Влияние орнитина и эмпаглифлозина на гепато-нейрональные нарушения при экспериментальном стеатогепатите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Приходько Вероника Александровна

• Приходько Вероника Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Приходько Вероника Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Соответствие исследований государственным и ведомственным

программам

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Внедрение результатов исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования и получение научных

результатов

Структура и объем работы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени

1.2. Неврологические осложнения НАЖБП

1.2.1. Осложнения со стороны центральной нервной системы

1.2.2. Осложнения со стороны периферической нервной системы

1.3. Современные подходы к лечению НАЖБП

1.4. Современные подходы к фармакокоррекции неврологических осложнений НАЖБП

1.5. Орнитина аспартат как средство коррекции неврологических осложнений НАЖБП

1.6. Эмпаглифлозин как средство коррекции неврологических осложнений НАЖБП

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные животные и дизайн экспериментов

2.2. Моделирование НАСГ

2.3. Оценка когнитивно-поведенческих функций

2.4. Оценка мнестических функций

2.5. Оценка физической работоспособности

2.6. Оценка состояния нейромышечной передачи

2.8. Биохимический анализ крови

2.9. Гистоморфологическое исследование

2.10. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Разработка экспериментальной модели неврологических нарушений, ассоциированных с НАЖБП

3.1.1. Выживаемость и динамика массы тела

3.1.2. Уровни аммиака и лактата крови

3.1.3. Гистоморфологическая картина печени

3.1.4. Гистоморфологическая картина скелетной мышцы

3.1.5. Гистоморфологическая картина п. ¡8сЫаШсш

3.1.6. Динамика проявлений когнитивно-поведенческого дефицита

3.1.4. Динамика проявлений мнестического дефицита

3.1.5. Динамика нарушений нейромышечной передачи

3.1.6. Динамика физической работоспособности

3.2. Влияние орнитина аспартата и эмпаглифлозина на неврологические нарушения, ассоциированные с экспериментальной НАЖБП

3.2.1. Влияние на выживаемость и динамику массы тела

3.2.2. Влияние на уровни аммиака и лактата крови

3.2.3. Влияние на гистоморфологическую картину печени

3.2.4. Влияние на гистоморфологическую картину скелетной мышцы

3.2.5. Влияние на гистоморфологическую картину п. ¡8сЫаЖсш

3.2.6. Влияние на проявления когнитивно-поведенческого дефицита

3.2.4. Влияние на проявления мнестического дефицита

3.2.5. Влияние на состояние нейромышечной передачи

3.2.6. Влияние на физическую работоспособность

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это хроническое заболевание, при котором происходит избыточное накопление липидов в ге-патоцитах в отсутствие повреждающего действия алкоголя и других токсических веществ. По современным оценкам, до 25% мирового населения страдают НАЖБП, что делает ее основной причиной хронической патологии печени (Younossi, Z. M., Henry, L., 2021). В Российской Федерации в 2014 г. НАЖБП выявлялась более чем у трети (37,3%) взрослого населения (Лазеб-ник, Л. Б. [и др.], 2021). Ожидается, что НАЖБП и, в частности, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) станут наиболее частыми причинами развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а также потребности в трансплантации печени в ближайшем будущем (Pais, R. [et al.], 2016).

Помимо метаболических расстройств, известен ряд психоневрологических и периферических нейрональных нарушений, ассоциированных с НАЖБП. Так, у 53% больных обнаруживаются признаки субклинической депрессии, а у 14% — клинической (Youssef, N. A. [et al.], 2013). Некоторые исследователи полагают, что те или иные когнитивные нарушения осложняют течение НАЖБП практически у всех больных, из которых половина испытывают их в легкой форме, а другая половина — в среднетяжелой или тяжелой (Newton, J. L., 2010). Тревожность, раздражительность и перепады настроения у таких пациентов часто сопровождаются повышенной утомляемостью и хронической усталостью (Moretti, R. [et al.], 2019). Около 50% лиц, страдающих НАЖБП, имеют признаки астеновегетативного синдрома, включая выраженную слабость, повышенную утомляемость, стойкое снижение работоспособности в сочетании с когнитивными и психовегетативными расстройствами, нарушениями сна (Newton, J. L., 2010; Лазебник, Л. Б. [и др.], 2019; Pavlov, A. I. [et al.], 2021). Кроме этого, в число потенциальных системных осложнений

НАЖБП входит периферическая полинейропатия, наряду с миостеатозом, сар-копенией и явлениями липотоксичности свободных жирных кислот лежащая в основе развития сенсомоторных нарушений и снижения физической работоспособности (Gonzalez, A. [et al.], 2020).

К лекарственным средствам, применение которых может быть показано у больных НАЖБП, относятся гепатопротекторы, гипогликемизирующие и ги-полипидемические средства (Лазебник, Л. Б. [и др.], 2021). В настоящее время большинство фармакологических исследований направлено на оценку способности этих препаратов восстанавливать биохимические функции и нормальную гистоморфологическую картину печени, в то время как их эффективность в отношении психоневрологических осложнений НАЖБП остается весьма мало изученной. В качестве фармакологических агентов, потенциально способных корригировать вышеперечисленные нейрональные нарушения, среди прочих, представляют интерес орнитина аспартат (LOLA) — препарат с гепа-топротекторной и гипоаммониемической активностью, — и эмпаглифлозин (EMPA) — ингибитор №+/глюкозного котранспортера-2, противодиабетиче-ское средство с широким рядом плеойтропных эффектов.

Степень разработанности темы исследования

В последнее время психоневрологические осложнения болезней печени, включая НАЖБП/НАСГ, привлекают все большее внимание исследователей. Установлено, что НАЖБП ассоциирована с повышенным риском развития тревожных, депрессивных, тревожно-депрессивных расстройств, нарушений восприятия, памяти и внимания, повышенной утомляемостью и снижением физической работоспособности (Youssef, N. A. [et al.], 2013; Moretti, R. [et al.], 2019; Colognesi, M. [et al.], 2020). В настоящее время перечисленные осложнения рассматриваются в рамках концепции тесного и многогранного взаимодействия печени и центральной нервной системы, получившего название оси «печень-мозг» (Laguna de la Vera, A.-L. [et al.], 2021).

Значительно меньше исследований посвящено проявлениям дисфункции периферической нервной системы на фоне НАЖБП. Показано, что НАСГ является независимым фактором риска развития и прогрессирования диабетической полинейропатии (Mantovani, A. [et al.], 2017; Greco, C. [et al.], 2021). Кроме этого, частым осложнением цирроза печени является симметричная сенсомоторная полинейропатия с преобладанием поражения по аксональному типу, приблизительно в 2/3 случаев сочетанная с автономной нейропатией (Chaudhry, V. [et al.], 1999; Jain, J. [et al.], 2014). В настоящее время отсутствуют общепринятые экспериментальные модели центральных и периферических нейрональных осложнений прецирротической НАЖБП, которые обладали бы адекватной воспроизводимостью и клинической релевантностью.

EMPA — селективный ингибитор №+/глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2) — является средством с преимущественно противодиабетической активностью, однако обладает широким спектром плейотропных эффектов, включающим кардиотропный, противовоспалительный, антиоксидантный, индукцию нейротрофинов, восстановление проницаемости ГЭБ и ультраструктуры нейроваскулярной единицы (Pawlos, A. [et al.], 2021; Krasnova, M., [et al.], 2020). По данным экспериментальных работ, EMPA обладает анти-оксидантной и антиапоптотической активностью, а также косвенно подавляет активацию звездчатых клеток печени и клеток Купфера, что в сочетании с прямыми метаболическими эффектами обусловливает его гепатопротекторные свойства (Nasiri-Ansari, N. [et al.], 2021).

Результаты метаанализа 12 рандомизированных клинических исследований, суммарно включивших 850 пациентов с НАЖБП, избыточной массой тела и сахарным диабетом II типа (СД-II) (в 90% случаев), свидетельствуют об эффективности ингибиторов SGLT-2 в отношении сывороточных уровней ферментов-маркеров цитолиза и холестаза, а также плотность жировой фракции печени по данным магнитно-резонансных методов исследования (Dougherty, J. A. [et al.], 2021; Mantovani A. [et al.], 2021). В отдельных исследованиях было показано, что EMPA может оказывать положительное влияние

не только на выраженность стеатоза, но и степень фиброза и баллонной дистрофии гепатоцитов у больных НАЖБП и СД-II при применении в качестве средства монотерапии или включении в стандартную схему терапии СД-II (Kuchay, M. S. [et al.], 2018; Sattar, N. [et al.], 2018; Shao, S.-C. [et al.], 2020).

Нейропротекторная и прокогнитивная активность EMPA была подтверждена на животных моделях сахарного диабета II типа (Lin, B. [et al.], 2014) и болезни Альцгеймера (Hierro-Bujalance, C. [et al.], 2020), а также в нескольких небольших клинических исследованиях (Perna, S. [et al.], 2018; Mone, P. [et al.], 2022). Применение EMPA у грызунов сопровождалось улучшением пространственной обучаемости и функции гиппокампзависимых видов памяти (Lin, B. [et al.], 2014; Hierro-Bujalance, C. [et al.], 2020), а у пожилых пациентов с СД-II — улучшением общего когнитивного статуса и снижением утомляемости (Perna, S. [et al.], 2018; Mone, P. [et al.], 2022).

Для LOLA известно наличие гипоаммониемической, противовоспалительной, антиапоптотической, антицитолитической и анстистеатозной активности (Butterworth, R. F., Canbay, A., 2019; Canbay, A., Sowa, J.-P., 2019). Потенциальную нейропротекторную и прокогнитивную активность LOLA связывают не только с его прямым гипоаммониемическим действием, но с предупреждением патологической гиперпродукции глутамина и глутамата (Butterworth, R. F., 2019), восполнением системного и центрального резерва полиаминов и некоторых аминокислот (Albrecht, J. [et al.], 1996; Skowronska, M., Albrecht, J., 2012; Zielonka, M. [et al.], 2018), повышением эффективности энергетического обмена в клетках нервной ткани, косвенным антиоксидант-ным эффектом (Butterworth, R. F., 2019).

В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях было показано положительное влияние LOLA на минимальную (МПЭ) и явную формы печеночной энцефалопатии (ЯПЭ), а также выраженность сарко-пении и печеночную гемодинамику (Butterworth, R. F., McPhail, M. J. W., 2019). Применение LOLA позволяет улучшить состояние памяти, визуального восприятия, скорости психомоторных реакций у больных с МПЭ (Butterworth,

R. F. [et al.], 2018; Pasha, Y. [et al.], 2018), а также снизить риск прогрессии МПЭ до ЯПЭ (Butterworth, R. F., 2020), уменьшить симптомы ЯПЭ (Abid, S. [et al.], 2011) и сократить время госпитализации больных (Abdo-Francis, J. M. [et al.], 2010). Тем не менее, подробных исследований LOLA и EMPA в качестве нейропротекторных, прокогнитивных и/или психотропных средств при курсовом применении на прецирротических стадиях НАЖБП не проводилось.

Соответствие исследований государственным и ведомственным программам

Поиск и разработка новых средств с нейропротекторной активностью рассматривается как одна из приоритетных задач современной российской медицинской науки (научные платформа медицинской науки «Неврология» и Фармакология») согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 30 апреля 2013 г. №281 «Об утверждении научных платформ медицинской науки». Разработка и исследование новых средств фармакологической коррекции системных осложнений метаболических патологий является одним из приоритетных направлений фундаментальных и поисковых научных исследований (3.2.4. Фармакология и фармация (фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности)) согласно Распоряжению от 31 декабря 2020 г. №3684-р Об утверждении Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (20212030 годы).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние орнитина и эмпаглифлозина на гепато-нейрональные нарушения при экспериментальном стеатогепатите»

Цель работы

Оценка влияния орнитина аспартата и эмпаглифлозина на выраженность нейрональных нарушений и физическую работоспособность при экспериментальном стеатогепатите.

Задачи исследования

1. Осуществить модификацию и оценку экспериментальной модели нейро-нальных нарушений у мышей С57В1/6, ассоциированных с алиментарно-токсическим стеатогепатитом;

2. Исследовать влияние орнитина аспартата и эмпаглифлозина на морфологическую картину печени, скелетных мышц и седалищного нерва животных при экспериментальном стеатогепатите;

3. Исследовать влияние орнитина аспартата и эмпаглифлозина на проявления когнитивно-поведенческого и мнестического дефицита у животных при экспериментальном стеатогепатите;

4. Исследовать влияние орнитина аспартата и эмпаглифлозина на нарушения нейромышечной передачи и состояние физической работоспособности животных при экспериментальном стеатогепатите.

Научная новизна исследования

В работе впервые описана модификация модели центральных и периферических неврологических осложнений алиментарно-токсического стеатоге-патита. Установлено, что НАСГ у мышей С57В1/6 сопровождается увеличением тревожности с явлениями ажитации, транзиторным снижением краткосрочной распознающей памяти и прогрессирующим ослаблением кратко- и долгосрочной пространственной памяти.

Предложен метод статистической обработки, позволяющий проводить полуколичественный анализ данных гистологического исследования, полученных с использованием балльных шкал. Обработка данных с использованием метода позволяет оценить достоверность различий между распределениями частот встречаемости балльных оценок в параллельных группах.

Показано, что НАСГ ассоциирован с нарушениями параметров нейро-мышечной передачи, позволяющими предположить наличие сочетанного поражения периферических нервов по аксональному и демиелинизирующему типу. Помимо этого, на фоне экспериментального НАСГ и фиброза печени

10

наблюдается снижение физической работоспособности животных и уменьшение эффективности процессов постнагрузочного восстановления преимущественно центрального генеза.

Выявлено, что курсовое применение LOLA уменьшает выраженность повреждения печени и предупреждает развитие фиброза по данным гистомор-фологического исследования. LOLA обладает многофазным анксиотропным эффектом, переходящим в умеренно выраженный анксиолитический на более поздних этапах формирования патологии. LOLA также предупреждает тран-зиторные нарушения распознающей памяти и способствует сохранению пространственной памяти животных, восстанавливает скорость проведения нервного импульса по периферическим нервам и увеличивает эффективность процессов краткосрочного постнагрузочного восстановления.

Продемонстрировано, что EMPA при курсовом применении уменьшает выраженность повреждения печени и предупреждает развитие фиброза по данным гистоморфологического исследования. EMPA обладает многофазным анксиотропным эффектом, переходящим в выраженный анксиолитический на более поздних этапах формирования патологии. Помимо этого, EMPA способствует сохранению распознающей и пространственной памяти экспериментальных животных и восстанавливает скорость проведения нервного импульса по периферическим нервам.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что гистологически верифицированная экспериментальная НАЖБП сопровождается стойкими когнитивно-поведенческой дисфункцией, расстройствами гиппокампзависимых видов памяти, нарушениями нейромышечной передачи и ухудшением физической работоспособности преимущественно центрального генеза. Таким образом, описанная в работе экспериментальная модель является в высокой степени клинически релевантной и может быть рекомендована к использованию в дальнейших исследованиях

для воспроизведения центральных и периферических нейрональных нарушений, ассоциированных с прецирротическими стадиями НАЖБП.

Адаптированный алгоритм полуколичественного анализа данных гистологического исследования может быть использован для оценки выраженности гистологических изменений в исследуемом материале, а также сравнения и определения статистической значимости различий оценок морфологической картины в параллельных группах.

Результаты исследования позволяют рекомендовать LOLA и EMPA для дальнейшего изучения в качестве потенциальных средств фармакологической коррекции психоневрологических нарушений, ассоциированных с НАЖБП. LOLA представляет интерес в качестве потенциального фармакологического агента, уменьшающего выраженность повреждения печени, корригирующего отдельные психоэмоциональные нарушения, проявления мнестической дисфункции, нарушения нейромышечной передачи, утомляемости и процессов постнагрузочного восстановления при курсовом приеме на прецирротических стадиях НАЖБП. EMPA представляет интерес в качестве потенциального лекарственного средства, уменьшающего выраженность повреждения печени, корригирующего проявления тревожно-депрессивных расстройств, нарушения памяти и функционального состояния нейромоторного аппарата на прец-ирротических стадиях НАЖБП.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования, а именно: данные о гепато-протекторном и нейропротекторном эффектах орнитина аспартата и эмпа-глифлозина; метод полуколичественного анализа шкалированных гистологических данных — использованы в научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Санкт-Петербург-

ский государственный химико-фармацевтический университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках исследований лекарственных средств с гепатопротекторной и нейропротекторной активностью.

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс по учебной дисциплине «Фармакология» в рамках программы высшего образования — программы специалитета по направлению подготовки 33.05.01 Фармация, профиль Фармация, очной формы обучения.

Положения, выносимые на защиту

1. Алиментарно-токсический стеатогепатит у мышей ассоциирован с увеличением тревожности, ослаблением распознающей и пространственной памяти, нарушениями нейромышечной передачи и ухудшением толерантности к аэробно-анаэробным физическим нагрузкам;

2. Орнитина аспартат при курсовом применении оказывает отсроченный анксиолитический эффект, способствует сохранению распознающей и пространственной памяти, восстанавливает скорость проведения нервного импульса по периферическим нервам и увеличивает эффективность процессов краткосрочного постнагрузочного восстановления;

3. Эмпаглифлозин при курсовом применении оказывает отсроченный анксиолитический эффект, способствует сохранению распознающей и пространственной памяти и восстанавливает скорость проведения нервного импульса по периферическим нервам.

Степень достоверности и апробация работы

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала с использованием современных методов и методик, соответствующих поставленным целям и задачам исследования. Сформулированные выводы подтверждены экспериментальным материалом, анализом литературных данных, корректностью статистической обработки полученных результатов. Основные результаты работы

13

были доложены на XVI и XVII научно-практических межрегиональных конференциях «Биомедицина и биомоделирование» (Московская область, Санкт-Петербург, Ростов-на-Дону, Россия; 2020 г., 2022 г.), X и XII Всероссийских научных конференциях студентов и аспирантов с международным участием «Молодая Фармация — потенциал будущего» (Санкт-Петербург, Россия; 2020 г., 2022 г.), и международном конгрессе "The International Liver Congress-2021" (Лондон, Великобритания; 2021 г.), Международной фармацевтической конференции "Drug Development: From Design to Customer-2022" (Ереван, Армения; 2022 г.) и XVIII Международной (XXVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции (Москва, Россия; 2023 г.).

Личный вклад автора в проведение исследования и получение научных результатов

Автор лично участвовал в планировании и проведении экспериментов, обработке, интерпретации и графической репрезентации получаемых данных, подготовке публикаций по результатам выполненной работы.

Структура и объем работы

Полный объем диссертации составляет 152 страницы, в том числе 67 рисунков и 2 таблицы. Приложение 1 к диссертации содержит 13 таблиц. Диссертация включает введение, обзор литературы (глава 1, с. 16-44), главу материалов и методов исследований (глава 2, с. 45-58), главу с результатами собственных исследований и их обсуждением (глава 3, с. 59-147), заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и список использованных источников. Литературный указатель включает 269 источников, из них 251 — на иностранном (английском) языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это хроническое заболевание метаболического генеза, при котором наблюдается избыточное накопление липидов в клетках печени в отсутствие повреждающего действия экзогенных токсикантов. Критерием постановки диагноза является наличие липидных депозитов в >5 % гепатоцитов или протонная плотность жировой фракции печени >5.6 % (Лазебник, Л. Б. [и др.], 2021; МагсИевЫ, О. [е1 а1.], 2016;). Ввиду полиэтиологичности и мультисистемности данного заболевания в 2020 г. международным экспертным консенсусом был предложен новый, более широкий и термин — МАЖБП (метаболически ассоциированная жировая болезнь печени) (Бв1аш, М. [е1 а1.], 2020).

НАЖБП включает два патологических состояния, значительно различающихся с морфологической и прогностической точек зрения: стеатоз печени (жировой гепатоз) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). НАСГ представляет собой форму заболевания, характеризующуюся широкой морфологической вариабельностью, высоким риском прогрессирования и значительно менее благоприятным прогнозом в сравнении со стеатозом печени. В течении НАСГ выделяют три основные стадии: 1) лобулярное воспаление без признаков фиброза или с незначительным фиброзом; 2) значительный или выраженный (септальный, или мостовидный) фиброз; 3) цирроз печени в исходе НАСГ (МагсИевЫ, О. И а1.], 2016).

НАЖБП является полиэтиологичным заболеванием и имеет не только метаболические, но и генетические, этнические и экологические факторы развития. Она тесно коррелирует и имеет взаимоотягощающее течение со всеми компонентами метаболического синдрома: избыточной массой тела или ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией, нарушением толерантности к глюкозе или СД-11. Чаще всего НАЖБП возникает на фоне гиперкало-

рийного питания и избыточного потребления насыщенных жиров, рафинированных углеводов, сладких напитков и фруктозы, получивших условное наименование «западная диета» (Barrera, F., George, J., 2014; Geidl-Flueck, B., Gerber, P. A., 2023).

Ключевыми звеньями патогенеза стеатоза печени являются инсулиноре-зистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, активация липолиза и ли-погенеза de novo, дисбаланс цитокинов и гормонов жировой ткани, а также опосредуемые ими изменения транскрипционной активности ряда генов (Pipitone, R. M., [et al.], 2023). При прогрессировании стеатоза возникает гиперпродукция активных форм кислорода (АФК) с развитием оксидативного стресса, разобщения окислительного фосфорилирования и митохондриальной дисфункции (Paradies, G. [et al.], 2014; Оковитый, С. В., Радько, С. В., 2015; Shum, M. [et al.], 2021). Свободнорадикальный некробиоз и некроз гепатоци-тов приводят к развитию воспалительной реакции ткани печени, гипертрофии и гиперплазии гепатоцитов, вызывая развитие НАСГ и стимулируя процессы фиброгенеза. Дополнительными факторами формирования фиброза являются продукция коллагена и факторов роста активированными звездчатыми клетками печени (клетками Ито), гиперинсулинемия и гиперпродукция лептина (Chen, Z. [et al.], 2020). Прогрессирование фиброза ведет к нарушению цито-архитектоники и разрушению дольковой структуры печени, приводя к развитию цирроза с печеночной недостаточностью, патологическим ангиогенезом и портальной гипертензией. Гиперпролиферация под действием факторов роста и дисрегуляция сигнальных путей апоптоза могут способствовать возникновению генетической нестабильности и злокачественной трансформации ге-патоцитов (Huang, D. Q. [et al.], 2021).

По современным оценкам, различными формами НАЖБП страдают 2530% мирового населения, что делает ее основной причиной хронической патологии печени (Younossi, Z. M., Henry, L., 2021). Среди больных СД-II распространенность НАЖБП составляет не менее 50%, среди лиц с морбидным ожирением — более 90% (Younossi, Z. M. [et al.], 2016; Younossi, Z. M. [et al.],

2019). 10-15% больных НАЖБП имеют фиброз печени, являющийся основным предиктором отсроченных неблагоприятных исходов заболевания (Younossi, Z. M., Henry, L., 2021), включая общую, «печеночную», сердечно-сосудистую смертность и возникновение злокачественных новообразований любой локализации. В число нозологий, имеющих подтвержденную прямую взаимосвязь с наличием НАЖБП, также входят заболевания сердца, коронарных и периферических сосудов, острые нарушения мозгового кровообращения, хроническая болезнь почек, синдром поликистозных яичников, колоректальные полипы, обструктивное апноэ сна и остеопороз (Kumar, R. [et al.], 2020).

На прецирротических и цирротической стадии НАСГ с частотой 0.03 и 3.78 на 100 пациенто-лет соответственно обнаруживается гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) (Orci, L. A. [et al.], 2022), на долю которой приходится до 85% первичных опухолей печени (Valery, P. C. [et al.], 2017). За период с 2010 по 2015 гг. встречаемость ГЦК среди пациентов с НАЖБП/НАСГ возросла на 68% (Kim, N. G. [et al.], 2018), и в настоящий момент из всех патологий печени НАСГ ассоциирован с наивысшей заболеваемостью ГЦК (Hardy, T. [et al.],

2020). В свете динамики последних лет ожидается, что НАЖБП и, в частности, НАСГ станут наиболее частыми причинами развития цирроза печени, терминальной печеночной недостаточности и ГЦК, а также потребности в трансплантации печени в ближайшем будущем (Younossi, Z. M. [et al.]; Pais, R. [et al.], 2016).

1.2. Неврологические осложнения НАЖБП

Помимо кардиометаболических осложнений и коморбидности, большое внимание специалистов привлекают нейрональные нарушения, ассоциированные с различными стадиями НАЖБП. Болезни печени и цереброваскулярные заболевания имеют широкий спектр общих метаболических факторов риска, включая малоподвижный образ жизни, ожирение, артериальную гипертензию, инсулинорезистентность, нарушения липидного обмена и альтерации состава

кишечной микробиоты. Все перечисленные состояния не только ведут к возникновению и прогрессированию НАЖБП, но и способствуют развитию микро- и макроструктурных изменений тканей нервной системы. Кроме этого, НАЖБП является самостоятельным фактором риска возникновения ряда центральных и периферических неврологических расстройств (Moretti, R. [et al.], 2019; Lombardi, R. [et al.], 2019).

1.2.1. Осложнения со стороны центральной нервной системы

Согласно результатам систематического обзора данных доклинических исследований, проведенных на грызунах и свиньях, все стадии НАЖБП/НАСГ ассоциированы с широким спектром органических и функциональных нарушений структур ЦНС. В их число входят нейровоспалительные реакции, нейродегенеративные процессы, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, микроангиопатия, ишемия и гипоксия ткани мозга, дисрегуляция основных систем нейротрансмиссии, нарушения клеточного сигналинга и ослабление синаптической пластичности (Mikkelsen, A. C. D. [et al.], 2022).

Cистемное воспаление и активация CD4+-Т-лимфоцитов при НАСГ сопровождаются их инфильтрацией в мозговые оболочки и межоболочечные пространства, что приводит к локальной индукции провоспалительных цито-кинов и хемокинов, рекрутированию микроглиальных клеток и развитию ней-ровоспаления. У пациентов с ранними стадиями НАСГ при исследовании post mortem обнаруживались множественные признаки дегенерации мозжечка, включая гиперактивацию микроглии и астроцитов молекулярного слоя коры, лимфоцитарную инфильтрацию, гибель клеток Пуркинье и гранулярных клеток, нарушение микроциркуляции и образование микротромбов (Balzano, T. [et al.], 2018; Balzano, T. [et al.], 2018a). С прогрессированием основного заболевания нейровоспалительные и нейродегенеративные процессы затрагивают подлежащие слои коры и белое вещество мозжечка как одного из наиболее уязвимых структур (Felipo, V. [et al.], 2014), и впоследствии распространяются на другие регионы головного мозга (Balzano, T., 2018).

Индукция провоспалительных цитокинов и ростовых транскрипционных факторов, а таже дисрегуляция секреции адипокинов способствует развитию эндотелиальной дисфункции и дополнительно усугубляет атеросклероти-ческое поражение сосудов вследствие дислипидемии (Lombardi, R. [et al.], 2019; Al-hamoudi, W. [et al.], 2020). Хроническое воспаление и альтерация синтетической функции печени также влекут за собой повышение активности тромбоцитов и нарушение реологических параметров крови с формированием гиперкоагуляционного состояния. Установлено, что у пациентов с различными стадиями НАСГ наблюдается индукция ингибитора активации плазми-ногена-1, С-реактивного белка, фибриногена, факторов свертывания крови III, VII, VIII, IX, XII, уменьшение клиренса и накопление фактора фон Виллеб-ранда, а также снижение продукции антитромбина (Минов, А. Ф. [и др.], 2010; Virovic-Jukic, L. [et al.], 2021). IL-1, IL-6, TNF-a и другие провоспалительные цитокины стимулируют синтез тромбопоэтина гепатоцитами, дифференци-ровку тромбоцитов и увеличение их в размерах с соответственным повышением продукции прокоагуляционных факторов (Virovic-Jukic, L. [et al.], 2021).

С прогрессированием болезни до стадии цирроза, ухудшением протеин-синтетической функции печени и тромбоцитопении вследствие вторичной спленомегалии происходит обратный сдвиг равновесия систем свертывания крови в сторону гипокоагуляции с развитием хронического геморрагического синдрома. Тем не менее, ввиду истощения резерва как про-, так и антикоагу-ляционных факторов, баланс системы гемостаза становится крайне неустойчив, и при тяжелых поражениях печени вне зависимости от этиологии могут возникать не только кровотечения, но и тромбозы (Mucino-Bermejo, J. [et al.], 2013).

Церебральная микроангиопатия на фоне НАСГ сопряжена с повышенной частотой возникновения как микротромбов, так и бессимптомных церебральных микрогеморрагий, что приводит к образованию очагов глиоза в белом веществе (Balzano, T. [et al.], 2018a; Kim, Y. D. [et al.], 2015). Наличие

НАЖБП является независимым фактором риска возникновения геморрагического (Hu, J. [et al.], 2018), а также лакунарного (Kwak, M.-S. [et al.], 2017) и иных видов ишемического инсульта, предиктором его тяжести, степени инва-лидизации, краткосрочной и отсроченной смертности (Alkagiet, S. [et al.], 2018; Xu, J. [et al.], 2021). Кроме этого, тяжесть неалкогольного фиброза печени положительно коррелирует с вероятностью геморрагической трансформации инфаркта головного мозга (Yuan, C. X. [et al.], 2020).

Атрофию головного мозга, наблюдающуюся у пациентов с НАЖБП (Weinstein, G. [et al.], 2018; Filipovic, B. [et al.], 2018), связывают не только с хроническим воспалением, но и микрососудистыми нарушениями, а также изменениями системных и центральных уровней некоторых адипокинов и гепа-токинов, в т.ч. лептина, IL-6, факторов роста гепатоцитов (HGF) и фибробла-стов-21 (FGF21) (Weinstein, G. [et al.], 2018). Известно, что лептин стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейрональных предшественников (Pérez-González, R. [et al.], 2011), участвует в регуляции энергетического обмена в ядрах гипоталамуса, а также облегчает синаптическую трансмиссию между гиппокампальными нейронами. IL-6 может ингибировать нейрогенез, ослаблять синаптическую пластичность и способствовать уменьшению объема серого вещества гиппокампа, тем самым отрицательно влияя на функции памяти, обучения и ориентации в пространстве. HGF и FGF21, напротив, положительно влияют на долговременную потенциацию и синаптическую пластичность (Kiliaan, A. J. [et al.], 2014), а также обладают противовоспалительной и антиоксидантной активностью (Kang, K., 2020). Хотя плазменные уровни HGF и FGF21 у пациентов с НАСГ имеют тенденцию к увеличению (Balaban, Y. H. [et al.], 2006; Barb, D. [et al.], 2019), их продукция при этом заболевании может оставаться недостаточной, и восполнение этого дефицита рассматривается как перспективное направление фармакотерапии (Weinstein, G. [et al.], 2018).

Важнейшим повреждающим фактором является гипераммониемия, развивающаяся вследствие ингибирования орнитинового цикла (цикла мочевины) в митохондриях гепатоцитов. В число основных механизмов нейроток-сичности аммиака включают индукцию оксидативного и нитрозативного стресса, дисрегуляцию глутамат-глутаминового цикла, комплексные нарушения систем нейротрансмиссии, повышение проницаемости ГЭБ и активацию сигнальных путей митоген-активируемых киназ (MAPK) и ядерного фактора кВ (NF-кВ) (Oja, S. S. [et al.], 2017). Аммиак также угнетает синтез глутатиона и тромбоспондина-1, участвующего в формировании и поддержании синапти-ческих контактов, ингибирует реакции цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования, вызывая истощение резервов АТФ в нервных клетках (Oja, S. S. [et al.], 2017). В свою очередь, дистрофические процесссы вызывают повышение внутриклеточного осмотического давления, цитотокси-ческий отек и внутричерепную гипертензию (Vaquero, J., Butterworth, R. F., 2007).

Активация астроцитарного №+/К+/2СГ-котранспортера, накопление хлорид-аниона в цитоплазме, а также ингибирование захвата ГАМК астроци-тами приводит к выраженному угнетению ГАМК-опосредуемого торможения в ЦНС. Блокада транспортера возбуждающих аминокислот и последующее увеличение внеклеточных концентраций глутамата, а также угнетение синтеза кинуреновой кислоты приводит к гиперактивации ионотропных глутаматных рецепторов с развитием эксайтотоксического повреждения нейронов (Oja, S. S. [et al.], 2017). Установлено, что хроническая гипераммониемия также сопровождается нарушениями обмена и транспорта серотонина, дофамина, норад-реналина, гистамина, аденозина, следовых аминов, эндогенных бензодиазепи-нов, эндозепинов и нейростероидов (Skowronska, M. [et al.], 2011; Palomero-Gallagher, N., Zilles, K., 2013).

Синтез глутамина из глутамата и аммиака ранее считался одним из компенсаторных детоксифицирующих механизмов, однако впоследствии гиперпродукция глутамина стала рассматриваться как причина нарушения водно-

электролитного и осмотического баланса, проницаемости митохондриальных мембран, углеводного метаболизма, антиоксидантной защиты и нормального церебрального кровоснабжения (Vaquero, J., Butterworth, R. F., 2007). Накопление избыточных количеств глутамина и обратное превращение его в глута-мат также может вносить определенный вклад в развитие эксайтотоксических реакций (Albrecht, J. [et al.], 2010; Butterworth, R. F., 2019).

Наиболее распространенными центральными неврологическими нарушениями у больных НАЖБП на прецирротических стадиях являются расстройства эмоциональной и когнитивной сферы. Так, у 53% пациентов обнаруживаются признаки субклинической депрессии, а у 14% — клинической (Youssef, N. A. [et al.], 2013). Некоторые исследователи полагают, что те или иные когнитивные нарушения осложняют течение НАЖБП практически у всех больных, из которых половина испытывают их в легкой форме, а другая половина — в среднетяжелой или тяжелой (Newton, J. L., 2010). Тревожность, раздражительность и перепады настроения у таких пациентов часто сопровождаются повышенной утомляемостью и хронической усталостью (Moretti, R. [et al.], 2019).

Ранние признаки когнитивного дефицита, чаще всего выявляемые при НАЖБП/НАСГ, включают ослабление зрительно-пространственной памяти, нарушения визуального восприятия, исполнительных функций и способности к абстрактному мышлению (Colognesi, M. [et al.], 2020). Около 50% пациентов имеют признаки астеновегетативного синдрома, включая выраженную слабость, повышенную утомляемость, стойкое снижение работоспособности в сочетании с когнитивными и психовегетативными расстройствами, нарушениями сна (Newton, J. L., 2010; Лазебник Л. Б. [и др.], 2019; Pavlov, A. I. [et al.], 2021).

При прогрессировании патологии печени развивается печеночная (пор-тосистемная) энцефалопатия (ПЭ) — нейропсихиатрический синдром, характеризующийся потенциально обратимым нарушением психомоторной, интел-

лектуальной, эмоциональной и поведенческой функций ЦНС. К вышеописанным нейрональным и метаболическим нарушениям на цирротической стадии НАЖБП присоединяются портальная гипертензия, выраженные электролитные и осмотические нарушения, недостаточность печеночного клиренса эндо-и экзогенных токсикантов и усугубляющийся отек головного мозга. В течении ПЭ выделяют минимальную (латентную) стадию (МПЭ) и 4 последовательные стадии явной ПЭ (ЯПЭ) (Vilstrup, H. [et al.], 2014).

Психометрическое тестирование больных с МПЭ позволяет выявить ранние, субклинические нарушения зрительно-пространственных функций и абстрактного мышления, замедление психомоторных реакций, ухудшение мелкой моторики и конструктивную апраксию (Лопаткина, Т. Н., Байкова, Т. А., 2012). По мере прогрессирования ПЭ возникают апатия, депрессия, расстройства личности и поведения, прогрессирующая дезориентация во времени и пространстве, спутанность и угнетение сознания вплоть до комы. Двигательные нарушения при ЯПЭ включают затруднения речи, ригидность мышц, атаксию, постуральную недостаточность, гиперрефлексию и тремор, в т.ч. асте-риксис («хлопающий тремор»). Помимо вышеперечисленных симптомов, для ПЭ характерны расстройства сна, пищевого поведения и сексуальной активности (Павлов, Ч. С. [и др.], 2016; Никонов, Е. Л., Аксенов, В. А., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Приходько Вероника Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Younossi, Z. M., Henry, L. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma // JHEP Reports. — 2021. — Vol. 3. — No. 4. — P. 100305.

2. Лазебник, Л. Б., Голованова, Е. В., Туркина, С. В. [и др.] Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2021. — Т. 185. — №. 1. — P. 4-52.

3. Pais, R., Barritt, A. S. 4th, Calmus, Y., [et al.] NAFLD and liver transplantation: Current burden and expected challenges. // Journal of hepatology. — 2016. — Vol. 65. — No. 6. — P. 1245-1257.

4. Youssef, N. A., Abdelmalek, M. F., Binks, M., [et al.] Associations of depression, anxiety and antidepressants with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease // Liver International. — 2013. — Vol. 33. — No. 7. — P. 1062-1070.

5. Newton, J. L. Systemic symptoms in non-alcoholic fatty liver disease // Digestive Diseases. — 2010. — Vol. 28. — No. 1. — P. 214-219.

6. Moretti, R., Caruso, P., Gazzin, S. Non-alcoholic fatty liver disease and neurological defects // Annals of Hepatology. — 2019. — Vol. 18. — No. 4. — P. 563570.

7. Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Джадхав С. Н. [и др.] Системное воспаление и неалкогольная жировая болезнь печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2019. —Т. 165. — №. 5. — С. 29-41.

8. Павлов, А. И., Иволгин, А. Ф., Катенко, С. В. [и др.] Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени с сопутствующим астеническим синдромом // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93. — №2. 8. — С. 890-896.

9. Gonzalez, A., Huerta-Salgado, C., Orozco-Aguilar, J., [et al.] Role of Oxidative Stress in Hepatic and Extrahepatic Dysfunctions during Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. — 2020. — Vol. 2020.

10. Colognesi, M., Gabbia, D., De Martin, S. Depression and cognitive impair-ment-Extrahepatic manifestations of NAFLD and NASH // Biomedicines. — 2020.

— Vol. 8. — No. 7.

11. Laguna de la Vera, A.-L., Welsch, C., Pfeilschifter, W., Trebicka, J. Chapter 8

— Gut-liver-brain axis in chronic liver disease with a focus on hepatic encephalopathy // The Complex Interplay Between Gut-Brain, Gut-Liver, and Liver-Brain Axes / ed. Stasi C.— Academic Press, 2021. — P. 159-185.

12. Mantovani, A., Rigolon, R., Mingolla, L., [et al.] Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an increased prevalence of distal symmetric polyneuropathy in adult patients with type 1 diabetes // Journal of Diabetes and its Complications.

— 2017. — Vol. 31. — No. 6. — P. 1021-1026.

13. Greco, C., Nascimbeni, F., Carubbi, F., [et al.] Association of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) with Peripheral Diabetic Polyneuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. // Journal of clinical medicine. — 2021. — Vol. 10.

— No. 19.

14. Chaudhry, V., Corse, A. M., O'Brian, R., [et al.] Autonomic and peripheral (sensorimotor) neuropathy in chronic liver disease: A clinical and electrophysiologic study // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — No. 6. — P. 1698-1703.

15. Jain, J., Singh, R., Banait, S., [et al.] Magnitude of peripheral neuropathy in cirrhosis of liver patients from central rural India // Annals of Indian Academy of Neurology. — 2014. — Vol. 17. — No. 4. — P. 409-415.

16. Pawlos, A., Broncel, M., Wozniak, E., Gorzelak-Pabis, P. Neuroprotective effect of SGLT2 inhibitors // Molecules. — 2021. — Vol. 26. — No. 23.

17. Krasnova, M., Kulikov, A., Okovityi, S., Ivkin, D., Karpov, A., Kaschina, E., Smirnov, A. Comparative efficacy of empagliflozin and drugs of baseline therapy in post-infarct heart failure in normoglycemic rats // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. — 2020. — Vol. 393. — No. 9. — P. 1649-1658.

18. Nasiri-Ansari, N., Nikolopoulou, C., Papoutsi, K., [et al.] Empagliflozin Attenuates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) in High Fat Diet Fed ApoE((-/-

)) Mice by Activating Autophagy and Reducing ER Stress and Apoptosis // International journal of molecular sciences. — 2021. — Vol. 22. — № 2.

19. Dougherty, J. A., Guirguis, E., Thornby, K.-A. A Systematic Review of Newer Antidiabetic Agents in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease // The Annals of pharmacotherapy. — 2021. — Vol. 55. — № 1. — P. 65-79.

20. Mantovani, A., Petracca, G., Csermely, A., [et al.] Sodium-Glucose Cotrans-porter-2 Inhibitors for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // Metabolites. — 2020. — Vol. 11. — № 1.

21. Kuchay, M. S., Krishan, S., Mishra, S. K., [et al.] Effect of Empagliflozin on Liver Fat in Patients With Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized Controlled Trial (E-LIFT Trial) // Diabetes care. — 2018. — Vol. 41. — № 8. — P. 1801-1808.

22. Sattar, N., Fitchett, D., Hantel, S., [et al.] Empagliflozin is associated with improvements in liver enzymes potentially consistent with reductions in liver fat: results from randomised trials including the EMPA-REG OUTCOME® trial // Dia-betologia. — 2018. — Vol. 61. — № 10. — P. 2155-2163.

23. Shao, S.-C., Kuo, L.-T., Chien, R.-N., [et al.] SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes with non-alcoholic fatty liver diseases: an umbrella review of systematic reviews // BMJ open diabetes research & care. — 2020. — Vol. 8. — № 2.

24. Lin, B., Koibuchi, N., Hasegawa, Y., [et al.] Glycemic control with empagliflozin, a novel selective SGLT2 inhibitor, ameliorates cardiovascular injury and cognitive dysfunction in obese and type 2 diabetic mice // Cardiovascular Diabetology.

— 2014. — Vol. 13. — No. 1. — P. 1-15.

25. Hierro-Bujalance, C., Infante-Garcia, C., Del Marco, A., [et al.] Empagliflozin reduces vascular damage and cognitive impairment in a mixed murine model of Alzheimer's disease and type 2 diabetes. // Alzheimer's research & therapy. — 2020.

— Vol. 12. — No. 1. — P. 40.

26. Perna, S., Mainardi, M., Astrone, P., [et al.] 12-month effects of incretins versus SGLT2-inhibitors on cognitive performance and metabolic profile. A randomized

clinical trial in the elderly with type-2 diabetes mellitus // Clinical Pharmacology: Advances and Applications. — 2018. — Vol. 10— P. 141-151.

27. Mone, P., Lombardi, A., Gambardella, J., [et al.] Empagliflozin Improves Cognitive Impairment in Frail Older Adults With Type 2 Diabetes and Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. // Diabetes care. — 2022. — Vol. 45. — No. 5. — P. 1247-1251.

28. Butterworth, R. F., Canbay, A. Hepatoprotection by L-Ornithine L-Aspartate in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease // Digestive Diseases. — 2019. — Vol. 37. — No. 1. — P. 63-68.

29. Canbay, A., Sowa, J.-P. L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) as a Novel Approach for Therapy of Non-alcoholic Fatty Liver Disease // Drugs. — 2019. — Vol. 79. — No. 1. — P. 39-44.

30. Butterworth, R. F. L-ornithine L-aspartate for the treatment of sarcopenia in chronic liver disease: The taming of a vicious cycle // Canadian Journal of Gastro-enterology and Hepatology. — 2019. — Vol. 2019.

31. Albrecht, J., Zielinska, M., Norenberg, M. D. Glutamine as a mediator of ammonia neurotoxicity: A critical appraisal. // Biochemical pharmacology. — 2010. — Vol. 80. — No. 9. — P. 1303-1308.

32. Skowronska, M., Albrecht, J. Alterations of blood brain barrier function in hyperammonemia: An overview // Neurotoxicity Research— 2012. — Vol. 21. — No. 2. — P. 236-244.

33. Zielonka, M., Breuer, M., Okun, J. G., [et al.] Pharmacologic rescue of hyper-ammonemia-induced toxicity in zebrafish by inhibition of ornithine aminotransferase // PLoS ONE. — 2018. — Vol. 13. — No. 9. — P. 1-24.

34. Butterworth, R. F., McPhail, M. J. W. L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) for Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis: Results of Randomized Con-trolled Trials and Meta-Analyses // Drugs. — 2019. — Vol. 79. — No. 1. — P. 31-37.

35. Butterworth, R. F. Beneficial effects of L-ornithine L-aspartate for prevention of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a systematic review with

meta-analysis // Metabolic Brain Disease. — 2020. — Vol. 35. — No. 1. — P. 7581.

36. Butterworth, R. F., Gruengreiff, K., Gruengreiff, K. L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) for the Treatment of Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis: Evidence for Novel Hepatoprotective Mechanisms // J. Liver. Clin. Res. — 2018. — Vol. 5. — No. 1. — P. 1044.

37. Pasha, Y., Taylor-Robinson, S., Leech, R., [et al.] PWE-091 L-ornithine L-as-partate in minimal hepatic encephalopathy: possible effects on the brain-muscle axis? // Gut. — 2018. — Vol. 67. — No. Suppl 1. — P. A117--A118.

38. Butterworth, R. F. Beneficial effects of L-ornithine L-aspartate for prevention of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a systematic review with meta-analysis // Metabolic Brain Disease. — 2020. — Vol. 35. — No. 1. — P. 7581.

39. Abid, S., Jafri, W., Mumtaz, K., [et al.] Efficacy of L-ornithine-L-aspartate as an adjuvant therapy in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. // Journal of the College of Physicians and Surgeons--Pakistan: JCPSP. — 2011. — Vol. 21. — No. 11. — P. 666-671.

40. Abdo-Francis, J. M., Pérez-Hernández, J. L., Hinojosa-Ruiz, A., Hernández-Vásquez, J. R. [Reduction of hospital stay with the use of L-ornithine L-aspartate (LOLA) in patients with hepatic encephalopathy]. // Revista de gastroenterologia de Mexico. — 2010. — Vol. 75. — No. 2. — P. 135-141.

41. Marchesini, G., Day, C. P., Dufour, J. F., [et al.] EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // Journal of Hepatology. — 2016. — Vol. 64. — No. 6. — P. 1388-1402.

42. Eslam, M., Sanyal, A. J., George, J., [et al.] MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease // Gastroen-terology. — 2020. — Vol. 158. — No. 7. — P. 1999-2014.e1.

43. Barrera, F., George, J. The role of diet and nutritional intervention for the management of patients with NAFLD // Clinics in Liver Disease. — 2014. — Vol. 18. — No. 1. — P. 91-112.

44. Geidl-Flueck, B., Gerber, P. A. Fructose drives de novo lipogenesis affecting metabolic health // Journal of Endocrinology. — 2023. — P. JOE-22-0270.

45. Pipitone, R. M., Ciccioli, C., Infantino, G., La Mantia, C., Parisi, S., Tulone, A., Pennisi, G., Grimaudo, S., Petta, S. MAFLD: a multisystem disease // Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. — 2023. — Vol. 14. —P. 20420188221145549.

46. Paradies, G., Paradies, V., Ruggiero, F. M., Petrosillo, G. Oxidative stress, car-diolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease // World Journal of Gastroenterology. — 2014. — Vol. 20. — No. 39. — P. 14205-18.

47. Оковитый, С. В., Радько, С. В. Митохондриальная дисфункция в патогенезе различных поражений печени // Доктор.Ру. — 2015. — Vol. 12. — No. 113. — P. 30-33.

48. Shum, M., Ngo, J., Shirihai, O. S., Liesa, M. Mitochondrial oxidative function in NAFLD: Friend or foe? // Molecular Metabolism. — 2021. — Vol. 50. — P. 101134.

49. Chen, Z., Tian, R., She, Z., Cai, J., Li, H. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // Free Radical Biology and Medicine. — 2020. — Vol. 152. — P. 115-141.

50. Huang, D. Q., El-Serag, H. B., Loomba, R. Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. — 2021. — Vol. 18. — No. 4. — P. 223-238.

51. Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., [et al.] Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. — 2016. — Vol. 64. — No. 1. — P. 73-84.

52. Younossi, Z. M., Golabi, P., de Avila, L., [et al.] The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and metaanalysis // Journal of Hepatology. — 2019. — Vol. 71. — No. 4. — P. 793-801.

53. Kumar, R., Priyadarshi, R. N., Anand, U. Non-alcoholic fatty liver disease: Growing burden, adverse outcomes and associations // Journal of Clinical and Trans-lational Hepatology. — 2020. — Vol. 8. — No. 1. — P. 76-86.

54. Orci, L. A., Sanduzzi-Zamparelli, M., Caballol, B., [et al.] Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review, Meta-analysis, and Meta-regression // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2022. — Vol. 20. — No. 2. — P. 283-292.e10.

55. Valery, P. C., Laversanne, M., Clark, P. J., [et al.] Projections of primary liver cancer to 2030 in 30 countries worldwide. // Hepatology (Baltimore, Md.). — 2018.

— Vol. 67. — No. 2. — P. 600-611.

56. Kim, N. G., Nguyen, P. P., Dang, H., [et al.] Temporal trends in disease presentation and survival of patients with hepatocellular carcinoma: A real-world experience from 1998 to 2015. // Cancer. — 2018. — Vol. 124. — No. 12. — P. 25882598.

57. Hardy, T., Wonders, K., Younes, R., [et al.] The European NAFLD Registry: A real-world longitudinal cohort study of nonalcoholic fatty liver disease // Contemporary Clinical Trials. — 2020. — Vol. 98— P. 106175.

58. Lombardi, R., Fargion, S., Fracanzani, A. L. Brain involvement in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A systematic review // Digestive and Liver Disease. — 2019. — Vol. 51. — No. 9. — P. 1214-1222.

59. Mikkelsen, A. C. D., Kj^rgaard, K., Mookerjee, R. P., [et al.] Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Also a Disease of the Brain? A Systematic Review of the Preclinical Evidence // Neurochemical Research. — 2022. — No. 0123456789.

60. Balzano, T., Forteza, J., Molina, P., [et al.] The Cerebellum of Patients with Steatohepatitis Shows Lymphocyte Infiltration, Microglial Activation and Loss of Purkinje and Granular Neurons // Scientific Reports. — 2018. — Vol. 8. — No. 1.

— P. 1-12.

61. Balzano, T., Forteza, J., Borreda, I., [et al.] Histological features of cerebellar neuropathology in patients with alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. — 2018. — Vol. 77. — No. 9. — P. 837-845.

62. Felipo, V., Urios, A., Gimenez-Garzo, C., [et al.] Non invasive blood flow measurement in cerebellum detects minimal hepatic encephalopathy earlier than

psychometric tests // World Journal of Gastroenterology. — 2014. — Vol. 20. — No. 33. — P. 11815-11825.

63. Al-hamoudi, W., Alsadoon, A., Hassanian, M., [et al.] Endothelial dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis with low cardiac disease risk // Scientific Reports. — 2020. — Vol. 10. — No. 1. — P. 1-7.

64. Минов, А. Ф., Дзядзько, А. М., Руммо, О. О. Нарушения гемостаза при заболеваниях печени // Вестник транплантологии и искусственных органов. — 2010. — Т. 12. — №. 2. — С. 82-91.

65. ViroviC-Jukic, L., Stojsavljevic-Shapeski, S., Forgac, J., [et al.] Non-alcoholic fatty liver disease - a procoagulant condition? // Croatian medical journal. — 2021. — Vol. 62. — No. 1. — P. 25-33.

66. Muciño-Bermejo, J., Carrillo-Esper, R., Uribe, M., Méndez-Sánchez, N. Coagulation abnormalities in the cirrhotic patient. // Annals of hepatology. — 2013. — Vol. 12. — No. 5. — P. 713-724.

67. Kim, Y. D., Song, D., Heo, J. H., [et al.] Relationship between cerebral mi-crobleeds and liver stiffness determined by transient elastography // PLoS ONE. — 2015. — Vol. 10. — No. 9. — P. 1-11.

68. Hu, J., Xu, Y., He, Z., [et al.] Increased risk of cerebrovascular accident related to non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis // Oncotarget. — 2018. — Vol. 9. — No. 2. — P. 2752-2760.

69. Kwak, M.-S., Kim, K. W., Seo, H., [et al.] Non-obese fatty liver disease is associated with lacunar infarct. // Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. — 2018. — Vol. 38. — No. 7. — P. 1292-1299.

70. Alkagiet, S., Papagiannis, A., Tziomalos, K. Associations between nonalcoholic fatty liver disease and ischemic stroke // World Journal of Hepatology— Baishideng Publishing Group Co, 2018. — Vol. 10. — No. 7. — P. 474-478.

71. Xu, J., Dai, L., Zhang, Y., [et al.] Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Risk of Future Ischemic Stroke Events // Stroke. — 2021. — No. December. — P. 103-110.

72. Yuan, C. X., Ruan, Y. T., Zeng, Y. Y., [et al.] Liver Fibrosis Is Associated With Hemorrhagic Transformation in Patients With Acute Ischemic Stroke // Frontiers in Neurology. — 2020. — Vol. 11. — No. September. — P. 1-11.

73. Weinstein, G., Zelber-Sagi, S., Preis, S. R., [et al.] Association of nonalcoholic fatty liver disease with lower brain volume in healthy middle-aged adults in the Framingham Study // JAMA Neurology. — 2018. — Vol. 75. — No. 1. — P. 97104.

74. Filipovic, B., Markovic, O., Uric, V., Filipovic, B. Cognitive Changes and Brain Volume Reduction in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2018. — Vol. 2018.

75. Pérez-González, R., Antequera, D., Vargas, T., [et al.] Leptin induces proliferation of neuronal progenitors and neuroprotection in a mouse model of alzheimer's disease // Journal of Alzheimer's Disease— 2011. — Vol. 24. — No. SUPPL. 2. — P. 17-25.

76. Kiliaan, A. J., Arnoldussen, I. A. C., Gustafson, D. R. Adipokines: a link between obesity and dementia? // The Lancet. Neurology. — 2014. — Vol. 13. — No. 9. — P. 913-923.

77. Kang, K., Xu, P., Wang, M., [et al.] FGF21 attenuates neurodegeneration through modulating neuroinflammation and oxidant-stress // Biomedicine and Pharmacotherapy. — 2020. — Vol. 129. — No. April. — P. 110439.

78. Balaban, Y. H., Sumer, H., Simsek, H., [et al.] Metabolic syndrome, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and hepatocyte growth factor (HGF) // Annals of Hepatology. — 2006. — Vol. 5. — No. 2. — P. 109-114.

79. Barb, D., Bril, F., Kalavalapalli, S., Cusi, K. Plasma Fibroblast Growth Factor 21 Is Associated with Severity of Nonalcoholic Steatohepatitis in Patients with Obesity and Type 2 Diabetes // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2019. — Vol. 104. — No. 8. — P. 3327-3336.

80. Oja, S. S., Saransaari, P., Korpi, E. R. Neurotoxicity of Ammonia // Neurochemical Research. — 2017. — Vol. 42. — No. 3. — P. 713-720.

81. Vaquero, J., Butterworth, R. F. Mechanisms of brain edema in acute liver failure and impact of novel therapeutic interventions. // Neurological research. — 2007. — Vol. 29. — No. 7. — P. 683-690.

82. Palomero-Gallagher, N., Zilles, K. Neurotransmitter receptor alterations in hepatic encephalopathy: A review // Archives of Biochemistry and Biophysics. — 2013. — Vol. 536. — No. 2. — P. 109-121.

83. Vilstrup, H., Amodio, P., Bajaj, J., [et al.] Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. // Hepa-tology (Baltimore, Md.). — 2014. — Vol. 60. — No. 2. — P. 715-735.

84. Лопаткина, Т. Н., Байкова, Т. А. Минимальная печеночная энцефалопатия при циррозе печени и раннее назначение дюфалака // Фарматека. — Т. 2. — №. 235. — 2012. — С. 66-70.

85. Павлов, Ч. С., Дамулин, И. В., Ивашкин, В. Т. Печеночная энцефалопатия : патогенез , клиника, диагностика, терапия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 2016. — Т. 26. — №. 1. — P. 44-53.

86. Никонов, Е. Л., Аксенов, В. А. Печеночная энцефалопатия // Доказательная гастроэнтерология. — 2017. — Т. 6. — №. 4. — С. 25-31.

87. Burgos, A., Bermejo, P. E., Calleja, J. L., [et al.] Acquired chronic hepato-cerebral degeneration due to cirrhosis from non-alcoholic steatohepatitis // Revista Española de Enfermedades Digestivas. — 2009. — Vol. 101. — No. 11. — P. 806809.

88. Полещук, В. В., Яковенко, Е. В., Федотова, Е. Ю., Иллариошкин, С. Н. Приобретенная невильсоновская гепатоцеребральная дегенерация // Нервные болезни. — 2019. — Т. 1. —С. 34-39.

89. Williams, K. H., Burns, K., Constantino, M., [et al.] An association of large-fibre peripheral nerve dysfunction with non-invasive measures of liver fibrosis secondary to non-alcoholic fatty liver disease in diabetes // Journal of Diabetes and its Complications. — 2015. — Vol. 29. — No. 8. — P. 1240-1247.

90. Bonhof, G. J., Herder, C., Strom, A., [et al.] Emerging Biomarkers, Tools, and Treatments for Diabetic Polyneuropathy. // Endocrine reviews. — 2019. — Vol. 40. — No. 1. — P. 153-192.

91. Thrainsdottir, S., Malik, R. A., Dahlin, L. B., [et al.] Peripheral Neuropathy in Man— 2003. — Vol. 52— P. 2615-2622.

92. Toyoda, H., Kumada, T., Kiriyama, S., [et al.] Higher hepatic gene expression and serum levels of matrix metalloproteinase-2 are associated with steatohepatitis in non-alcoholic fatty liver diseases // Biomarkers. — 2013. — Vol. 18. — No. 1. — P. 82-87.

93. Trojanek, J. B., Michalkiewicz, J., Grzywa-Czuba, R., [et al.] Expression of Matrix Metalloproteinases and Their Tissue Inhibitors in Peripheral Blood Leukocytes and Plasma of Children with Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Mediators of Inflammation. — 2020. — Vol. 2020.

94. Kharbanda, P. S., Prabhakar, S., Chawla, Y. K., [et al.] Peripheral neuropathy in liver cirrhosis. // Journal of gastroenterology and hepatology. — 2003. — Vol. 18. — No. 8. — P. 922-926.

95. Zambon Azevedo, V., Silaghi, C. A., Maurel, T., [et al.] Impact of Sarcopenia on the Severity of the Liver Damage in Patients With Non-alcoholic Fatty Liver Disease // Frontiers in Nutrition. — 2022. — Vol. 8. — No. January. — P. 1-17.

96. Cespiati, A., Meroni, M., Lombardi, R., [et al.] Impact of Sarcopenia and My-osteatosis in Non-Cirrhotic Stages of Liver Diseases: Similarities and Differences across Aetiologies and Possible Therapeutic Strategies // Biomedicines. — 2022. — Vol. 10. — No. 1.

97. Park, S. S., Kwon, E.-S., Kwon, K.-S. Molecular mechanisms and therapeutic interventions in sarcopenia // Osteoporosis and Sarcopenia. — 2017. — Vol. 3. — No. 3. — P. 117-122.

98. White, T. A., LeBrasseur, N. K. Myostatin and sarcopenia: opportunities and challenges - a mini-review. // Gerontology. — 2014. — Vol. 60. — No. 4. — P. 289-293.

99. Davuluri, G., Krokowski, D., Guan, B.-J., [et al.] Metabolic adaptation of skeletal muscle to hyperammonemia drives the beneficial effects of l-leucine in cirrhosis. // Journal of hepatology. — 2016. — Vol. 65. — No. 5. — P. 929-937.

100. Koo, B. K., Kim, D., Joo, S. K., [et al.] Sarcopenia is an independent risk factor for non-alcoholic steatohepatitis and significant fibrosis // Journal of Hepatology. — 2017. — Vol. 66. — No. 1. — P. 123-131.

101. Montano-Loza, A. J., Angulo, P., Meza-Junco, J., [et al.] Sarcopenic obesity and myosteatosis are associated with higher mortality in patients with cirrhosis // Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. — 2016. — Vol. 7. — No. 2. — P. 126-135.

102. Filipovic, B., Lukic, S., Mijac, D., Marjanovic-Haljilji, M., Vojnovic, M., Bog-danovic, J., Glisic, T., Filipovic, N., Al Kiswani, J., Djokovic, A., Kapor, S., Kapor, S., Bukumiric, Z., Starcevic, A. The New Therapeutic Approaches in the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease // International Journal of Molecular Sciences.

— 2021. — Vol. 22. — No. 24. — P. 13219.

103. Albhaisi, S. A. M., Sanyal, A. J. New drugs for NASH // Liver International.

— 2021. — Vol. 41. — No. 1. — P. 112-118.

104. Ивашкин, В. Т., Маевская, М. В., Павлов, Ч. С. [и др.] Клинические Рекомендации Российского Общества По Изучению Печени И Российской Гастроэнтерологической Ассоциации По Лечению Осложнений Цирроза Печени // Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. — 2016. — Т. 26. — №. 4. — С. 71-102.

105. Mukherjee, S., John, S. Lactulose // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2022.

106. Formentin, C., Garrido, M., Montagnese, S. Correction: Assessment and Management of Sleep Disturbance in Cirrhosis // Current Hepatology Reports. — 2018.

— Vol. 17. — No. 3. — P. 300-300.

107. De Silva, A. P., Niriella, M. A., Ediriweera, D. S., [et al.] Low-dose melatonin for sleep disturbances in early-stage cirrhosis: A randomized, placebo-controlled, cross-over trial // JGH Open. — 2020. — Vol. 4. — No. 4. — P. 749-756.

108. Malaguarnera, M., Gargante, M. P., Cristaldi, E., [et al.] Acetyl-L-carnitine treatment in minimal hepatic encephalopathy // Digestive Diseases and Sciences. — 2008. — Vol. 53. — No. 11. — P. 3018-3025.

109. Ahluwalia, V., Heuman, D. M., Feldman, G., [et al.] Correction of hypo-natraemia improves cognition, quality of life, and brain oedema in cirrhosis // Journal of Hepatology. — 2015. — Vol. 62. — No. 1. — P. 75-82.

110. Han, W., Zhang, H., Han, Y., Duan, Z. Cognition-tracking-based strategies for diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy // Metabolic Brain Disease. — 2020. — Vol. 35. — No. 6. — P. 869-881.

111. Berg, J. M., Tymoczko, J. L., Stryer, L., Biochemistry, Fifth Edition: International Version. — New York (NY): W. H. Freeman, 2002. — 1100 p.

112. Albrecht, J., Hilgier, W., Januszewski, S., Quack, G. Contrasting effects of thi-oacetamide-induced liver damage on the brain uptake indices of ornithine, arginine and lysine: Modulation by treatment with ornithine aspartate // Metabolic Brain Disease. — 1996. — Vol. 11. — No. 3. — P. 229-237.

113. Ginguay, A., Cynober, L., Curis, E., Nicolis, I. Ornithine aminotransferase, an important Glutamate-Metabolizing enzyme at the crossroads of multiple metabolic pathways // Biology. — 2017. — Vol. 6. — No. 1.

114. Schanbacher, F. L., Willett, L. B., Moorhead, P. D. Ornithine decarboxylase, serum isocitrate dehydrogenase and clinical chemistry changes during thioacetam-ide-induced hepatotoxicity in a calf. // Journal of animal science. — 1981. — Vol. 53. — No. 6. — P. 1658-1670.

115. Walsh, T. J., Emerich, D. F., Bondy, S. C. Destruction of specific hippocampal cell fields increases ornithine decarboxylase activity: Modulation of the biochemical but not the histological changes by ganglioside GM1 // Experimental Neurology. — 1989. — Vol. 105. — No. 1. — P. 54-61.

116. Longo, L. D., Packianathan, S., McQueary, J. A., [et al.] Acute hypoxia increases ornithine decarboxylase activity and polyamine concentrations in fetal rat brain // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1993. — Vol. 90. — No. 2. — P. 692-696.

117. Baçkaya, M. K., Rao, A. M., Puckett, L., [et al.] Effect of difluoromethylorni-thine treatment on regional ornithine decarboxylase activity and edema formation after experimental brain injury. // Journal of neurotrauma. — 1996. — Vol. 13. — No. 2. — P. 85-92.

118. Baraldi, M., Zeneroli, M. L., Zanoli, P., [et al.] Increased brain concentrations of polyamines in rats with encephalopathy due to a galactosamine-induced fulminant hepatic failure // Pharmacological Research. — 1995. — Vol. 32. — No. 1-2. — P. 57-61.

119. Sarhan, S., Knödgen, B., Grauffel, C., Seiler, N. Effects of inhibition of ornithine aminotransferase on thioacetamide-induced hepatogenic encephalopathy // Neurochemical Research. — 1993. — Vol. 18. — No. 4. — P. 539-549.

120. Rosi, S., Ferguson, R., Fishman, K., [et al.] The polyamine inhibitor alpha-difluoromethylornithine modulates hippocampus-dependent function after single and combined injuries // PLoS ONE. — 2012. — Vol. 7. — No. 1.

121. Kang, X., Li, C., Xie, Y., [et al.] Hippocampal ornithine decarboxylase/spermidine pathway mediates H2S-alleviated cognitive impairment in diabetic rats: Involving enhancment of hippocampal autophagic flux // Journal of Advanced Research. — 2021. — Vol. 27. — No. xxxx. — P. 31-40.

122. Oleshchuk, O. M., Datsko, V. A., Loi, H. Ya., [et al.] Hepatoprotective Effects of L-Ornithine-L-Aspartate in Toxic Liver Injury // PharmacologyOnline. — 2021. — Vol. 3— P. 146-155.

123. Alvares-da-Silva, M. R., de Araujo, A., Vicenzi, J. R., [et al.] Oral l-ornithine-l-aspartate in minimal hepatic encephalopathy: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Hepatology Research. — 2014. — Vol. 44. — No. 9. — P. 956-963.

124. Abid, S., Jafri, W., Mumtaz, K., [et al.] Efficacy of L-ornithine-L-aspartate as an adjuvant therapy in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. // Journal of the College of Physicians and Surgeons--Pakistan : JCPSP. — 2011. — Vol. 21. — No. 11. — P. 666-671.

125. Abdo-Francis, J. M., Pérez-Hernández, J. L., Hinojosa-Ruiz, A., Hernández-Vásquez, J. R. [Reduction of hospital stay with the use of L-ornithine L-aspartate (LOLA) in patients with hepatic encephalopathy]. // Revista de gastroenterologia de Mexico. — 2010. — Vol. 75. — No. 2. — P. 135-141.

126. Reynolds, N., Downie, S., Smith, K., [et al.] Treatment with L-ornithine-L-as-partate infusion restores muscle protein synthesis responsiveness to feeding in patients with cirrhosis // Journal of Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — No. Suppl 1. — P. 65.

127. Joshi, S. S., Singh, T., Newby, D. E., Singh, J. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor therapy: Mechanisms of action in heart failure // Heart. — 2021. — Vol. 107. — No. 13. — P. 1032-1038.

128. Sumida, Y., Yoneda, M., Tokushige, K., [et al.] Hepatoprotective Effect of SGLT2 Inhibitor on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Diabetes Research: Open Access. — 2020. — Vol. 2. — No. S1. — P. 17-25.

129. Sim, A. Y., Barua, S., Kim, J. Y., [et al.] Role of DPP-4 and SGLT2 Inhibitors Connected to Alzheimer Disease in Type 2 Diabetes Mellitus // Frontiers in Neuroscience. — 2021. — Vol. 15. — No. August. — P. 1-11.

130. Pawlos, A., Broncel, M., Wozniak, E., Gorzelak-Pabis, P. Neuroprotective effect of SGLT2 inhibitors // Molecules. — 2021. — Vol. 26. — No. 23.

131. Amir, M., Yu, M., He, P., Srinivasan, S. Hepatic Autonomic Nervous System and Neurotrophic Factors Regulate the Pathogenesis and Progression of Non-alcoholic Fatty Liver Disease // Frontiers in Medicine. — 2020. — Vol. 7. — No. February. — P. 1-9.

132. Tonra, J. R., Ono, M., Liu, X., [et al.] Brain-derived neurotrophic factor improves blood glucose control and alleviates fasting hyperglycemia in C57BLKS-Lepr(db)/lepr(db) mice // Diabetes. — 1999. — Vol. 48. — No. 3. — P. 588-594.

133. Ono, M., Itakura, Y., Nonomura, T., [et al.] Intermittent administration of brain-derived neurotrophic factor ameliorates glucose metabolism in obese diabetic mice // Metabolism: Clinical and Experimental. — 2000. — Vol. 49. — No. 1. — P. 129-133.

134. Michaelsen, K., Zagrebelsky, M., Berndt-Huch, J., [et al.] Neurotrophin receptors TrkB.Tl and p75NTR cooperate in modulating both functional and structural plasticity in mature hippocampal neurons // European Journal of Neuroscience. — 2010. — Vol. 32. — No. 11. — P. 1854-1865.

135. Xiong, J., Liu, T., Mi, L., [et al.] hnRNPU/TrkB Defines a Chromatin Accessibility Checkpoint for Liver Injury and Nonalcoholic Steatohepatitis Pathogenesis // Hepatology. — 2020. — Vol. 71. — No. 4. — P. 1228-1246.

136. Pradhan, J., Noakes, P. G., Bellingham, M. C. The Role of Altered BDNF/TrkB Signaling in Amyotrophic Lateral Sclerosis // Frontiers in Cellular Neuroscience. — 2019. — Vol. 13. — No. August. — P. 1-16.

137. Yamada, K., Nabeshima, T. Current Perspective Brain-Derived Neurotrophic Factor / TrkB Signaling in Memory Processes // J Pharmocol Sci. — 2003. — Vol. 91 — P. 267-270.

138. Cao, T., Matyas, J. J., Renn, C. L., [et al.] Function and Mechanisms of Truncated BDNF Receptor TrkB.T1 in Neuropathic Pain // Cells. — 2020. — Vol. 9. — No. 5.

139. Zhang, J., Yao, W., Hashimoto, K. Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF)-TrkB Signaling in Inflammation-related Depression and Potential Therapeutic Targets // Current Neuropharmacology. — 2016. — Vol. 14. — No. 7. — P. 721-731.

140. Wang, H. Y., Stucky, A., Hahn, C. G., [et al.] BDNF-trkB signaling in late life cognitive decline and Alzheimer's disease // Translational Neuroscience. — 2011. — Vol. 2. — No. 2. — P. 91-100.

141. Ye, S., Xie, D. J., Zhou, P., [et al.] Huang-Pu-Tong-Qiao Formula Ameliorates the Hippocampus Apoptosis in Diabetic Cognitive Dysfunction Mice by Activating CREB/BDNF/TrkB Signaling Pathway // Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. — 2021. — Vol. 2021.

142. Saral, S., Top?u, A., Alkanat, M., [et al.] Apelin-13 activates the hippocampal BDNF/TrkB signaling pathway and suppresses neuroinflammation in male rats with

cisplatin-induced cognitive dysfunction // Behavioural Brain Research. — 2021. — Vol. 408. — No. April. — P. 113290.

143. Mohammed, S. K., Magdy, Y. M., El-Waseef, D. A., [et al.] Modulation of hippocampal TLR4/BDNF signal pathway using probiotics is a step closer towards treating cognitive impairment in NASH model // Physiology and Behavior. — 2020.

— Vol. 214— P. 112762.

144. Millar, P., Pathak, N., Parthsarathy, V., [et al.] Metabolic and neuroprotective effects of dapagliflozin and liraglutide in diabetic mice. // The Journal of endocrinology. — 2017. — Vol. 234. — No. 3. — P. 255-267.

145. Wang, S., Jiao, F., Border, J. J., [et al.] Luseogliflozin, a sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor, reverses cerebrovascular dysfunction and cognitive impairments in 18-mo-old diabetic animals. // American journal of physiology. Heart and circulatory physiology. — 2022. — Vol. 322. — No. 2. — P. H246-H259.

146. Iannantuoni, F., de Maranon, A. M., Diaz-Morales, N., [et al.] The SGLT2 inhibitor empagliflozin ameliorates the inflammatory profile in type 2 diabetic patients and promotes an antioxidant response in leukocytes // Journal of Clinical Medicine.

— 2019. — Vol. 8. — No. 11. .

147. Xu, L., Nagata, N., Chen, G., [et al.] Empagliflozin reverses obesity and insulin resistance through fat browning and alternative macrophage activation in mice fed a high-fat diet // BMJ Open Diabetes Research and Care. — 2019. — Vol. 7. — No. 1. — P. 1-11.

148. Kim, S. R., Lee, S. G., Kim, S. H., [et al.] SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease // Nature Communications. — 2020. — Vol. 11. — No. 1. — P. 1-11.

149. Stanciu, G. D., Rusu, R. N., Bild, V., [et al.] Systemic actions of sglt2 inhibition on chronic mtor activation as a shared pathogenic mechanism between alzheimer's disease and diabetes // Biomedicines. — 2021. — Vol. 9. — No. 5.

150. Shaikh, S., Rizvi, S. M., Suhail, T., [et al.] Predictionof Anti-Diabetic Drugs as Dual Inhibitors Against Acetylcholinesterase and Beta-Secretase: A Neuroinformat-ics Study // CNS & Neurological Disorders - Drug Targets. — 2016. — Vol. 15. — No. 10. — P. 1216-1221.

151. Shaikh, S., Rizvi, S. M. D., Shakil, S., [et al.] Forxiga (dapagliflozin): Plausible role in the treatment of diabetes-associated neurological disorders. // Biotechnology and applied biochemistry. — 2016. — Vol. 63. — No. 1. — P. 145-150.

152. Shakil, S. Molecular Interaction of Anti-Diabetic Drugs With Acetylcholinesterase and Sodium Glucose Co-Transporter 2 // Journal of Cellular Biochemistry. — 2017. — Vol. 118. — No. 11. — P. 3855-3865.

153. Arafa, N. M. S., Ali, E. H. A., Hassan, M. K. Canagliflozin prevents scopola-mine-induced memory impairment in rats: Comparison with galantamine hydrobro-mide action // Chemico-Biological Interactions. — 2017. — Vol. 277— P. 195-203.

154. Hayden, M. R., Grant, D. G., Aroor, A. R., Demarco, V. G. Empagliflozin ameliorates type 2 diabetes-induced ultrastructural remodeling of the neurovascular unit and neuroglia in the female db/db mouse // Brain Sciences. — 2019. — Vol. 9. — No. 3.

155. Abdel-latif, R. G., Rifaai, R. A., Amin, E. F. Empagliflozin alleviates neuronal apoptosis induced by cerebral ischemia/reperfusion injury through HIF-1a/VEGF signaling pathway // Archives of Pharmacal Research. — 2020. — Vol. 43. — No. 5. — P. 514-525.

156. Mehta, S., Nain, P., Agrawal, B. K., [et al.] Effectiveness of Empagliflozin With Vitamin D Supplementation in Peripheral Neuropathy in Type 2 Diabetic Patients // Cureus. — 2021. — Vol. 13. — No. 12. — P. 6-13.

157. Arafa, N. M. S., Marie, M. A. S., AlAzimi, S. A. M. Effect of canagliflozin and metformin on cortical neurotransmitters in a diabetic rat model // Chemico-Biologi-cal Interactions. — 2016. — Vol. 258— P. 79-88.

158. Keles, R., Hazar-Yavuz, A. N., Yildiz, S., [et al.] Dapagliflozin attenuates an-xiolytic-like behavior of rats in open field test // European Neuropsychopharmacol-ogy. — 2019. — Vol. 29— P. S201-S202.

159. Cam, M. E., Hazar-Yavuz, A. N., Yildiz, S., [et al.] Dapagliflozin attenuates depressive-like behavior of male rats in the forced swim test // European Neuropsy-chopharmacology. — 2019. — Vol. 29— P. S262-S263.

160. Montgomery, M. K., Hallahan, N. L., Brown, S. H., [et al.] Mouse strain-dependent variation in obesity and glucose homeostasis in response to high-fat feeding // Diabetologia. — 2013. — Vol. 56. — No. 5. — P. 1129-1139.

161. Almeida-Suhett, C. P., Graham, A., Chen, Y., Deuster, P. Behavioral changes in male mice fed a high-fat diet are associated with IL-1 p expression in specific brain regions // Physiology and Behavior. — 2017. — Vol. 169— P. 130-140.

162. Tsuchida, T., Lee, Y. A., Fujiwara, N., [et al.] A simple diet- and chemical-induced murine NASH model with rapid progression of steatohepatitis, fibrosis and liver cancer. // Journal of Hepatology. — 2018. — Vol. 69. — No. 2. — P. 385-395.

163. Shiriaeva, A. P., Baidiuk, E. V., Arkad'eva, A. V., Okovityi, S. V., Morozov, V. I., Sakuta, G. A. Hepatocyte mitochondrion respiratory chain in rats with experimental toxic hepatitis // Tsitologiia. — 2007. — Vol. 49. — No. 2. — P. 125-32.

164. Shiryaeva, A. P., Baidyuk, E. V., Arkadieva, A. V., Okovityi, S. V., Morozov, V. I., Sakuta, G. A. State of liver mitochondrial respiratory chain in rats with experimental toxic hepatitis // Cell and Tissue Biology. — 2007. — Vol. 1. — P. 169177.

165. Walsh, R. N., Cummins, R. A. The open-field test: A critical review // Psychological Bulletin. — 1976. — Vol. 83. — No. 3. — P. 482-504.

166. Walf, A. A., Frye, C. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents // Nature Protocols. — 2007. — Vol. 2. — No. 2. — P. 322-328.

167. Bourin, M., Hascoet, M. The mouse light/dark box test. // European journal of pharmacology. — 2003. — Vol. 463. — No. 1-3. — P. 55-65.

168. Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., [et al.] Object recognition test in mice // Nature Protocols. — 2013. — Vol. 8. — No. 12. — P. 2531-2537.

169. Deacon, R. M. J., Rawlins, J. N. P. T-maze alternation in the rodent. // Nature protocols. — 2006. — Vol. 1. — No. 1. — P. 7-12.

170. Barnes, C. A. Memory deficits associated with senescence: a neurophysiologi-cal and behavioral study in the rat. // Journal of comparative and physiological psychology. — 1979. — Vol. 93. — No. 1. — P. 74-104.

171. Каркищенко, Н. Н. Биомедицинское (доклиническое) изучение лекарственных средств, влияющих на физическую работоспособность : Методические рекомендации / Каркищенко, Н. Н., Каркищенко, В. Н., Шустов, Е. Б., [и др.] — М. : Изд-во ФМБА РФ 2017. — 143 с.

172. Sengul, G., Watson, C. Spinal Cord // The Mouse Nervous System— Elsevier Inc., 2012. — 424-458 p.

173. Pollari, E., Prior, R., Robberecht, W., [et al.] In Vivo Electrophysiological Measurement of Compound Muscle Action Potential from the Forelimbs in Mouse Models of Motor Neuron Degeneration. // Journal of visualized experiments : JoVE. — 2018. — No. 136. .

174. Команцев, В. Н. Методические основы клинической электронейромио-графии : Руководство для врачей. — СПб : Лань, 2006. — 349 с.

175. Bedossa, P., Poynard, T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. // Hepatology (Baltimore, Md.). — 1996. — Vol. 24. — No. 2. — P. 289-293.

176. Hervé, M. RVAideMemoire: Testing and Plotting Procedures for Biostatistics. R package version 0.9-81-2 // The Comprehensive R Archive Network : R Project [Internet] https://CRAN.R-project.org/package=RVAideMemoire. — 2022. (accessed on 01 May 2022)

177. Kaplan, E. L., Meier, P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations // Journal of the American Statistical Association. — 1958. — Vol. 53. — No. 282. — P. 457-481.

178. Zhang, G., Wang, X., Chung, T. Y., [et al.] Carbon tetrachloride (CCl4) accelerated development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)/steatohepatitis (NASH) in MS-NASH mice fed western diet supplemented with fructose (WDF) // BMC Gastroenterology. — 2020. — Vol. 20. — No. 1. — P. 1-13.

179. Park, S., In Hwang, S., Kim, J., [et al.] The therapeutic potential of induced hepatocyte-like cells generated by direct reprogramming on hepatic fibrosis // Stem Cell Research and Therapy. — 2019. — Vol. 10. — No. 1. — P. 1-11.

180. Li, J., Deng, X., Wang, S., [et al.] Resolvin D1 attenuates CCl4 Induced Liver Fibrosis by Inhibiting Autophagy-Mediated HSC activation via AKT/mTOR Pathway // Frontiers in Pharmacology. — 2021. — Vol. 12. — No. December. — P. 116.

181. Iredale, J. P., Benyon, C., Pickering, J., [et al.] Mechanisms of spontaneous resolution of rat liver fibrosis // J Clin Invest. — 1998. — Vol. 102. — No. 3. — P. 538-549.

182. Jiao, J., Sastre, D., Fiel, M. I., [et al.] Dendritic cell regulation of carbon tetra-chloride-induced murine liver fibrosis regression // Hepatology. — 2012. — Vol. 55. — No. 1. — P. 244-255.

183. Costall, B., Jones, B. J., Kelly, M. E., [et al.] Exploration of mice in a black and white test box: Validation as a model of anxiety // Pharmacology, Biochemistry and Behavior. — 1989. — Vol. 32. — No. 3. — P. 777-785.

184. Seibenhener, M. L., Wooten, M. C. Use of the open field maze to measure locomotor and anxiety-like behavior in mice // Journal of Visualized Experiments. — 2015. — No. 96. — P. 1-6.

185. Díaz-Morán, S., Estanislau, C., Cañete, T., [et al.] Relationships of open-field behaviour with anxiety in the elevated zero-maze test: Focus on freezing and grooming // World Journal of Neuroscience— 2014. — Vol. 04. — No. 01. — P. 1-11.

186. Eudave, D. M., BeLow, M. N., Flandreau, E. I. Effects of high fat or high sucrose diet on behavioral-response to social defeat stress in mice // Neurobiology of Stress. — 2018. — Vol. 9. — No. March. — P. 1-8.

187. Kalueff, A. V., Tuohimaa, P. Grooming analysis algorithm for neurobehav-ioural stress research // Brain Research Protocols. — 2004. — Vol. 13. — No. 3. — P. 151-158.

188. Kalueff, A. V., Keisala, T., Minasyan, A., [et al.] Temporal stability of novelty exploration in mice exposed to different open field tests // Behavioural Processes. — 2006. — Vol. 72. — No. 1. — P. 104-112.

189. Sestakova, N., Puzserova, A., Kluknavsky, M., Bernatova, I. Determination of motor activity and anxiety-related behaviour in rodents: Methodological aspects and role of nitric oxide // Interdisciplinary Toxicology. — 2013. — Vol. 6. — No. 3. — P. 126-135.

190. Aduema, W., Osim, E. E., Nwankwo, A. A. Using the Elevated plus Maze Task in Assessing Anxiety and Fear in Swiss White Mice // Journal of Complementary Medicine & Alternative Healthcare. — 2018. — Vol. 6. — No. 1. — P. 1-6.

191. Strekalova, T., Evans, M., Costa-Nunes, J., [et al.] Tlr4 upregulation in the brain accompanies depression- and anxiety-like behaviors induced by a high-cholesterol diet // Brain, Behavior, and Immunity. — 2015. — Vol. 48— P. 42-47.

192. Albrechet-Souza, L., Borelli, K. G., Brandao, M. L. Activity of the medial prefrontal cortex and amygdala underlies one-trial tolerance of rats in the elevated plus-maze // Journal of Neuroscience Methods. — 2008. — Vol. 169. — No. 1. — P. 109-118.

193. Мосолов, С. Н. Тревожные и депрессивные расстройства : коморбидность и терапия М. : АртинфоПаблишинг, 2017. — 63 с.

194. Караваева, Т. А. Алгоритмы диагностики тревожных расстройств невротического уровня (панического, генерализованного тревожного и тревожно -фобических расстройств): методические рекомендации / Караваева, Т. А., Васильева, А. В., Мизинова, Е. Б. [и др.] — СПб : Изд-во НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева, 2018. — 40 с.

195. Morris, R. G. M., Hagan, J. J., Rawlins, J. N. P. Allocentric Spatial Learning by Hippocampectomised Rats: A Further Test of the "Spatial Mapping" and "Working Memory" Theories of Hippocampal Function // The Quarterly Journal of Experimental Psychology Section B— 1986. — Vol. 38. — No. 4. — 365-395 p.

196. Morris, R. G. M., Schenk, F., Tweedie, F., Jarrard, L. E. Ibotenate Lesions of Hippocampus and/or Subiculum: Dissociating Components of Allocentric Spatial

Learning // European Journal of Neuroscience. — 1990. — Vol. 2. — No. 12. — P. 1016-1028.

197. Higarza, S. G., Arboleya, S., Gueimonde, M., [et al.] Neurobehavioral dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis is associated with hyperammonemia, gut dysbio-sis, and metabolic and functional brain regional deficits // PLoS ONE— 2019. — Vol. 14. — No. 9. — 1-33 p.

198. Ross, A. P., Bruggeman, E. C., Kasumu, A. W., [et al.] Non-alcoholic fatty liver disease impairs hippocampal-dependent memory in male rats // Physiology and Behavior. — 2012. — Vol. 106. — No. 2. — P. 133-141.

199. Kim, D. G., Krenz, A., Toussaint, L. E., [et al.] Non-alcoholic fatty liver disease induces signs of Alzheimer's disease (AD) in wild-type mice and accelerates pathological signs of AD in an AD model // Journal of Neuroinflammation. — 2016. — Vol. 13. — No. 1. — P. 1-18.

200. Remodes, M., Schuman, E. M. Role for a cortical input to hippocampal area CA1 in the consolidation of a long-tem memory // Nature. — 2004. — Vol. 431. — No. 7009. — P. 699-703.

201. Bontempi, B., Laurent-Demir, C., Destrade, C., Jaffard, R. Time-dependent reorganization of brain circuitry underlying long-term memory storage // Nature. — 1999. — Vol. 400. — No. 6745. — P. 671-675.

202. An, K., Starkweather, A., Sturgill, J., [et al.] Association of CTRP13 with Liver Enzymes and Cognitive Symptoms in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Nursing Research. — 2019. — Vol. 68. — No. 1. — P. 29-38.

203. Celikbilek, A., Celikbilek, M., Bozkurt, G. Cognitive assessment of patients with nonalcoholic fatty liver disease // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2018. — Vol. 30. — No. 8. — P. 944-950.

204. Felipo, V., Urios, A., Montesinos, E., [et al.] Contribution of hyperammonemia and inflammatory factors to cognitive impairment in minimal hepatic encephalopa-thy // Metabolic Brain Disease. — 2012. — Vol. 27. — No. 1. — P. 51-58.

205. Tarter, R. E., Hegedus, A. M., van Thiel, D. H., [et al.] Nonalcoholic Cirrhosis Associated With Neuropsychological Dysfunction in the Absence of Overt Evidence of Hepatic Encephalopathy // Gastroenterology. — 1984. — Vol. 86. — No. 6. — P. 1421-1427.

206. Broadbent, N. J., Squire, L. R., Clark, R. E. Spatial memory, recognition memory, and the hippocampus // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2004. — Vol. 101. — No. 40. — P. 1451514520.

207. Скрипников, А. А., Криворучко, Г. А., Шеин, А. П. Функциональный статус различных структур нейромоторной системы у больных в отдаленном периоде локального церебрального поражения и в условиях дистракционного краниоостеосинтеза // Медицинские науки. — 2013. — №. 12. — С. 70-75.

208. Lahl, R. Pathohistological findings in the peripheral nervous system (Nn. ischi-adici) after experimental carbon tetrachloride intoxication in bastard rabbits // European Neurology. — 1973. — Vol. 10. — No. 2. — P. 97-116.

209. Каркищенко, В. Н., Каркищенко, Н. Н., Шустов, Е. Б. [и др.] Особенности интерпретации показателей по плавательным тестам с нагрузкой // Биомедицина. — 2016. — No.4. — С. 34-36.

210. Оковитый, С. В., Шустов, Е. Б., Белых, М. А. [и др.] Моделирование неалкогольного стеатоза печени: особенности метаболических изменений в организме лабораторных животных // Биомедицина. — 2018. — No.4. — С. 2943.

211. Goh, E. T., Stokes, C. S., Sidhu, S. S., [et al.] L-ornithine L-aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2018. — Vol. 2018. — No. 5.

212. Gromer, D., Kiser, D. P., Pauli, P. Thigmotaxis in a virtual human open field test // Scientific Reports. — 2021. — Vol. 11. — No. 1. — P. 1-13.

213. Bachmann, C., Colombo, J. P. Increase of tryptophan and 5-hydroxyindole acetic acid in the brain of ornithine carbamoyltransferase deficient sparse-fur mice // Pediatric Research. — 1984. — Vol. 18. — No. 4. — P. 372-375.

214. Kurata, K., Nagasawa, M., Tomonaga, S., [et al.] Orally administered l-orni-thine reduces restraint stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-ad-renal axis in mice // Neuroscience Letters. — 2012. — Vol. 506. — No. 2. — P. 287-291.

215. Griebel, G., Moreau, J. L., Jenck, F., [et al.] Acute and chronic treatment with 5-HT reuptake inhibitors differentially modulate emotional responses in anxiety models in rodents // Psychopharmacology. — 1994. — Vol. 113. — No. 3-4. — P. 463-470.

216. Sánchez, C., Meier, E. Behavioral profiles of SSRIs in animal models of depression, anxiety and aggression. Are they all alike? // Psychopharmacology— 1997. — Vol. 129. — No. 3. — P. 197-205.

217. Dekeyne, A., Denorme, B., Monneyron, S., Millan, M. J. Citalopram reduces social interaction in rats by activation of serotonin (5-HT)(2C) receptors // Neuropharmacology. — 2000. — Vol. 39. — No. 6. — P. 1114-1117.

218. Burghardt, N. S., Sullivan, G. M., McEwen, B. S., [et al.] The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram increases fear after acute treatment but reduces fear with chronic treatment: A comparison with tianeptine // Biological Psychiatry. — 2004. — Vol. 55. — No. 12. — P. 1171-1178.

219. Burghardt, N. S., Bush, D., McEwen, B., Ledoux, J. E. Acute SSRIs Increase Conditioned Fear Expression: Blockade with a 5-HT2C Receptor Antagonist N.S. // Biological Psychiatry. — 2007. — Vol. 62. — No. 10. — P. 1111-1118.

220. Suenaga, R., Yamane, H., Tomonaga, S., [et al.] Central L-arginine reduced stress responses are mediated by L-ornithine in neonatal chicks // Amino Acids. — 2008. — Vol. 35. — No. 1. — P. 107-113.

221. Kurata, K., Nagasawa, M., Tomonaga, S., [et al.] Orally administered L-orni-thine elevates brain L-ornithine levels and has an anxiolytic-like effect in mice // Nutritional Neuroscience. — 2011. — Vol. 14. — No. 6. — P. 243-248.

222. Miyake, M., Kirisako, T., Kokubo, T., [et al.] Randomised controlled trial of the effects of L-ornithine on stress markers and sleep quality in healthy workers // Nutrition Journal. — 2014. — Vol. 13. — No. 1. — P. 1-8.

223. Graeff, F. G. On serotonin and experimental anxiety // Psychopharmacology.

— 2002. — Vol. 163. — No. 3-4. — P. 467-476.

224. Litvin, Y., Pentkowski, N. S., Pobbe, R. L., [et al.] Chapter 2.5 Unconditioned models of fear and anxiety // Handbook of Anxiety and Fear / ed. Blanchard R.J. [et al.]— Elsevier, 2008. — Vol. 17— P. 81-99.

225. Baumgartner, M. R., Rabier, D., Nassogne, M. C., [et al.] A1-pyrroline-5-carboxylate synthase deficiency: Neurodegeneration, cataracts and connective tissue manifestations combined with hyperammonaemia and reduced ornithine, citrulline, arginine and proline // European Journal of Pediatrics. — 2005. — Vol. 164. — No. 1. — P. 31-36.

226. Slotkin, T. A., Bartolome, J. Role of ornithine decarboxylase and the polyam-ines in nervous system development: A review // Brain Research Bulletin. — 1986.

— Vol. 17. — No. 3. — P. 307-320.

227. Tetzlaff, W., Kreutzberg, G. W. Ornithine decarboxylase in motoneurons during regeneration // Experimental Neurology. — 1985. — Vol. 89. — No. 3. — P. 679-688.

228. Kohsaka, S., Schwartz, M., Agranoff, B. W. Goldfish ( Carassius auratus ), 67 cm in body length , obtained from Ozark Explant cultures ODC assay— 1981. — Vol. 1— P. 391-401.

229. Edbladh, M., Edstrom, A., Persson, L. The role of ornithine decarboxylase and polyamines in regeneration of the frog sciatic nerve // Experimental Neurology. — 1990. — Vol. 107. — No. 1. — P. 63-68.

230. Alexander, G. M., Reichenberger, E., Peterlin, B. L., [et al.] Plasma amino acids changes in complex regional pain syndrome // Pain Research and Treatment. —

2013. — Vol. 2013.

231. Kobayashi, T., Okada, M., Ito, S., [et al.] Amino acid profiles in relation to chronic periodontitis and rheumatoid arthritis // Open Journal of Stomatology. —

2014. — Vol. 04. — No. 02. — P. 49-55.

232. Zhang, W., Sun, G., Likhodii, S., [et al.] Metabolomic analysis of human plasma reveals that arginine is depleted in knee osteoarthritis patients // Osteoarthritis and Cartilage. — 2016. — Vol. 24. — No. 5. — P. 827-834.

233. Mantyselka, P., Ali-Sisto, T., Kautiainen, H., [et al.] The Association Between Musculoskeletal Pain and Circulating Ornithine: A Population-Based Study. // Pain medicine (Malden, Mass.). — 2017. — Vol. 18. — No. 6. — P. 1145-1151.

234. Оковитый, С. В., Радько, С. В., Краснова, М. В. Экспериментальная оценка влияния орнитина аспартата на физическую работоспособность // Лечебная физкультура и спортивная медицина. — 2017. — Т. 4. —No.142. — С. 25-33.

235. Demura, S., Yamada, T., Yamaji, S., [et al.] The effect of L-ornithine hydro-chloride ingestion on human growth hormone secretion after strength training // Advances in Bioscience and Biotechnology. — 2010. — Vol. 01. — No. 01. — P. 711.

236. Mikulski, T., Dabrowski, J., Hilgier, W., [et al.] Effects of supplementation with branched chain amino acids and ornithine aspartate on plasma ammonia and central fatigue during exercise in healthy men // Folia Neuropathologica. — 2015. — Vol. 53. — No. 4. — P. 377-386.

237. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J. M., [et al.] Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. // The New England journal of medicine. — 2015. — Vol. 373. — No. 22. — P. 2117-2128.

238. Kahl, S., Ofstad, A. P., Zinman, B., [et al.] Effects of empagliflozin on markers of liver steatosis and fibrosis and their relationship to cardiorenal outcomes. // Diabetes, obesity & metabolism. — 2022. — Vol. 24. — No. 6. — P. 1061-1071.

239. Fava, G. A. May antidepressant drugs worsen the conditions they are supposed to treat? The clinical foundations of the oppositional model of tolerance // Therapeutic Advances in Psychopharmacology. — 2020. — Vol. 10— P. 204512532097032.

240. Salvadore, G., Quiroz, J. A., Machado-Vieira, R., [et al.] The neurobiology of the switch process in bipolar disorder: A review // Journal of Clinical Psychiatry. — 2010. — Vol. 71. — No. 11. — P. 1488-1501.

241. Tondo, L., Vázquez, G., Baldessarini, R. J. Mania associated with antidepressant treatment: Comprehensive meta-analytic review // Acta Psychiatrica Scandina-vica. — 2010. — Vol. 121. — No. 6. — P. 404-414.

242. Gollan, J. K., Fava, M., Kurian, B., [et al.] What are the clinical implications of new onset or worsening anxiety during the first two weeks of SSRI treatment for depression? // Depression and anxiety. — 2012. — Vol. 29. — No. 2. — P. 94-101.

243. Qiray, R. O., Hala?, E., Turan, S., [et al.] Selective serotonin reuptake inhibitors and manic switch: A pharmacovigilance and pharmacodynamical study. // Asian journal of psychiatry. — 2021. — Vol. 66— P. 102891.

244. Sabljic, V., Rakun, R., Ruzic, K., Grahovac, T. Duloxetine-related panic attacks // Psychiatria Danubina— 2011. — Vol. 23. — No. 1. — P. 114-116.

245. Boerlin, H. L., Gitlin, M. J., Zoellner, L. A., Hammen, C. L. Bipolar depression and antidepressant-induced mania: a naturalistic study. // The Journal of clinical psychiatry. — 1998. — Vol. 59. — No. 7. — P. 374-379.

246. Sinclair, L. I., Christmas, D. M., Hood, S. D., [et al.] Antidepressant-induced jitteriness/anxiety syndrome: Systematic review // British Journal of Psychiatry. — 2009. — Vol. 194. — No. 6. — P. 483-490.

247. Shiah, I. S., Yatham, L. N. Serotonin in mania and in the mechanism of action of mood stabilizers: a review of clinical studies. // Bipolar disorders. — 2000. — Vol. 2. — No. 2. — P. 77-92.

248. Wei, Q., Lu, X. Y., Liu, L., [et al.] Glucocorticoid receptor overexpression in forebrain: A mouse model of increased emotional lability // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2004. — Vol. 101. — No. 32. — P. 11851-11856.

249. Hazar-Yavuz, A. N., Yildiz, S., Keles Kaya, R., [et al.] Sodium-glucose co-transporter inhibitor dapagliflozin attenuates cognitive deficits in sporadic Alzheimer's rat model // J. Res. Pharm. —2022. — Vol. 26. — No. 2. — P. 298-310.

250. Muhammad, R. N., Ahmed, L. A., Abdul Salam, R. M., [et al.] Crosstalk Among NLRP3 Inflammasome, ETBR Signaling, and miRNAs in Stress-Induced

Depression-Like Behavior: a Modulatory Role for SGLT2 Inhibitors // Neurothera-peutics. — 2021. — Vol. 18. — No. 4. — P. 2664-2681.

251. Ono, M., Ichihara, J., Nonomura, T., [et al.] Brain-derived neurotrophic factor reduces blood glucose level in obese diabetic mice but not in normal mice // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 1997. — Vol. 238. — No. 2. — P. 633-637.

252. Приходько, В. А., Сысоев, Ю. И., Поверяева, М. А. [и др.] Влияние эмпа-глифлозина и орнитина аспартата на поведенческо-когнитивные функции и физическую работоспособность при экспериментальном стеатогепатите // Вестник РГМУ. — 2020. — №. 3. — С. 49-57.

253. El-Safty, H., Ismail, A., Abdelsalam, R. M., [et al.] Dapagliflozin diminishes memory and cognition impairment in Streptozotocin induced diabetes through its effect on Wnt/p-Catenin and CREB pathway // Brain Research Bulletin. — 2022. — Vol. 181— P. 109-120.

254. Ahmed, S., El-Sayed, M. M., Kandeil, M. A., Khalaf, M. M. Empagliflozin attenuates neurodegeneration through antioxidant, anti-inflammatory, and modulation of a-synuclein and Parkin levels in rotenone-induced Parkinson's disease in rats // Saudi Pharmaceutical Journal. — 2022 (In press).

255. Takakura, S., Toyoshi, T., Hayashizaki, Y., Takasu, T. Effect of ipragliflozin, an SGLT2 inhibitor, on progression of diabetic microvascular complications in spontaneously diabetic Torii fatty rats // Life Sciences. — 2016. — Vol. 147— P. 125-131.

256. Lee, K. A., Jin, H. Y., Lee, N. Y., [et al.] Effect of empagliflozin, a selective sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, on kidney and peripheral nerves in strep-tozotocin-induced diabetic rats // Diabetes and Metabolism Journal. — 2018. — Vol. 42. — No. 4. — P. 338-342.

257. Kabadi, U. Marked Weight Loss, Muscle Wasting and Fatigue on Administration of Empagliflozin in a Subject with Type 2 Diabetes // British Journal of Medicine and Medical Research. — 2017. — Vol. 21. — No. 5. — P. 1-7.

258. Nakao, R., Abe, T., Yamamoto, S., Oishi, K. Ketogenic diet induces skeletal muscle atrophy via reducing muscle protein synthesis and possibly activating prote-olysis in mice // Scientific Reports. — 2019. — Vol. 9. — No. 1. — P. 1-14.

259. Fuentes, I., Cobos, A. R., Segade, L. A. G. Muscle fibre types and their distribution in the biceps and triceps brachii of the rat and rabbit // Journal of Anatomy.

— 1998. — Vol. 192. — No. 2. — P. 203-210.

260. Cornachione, A. S., Benedini-Elias, P. C. O., Polizello, J. C., [et al.] Characterization of fiber types in different muscles of the hindlimb in female weanling and adult wistar rats // Acta Histochemica et Cytochemica. — 2011. — Vol. 44. — No. 2. — P. 43-50.

261. Ata, F., Yousaf, Z., Khan, A. A., [et al.] SGLT-2 inhibitors associated euglyce-mic and hyperglycemic DKA in a multicentric cohort // Scientific Reports. — 2021.

— Vol. 11. — No. 1. — P. 1-10.

262. Dutta, S., Kumar, T., Singh, S., [et al.] Euglycemic diabetic ketoacidosis associated with SGLT2 inhibitors: A systematic review and quantitative analysis. // Journal of family medicine and primary care. — 2022. — Vol. 11. — No. 3. — P. 927-940.

263. Wallenius, K., Kroon, T., Hagstedt, T., [et al.] The SGLT2 inhibitor dapagli-flozin promotes systemic FFA mobilization, enhances hepatic P-oxidation, and induces ketosis // Journal of Lipid Research. — 2022. — Vol. 63. — No. 3. — P. 100176.

264. Bonner, C., Kerr-Conte, J., Gmyr, V., [et al.] Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion // Nature Medicine. — 2015. — Vol. 21. — No. 5. — P. 512-517.

265. Singh, A. K. Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and euglycemic ke-toacidosis: Wisdom of hindsight // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism.

— 2015. — Vol. 19. — No. 6. — P. 722-730.

266. Fleming, J., Sharman, M. J., Avery, N. G., [et al.] Endurance Capacity and High-Intensity Exercise Performance Responses to a High-Fat Diet // International

Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. — 2003. — Vol. 13. — No. 4. — P. 466-478.

267. White, A. M., Johnston, C. S., Swan, P. D., [et al.] Blood Ketones Are Directly Related to Fatigue and Perceived Effort during Exercise in Overweight Adults Adhering to Low-Carbohydrate Diets for Weight Loss: A Pilot Study // Journal of the American Dietetic Association. — 2007. — Vol. 107. — No. 10. — P. 1792-1796.

268. Sjodin, A., Hellstrom, F., Sehlstedt, E., [et al.] Effects of a Ketogenic Diet on Muscle Fatigue in Healthy, Young, Normal-Weight Women: A Randomized Controlled Feeding Trial. // Nutrients. — 2020. — Vol. 12. — No. 4.

269. Murphy, N. E., Carrigan, C. T., Margolis, L. M. High-Fat Ketogenic Diets and Physical Performance: A Systematic Review // Advances in Nutrition. — 2021. — Vol. 12. — No. 1. — P. 223-233.