Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Белова, Наталия Геннадьевна

• Белова, Наталия Геннадьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Белова, Наталия Геннадьевна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

РАЗВИТИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (обзор литературы)

1.1. Распространенность стеатоза и неалкогольного 11 стеатогепатита НАСГ

1.2. Патогенетические механизмы развития и эволюции 12 неалкогольной жировой болезни печени

1.2.1. Роль ожирения и инсулинорезистентности в развитии 14 неалкогольной жировой болезни печени

1.2.2. Патогенетические механизмы развития воспалительного 16 компонента при развитии неалкогольного стеатогепатита

1.2.3. Роль биологически активных пептидов в патогенезе 19 неалкогольной жировой болезни печени

1.2.4. Состояние процессов перекисного окисления липидов и 29 антиоксидантной защиты при НАЖБП

1.3. Принципы терапии больных с неалкогольной жировой 32 болезнью печени

1.3.1. Немедикаментозные методы лечения неалкогольной 32 жировой болезни печени

1.3.2. Применение инсулиновых сенситайзеров в терапии НАЖБП

1.3.3. Препараты, корректирующие липидный профиль больных 34 НАЖБП

1.3.4. Применение гепатопротекторов в терапии НАЖБП

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Глава 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 50 3.1. Определение показателей цитокинов периферической крови

3.2. Определение показателей общей антиоксидантной 54 способности сыворотки крови

3.3. Определение содержания малонового диальдегида в 56 сыворотке крови

3.3. Морфологическое исследование печени

3.4. Статистическая обработка материала

Глава 4. СОДЕРЖАНИЕ ПРО- И ПРОТИВОВОСПАЛИ- 59 ТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ НАЖБП (собственные данные)

4.1. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных НАЖБП

4.2. Состояние перекисного окисления липидов и 78 антиоксидантной защиты у больных НАЖБП

4.3. Изменение содержания в крови провоспалительных 88 цитокинов и МДА в динамике терапии

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение некоторых показателей воспаления у больных неалкогольной жировой болезнью печени»

Актуальность исследования

Неалкогольная жировая болезнь печени как одно из важных проявлений метаболического синдрома в настоящее время широко распространена в развитых странах. Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7-9% в западных странах. Последние исследования свидетельствуют, что НАЖБП становится актуальной медицинской проблемой не только для европейских стран и США, но и для развивающихся стран Азии и Океании [121, 160,156,157, 98]. Поражение печени при этом заболевании проходит ряд стадий - от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Наличие неалкогольного стеатогепатита с увеличением активности цитолитических ферментов ассоциируется с возникновением фиброза и клинически значимым риском развития конечных стадий печеночной недостаточности [192]. Учитывая возможность прогрессирования до стадии декомпенсированного цирроза печени, стеатогепатит в настоящее время рассматривают в качестве вероятной причины нарушения функции печени неясной этиологии [202].

Патогенетические факторы, вызывающие эволюцию стеатоза до стадии стеатогепатита до конца не изучены. Основная роль в патогенезе неалкогольного стеатоза печени отводится инсулинорезистентности, способствующей липолизу висцерального жира, высвобождению свободных жирных кислот и повышению их окисления печенью, что, в свою очередь, ведет к активации глюконеогенеза и жировой инфильтрации гепатоцитов [14, 212]. Центральную роль в механизмах развития стеатогепатита играет индукция оксидативного стресса. Наличие в печени повышенного количества окисляемого жира запускает каскад перекисного окисления липидов [6]. В результате ПОЛ вырабатывается большое количество свободных радикалов, которые индуцируют повышенный синтез провоспалительных цитокинов -важных медиаторов воспаления. Гиперпродукция цитокинов способна приводить к возникновению воспалительных изменений в печени [6, 32]. Доказано, что жировая ткань и, особенно, висцеральный жир способны продуцировать большое количество медиаторов, адипокинов и цитокинов [32, 69]. В то же время, многие моменты механизмов воспаления при НАСГ остаются недостаточно изученными. В литературе недостаточно данных о взаимосвязи уровней сывороточных цитокинов и степени выраженности стеатоза и фиброза печени. Недостаточно изучена ассоциация процессов ПОЛ с уровнем продукции цитокинов при различных формах НАЖБП. Изучение этих зависимостей поможет уточнить и дополнить диагностические критерии активности воспаления у больных НАЖБП, а также выработать неинвазивные диагностические критерии, позволяющие диагностировать выраженность печеночного стеатоза и степень фиброза печени.

Цель исследования: определить клинико-диагностическое значение некоторых показателей воспаления у больных с неалкогольной жировой болезнью печени.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 в крови больных с неалкогольной болезнью печени и определить клиническое значение уровня сывороточных цитокинов.

2. Определить сывороточное содержание МДА и общую атиоксидантную способность сыворотки крови у пациентов НАЖБП.

3. Выявить при НАЖБП взаимосвязь между изучаемыми показателями с одной стороны, и биохимической активностью, липидным профилем и показателями инсулинорезистентности, с другой стороны.

4. Определить зависимость содержания в крови ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10 и МДА от степени выраженности печеночного стеатоза, индекса гистологической активности и уровня фиброза при НАЖБП.

5. Оценить эффективность и безопасность комплексной терапии больных НАЖБП.

6. Изучить возможность медикаментозного воздействия на изучаемые показатели воспаления в динамике терапии больных НАЖБП.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале комплексно изучено содержание в крови больных НАЖБП ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10. Доказано повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 с параллельным увеличение концентрации в крови противовоспалительного ИЛ-10. Продемонстрирована прямая зависимость между содержанием в крови больных НАЖБП ФНО-а и ИЛ-10 от активности цитолитических ферментов. Доказана прямая взаимосвязь между сывороточными уровнями цитокинов ФНО-а и ИЛ-10 и показателями инсулинорезистентности. Показана прямая корреляционная зависимость между содержанием в крови ИЛ-10 и показателями липидограммы - общим холестерином и триглицеридами. Впервые продемонстрировано, что у больных НАЖБП при печеночном стеатозе 2 и 3 степеней сывороточные уровни ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 выше, чем у пациентов с 1 степенью стеатоза, а также установлена прямая корреляционная зависимость изученных цитокинов с индексом гистологической активности. Показано, что при НАЖБП повышенное содержание в крови МДА находится в прямой зависимости от активности АлАТ, показателей НОМА-индекса и индекса гистологической активности. Впервые обнаружено, что на фоне усиления интенсивности процессов ПОЛ при НАЖБП общая антиоксидантная способность сыворотки крови не изменяется. Доказано наличие прямой корреляционной зависимости между сывороточным содержанием ФНО-а и ИЛ-10, ФНО-а и МДА. Впервые показано, что комплексное лечение комбинацией метформином, аторвастатином и фосфогливом приводит к нормализации активности цитолитических ферментов, уровней в крови провоспалительных цитокинов и МДА.

Практическая значимость работы

Результаты диссертационного исследования имеют существенное значение для клиники внутренних болезней и практического здравоохранения в целом. Комплексное изучение показателей про- и противовоспалительных цитокинов, МДА и общей оксидантной способности сыворотки крови представляет возможность расширить имеющиеся научные представления о патогенетических механизмах формирования неалкогольного стеатогепатита. Установленные зависимости между измененными при НАЖБП показателями цитокинов, МДА и активностью ферментов цитолиза, показателями инсулинорезистентности позволяет использовать изученные показатели воспаления в качестве дополнительных критериев активности неалкогольного стеатогепатита. Исследованные взаимосвязи между уровнями в периферической крови ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 и показателями индекса гистологической активности и выраженности печеночного стеатоза делает возможным использование значений сывороточных цитокинов и МДА в качестве неинвазивных маркеров стеатоза и активности воспаления в печени у больных с НАЖБП. Продемонстрированная возможность снижения провоспалительных цитокинов и МДА в динамике терапии обосновывает целесообразность комплексного патогенетического лечения НАЖБП.

Личное участие автора в получении результатов

Автором лично выполнен анализ медицинской документации, весь объем клинических, специальных лабораторных исследований и динамического наблюдения в течение исследования. Автор освоила методы статистической обработки, провела анализ литературы по теме исследования, отразила результаты исследования в публикациях.

Основные положения, выносимые на защиту:

- повышение в крови больных НАЖБП содержания ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10, зависящее от биохимической и гистологической активности;

- зависимость содержания в крови ФНО-а и ИЛ-10 от выраженности инсулинорезистентности при НАЖБП;

- выраженность стеатоза в ткани печени ассоциировано с повышением сывороточных уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10;

- усиление интенсивности процессов ПОЛ у больных НАЖБП, зависящее от показателей активности и инсулинорезистентности, на фоне неизмененных значений общей антиоксидантной способности сыворотки крови;

- возможность комплексной патогенетической терапии пациентов с НАЖБП приводить к снижению активности стеатогепатита, а также безопасность такого лечения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе гастроэнтерологического и эндокринологического отделений ГУЗ «Ставропольского краевого клинического центра специализированных видов медицинской помощи», гастроэнтерологического отделения МУЗ «Городской клинической больницы № 2», эндокринологического отделения МУЗ «Городской клинической больницы № 3», учебном процессе кафедры внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, кафедры внутренних болезней № 2 с курсом эндокринологии, кафедры эндокринологии института последипломного образования ГОУ ВПО «Ставропольской государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Публикации и апробация работы

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в изданиях (Медицинский вестник Северного Кавказа), рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертационной работы доложены на XIII Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007 г.), XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009 г.), 2-м Конгрессе врачей ЮФО с международным участием «Высокотехнологичные и инновационные методы диагностики социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии» (Ростов-на-Дону, 2009 г.), XVII итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2009 г.), совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры эндокринологии института последипломного образования ГОУ ВПО «Ставропольской государственной медицинской академии».

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Белова, Наталия Геннадьевна

выводы

1. При неалкогольной жировой болезни печени установлено смещение баланса в сторону преобладания провоспалительных и оксидантных влияний, что характеризуется повышением сывороточного содержания ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10 и малонового диальдегида на фоне нормальной общей антиоксидантной способности сыворотки.

2. Показатели цитокинового профиля и перекисного окисления липидов взаимосвязаны с биохимической и гистологической активностью воспалительного процесса в печени.

3. Сывороточные уровни ФНО-а, ИЛ-10, малонового диальдегида у больных неалкогольной жировой болезнью печени сопряжены с инсулинорезистентностью (показателями инсулина и НОМА-индекса), показатели ИЛ-10 и ИЛ-6 в крови ассоциируются с нарушениями липидного обмена.

4. Умеренный и выраженный стеатоз печени сопровождается сравнительным увеличением сывороточной концентрации ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10.

5. Комплексное лечение комбинацией инсулинового сенситайзера метформина, статинов и гепатопротектора фосфоглива способствует снижению сывороточных уровней ФНО-а, ИЛ-6 и малонового диальдегида и, как следствие, формированию клинико-биохимической ремиссии неалкогольной жировой болезни печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• В план обследования больных неалкогольной жировой болезнью печени должно включаться определение в крови цитокинов ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10, которые являются дополнительными неинвазивными маркерами состояния воспалительных процессов и уровня стеатоза в печени.

• Для снижения активности воспаления, интенсивности перекисного окисления липидов и уровней провоспалительных цитокинов у больных неалкогольной жировой болезнью печени необходимо использовать в комплексе препараты инсулиновых сенситайзеров, средства, корректирующие обмен липидов и гепатопротекторы. Применение вышеуказанных препаратов безопасно, длительность лечения должна быть не менее 6 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Белова, Наталия Геннадьевна, 2011 год

1. Балаболкин, М. И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова // Пробл. эндокринологии. 2000. - № 6. - С. 29-34.

2. Байкова, И. Е. Клинико-морфологическая динамика хронического вирусного гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения : автореф. дис. канд. мед. наук / И. Е. Байкова. М., 2003. - 24с.

3. Бессесен, Д. Г. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение / Д. Г. Бессесен, Р. Кушнер. М., 2006. - 240с.

4. Богомолов, П. О. Лечение неалкогольной жировой болезни печени / П. О. Богомолов, И. Г. Никитин // Consilium medicum. 2005. - (экстравып.). - С. 11-12.

5. Буеверов, А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит / А. О. Буеверов // Врач. 2006. - № 7. - С. 33-37.

6. Буеверов, А. О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - № 1. - С. 21-25.

7. Буеверов, А. О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени / А. О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. 2001. - № 1. - С. 16-18.

8. Возианов, А. Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / А. Ф. Возианов, А. К. Бутенко, К. П. Зак. Киев, 1998. - 317с.

9. Герок, В. Заболевания печени и желчевыводящей системы / В. Герок, X. Е. Блюм ; пер. с нем. ; под ред. В. Т. Ивашкина, А. А. Шептулина. М., 2009. - С. 83-94.

10. Грачева, Л. А. Цитокины в онкогематологии / Л. А. Грачева. М., 1996. -168с.

11. Динамика провоспалительных цитокинов у пациентов с алкогольной болезнью печени на фоне лечения Фосфогливом / И. Г. Никитин и др. // Лечеб. дело. 2009. - № 3. - С. 3-10.

12. Дюфалак (лактулоза) в лечении дисбиоза кишечника при неалкогольном стеатогепатите / И. Г. Никитин и др. // Клин, перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2002. - № 1. - С. 24-29.

13. Зилов, А. В. Роль и место бигуанидов в клинической практике / А. В. Зилов // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. - № 2. -С. 22-28.

14. Зилов, А. В. Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности: взгляд эндокринолога / А. В. Зилов // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. - № 5. - С. 14-18.

15. Ивашкин, В. Т. Неалкогольный стеатогепатит / В. Т. Ивашкин, Ю. О. Шульпекова // Рус. мед. журн. Болезни органов пищеварения. 2000. - № 2. -С. 41-45.

16. Исаков, В. А. Статины и печень: друзья или враги? / В. А. Исаков // Клин, гастроэнтерология и гепатология. 2008. - № 5. - С. 372-374.

17. Клиническое значение фактора некроза опухоли / Б. М. Блохин и др. // Гематология и трансфузиология. 1995. - № 4. - С. 21-25.

18. Корочина, И. Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома / И. Э. Корочина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. - № 1. - С. 26-37.

19. Лазебник, Л. Б. Метаболический синдром и органы пищеварения / Л. Б. Лазебник, Л. А. Звенигородская. М., 2009. - 184с.

20. Логинов, А. С. Цитотоксическое действие активных форм кислорода и механизмы развития хронического процесса в печени при ее патологии / А. С. Логинов, Б. Н. Матюшин // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1996. -№4.-С. 3-5.

21. Матюшин, Е. Н. Активные формы кислорода: цитотоксическое действие и методические подходы к лабораторному контролю при поражениях печени (обзор лит.) / Е. Н. Матюшин, А. С. Логинов // Клин. лаб. диагностика. 1996. -№ 4. -С. 51-54.

22. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии / Э. П. Яковенко и др. // Фарматека. 2003. - № 10. - С. 34-39.

23. Метаболический синдром / под ред. Г. Е. Ройтберга. М., 2007. - 224с.

24. Метаболический синдром у больных с заболеваниями органов пищеварения: значение для теории и практики / В. Б. Гриневич и др. // Рос. кардиол. журн. 2003. - № 1. - С. 74-79.

25. Морозов, И. А. Липидные включения печени / И. А. Морозов // Гепатология. 2005. - № 3. - С. 11-16.

26. Подымова, С. Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) / С. Д. Подымова // Терапевт, арх. 2006. - № 4. - С. 3238.

27. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия / В. К. Казимирко и др.. Киев, 2004. - 160с.

28. Специфичность систем антиоксидантной защиты органов и тканей -основа дифференцированной фармакотерапии антиоксидантами / В. Н. Бобырев и др. // Эксперим. и клин, фармакология. 1994. - № 1. - С. 47-54.

29. Структура и функции биологических мембран / П. Г. Богач и др.. -Киев, 1981.-336с.

30. Теоретические и практические аспекты применения глициризина / Г. И. Сторожаков и др. // Клин, перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. -2003. -№ 1.-С. 35-39.

31. Федин, А. И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии / А. И. Федин // Атмосфера. Нервные болезни. 2002. - № 1. - С. 15-18.

32. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите / С. Н. Мамаев и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. - № 4. - С. 35-39.

33. Чередеев, А. Н. Интерлейкины: функциональная роль как медиаторов иммунной системы (обзор лит.) / А. Н. Чередеев // Лаб. дело. 1990. - № 10. -С. 4-11.

34. Ягода, А. В. Молекулярно-клеточные аспекты патогенеза, клиники и лечения хронического гепатита и цирроза печени : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А. В. Ягода. М., 1994. - 50с.

35. Яковенко, Э. П. Неалкогольные стеатогепатиты как результат нарушения процессов пищеварения и баланса кишечной микрофлоры / Э. П. Яковенко // Consilium medicum. 2005. - (прил.). - С. 2-6.

36. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 1724.

37. A central role for JNK in obesity and insulin resistance / J. Hirosumi et al. // Nature. 2002. - Vol. 420. - P. 333-336.

38. A pilot study of atorvastatin treatment in dislipidemid, non-alcoholic fatty liver patients / E. Gomez-Dominiguez et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. -Vol. 23, № 11. - P. 1643-1647.

39. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis / L. A. Adams et al. // Am. J. Gastroenterol, and Hepatol. 2004. - Vol. 99, № 12. - P.2365-2368.

40. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production / G. Perriello et al. // Diabetes, 1994. - Vol. 43. - P. 920-928.

41. Adipobiology of disease: adipokines and adipokin-targeted pharmacology / G. N. Chaldakov et al. // Curr. Pharm. Des. 2003. - Vol. 9. - P. 1023-1031.

42. Adipokines and cytokines in non-alcoholic fatty liver disease / M. H. Jarrar et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008. - Vol. 27, № 5. - P. 412-421.

43. Adipokines in NASH: postprandial lipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease / G. Musso et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 42, № 5.-P. 1175-1183.

44. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial Nf-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathway / N. Ouchi et al. // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 1296-1301.

45. Adiponectin, an new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the function of macrophages / T. Yokota et al. // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 1723-1732.

46. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression / P. A. Kern et al. // Diabetes. 2003. - Vol. 52. - P. 1779-1785.

47. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase / T. Yamauchi et al. // Nat. Med. 2002. -Vol. 8.-P. 1288-1295.

48. Amarapurkar, D. N. Nonalcoholic steatohepatitis with diabetes: predictors of liver fibrosis / D. N. Amarapurkar, A. D. Amarapurkar // Ann. Hepatol. 2006. -Vol. 5, № l.-P. 30-33.

49. Amelioration of steatohepatitis with pentoxifylline in a novel nonalcoholic steatohepatitis model induced by high-fat diet cytotoxicity / M. Yalniz et al. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52, № 9. - P. 2380-2386.

50. An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injured vascular walls / Y. Okamoto et al. // Horm. Metab. Res. 2000. - Vol. 32. - P. 47-50.

51. Andus, T. Cytokines and the liver in health and disease. Effect on liver metabolism and fibrogenesis / T. Andus, A. Holstege // Acta. Gastro-Enteroljgica Belgica. 1994. - Vol. 57. - № 3/4. - P. 236-244.

52. Angulo, P. Treatment of nonalcoholic disease / P. Angulo // Ann Hepatol. -2002.-№ l.-P. 12-29.

53. Argiles, J. M. The effects of tumour necrosis factor a (cachectin) and tumour growth on hepatic amino acid utilisation in the rat / J. M. Argiles, F. J. Lopes-Soriano // Biochem. J. 1990. - Vol. 266. - P. 123-126.

54. Arner, P. The adipocyte in insulin resistance: key molecules and the impact of the thiazolidine-diones / P. Arner // Trends in End Metab. 2003. - Vol. 14, № 3. -P. 137-145.

55. Bacon, B. R. Clinical course and prognosis of nonalcoholic steatohepatitis / B. R. Bacon // Falk Symposiuum Steatohepatitis. Den Haag, 2000. - P. 17-18.

56. Bendtzen, K. Cytokines and natural regulators of cytokines / K. Bendtzen // Immunology letters. 1994. - Vol. 43. - P. 111-123.

57. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-a or adiponectin? / J. M. Hui et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 40, № 1. - P. 46-54.

58. Blay, J. J. Prognostic value of IL-10 in non Hodjkin's lymphoma / J. J. Blay, N. Burdin, F. Rousset // Blood. 1992. - Vol. 80, Suppl. 1. - P. 38-38.

59. Bruunsgaard, H. Physical activity and modulation of systemic low-level inflammation / H. Bruunsgaard // J. Leukoc. Level. 2005. - Vol.78. - P.819-835.

60. Bugianesi, E. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease / E. Bugianesi, A. J. McCullough, G. Marchesini // Hepatology. 2005. - Vol. 42, № 5.-P. 987-1000.

61. Carter-Kent, C. Cytokines in the pathogenesis of fatty liver and disease progression to steatohepatitis: implications for treatment / C. Carter-Kent, N. N. Zein, A. E. Feldstein // Am. J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 181. - P. 755-774.

62. Chitturi, S. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / S. Chitturi, G. C. Farrell // Semin. Liver Dis. 2001. - Vol. 21. - P. 27-41.

63. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects / T. Yamauchi et al. // Nature. 2003. - Vol. 423. - P. 762-769.

64. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), interleukin-1 (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 supresses IL-1 and TNF / R. Schindler et al. // Blood. 1990. - Vol. 75. - P. 40-47.

65. Cytokines and NASH: a pilot study of the effects of lifestyle modification and vitamin E / M. Kugelmas et al. // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 413-419.

66. Cytokines and the patogénesis of non-alcoholic steatohepatitis / A. M. Diehl et al. // Gut. 2005. - Vol. 54. - P. 303-306.

67. Cytokines pro-inflammatoires et cellules phagocytaires / B. Descamps-Latscha, V. Witko-Sarsat // Revue française d'allergologue et d'immunologie clinique. 1996. - Vol. 36, № 3. - P. 310-314.

68. Day, C. P. Patogénesis of steatohepatitis. Best practice and research / C. P. Day // Clin. Gastroenterol. 2002. - Vol. 146, № 3. - P. 103-109.

69. Day, C. P. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? / C. P. Day, O. F. James // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 842-845.

70. Defective hepatic mitochondrial respiratory chain in patients with nonalcoholic steatohepatitis / M. Perez-Carreras et al. // Hepatology. 2003. -Vol. 38. - P. 999-1007.

71. Development of a disease-specific health-related quality of life index for chronic liver disease / Z. Younossi et al. // Gut. 1999. - Vol. 2. - P. 295-300.

72. Dhiman, R. K. Herbal medicines for liver diseases / R. K. Dhiman, Y. K. Chavia // Dig. Dis. Sci. 2005. - Vol. 50. - P. 1807-1812.

73. Diez, J. J. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease / J. J. Diez, P. Iglesias // Eur. J. Endocrinol. 2002. - Vol. 148. - P. 293-300.

74. Effect of Glycyrrhizn on Cortisol metabolism in humans / R. Soma et al. // Endocrinol. Regul. 1994. - Vol. 28, № 1. - P. 31-34.

75. Effect of various cytokines on collagen syntesis by normal rat hepatocytes in primary cultures and fibroblasts / Y. Tsutsumu et al. // Digestion. 1989. - Vol. 44.-P. 191-199.

76. Effects of Glycyrrhizin on immune-mediated cytotoxicity / M. Yoshikava et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12, № 3. - P. 234-248.

77. Effects of pentoxifilline on TNF-a production by peripheral blood mononuclear cells in patients with nonalcoholic steatohepatitis / D. G. Duman et al. // Dig Dis Sci. 2007. - Vol. 52, № 10. - P. 2520-2524.

78. Emilic, D. In vivo production of interleukin-10 by malignant cells in AIDS lymphomas / D. Emilic, R. Touiton, M. Raphael // Eur. J. Immunol. 1992. - Vol. 22. - P. 2937-2942.

79. Endotoxm-induced cytokine gene expression and excretion in the liver / M. I. Luster et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 19, № 2. - P. 480-488.

80. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma / E. Bugianesi et al. // Gastroenterol. 2002. -Vol. 123.-P. 420-427.

81. Farrell, G. C. Nonalcoholic fatty liver disease: From steatosis to cirrhosis / G. C. Farrell, C. Z. Larter // Hepatology. 2006. - Bd. 43, № 2. - S. 99-112.

82. Fatty liver in type 2 diabetes mellitus: relation to regional adiposity, fatty acids, and insulin resistance / D. E. Kelley et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 285. - P. 906-916.

83. Frei, B. Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and cholesterol as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-dependent and independent oxidation / B. Frei, J. M. Gaziano // J. Lipid Res. 1993. - Vol. 34.-P. 2135-2145.

84. Gabriely, I. Surgical removal of visceral adipose tissue: effects on insulin action /1. Gabriely, N. Barzilai // Curr. Diab. Rep. 2003. - Vol. 3. - P. 293-300.

85. Garcia-Ruiz, C. Mitochondrial glutathione: Hepatocellular survival-death switch / C. Garcia-Ruiz, J. C. Fernandez-Checa // J Gastroenterol Hepatol. 2006. -Bd. 21, Suppl. 3. - S. 3-6.

86. Giannarelli, R. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence based today / R. Giannarelli // Diabetes Metab. 2003. - № 29. - P. 628-635.

87. Glutathione metabolism and antioxidant enzymes in patients affected by nonalcoholic steatohepatitis / V. Nobili et al. // Clinica Chimica Acta. 2005. -Vol. 355. - № 1/2. - P. 105-111.

88. Greenberg, A. S. "Obesity and the role of adipose tissue in inflammation and metabolism / A. S. Greenberg, M.S. Obin // American Journal of Clinical Nutrition.- 2006. Vol. 83, № 2. - P. 461-465.

89. Green, R. M. Hepatic metabolism and not simply the metabolic syndrome / R. M. Green // Hepatol. 2003. - Vol. 38. - P. 14-17.

90. Health-related fitness and physical activity in patients with nonalcoholic fatty liver disease / J. B. Krasnoff et al. // Hepatol. 2008. - Vol. 47, № 4. - P. 11581166.

91. Health-related quality of life in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A. Dan et al. // Alimentary Pharmacol. & Therapeutics Aliment. Pharmacol. Ther.- 2007. Vol. 26, № 6. - P. 815-820.

92. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis / N. Challasani et al. // Hepatol. 2003. - Vol. 37. -P. 544-550.

93. High prevalence of elevated liver enzymes in blood donors: associations with male gender and central adiposity / G. V. Papatheodoridis et al. // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2007. - Vol. 19, № 4. - P. 281-287.

94. Holland, G. Interleukin-10 and cancer / G. Holland, A. Zlotnik // Cancer Invest. 1993. - Vol. 11, № 6. - P. 751-757.

95. How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region and are there local differences? / D. N. Amarapurkar et al. // J. Gastroenterol Hepatol. 2007. - Vol. 22, № 6. - P. 788-93.

96. How should we manage patients with non-alcoholic fatty liver disease in 2007 / H. L. Chan et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Bd. 22, Suppl. 6. - S. 801-808.

97. Hydroxylation and glycosylation of the four conserved lysine residues in the collagenous domain of adiponectin. Potential role in the modulation of its insulin-sensitizing activity / Y. Wang et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 1521-1529.

98. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia / C. Weyer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 1930-1935.

99. Identificatoin of a distinct low-affinity receptor for human interleukin-4 on pre-B cells / W. Fanslow et al. // Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 2998-3005.

100. IL-6 and IGF-1 are independent prognostic factors of liver steatosis and nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients / D. Garcia-Galiano et al. // Obese Surg. 2007. - Vol. 17, № 4. - P. 493-503.

101. IL-10 inhibits prostaglandin E2 productionby lipopolysacharide-stimulated monocytes / H. Niiro et al. // Int. Immunol. 1994. - Vol. 6, № 4. - P. 661-664.

102. Immunotherapy for nonalcoholic steatohepatitis using the multiple cytokine production modulator Y-40138 / T. Tsujimoto et al. // World J Gastroenterol. -2009. Vol. 15, № 44. - P. 5533-5540.

103. Importance of cytokines, oxidative stress and expression of BLC-2 in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / N. Torer et al. // Scandinavian J. of Gastroenterol. 2007. DOI: 10.1080/00365520701286680.

104. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study / G. Bedogni et al. // Hepatol. 2007. - Vol. 46, №5. - P. 13871391.

105. Increasated visceral fat and serum levels of triglyceride are associated with insulin resistance in Japanese metabolically obese, normal weight subjects withnormal glucose tolerance / A. Katsuki et al. // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. -P. 2341-2344.

106. Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human nonalcoholic steatogepatitis / A. Wieckowska et al. // Amer. J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 103, №6. - P. 1372-1379.

107. Increased liver fat, impaired insulin clearance, and hepatic and adipose tissue insulin resistance in type 2 diabetes / A. Kotronen et al. // Gastroenterol. 2008. -Vol. 184.-P. 742-751.

108. Inducing of tumor necrosis factor-a production by liver in chronic hepatitis B / R. Gonzales-Amaro et al. // J. Exp. Med. -1995. № 3. - P. 841-848.

109. Insulin resistance accelerates a dietary rat model of nonalcoholic steatohepatitis / T. Ota et al. // Gastroenterol. 2007. - Vol. 132, № 1. - P. 282293.

110. Insulin resistance and metabolic syndrome in chronic liver diseases: old entities with new implications, Scandinavian Journal of / A. Tsochatzis et al. // Gastroenterology. 2009. - Vol. 44, № 1. - P. 6-14.

111. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: Mechanisms and consequences / I. A. Leclercq et al. // J. Hepatol. 2007. - Vol. 47, №1. - P. 142156.

112. Interleukin-4 inhibits stimulation of hepatic lipogenesis by tumor necrosis factor, interleukin 1 and interleukin 6 but not by interferon alpha / C. Grunfeld et al. // Cancer Res. 1991. - Vol. 51. - P. 2803-2807.

113. Interleukin-6 family of cytokines and gp 130 / T. Kisimoto et al. // Blood. -1995. Vol. 86, № 4. - P. 1243-1254.

114. Interleukin-10 / K. W. Moore et al. // Annu Rev. Immunol. 1994. - Vol. 11.-P. 165-190.

115. Interleukin-10 expression and function in experimental murine liver inflammation and fibrosis / K. C. Thompson et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 28, № 6. - P. 1597-1606.

116. Interleukin-10 is a protective factor against diet-induced insulin resistance / D. E. Cintra et al. // J. Hepatol. 2008. - Vol. 48, № 4. - P. 628-637.

117. Ioannou, G. N. The prevalence and predictors of elevated serum aminotransferase activity in the United States in 1999-2002 / G. N. Ioannou, E. J. Boyko, S. P. Lee // Am. J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 101, № 1. - P. 76-82.

118. Kamada, Y. Adipocytokines and liver disease / Y. Kamada, T. Takehara, N. Hayashi // Journal of Gastroenterology. 2008. - Vol. 43, № 11. - P. 811-822.

119. Koruk M. Oxidative stress and enzimatic antioxidant status in patients with nonalcoholic steatohepatitis / M. Koruk, S. Taysi, M. C. Savas // Annals of clinical & Laboratory science. 2004. - Vol. 34. - P. 57-62.

120. Kuntz, E. "Essentielle" phospholipide in der hepatologie 50 jahre experimentale und klinische erfahrung / E. Kuntz // Z. Gatroenterol. - 1991. - Vol. 29.-P. 7-13.

121. Kushner, I. The phenomenon of the acute phase response /1. Kushner // Ann. NY Acad. Sci. 1982. - Vol. 389. - P. 39-48.

122. Localization of oxidized phosphatidylcholine in nonalcoholic fatty liver disease: impact on disease progression / Y. Ikura et al. // Hepatol. 2006. - Vol. 43, №3.-P. 506-514.

123. Lebovitz, H. E. The relationship of obesity to the metabolic syndrome / H. E. Lebovitz // Int. J. Clin. Pract. 2003. - Vol. 134, Suppl. - P. 18-27.

124. Leptin enters the brain by a saturable system independent of insulin / W. A. Banks et al. // Peptides. 1996. - Vol. 17. - P. 305-311.

125. Leptin in hepatic fibrosis: evidence for increased collagen production in stellate cells and lean littermates of ob/ob mice / N. K. Saxena et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 762-771.

126. Leptin is essential for the hepatic fibrogenic response to chronic liver injuri / I. A. Leclercq et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 37. - P. 206-213.

127. Leptin-mediated neovascularization is a prerequisite for progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats / M. Kitade et al. // Hepatol. 2006. - Vol. 44, № 4. - P. 983-991.

128. Lissoni, P. Prognostic markers in interleukin-2 therapy / P Lissoni // Immunotherapy in Hematology and Oncology. Hannover, 1995. - P. 22-22.

129. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes / M. Ekstedt et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 44, № 4. - P. 802-805.

130. Long-term outcomes of cirrhosis in nonalcoholic steatohepatitis compared with hepatitis C / J. M. Hui et al. // Hepatol. 2003. - Vol. 38. - P. 420-427.

131. Lyon, C. J. Minireview: adipocyty, inflammation, and atherogenesis / C. J. Lyon, R. E. Law, W. A. Hsueh // Endocrinology. 2003. - Vol. 144. - P. 21952200.

132. C. A. Matson et al. // Am. J. Phisoil. 2000. - Vol. 278. - P. 1275-1278.

133. Matsubara, M. Decreased plasma adiponectin concentration in women with dislipidemia / M. Matsubara, S. Maruoka, S. Katayose // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 2764-2769.

134. Matteoni, C. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical pathological severity / C. Matteoni, Z. M. Younossi, A. McCullough // Gastroenterol. 1999. - Vol. 116. - P. 1413-1419.

135. Metabolic and anthropometric evaluation of insulin resistance in nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis / N. Challasani et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 1849-1855.

136. Metabolic correlates of nonalcoholic fatty liver in women and men / G. L. Vega et al. // Hepatology. 2007. - Vol. 46, № 3. - P. 716-722.

137. Metabolic syndrome is associated with severe fibrosis in chronic viral hepatitis and non-alcoholic steatohepatitis / E. Tsochatzis et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 80-89.

138. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial / S. Nair et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. - Vol. 20, № 1. - P. 2328.

139. Misra, A. Clinical features and metabolic derangements in acquired generalized lipodystrophy: case reports and review in literature / A. Misra, A. Garg // Medicine. 2003. - Vol. 82. - P. 129-146.

140. Mohr, L. Ethanol inhibits hepatocyte proliferation in insulin receptors substrate 1 transgenic mice / L. Mohr, S. Tanaka, J. R. Wands // Gastroenterol. -1998. Vol. 115. - P. 1158-1165.

141. Moore K.W., O'Garra A., de Waal Malefyt R. et al. Interleukin-10 // Annu Rev. Immunol. 1994. - Vol. 11. - P. 165-190.

142. Nanda, K. Non-alcoholic steatohepatitis in children / K. Nanda // Pediatr. Transplant. 2004. - Vol. 8, №6. - P. 613-618.

143. Neuschwander-Tetri, B. A. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD. Single Topic Conference / B. A. Neuschwander-Tetri, S. H. Caldwell // Hepatology. 2003. - Vol. 37. - P. 1202-1219.

144. Nonalcoholic fatty liver disease and mitochondrial dysfunction / Y. Wei et al. // World J Gastroenterol. 2008. - Vol. 14, № 2. - P. 193-199.

145. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini et al. // Hepatology. 2003. - Vol. 37. - P. 917-923.

146. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions / E. M. Brunt et al. // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 2467-2477.

147. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig et al. // Mayo Clin. Proc. 1980. - Vol. 55. - P. 434438.

148. Novel interaction of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters / J. M. Fernandez-Real et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. -Vol. 88. - P. 2714-2718.

149. Ong, J. P. Approach to the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease / J. P. Ong, Z. M. Younossi // Clin. Liver Dis. 2005. - Vol. 9. - P. 617634.

150. Ono, M. Clinical features of nonalcoholic steatohepatitis in Japan: Evidence from the literature / M. Ono, T. Saibara // J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 41, № 8.- P. 725-732.

151. Orlistat reverse fatty infiltration and improves hepatic fibrosis in obese patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) / O. Hussein et al. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52, № 10. - P. 2512-2519.

152. Oxidative stress and oval cell accumulation in mice and human with alcoholic and fatty liver disease / T. Roskams et al. // Am. J. Pathol. 2003. - Vol. 163. - P. 1301-1311.

153. Paradoxical effects of short- and long-term interleukin-6 exposure on liver injury and repair / X. Jin et al. // Hepatology. 2006. - Vol. 43, № 3. - P. 474484.

154. Parekh, S. Abnormal lipid and glucose metabolism in obesity: implications for nonalcoholic fatty liver disease / S. Parekh, F. A. Anania // Gastroenterology. -2007. Vol. 132, № 6. - P. 2191-2207.

155. Perlemuter, G. Increas in liver antioxidant enzyme activities in non-alcoholic fatty liver disease / G. Perlemuter, A. Davit-Spraul, C. Cosson // Liver International.- 2005. Vol. 25, № 5. - P. 946-953.

156. Pessayre, D. Role of mitochondria in non-alcoholic fatty liver disease / D. Pessayre // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22, Suppl. 1. - P. 20-27.

157. Pessayre, D. NASH: a mitochondrial disease / D. Pessayre, B. Fromenty // J Hepatol. 2005. - Vol. 42. - P. 928-940.

158. Pharmacokinetic and immunomodulatory properties of intravenously administered recombinant human interleukin-10 in healthy volunteers / R. D. Huhn et al. // Blood. 1996. - Vol. 87, № 2. - P. 699-705.

159. Pioglitazone and metformin reverse insulin resistance induced by tumor necrosis factor-alpha in liver cells / S. S. Solomon et al. // Horm. Metab. Res. -1997. Vol. 29. - P. 379-382.

160. Plasma leptin levels and body fat. Distribution / M. Takahashi et al. // Horm. Metab. Res. - 1996. - Vol. 28. - P. 751-752.

161. Porteu, F. Human neutrophyl elastase release a ligand-binding fragment from the 75-kD tumor necrosis factor (TNF) receptor / F. Porteu, M. Brockhaus, D. Wallach // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 18846-18853.

162. Potter, J. J. Leptin deficiency reduced but does not eliminate the development of hepatic fibrosis in mice infected with Schistosoma mansoni / J. J. Potter, E. Mezey // Liver. 2002. - Vol. 22. - P. 762-771.

163. PPARy ligands increase expression and plasma concentration of adiponectin, and adipose-derived protein / N. Maeda et al. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 2094-2099.

164. Prevalence and trends in obesity among US adult, 1999-2000 / K. M. Flegal et al. // J. Am. Med. Assoc. 2002. - Vol. 288. - P. 1723-1727.

165. Prevalence of and risk factors for hepatitis steatosis in Northern Italy / S. Bellentani et al. // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132, № 2. - P. 112-117.

166. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity / J. D. Browning et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 40, № 6. -P.1387-1395.

167. Prevention of ethanol-induced liver injury in rats by an agonist of peroxisome proliferator-activated receptor-(gamma), Pioglitazone / N. Enomoto et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - Vol. 306. - P. 846-854.

168. Prevention of fat-induced insulin resistance by salicylate / J. K. Kim et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108. - P. 437-446.

169. Prevention of free fatty acid-induced hepatic lipotoxicity by 18beta-glycyrrhetinic acid through lysosomal and mitochondrial pathways / X. Wu et al. // Hepatology. 2008. - Vol. 31, № 18. - P. 2145-2148.

170. Pro- and anti-inflammatory cytokines in steatosis and steatohepatitis / F. Rabelo et al. // Obes Surg. 2010. - Vol. 20, № 7. - P. 906-912.

171. Probiotics and antibobies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease / Z. Li et al. // Hepatol. 2003. - Vol. 37. - P. 343-350.

172. Rajala, M. W. Minireview: The adipocyte at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and antisclerosis / M. W. Rajala, P. E. Scherer // Endocrinology. 2003. - Vol. 98. - P. 960-967.

173. Randomized placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients / L. Sjostrom et al. // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. 167-172.

174. Rashid, M. Nonalcoholic steatohepatitis in children / M. Rashid, E. A. Roberts // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. - Vol. 30. - P. 48-53.

175. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans / J. M. Bruun et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 285. - P. 527-533.

176. Resistanc e to high fat diet-induced obesity and altered expression of adipose-specific genes in HSL-deficient mice / K. Harada et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 285. - P. 1182-1192.

177. Response of leptin to short-term and prolonged overfeeding in humans / J. W. Kolaczynski et al. // J Clin Endo Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 41-61.

178. Ritter, R. C. Gastrointestinal mechanisms of satiation for food / R. C. Ritter // Phisiol. Behav. 2004. - Vol. 84. - P. 237-249.

179. Role of adiponectin in the protective action of dietary saturated fat against alcoholic fatty liver in mice / M. You et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 42, № 3. - P. 568-577.

180. Rosiglitazone attenuates liver inflammation in rat model of nonalcoholic steatohepatitis / M. Tahan et al. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52, № 12. - P. 3465-3472.

181. Ruan, H. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis factor-alpha / H. Ruan, H. F. Lodish // Cytokine growth factor rev. -2003. Vol. 14. - P. 447-455.

182. Sasaki, Y. Ethanol impairs insulin receptor substrate-1 mediated signal transduction during rat liver regeneration / Y. Sasaki, J. R. Wands // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 199. - P. 403-409.

183. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis / S. Abiru et al. // Liver International. 2006. - Vol. 26, № 1.-P. 39-45.

184. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal weight and obese humans / R. V. Considine et al. // N Engl J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 324-325.

185. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study / M. Ekstedt et al. // J. Hepatol. -2007. Vol. 47, № 1. - P. 135-141.

186. Stefan, N. Adiponectin its role metabolism and beyond / N. Stefan, M. Stumvoll // Horm. Metab. Res. - 2002. - Vol. 34. - P. 469-474. ,

187. Strader, A. D. Gastrointestinal hormones and foods intake / A. D. Strader, S. C. Woods // Gastroenterol. 2005. - Vol. 128. - P. 175-191.

188. Structure-function studies of the adipocyte-secreted hormone Acpr30/adiponectin, implication for metabolic regulation and bioactivity / U. B. Payvani et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. - P. 9073-9085.

189. Surgically-induced weight loss significantly improves nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome / S. G. Mattar et al. // Ann. Surg. 2005. - Vol. 242. - P. 610-620.

190. The clinicopathological profile of Indian patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is different from that in the West / A. Duseja et al. // Dig. Dis. Sci. 2007. - Vol. 52, № 9. - P. 2368-2374.

191. The effects of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects / J. G. Yu et al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 379-382.

192. The epidemiology of newly diagnosed chronic liver disease in gastroenterology practices in the United States: results from population-based survelliance / B. P. Bell et al. // Am. J. Gastroenterol. 2008. - Vol. 103, № 11. -P. 2727-2736.

193. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease / A. Xu et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 113. - P. 91-100.

194. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study / L. A. Adams et al. // Gastroenterology. 2005. - Vol. 129, № 1. -P. 113-121.

195. The natural history of non-alcoholic steatohepatitis a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years / E. E. Powell et al. // Hepatology. 1990. - Vol. 11.-P. 74-80.

196. The prevalence and etiology of elevated amihotransferase levels in the United States / J. M. Clark et al. // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 960-967.

197. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL / H. Esterbauer et al. // Free Radic. Biol. Med. 1992. - Vol. 13. - P. 341390.

198. Tilg, H. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg, A. M. Diehl // N. Engl. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1467-1476.

199. Tissue-specific overexpression of lipoprotein lipase causes tissue-specific insulin resistance / J. K. Kim et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 7522-7527.

200. Tsukamoto, H. Current concepts in the patogénesis of alcohol liver injuri / H. Tsukamoto, S. C. Lu // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 1335-1349.

201. Tumour necrosis factor a signalling through activation of Kupffer cells plays an essential role in liver fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis in mice / K. Tomita et al. // Gut. 2006. - Vol. 55, № 3. - P. 415-424.

202. Upregulation of proinflammatory and cytokines by leptin in human hepatitis stellate cells / S. Alleffi et al. // Hepatol. 2005. - Vol.42, №6. - P.1339-1348.

203. Wieckowska, A. Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future / A. Wieckowska, A. J. McCullough, A. E. Feldstein // Hepatology. 2007. - Vol. 46, № 2. - P. 582-589.