85:261-70.

168. Witherow FN, Dawson P, Ludlam CA, et al. Marked bradykinin-indused tissue plasminogen activator release in patients with heart failure maintained on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. J Am Coll Cardiol 2002;40:961-6.

169. Witherow FN, Helmy A, Webb DJ, et al. Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure.Circulation 2001;104:2177-81.

170. Witte KKA, Thackray SDR, Nikitin NP, Cleland JGF, Clark AL. The effects of a and p blockade on ventilatory responses to exercise in chronic heart failure. Heart 2003;89:1169-73.

171. Wong M, Staszaewsky L, Latini R, et al. Severity of left ventricular remodeling defines outcomes and response to therapy in heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43:2022-7.

172. Xiu JC, Wu P, Xu JP, et al. Effects of long-term enalapril and losartan therapy of heart failure on cardiovascular aldosterone. J Endocrinol Invest 2002;25:463-8.

173. Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sei 1996; 93: 156- 160.

174. Yoshiji Yamada, Junki Goto, Mitsuhiro Yokota. Brain natriuretic peptide is a sensitive indicator of impaired left-ventricular function in elderly Patients with cardiovascular disease. //Cardiolodgy 1997;88:401-407.

175. Zhang Y, Sang Y, Zhu J. Effects of enalapril on heart rate variability in patients with congestive heart failure. //Am J Cardiol 1995;76:1045-8.

176. Zhu G-Q, Patel KP, Zucker IH, Wang W. Microinjection of ANG II into paraventricular nucleus enhances cardiac sympathetic afferent reflex in rats. //Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;282:H2039-45.

177. Unger T. The angiotensin type 2 receptor: variations on an emigmatic them. // J of hypertetsion 1999; 17: 1775-1784.